Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der Pregnanreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus neuen 20-Methyl-#17(20).
-pregnen-21 -säurealkylestern und 17,20cc-Methylen-21- -säurealkylestern der Pregnanreihe mit einer Sauerstoff funktion in 16-Stellung.
Die neuen Verbindungen weisen die folgende Struk tur im Ring D auf
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worin X einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw.
die daraus durch Hydrolyse erhaltenen 21-Säuren, kön nen durch Reduktion der Ketogruppe in 16-Stellung in entsprechende 16-Hydroxyverbindungen mit folgender
Struktur im Ring D
EMI1.2
worin X' Wasserstoff ist oder die Bedeutung von X hat, überführt werden.
Zu den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gehören z.B. Steroide der folgenden Formeln
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in den Formeln A bis H bedeutet R die Oxogruppe oder eine der Gruppen
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R, die Gruppe
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oder die Oxogruppe, R2 eine der Gruppen
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oder die Oxogruppe, R3 Wasserstoff, Methyl oder Fluor, R4 die Oxogruppe oder die Gruppe
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wobei R7 einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch eine Kette von mindestens zwei und nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind, R5 die Gruppen
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wobei R6 Wasserstoff oder einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, X die weiter oben angegebene Bedeutung hat,
Y Wasserstoff oder Fluor ist und die Bindung in 1,2-,4,5- und 5,6-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann.
Die Wellenlinien in 3-, 5- und 16-Stellung der obigen Formeln zeigen an, dass die Substituenten in a- oder p- Konfiguration oder in Mischung vorliegen können; die Wellenlinien in 20-Stellung zeigen an, dass die Substituenten cis- oder trans-ständig bezüglich der C13-C17- Bindung sein können.
Unter dem Ausdruck < (Kohlen- wasserstoffcarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen werden gesättigte und ungesättigte aliphatische und aromatische Carbonsäuren mit der entsprechenden Anzahl Kohlenstoffatome verstanden, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Decansäure, Dodecansäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Hexynsäure, Heptinsäure, Octinsäure, Cyclobutancarbon Säure, Cyclopentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexancarbonsäure, Benzolsäure, Toluylsäure, Naphtholsäure, Äthylbenzoesäure, Phenylessigsäure, Naphthalinessigsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenylpropiolsäure, Phenylpropionsäure, p-Butoxyphenylpropionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Dimethylglutarsäure, Maleinsäure, Cyclopentylpropionsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, sowie die aus denselben durch Verseifung erhaltenen freien 21-Säuren, vorwiegend die Steroide der Formeln A bis H und die in den folgenden Beispielen aufgeführten Verbindungen, sind insbesondere entzündungshemmende, virushemmende, anti-mikrobielle, hormonale und antibradykine Mittel. Sie stimulieren den natürlichen Widerstand gegen infektiöse Krankheiten und durch Viren induzierte Vorgänge. Sie sind ferner Antagonisten der Wirkung von Prostaglandinen und langsam reagierenden Substanzen bei der Anaphylachse und eignen sich daher als anti-asthmatische und anti-allergische Mittel.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung tierischer Organismen, insbesondere zur Behandlung von Menschen und wertvollen Haustieren verwendet werden. Sie können in konventionellen Dosierungsformen, beispielsweise in fester oder in flüssiger Form angewandt werden. Sie können gegebenenfalls zusammen mit Antibiotika, Germiciden oder andern Verbindungen, die vorteilhafte Kombinationen damit bilden, verwendet werden. Neben ihrer Nützlichkeit als physiologisch und pharmakologisch wirksame Mittel sind die Verbindungen der Formeln A bis H wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Steroide.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (1) einen 1 6-Oxo-17(20)-pregnen -21-säurealkylester der Gruppierung
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worin X einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, mit Diazomethan unter Bildung des entsprechenden Diazomethanaddukts der Gruppierung
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umsetzt und das Diazomethanaddukt einer Pyrolyse unter Bildung des entsprechenden 1 6-Oxo-20-methyl- 17(20)- -pregnen-21 -säurealkylesters (III) und 1 6-Oxo- l7a,20- methylen-pregnan-21-säurealkylesters(IV) Unterwinft.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formeln III und IV können in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden unter Bildung der freien 21-Säuren, ebenso wie auch die Verbindungen der Formeln V und VI durch Reduktion der 16-Oxogruppe.
Besonders geeignete Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens sind die 16-Oxo-17(20)-pregnen-21-säurealkylester der Formel Ia
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in der R2, Rs, X und Y dei obige Bedeutung besitzen und Rs die Oxogruppe oder eine der Gruppen
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darstellt, wobei R6 und R, die obige Bedeutung besitzen, R9 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt und die Bindungen in 1,2-, 4,5- und 5,6-Stellung Einfach- oder Doppelbindungen sein können. Besonders vorteilhafte Verbindungen im Rahmen der Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formeln A bis H sind folgende:
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Die als Ausgangsmaterial verwendbaren 16-Oxo-17 (20)-cis- und trans-pregnen-21-säuren und ihre Alkylester sind in dem britischen Patent Nr. 1 088 160 beschrieben.
Sie können aus den entsprechenden 16-Desoxy-Verbindungen hergestellt werden. Diese sind ebenfalls bekannt (vgl. z.B. USA-Patente Nr. 2790 814 und 3 162 631), oder sie können aus den entsprechenden 20-Oxo-pregnanen auf die in den genannten Patenten beschriebene Weise hergestellt werden.
In manchen Fällen kann man in guten Ausbeuten ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren erhalten, das leicht in an sich bekannter Weise zerlegt werden kann.
In andern Fällen kann das cis- oder trans-Isomer überwiegen und kann dann ebenfalls in an sich bekannter Weise unter Anwendung üblicher Reinigungsoperationen wie Gegenstromverteilung, fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen isoliert werden. Werden grössere Mengen des in geringerer Menge gebildeten Isomers gewünscht, so empfiehlt es sich, das leichter erhältliche Isomere zu isomerisieren unter Bildung eines Gemischs, das am erstgenannten Produkt angereichert ist, worauf Trennung der Isomeren erfolgt. Verschiedene Isomerisierungsverfahren haben sich als wirksam erwiesen. Die Behandlung eines Isomers mit Jod oder Alkali führt gewöhnlich zur Bildung eines Gemischs aus cisund trans-Isomeren. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Bestrahlung eines bestimmten Isomers in einem geeigneten Lösungsmittel mit energiereicher Strahlung.
Durch dünnschichtchromatographische Untersuchung der Lösung während der Isomerisierungsreaktion lässt sich vor allem die Wahl der Bedingungen steuern und die Umsetzung beenden, sobald das Gleichgewicht sich eingestellt hat. Durch Eluieren der Dünnschichten-Flecken erhält man gewöhnlich das gereinigte Produkt. Auch durch Säulen-Chromatographie kann man eine Reinigung erreichen.
Die Ausgangsmaterialien können gemäss dem britischen Patent Nr. 1 088 160 auf folgende Weise erhalten werden: methanaddukts (II). Dieses Produkt (II) wird dann pyrolysiert unter Bildung eines Gemischs, das den entsprechenden 1 6-Oxo-20-methyl- 1 7(20)-pregnen-21 -säurealkylester (III) und 16-0xo-17a,20a-methylen-pregnan (oder pregnen)-21-säurealkylester (IV) enthält. Die Pyrolyse erfolgt zweckmässig durch Erwärmen des Diazomethanaddukts über dem Schmelzpunkt, vorzugsweise bei vermindertem Druck, bis vollständige Zersetzung des Addukts eingetreten ist, wobei gewöhnlich eine Zeit von etwa 10 Minuten ausreicht.
Temperaturen von mehr als 200C über dem Schmelzpunkt sollten vermieden werden,
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Ein 17(20)-Pregnen-21-carbonsäurealkylester (a) mit cisoder trans-Konfiguration wird in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit Selendioxyd behandelt unter Bildung des entsprechenden 16-Hydroxy-17(20)-pregnen-21 -säurealkylesters (b), der durch Oxydation mit Chromsäure oder aktiviertem Mangandioxyd zum 16-Oxo -17(20)-pregnen-21-säurealkylester (c) oxydiert wird. Das so erhaltene Ausgangsmaterial in Form des cis- oder trans- 1 6-Oxo- 1 7(20)-pregnen-2l -säurealkylesters (c) kann isomerisiert werden unter Bildung eines Gemischs beider Isomeren, die in an sich bekannter Weise getrennt werden können unter Bildung der cis- und trans-Form.
Bevorzugt arbeitet man dabei unter Bestrahlung mit energiereichem Licht.
Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens mit einem 9a-Fluorsubstituenten können aus den entsprechenden l lB - Hydroxyverbindungen hergestellt werden, indem man entweder vor oder nach der Einführung des 16-Oxo-Substituenten in 9x-Stellung ein Fluoratom einführt, nämlich durch Umsetzen der Ilp- Hydroxyverbindung mit einem N-Halogenamid oder N Halogenimid und wasserfreiem Schwefeldioxyd unter Anwendung des im US-Patent 3 005 834 beschriebenen Verfahrens, Behandeln der so erhaltenen 9(11)-Dehydro- verbindung mit N-Bromacetamid und Perchlorsäure oder dergleichen und anschliessende Behandlung mit Kaliumacetat in Aceton unter Bildung der entsprechenden 9,- l lB-Oxidoverbindung;
; letztere wird gewöhnlich mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff unter wasserfreien oder wässrigen Bedingungen umgesetzt, unter Bildung der gewünschten 9cc-Fluor-llB-hydroxy- und 9x- -Chlor-lllB- hydroxyverbindungen. Diese Verbindungen können oxydiert werden, beispielsweise unter Verwendung von Chromsäure, Natriumdichromat oder dergleichen, wobei man die entsprechenden ll-Oxoverbindungen erhält.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein 1 6-Oxo- 1 7(20)-pregnen-21 -säurealkyl- ester (1), vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen gelöst und mit Diazomethan nach den Vorschriften von Wettstein [Helv. Chim. Acta, 27, 1803 (1947)] umgesetzt unter Bildung des entsprechenden 17(20)-Diazoum eine Zersetzung der resultierenden Produkte (III) und (IV) zu vermeiden. Die so erhaltenen Produkte können aus dem Reaktionsgemisch isoliert, getrennt und in konventioneller Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographieren- und/oder Kristallisieren aus geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äthylacetat, Cyclohexan, Methylenchlorid, Skellysolve-B-Hexanen, Äther, und Gemischen davon.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formeln III und IV können gegebenenfalls reduziert werden unter Bildung der entsprechenden 16z-Hydroxy- und 16x-Hy- droxyverbindungen der Formeln V und VI: die Reaktion kann in der zur Reduktion sekundärer Hydroxylgruppen in Steroiden bekannten Weisen erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von Natrium-, Kalium-, oder Lithiumborhydrid, Lithiumaluminium - tri - methoxyhydrid, den entsprechenden Methoxy- und Äthoxyhydriden und dergleichen [vgl Djerassi, Steroid Reactions, Holden Day, Inc., San-Francisco, S. 135-147 (1963)]. Man arbeitet bevorzugt mit Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid in Tetrahydrofuran, insbesondere wenn eine 11 Ketogruppe vorhanden ist, da dieses Reagens selektiv in 16-Stellung reduziert.
Neben Tetrahydrofuran können auch Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Äther, Dioxan und dergleichen verwendet werden. Die Reduktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 400C erfolgen, wobei Raumtemperatur (ca. 250C) bevorzugt wird. Die so erhaltenen isomeren 16a- und 16g-Hydroxyverbindun- gen werden gewöhnlich aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und in an sich bekannter Weise gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel der oben genannten Art.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 21-Säurealkylester, beispielsweise die Verbindungen der Formeln A bis H, in welchen X ein Alkylrest ist, können in die freien Säuren überführt werden durch Hydrolyse mit einer Base, wie z.B. mit wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vgl. z.B. die im US-Patent 3 162631 beschriebenen Verfahren.
Falls im Ausgangsmaterial der Formel (I) eine Oxogruppe in 3-Stellung vorliegt und die entsprechenden 16 Oxoverbindungen der Formeln III und IV in die 16 Hydroxyverbindungen V und VI überführt werden sollen, empfiehlt es sich, die 3-Oxogruppe zu schützen, beispielsweise durch Bildung einer cyclischen Alkylenacetalgruppe, um gleichzeitige Reduktion in 3-Stellung zu verhindern.
Die Verbindungen der Formeln C und D können in die entsprechenden A4-Verbindungen der Formeln A und B überführt werden durch an sich bekannte Dehydratisierungsreaktionen, beispielsweise unter Verwendung von wasserfreiem Chlorwasserstoff bei niedrigen Temperaturen von etwa 50 bis +50C.
Aus erfindungsgemäss erhältlichen X4-Steroiden können weiterhin entsprechende A1,4-Steroide erhalten werden, indem man die A4-Steroide, z.B. Steroide der Formel A bzw. B in 1,2-Stellung fermentativ oder chemisch in an sich bekannter Weise dehydriert. Bei der fermentativen Dehydrierung werden insbesondere Mikroorganismen wie Septomyxa, Corynebacterium, Fusarium oder dergleichen verwendet, vgl. z.B. US-Patente Nr.
2 602 769, 2 902410 und 2902411. Die chemische Dehydrierung kann mit Selendioxyd beispielsweise nach den von Meystre et al., Helv. Chim. Acta, 29, 734 (1956) beschriebenen Verfahren oder mit 2,3-Dichlor-5,6-di cyan-1,4-benzochinon in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Benzol, erfolgen [vgl.
z.B. Djerassi, Steroid Reactions, S. 132, Holden Day, Inc., San Francisco (1963)].
Die neuen Verbindungen mit Hydroxylgruppen in 3und/oder 16-Stellung können in zur Acylierung sekun- därer Hydroxylgruppen in Steroiden an sich bekannter Weise acyliert werden, beispielsweise mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure der vorstehend beschriebenen Art.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen mit Acylgruppen in 3-Stellung lassen sich zum freien Alkohol hydrolysieren, beispielsweise unter Verwendung einer wässrigen Base wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, wässrigem Natriumhydroxyd oder dergleichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 3-Oxo-Verbindungen können in 3-Stellung in an sich bekannter Weise ketalysiert werden (vgl. Beispiele 21 und 22). Die Ketalisierung erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen der 3 Oxoverbindung mit einem Alkan-1,2-diol oder Alkan -1,3-diol wie Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1,2-Butylen-, 2,4-Pentylen-, 4-Methyl-1,2-pentylen-, 6-Methyl -1,3-hexylen-, 1,2-Heptylen-, 3,4-Heptylen-, 1,2-Octylen- glycol oder dergleichen, insbesondere in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder dergleichen und in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 200 und 2000C, vorzugsweise zwischen etwa 700 und 1200C durchgeführt werden.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann zwischen etwa 1 und 48 Stunden liegen, je nach Temperatur, Ketalisierungsmittel und Ketalysator.
Die Verbindungen mit einer cyclischen Alkylenacetalgruppe können in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden unter Rückbildung der freien 3-Oxo-Verbindung, beispielsweise unter Verwendung einer wässrigen Mineralsäure wie Schwefelsäure (vgl. Beispiel 20).
Präparat I
Eine Lösung von 8,0g Methyl-6a-acetoxy-3a,5a-cy- clopregn-17(20)-cis-en-21-oat in etwa 400 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 6,0g Selendioxyd etwa 4,5 Stunden am Rückfluss gekocht. Überschüssiges Selendioxyd wurde mit Hilfe eines Bettes aus aCelite - Filterhilfsmittel abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf 50 ml eingeengt, dann wurde mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit eiskalter, frischbereiteter Ammoniumpolysulfidlösung, kalter verdünnter (5%) Ammoniumhydroxydlösung, kalter verdünnter (2%) Salzsäure und schliesslich mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vom Selen weitgehend befreite Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und an 200g Florisil chromatographiert. Das Produkt wurde mit Fraktionen von 200 ml eluiert, die aus Skellysolve B mit 7,5% Aceton bestanden. Die so erhaltenen kristallinen Produktfraktionen (5,34g) wurden aus aSkellysolve B umkristallisiert, wobei man 4,13 g Methyl-6k-acetoxy-16p-hydroxy-3a,5a- -cyclopregn- 1 7(20)-trans-en-2l -oat vom Schmelzpunkt 115-1170C erhielt. IR-Spektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum waren in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.
Analyse für C24H34O5:
Ber.: C 71,61 H 8,51
Gef.: C 71,37 H 8,63
Durch weiteres Chromatographieren erhält man Me thyl-6a-acetoxy-16a-hydroxy- 3a,5a - cyclopregn - 17 (20) -cis-en-21-oat in geringerer Menge.
Das Methyl - 6p - acetoxy - 16 - hydroxy - 3a,5a - cyclo pregn-17(20)-trans-en-21-oat in etwa 400 ml Äthylacetat wurde mit ca. 18,0 g aktiviertem Mangandioxyd behandelt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, und der Rückstand wurde mit heissem Äthylacetat gespült.
Das Filtrat wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat aSkellysolve B umkristallisiert, wobei man Methyl-6,8- -acetoxy-l 6-oxo-3a,5a-cyclopregn - 17(20)-trans-en-21 -oat erhielt.
Auf gleiche Weise kann das cis-Isomere zur entsprechenden 16-Oxo-Verbindung oxydiert werden.
In analoger Weise können andere Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens der Formel Ia aus den entsprechenden 16-Desoxy-Verbindungen hergestellt werden.
Präparat 2
Eine Lösung von 500 mg Methyl-6p-acetoxy-16ss-di- hydroxy-3a,5a-cyclopregn- 17(20)-trans-en-21 -oat in 25 ml Aceton wurde 1 Stunde lang mit 2 ml 10%iger Schwefelsäure am Rückfluss gekocht. Überschüssige Säure wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das Produkt kristallisierte beim Verdünnen mit Wasser und wurde abfiltriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum bei 400C getrocknet. Man erhielt 490mg Methyl-3p,l6p-dihydro- xy-5,17(20)-trans-pregnadien-21-oat vom Schmelzpunkt 150 - 1510C. Das IR-Spektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein. A.maX 223, s = 13850/AetOH.
Analyse für Ca2H3204:
Ber.: C 73,29 H 8,95
Gef.: C 72,62 H 9,23
Die so erhaltene Verbindung wurde dann mit aktiviertem Mangandioxyd wie in Präparat 1 beschrieben behandelt, wobei man Methyl-3p-hydroxy-16-oxo-5,17- (20)-trans-pregnadien-21-oat erhielt.
Präparat 3
Eine Lösung von 10,0 g Methyl-3-oxo-5a-hydrnxy- -6ss-methyl-5α-pregn-17(20)-trans-en-21-oat-3-cyclisches 2,2-dimethylpropan-1,3-diolacetal in 500ml Tetrahydrofuran wurde mit 7.5g Selendioxyd 4,5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch wie in Präparat 1 beschrieben aufgearbeitet.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und an 700g Florisil chromatographiert. Das Produkt wurde mit je 200ml aSkelly- solve B mit 7,5% Aceton eluiert. Die kristallinen Fraktionen 13 bis 20 (4,46 g) wurden vereinigt und aus Äther Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 3,24g Me thyl-3-oxo-5α,16ss-dihydroxy-6ss-methyl-5α-pregn-17(20)- -trans-en-21-oat-3-cyclisches 2,2-dimethylpropan-1,3-diol -acetal vom Schmelzpunkt 198 - 2030C erhielt. Das IRund das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigten die zugeordnete Struktur.
Analyse für C23H44O6:
Ber.: C 70,35 H 9,30
Gef.: C 70,90 H 9,61
Das so erhaltene Acetal wird dann mit aktiviertem Mangandioxyd wie in Präparat 1 beschrieben behandelt, wobei man Methyl-3,16-dioxo-5α-hydroxy-6ss-methyl-5α- -pregn-17(20)-trans-en-21-oat-3-cyclisches 2,2-dimethylpropan-1,3-diol-acetal erhält.
Das entsprechende cis-Isomer kann erhalten werden, indem man die trans-Verbindung wie nachstehend in Präparat 4 beschrieben isomerisiert.
Präparat 4
Eine Lösung von 500 mg Methyl-Ss-hydroxy-6C-me- thyl-3,11,16-trioxo-5α-pregn-cis-17(20)-en-21-oat-3-cycli- sches äthylenacetal in etwa 25 ml trockenem Chloroform wurde mit UV-Licht (Hanovia UV-Lampe) 20 Stunden lang bei Raumtemperatur bestrahlt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde ermittelt, dass zwei Steroide schwach verschiedener Polarität vorlagen. Die chromatographische Untersuchung erfolgte mit einer Silicagel Platte, die mit Cyclohexan : Äthylacetat (2:1) entwickelt und mit KMnO4-NaJO-Reagens [R.U. Lemieux und H.F. Bauer, Anal. Chem. 26, 920 (1954)] besprüht wurde.
Die Chloroformlösung wurde mit 10 g Silicagel gemischt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 400C im Trockenschrank entfernt. Dieses Material wurde dann auf eine Säule aus mit Cyclohexan: Äthylacetat (2:1) befeuchtetem Silicagel aufgebracht. Die Säule wurde mit 25 ml des gleichen Lösungsmittelgemischs eluiert. Die anfänglichen Eluate ergaben ein kristallines Produkt (0,304 g) das aus Äther umkristallisiert 190 mg eines Produkts vom Schmelzpunkt 142 - l450C (Ausgangs-trans-Verbindung) ergab. Die späteren Eluatfraktionen ergaben ein weiteres kristallines Produkt (0,144 g), das aus Äther umkristallisiert 80 mg Methyl-5a-hydr -5p-methyl-3,11,16-trioxo - 5 - pregn-trans - 17(20) - en-21 -oat-3-cyclisches äthylenacetal vom Schmelzpunkt 222 bis 2250C ergab.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigte die Struktur.
Auf gleiche Weise können andere 20-cis- oder trans Ausgangsmaterialien in ein Gemisch aus den entsprechenden cis- und trans-Isomeren überführt werden. Das so erhaltene Gemisch kann getrennt werden unter Lieferung der gereinigten cis- und trans-Isomeren, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren oder dergleichen.
Beispiel I
Eine Lösung von 30,0g Methyl-Sa-hydroxy-6p-me- thyl-3,11,16- trioxo- 17(20)-cis-pregnen-21 -oat-3-cychsches äthylenacetal in etwa 400ml trockenem Benzol wurde mit überschüssigem Diazomethan in Äther bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden lang behandelt. Dann wurde wenig Essigsäure in Äthyläther zur Zersetzung von über schüssigem Diazomethan zugesetzt. Das Gemisch wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so erhaltene
Rückstand wurde aus Äther- Skellysolve B umkristalli siert, wobei man 26,2g des Diazomethanaddukts des Methyl-5x-hydroxy-6p-methyl - 3,11,16 - trioxo-5a-pregna -17(20)-cis-en-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 141 - 1420C (Zersetzung) erhielt.
Analyse für C26H36O7N2:
Ber.: C 63,91 H 7,43 N 5,73
Gef.: C 63,84 H 7,48 N 5,92
Beispiel 2
Eine Lösung von 15,0 g Methyl-So-hydroxy-63-fluor- -3,11,1 6-trioxo-5a-pregn- 17 (20) - cis-en-21-oat-3-äthylen acetal in etwa 200 ml Benzol wurde mit überschüssigem Diazomethan in Äther behandelt. Die Diazomethanlö sung war hergestellt worden durch Zugabe von 30 g
N-Methyl-N'-nitro-N-nitroso-guanidin in kleinen Portio nen zu einem auf 0 C abgekühlten Gemisch aus 300 ml Äther und 90 ml 40%iger Natriumhydroxydlösung unter Rühren. Das Reaktionsgemisch wurde dann etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf überschüssiges Diazomethan durch Zugabe von 1 Teil Essigsäure in 5 Teilen Äther unter langsamem Rühren zersetzt wurde.
Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen kristallinen
Rückstand erhielt. Dieser wurde aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei 15,95 g Diazomethanaddukt des Me thyl-5a-hydroxy-6P-fluor-3.1 1,1 6-trioxo-5a-pregn- - 17(20) -cis-en-21-oat-3-äthylenacetals vom Schmelzpunkt 166 bis 167 C (Zersetzung) erhalten wurden.
Analyse für C25H33O7N2F:
Ber.: C 60,84 H 6,94 N 5,68 F 3,85
Gef.: C 61,25 H 6,64 N 5,77 F 3,89
Beispiel 3
Eine Lösung von 15,0g Methyl-Sa-hydroxy-6p-me- thyl-3,11,16- trioxo - 5α - pregn - 17(20) - trans-en-21-oat-3 -äthylenacetal in Benzol wurde mit überschüssigem Diazomethan wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Der dabei erhaltene kristalline Rückstand wurde mit Äther verrieben, dann wurde filtriert und man erhielt 14,45g des Diazomethanaddukts von Methyl- 5a-hydroxy-6B-me- thyl-3,11,16 - trioxo - 5x - pregn - 17(20) - trans-en-21 -oat-3- -äthylenacetal vom Schmelzpunkt 215 - 2160C (Zersetzung).
Analyse für C26H3607N2:
Ber.: C 63,91 H 7,43 N 5,73
Gef.: C 63,84 H 7,26 N 5,74
Beispiel 4
Eine Lösung von 15,0 g Methyl-5X-hydroxy-6p-fluor- -3,11,16-trioxo-5α-pregn-17(20)-trans-en-21-oat-3-äthylen- acetal in Benzol wurde mit überschüssigem Diazomethan wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Der auf diese Weise erhaltene kristalline Rückstand wurde mit Äther verrieben, dann wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 15,5 g des Diazomethanaddukts von Methyl-5X-hy- droxy-6ss-fluor-3,11,16-trioxo-5α-pregn-17(20)-trans-en- -21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 209 - 2100C (Zersetzung) erhielt.
Analyse für C2sH33OTN2F
Ber.: C 60,84 H 6,94 N 5,68 F 3,85
Gef.: C 60,61 H 6,66 N 5,56 F 3,69
Beispiel 5
5,25g des Diazomethanaddukts von Methyl-5lx-hy- droxy-6,3-methyl-3,11,16-trioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21- -oat-3-äthylenacetal wurden im Vakuum bei 160- 1800C 20 Minuten lang pyrolysiert. Das Rohprodukt wurde in 50ml Methylenchlorid aufgenommen und an 25g Silicagel adsorbiert, worauf bei 400C im Vakuum getrocknet wurde, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das getrocknete Silicagel wurde chromatographiert, indem man es oben auf eine Säule mit 500g mit Cyclohexan-Äthylacetat (2:1) befeuchtetem Silicagel aufgab. Die Säule wurde mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch in Fraktionen von je 200ml eluiert.
Die ein erstes Maximum anzeigenden Fraktionen wurden vereinigt, wobei man nach Aufarbeiten 1,36g Rückstand aus Methyl-5a-hy- droxy-6ss,20-dimethyl-3,11,16-trioxo-5α-pregn-17(20)-cis- -en-21-oat-3-äthylenacetal erhielt. Dieses Material wurde mit Äther und Skellysolve B (1:1) verrieben, wobei 820 g eines teilweise kristallinen Materials erhalten wurden. Eine analysenreine Probe von Methyl-5a-hydroxy -6,S,20-dimethyl - 3,11,16 - trioxo-5,a-pregn - 17(20) - cis-en- -oat-3-äthylenacetal wurde aus Diäthyläther gewonnen, Schmelzpunkt 228 - 2380C, AmaX = 244, (± = 7600/ AetOH).
Analyse für C26H36O7:
Ber.: C 67,80 H 7,88
Gef.: C 67,71 H 7,78
Die weiteren Eluatfraktionen, die ein zweites Maximum anzeigten, ergaben vereinigt 1,8 g amorphes Material. Dieses wurde in Äther aufgenommen und mit heisser Skellysolve B wieder ausgefällt, wobei man 430 mg Methyl - 5a - hydroxy - 6,B - methyl-3,11,16-trioxo- - 1 7z, 20-methylen-(20 R)-5cc-pregnan-21 -oat-3-äthylenacetal erhielt.
Analyse für C26H36O7:
Ber.: C 67,80 H 7,88
Gef.: C 67,98 H 8,27
Beispiel 6
5,0 g des Diazomethanaddukts von Methyl-5a-hydro- xy-6ss-fluor-3,11,16-trioxo-5α-pregn-17(20)-cis-en-21-oat- -3-äthylenacetal wurden im Vakuum bei 180-190 C 10 Minuten lang pyrolysiert, worauf auf Raumtemperatur abgekühlt und die Schmelze in etwa 25 ml Methylenchlorid gelöst wurde. Das Produkt wurde an etwa 25 g Silicagel adsorbiert, worauf getrocknet und an 400 g Silicagel wie in Beispiel 5 beschrieben chromatographiert wurde. Die das erste Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,62 g nicht-kristallines Material.
Eine Probe wurde aus Äther kristallisiert, wobei man das Produkt Methyl-5α-hydroxy-6ss-fluor- -3,11,16 - trioxo-20-methyl-5a-pregn- 17 (20)-cis-en-21-oat -3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 124- 1250C erhielt.
Analyse für C2sH55O,F:
Ber.: C 64,64 H 7,16 F 4,09
Gef.: C 64,43 H 7,02 F 4,25
Die das zweite Maximum liefernden Fraktionen wur den vereinigt, wobei 2,22g eines kristallinen Materials erhalten wurden, das beim Umkristallisieren aus Äther
1,17 g Methyl-5α-hydroxy-6ss-fluor-3,11,16-trioxo-17α,20- -methylen - (20 R) - 5, - pregn-21-oat-3-äthylenacetal vom
Schmelzpunkt 229 - 2310C ergab.
Analyse für C25H3307F:
Ber.: C 64,64 H 7,16 F 4,09
Gef.: C 64,69 H 7,23 F 4,21
Beispiel 7
10,0g des Diazomethanaddukts von Methyl-5a-hy- droxy-6ss-fluor-3,11,16-trioxo-5α-pregn-17(20)-trans-en- ,-21-oat-3-äthylenacetal wurden im Vakuum bei 220 bis
2300C 15 Minuten lang pyrolysiert. Das Produkt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 75 ml Methylen chlorid gelöst. Dann wurde über 900g Silicagel wie in
Beispiel 5 beschrieben chromatographiert. Die ein erstes
Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt, wobei man 2,4 g eines Methyl-5α-hydroxy-6ss-fluor-3,11,-
16- trioxo-20-methyl-5a-pregn - 17(20) - trans-en-21-oat-3 -äthylenacetal enthaltenden Materials erhielt. (Bestimmung durch IR-Analyse und Dünnschichtchromatogra phie).
Weitere Reinigung kann durch nochmaliges Chro matographieren und Kristallisieren aus Aceton-aSkelly- solve B erreicht werden.
Die ein zweites Maximum zeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt, wobei 6,6 g kristallines Material erhal ten wurden. Dieses ergab beim Umkristallisieren aus Aceton-aSkellysolve B 4,65 g Methyl-5α-hydroxy-6ss- -fluor-3,11,16-trioxo- 17a,20-methylen-20 S) - 5x - pregnan -21 -oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 266 - 2670C.
Das IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Analyse für C25H33O7F:
Ber.: C 64,64 H 7,16 F 4,09
Gef.: C 65,03 H 7,64 F 4,35
Beispiel 8
5,0 g des Diazomethanaddukts von Methyl-5a-hydro- xy-6ss-methyl-3,11,16-trioxo-5α-pregn-17(20)-trans-en-21- -oat-3-äthylenacetal wurden im Vakuum bei 230- 2450C etwa 10 Minuten lang pyrolysiert. Die Schmelze wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 25 ml Methylen chlorid gelöst. Das Produkt wurde an 450 g Silicagel wie in Beispiel 5 beschrieben chromatographiert. Die ein erstes Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt, wobei man 960 g eines Methyl-5x-hydroxy- -6ss,20-dimethyl-3,11,16-trioxo-5α-pregn-17(20)-trans-en- -21-oat-3-cyclisches-äthylenacetal enthaltenden Materials erhielt (IR-Analyse und Dünnschichtchromatographie).
Durch Chromatographieren und Kristallisieren aus Ace ton-tSkellysolve B konnte das Produkt weiter gereinigt werden.
Die ein zweites Maximum anzeigenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,8 g eines kristallinen Produkts, das beim Umkristallisieren aus Äther 3,0 g Methyl-5α-hydroxy-6ss-methyl-3,11,16-trioxo-17α,20-me- thylen-(20 S)-5α-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 245-147 C ergab. Das IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Analyse für C26H3GO7:
Ber.: C 67,80 H 7,88
Gef.: C 67,58 H 7,97
Arbeitet man gemäss den Beispielen 1, 2, 3 oder 4, jedoch unter Ersatz des Ausgangssteroids durch andere Verbindungen der Formel I, beispielsweise solche der Formel Ib bis Ie, wie etwa: Methyl-5α,11ss-dihydroxy-6ss-methyl-3,16-dioxo-5α- -pregn-17(20)-cis-en-21 -oat-3-äthylenacetal; Methyl-5x-hydroxy-6,8-methyl-3,16-dioxo-5a-pregn- - 17(20)-cis-en-21 -oat-3-(2,2-Dimethyl-propan- 1,3 -diol -acetal); Methyl-11ss-hydroxy-3,16-dioxo-5,17(20)-cis-pregnadien -21 -oat-3 -äthylenacetal; Methyl-3,11,16-trioxo-1,4,17(20)-cis-pregnatrien-21-oat; Methyl-3,16-dioxo-11ss-hydroxy-9α-fluor-5,17(20)-cis- -pregnadien-21 -oat-3-äthylenacetal;
; Methyl-3, 1 6-dioxo- 1 ,B-hydroxy-9-fluor- 1,4, 17(20)-cis- -pregnatrien-21 -oat; Methyl-6-methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-3,16-dioxo- -5,17(20)-cis-pregnadien-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-3ss-hydroxy-11,16-dioxo-5α-pregn-17(20)-cis-en- -21 -oat-3-acetat; Methyl-3,11,16-trioxo-5z,-pregn- 17(20)-cis-en-21 -oat-3- -äthylenacetal; Methyl-3α-hydroxy-16-oxo-5ss-pregn-17(20)-cis-en-21-oat; Methyl-3α,11ss-dihydroxy-16-oxo-5ss-pregn-17(20)-cis-en- -21-oat; Methyl-11,16-dioxo-5α-pregn-17(20)-cis-en-21-oat; Methyl-3,8-hydroxy- 16-oxo-5,17(20)-cis-pregnadien-21- -oat; Methyl-6ss-acetoxy-16-oxo-3α,5α
;-cyclo-pregn-17(20)-cis- -en-21-oat oder dergleichen, so erhält man die entsprechenden Diazomethanaddukte (II), die dann nach dem Verfahren von Beispiel 5 bis 8 pyrolysiert werden unter Bildung der entsprechenden 20-Methyl-cis-Verbindungen (III), und der entsprechenden 17,20-Methylen-(20 R)-Verbindungen (IV)
Analog werden die entsprechenden Verbindungen mit trans-Konfiguration zu den entsprechenden 20-Methyl-trans- und 17α,20-Methylen-(20 S) - Verbindungen umgesetzt.
Beispiel 9
Aus 4,3 g Methyl-Ss-hydroxy-6p,20-dimethyl-3.1 1,16- -trioxo-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3-äthylencaetal in 65 ml Tetrahydrofuran (frisch über Tonerde zur Adsorption geleitet wurde eine Lösung bereitet. Eine Aufschlämmung von 5,28 g Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid in 65 ml ebenso vorbehandeltem Tetrahydrofuran wurde der Steroidlösung zugefügt, worauf 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eis-Salzbad auf 0 C abgekühlt und überschüssiges Reduktionsmittel wurde durch langsame Zugabe von verdünnter Essigsäure (1: 10 Essigsäure-Wasser) zersetzt. Die Säure wurde ihrerseits mit wenig Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.
Die unlöslichen organischen Salze wurden mit Celite -Fil- terhilfsmittel filtriert und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid durchspült. Die Filtrate wurden zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Er wurde dann im Vakuum eingedampft, wobei ein amorpher Rückstand erhalten wurde. Das Material kristallisierte leicht aus Äther, wobei 2,6 g Methyl-5α,16ss- -dihydroxy-6,20-dimethyl - 3,11- dioxo-5α-pregn- 17(20) -cis-en-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 219 bis 2250C erhalten wurden.
Analyse für C2sH3807:
Ber.: C 67,51 H 8,28
Gef.: C 67,61 H 8,66
Bei Chromatographieren der Mutterlaugen über Silicagel erhält man das entsprechende 16a-Hydroxy-isomer, Methyl-5α,16α-dihydroxy-6ss,20-dimethyl-3,11-dioxo-5α- -pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3-äthylenacetal.
Ebenso erhält man bei Verwendung des entsprechenden trans-Isomeren als Ausgangsmaterial gemäss Beispiel 9 die Verbindungen Methyl-Sx.l6P-dihydroxy-613.- 20-dimethyl-3,11 -dioxo - 5α-pregn-17(20)-trans-en-21- oat -3-äthylenacetal und Methyl-5α,16α-dihydroxy-6ss,20-di- methyl - 3,11- dioxo - - pregn - 17(20) - trans-en-21-oat-3 -äthylenacetal.
Beispiel 10
Eine Lösung von 6,0g Methyl-5a-hydroxy-6A-fluor- -3,11,1 6-trioxo-20-methyl-5a-pregn - 17(20) - cis-en-21 -oat -3-äthylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit 7,7 g Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid reduziert und das Produkt wurde wie in Beispiel 9 beschrieben isoliert.
Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 4.7 g Methyl-Sa,16ss-dihy- droxy-6ss-fluor-3,11-dioxo-20-methyl-5α-pregn-17(20)-cis- -en-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 196 bis 1980C erhielt.
Analyse für C25H55O7F:
Ber.: C 64,36 H 7,56 F 4,07
Gef.: C 64,45 H 7,80 F 3,95
Beim Chromatographieren der ätherischen Mutterlaugen an Silicagel erhält man als entsprechendes 16a -Hydroxy-isomeres das 5a,16X-Dihydroxy-6,ss-fluor-3,11- -dioxo-20-methyl-5a -pregn - 17 (20) - cis-en-21-oat-3-äthylenacetal.
Ebenso erhält man bei Verwendung des entsprechenden trans-Isomeren als Ausgangsmaterial in Beispiel 10 die Verbindungen Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss-fluor-20- -methyl-3,11-dioxo-5α-pregn-17(20)-trans-en-21 -oat-3- -äthylenacetal und Methyl-5α,16α-dihydroxy-6ss-fluor-20- - methyl - 3,11 - dioxo - 5a-pregn- 17(20) - trans-en-21 -oat-3 - -äthylenacetal.
Auf gleiche Weise erhält man bei Ersatz der Ausgangsmaterialien in den Beispielen 9 und 10 durch andere 16-Oxo-20-methyl-cis- und trans-Verbindungen der Formel III die entsprechenden 16a- und 16p-Hydroxy.20- -methyl-cis- und trans-Verbindungen (V). Beispielsweise erhält man unter Verwendung der Verbindungen der Formel III, wie sie aus den im Anschluss an Beispiel 8 genannten Ausgangsmaterialien erhältlich sind, folgende Verbindungen der Formel (V):
: Methyl-11ss;16ss-dihydroxy-3-oxo-20-methyl-5,17(20) -cis -pregnadien-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-16ss-hydroxy- 3,11 -dioxo-20 - methyl-1,4,7(20) -cis -pregnatrien-21 -oat; Methyl-3-oxo-11,16,ss-dihydroxy-9a-fluor-20-methyl- -5,1 7(20)-cis-pregnadien-21 -oat-3-äthylenacetal; Methyl-3-oxo-11ss,16ss-dihydroxy-9α-fluor-20-methyl- - 1,4,7(20)-cis-pregnatrien-21 -oat; Methyl3-oxo-11P,1 69-dihydroxy- 6,20-dimethyl-9a-fluor- -5,1 7(20)-cis-pregnadien-2 1 -oat-3-äthylenacetal; Methyl-3ss,16ss-dihydroxy-11-oxo-20-methyl-5α-pregn- -17(20)-cis-en-21 -oat-3-acetat; Methyl-16ss-hydroxy-3,11-dioxo-20-methyl-5α
;-pregn- -17(20)-cis-en-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-3a,16u(3-dihydroxy-20-methyl-5,8-pregn-17(20)-cis- -en-21-oat; Methyl-3α,11ss,16ss-trihydroxy-20-methyl-5ss-pregn- -17(20)-cis-en-21 -oat; Methyl-16ss-hydroxy-11-oxo-20-methyl-5α-pregn-17(20)- -cis-en-21 -oat: Methyl-3,3,16,ss-dihydroxy-20-methyl-5,17(20)-cis-pregna- dien-21-oat; Methyl-6,8-acetoxy- 16,ss-hydroxy-20-methyl-3a,5a-cyclo- -pregn-17(20)-cis-en-21-oat und die entsprechenden isomeren 16α-Hydroxy-Verbin- dungen.
Ebenso können die isomeren trans-16-Oxo-20-methyl Verbindungen reduziert werden unter Bildung der entsprechenden 16ss- und 16a-Hydroxyverbindungen.
Beispiel 11
Eine Lösung von 3,24 g Methyl-5a-hydroxy-6p-me- thyl-17α,20-methylen-3,11,16-trioxo-(20 R)-5α-pregnan- -21-oat-3-äthylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit 3,98 g Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid reduziert und aus dem Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 9 extrahiert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton eSkellysolve B umkristallisiert, wobei man 790 mg Me thyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss-methyl-3,11-dioxo-17α,20-me- thylen - (20 R) - 5α-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 222 - 2240C erhielt.
Analyse für C26H38O7:
Ber.: C 67,51 H 8,28
Gef.: C 67,19 H 8,47
Beim Chromatographieren der ätherischen Mutterlaugen an Silicagel erhält man als entsprechende 1 6a- Hydroxyisomeres das Methyl-5α,16α-dihyroxy-6ss-me- thyl-17α,20-methylen-3,11-dioxo-(20 R)-5α-pregnan-21- -oat-3 -äthylenacetal .
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,0 g Methyl-5a-hydroxy-6p-fluor- -3,11,16-trioxo-17,20-methylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat- -3-äthylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid reduziert und im Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 9 isoliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 1,65 g Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss-fluor-3,11-dioxo-17α,- 20-methylen - (20 R) - 5a - pregnan - 21- oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 265 - 2660C erhielt.
Analyse für C25H35O7F:
Ber.: C 64,36 H 7,56 F 4,07
Gef.: C 64,10 H 7,37 F 4,16
Beim Chromatographieren der ätherischen Mutterlaugen an Silicagel erhält man als entsprechendes 16a- Isomeres das 5α,16α-Dihydroxy-6ss-fluor-3,11 -dioxo-17α,- 20-methylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal.
Beispiel 13
Eine Lösung von 2,0 g Methyl-5α-hydroxy-6ss-fluor.
-3,11,16-trioxo-17α,20-methylen-5α-(20 S)-pregnan-21-oat- -3-äthylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit 2,46 g Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid behandelt und die Produkte wurden wie in Beispiel 9 beschrieben aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Methylenchlorid wieder aufgelöst und die Lösung wurde an 25 g Silicagel adsorbiert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum bei 400C entfernt wurde. Das Material wurde dann auf eine Säule mit 200 g Silicagel, welches mit Äthylacetat-Cyclohexan (2:1) befeuchtet war, aufgegeben. Die Säule wurde mit dem selben Lösungsmittelsystem eluiert.
Die ein erstes Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 770mg eines Produkts erhielt, das aus Äther umkristallisiert 560 mg Methyl-5α,16α-dihydroxy-6ss-fluor-3,11-dioxo- - 17a,20 - methylen-5a-(20 S)-pregnan-21 -oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 208 - 211 0C ergab. IR- und kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigten die zugeordnete Struktur.
Analyse für C25H35O7F:
Ber.: C 64,36 H 7,56 F 4,07
Gef.: C 64,13 H 7,38 F 4,02
Die das zweite Maximum anzeigenden Fraktionen wurden ebenfalls vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 160 mg Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss- -fluor - 3,11-dioxo-l 7a,20-methylen-5a-(20 S)-pregnan-21 - -oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 246 - 2500C erhielt. Auch hier bestätigten die Spektren die zugeordnete Struktur.
Analyse für C2sH3sO7F:
Ber.: C 64,36 H 7,56 F 4,07
Gef.: C 64,00 H 7,42 F 4,05
Beispiel 14
Eine Lösung von 2,0 g Methyl-5a-hydroxy-6a-me- thyl-3,11,16-trioxo-17α,20-methylen-5α-(20 S)-pregnan- -21-oat-3-äthylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit 2,46 g Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid behandelt, und die Produkte wurden dann wie in den Beispielen 9 und 13 beschrieben aus dem Reaktionsprodukt isoliert und chromatographiert.
Die das erste Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei man 638 mg eines Produkts erhielt, das aus Äther umkristallisiert wurde unter Bildung von 370mg Methyl-5a,16a-dihy- droxy-6p-methyl - 3,11- dioxo-17z,20-methylen - 5a- (20 S) -pregnan-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 210 bis 2120C. IR- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die Struktur.
Analyse für C26H38O7:
Ber.: C 67,51 H 8,28
Gef.: C 67,62 H 8,26
Die späteren Eluatfraktionen, die ein zweites Maximum anzeigten, wurden ebenfalls vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 489 mg Produkt erhielt, das aus Äther umkristallisiert 300 mg Methyl-5α,16ss-di- hydroxy-6ss-methyl-3,11-dioxo-17α,20-methylen-5α-(20 S) -pregnan-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 204 bis 2060C ergab. IR- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die Struktur.
Analyse für C56H58O7:
Ber.: C 67,51 H 8,28
Gef.: C 67,27 H 8,55
Analog erhält man bei Ersatz des Ausgangssteroids in den Beispielen 11, 12, 13 oder 14 durch andere 16 -Oxo-17a,20-methylen-cis-(20 R) und trans-(20 S)-Ver- bindungen der Formel IV die entsprechenden 16α- und 16B-Hydroxy- 17c,20-methylen-cis-(20 R)- und trans-(20 S)-Verbindungen der Formel VI.
Beispielsweise erhält man bei Verwendung der gemäss dem Beispiel 8 folgenden Absatz erhältlichen 16-Oxo-17α,20-methylen-(20 R)- -Verbindungen der Formel IV folgende Produkte: Methyl-5α,11ss,16ss-trihydroxy-6ss-methyl-3-oxo-17α,20- -methylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss-methyl-3-oxo-17α,20-me- thylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat-3-2,2-dimethyl- -propan- 1,3 -diol-acetal; Methyl-11ss,16ss-dihydroxy-3-oxo-17α,20-methylen-(20 R) -5-pregnen-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-l 6B-hydroxy-3,11 -dioxo-l 17oc,20-methylen-(20 R) -1,4-pregnadien-21-oat:
: Methyl-3-oxo-11ss,16ss-dihydroxy-9α-fluor-17α,20-me- thylen-(20 R)-5-pregnen-21 -oat-3 -äthylenacetal; Methyl-3-oxo- 11 pl 6p-dihydroxy-9-fluor- 17,20-me- thylen-(20 R)-1,4-pregnadien-2 l-oat; Methyl-3-oxo-11ss,16ss-dihydroxy-6-methyl-9α-fluor- -17α,20-methylen-(20 R)-5-pregnen-21-oat-3-äthylen acetal; Methyl-3ss,16ss-dihydroxy-11-oxo-17α,20-methylen-(20 R) -5a-pregnan-21-oat-3-acetat; Methyl-1 6ss-hydroxy-3,11 -dioxo-l 7x,20-methylen-(20 R) -5a-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-3α,16ss-dihydroxy-17α,20-methylen-(20 R)-5ss -pregnan-21 -oat; Methyl-3α,11ss,16ss-trihydroxy-17α
;,20-methylen-(20 R) -5p-pregnan-21-oat; Methyl-1 6p-hydroxy 11 -oxo-17x,20-methylen-(20 R)-5a -pregnan-21-oat; Methyl-3p,l oP-dihydroxy- 17cc,20-methylen-(20 R)-5 -pregnen-21-oat; Methyl-6p-acetoxy- 16,8-hydroxy- 17a,20-methylen-(20 R) -3α,5α-cyclo-pregnan-21-oat und die entsprechenden isomeren 1 6-Hydroxyverbin- dungen.
Ebenso können die entsprechenden isomeren 17a,20- -Methylen-(20 S)-Verbindungen der Formel (IV) in die entsprechenden 16a- und 16p-Hydroxyverbindungen (VI) überführt werden.
Beispiel 15
Eine Lösung aus 1,32 g Methyl-5α,16ss-dihydroxy- -6ss,20-dimethyl-3,11-dioxo-5α-pregn-17 (20)-cis-en-21 -oat-3-äthylenacetal in etwa 50 ml Chloroform wurde auf ca. - 5 C abgekühlt. Dann wurde wassereier Chlorwasserstoff langsam etwa 2 Stunden lang bei - 5 bis 0 C durch das Gemisch geleitet. Darauf wurde aufgestossenes Eis und überschüssige Natriumbicarbonatlösung gegossen, geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Sie wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das Rohprodukt wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 680 mg Methyl-6α,20-dimethyl-16ss-hydroxy-3,11- -dioxo-pregna - 4,17(20) - cis-dien-21-oat vom Schmelz punkt 190 - 1930C, man = 236, # = = 750/AetOH er- hielt. Das IR-Spektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein.
Analyse für C24H320s:
Ber.: C 71,97 H 8,05
Gef.: C 71,35 H 8,30
Ersetzt man das Ausgangsmaterial in Beispiel 15 durch das trans-Isomere, so erhält man analog Methyl -6α-20-dimethyl-16ss-hydroxy-3,11-dioxo-pregna-4,17 (20)- -trans-dien-21 -oat.
Beispiel 16
Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss- -fluor-3,11-dioxo-20-methyl-6a-pregn - 17 (20) - cis en-2l - -oat-4-äthylenacetal in 50 ml Chloroform wurde in einem Eis-Salzbau auf -50C abgekühlt. Dann wurde wasserfreier Chlorwasserstoff langsam 2 Stunden lang durch das Gemisch geleitet, während die Temperatur bei - 5 bis 0 C gehalten wurde. Darnach wurde in ein Gemisch aus gestossenem Eis und überschüssiger Natriumbicarbonatlösung gegossen, das Gemisch wurde geschüttelt, um überschüssigen Chlorwasserstoff zu neutralisieren, und die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein hellgelbes amorphes Glas zurückblieb, das in Äther gelöst und kristallisiert wurde.
Man erhielt 630 mg Methyl-6α-fluor-3,11-dioxo-16ss-hydroxy-20-me- thylpregna-4,17(20)-cis-dien-21-oat vom Schmelzpunkt
195 - 1980C, l,llax = 231, ± = 17 200/AetOH.
Analyse für C23H200sF:
Ber.: C 68,29 H 7,23 F 4,69
Gef.: C 68,44 H 6,82 F 4,51
Analog erhält man beim Ersatz des Ausgangssteroids in Beispiel 16 durch das trans-Isomere die Verbindung Methyl-6α-fluor-3,11-dioxo-16ss-hydroxy-20-methyl-preg- na-4,17(20)-trans-dien-21 -oat.
Beispiel 17
Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5α,16ss-dihydroxy-3,11- -dixo-6ss-methyl-17α,20-methylen-(20 R)-5α-pregnan-21- -oat-3-äthylenacetal in Chloroform wurde auf ca. -50C abgekühlt, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und aus Äther kristallisiert (vgl. Beispiel 15 oder 16), wobei man Methyl -16ss-hydroxy-3,11-dioxo-6α-methyl-17α,20-methylen- -(20 R)-4-pregnen-21-oat erhielt.
Analog erhält man beim Ersatz des Ausgangssteroids in Beispiel 17 durch das entsprechende trans-Isomere die Verbindung Methyl-16ss-hydroxy-3,11-dioxo-6α-methyl- -17a,20-methylen-(20 S)-4-pregnen-21-oat.
Beispiel 18
Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5α,16ss-dihydroxy-3,11- -dioxo-6ss-fluor-17α,20-methylen-(20 R)-5α-pregnan-21- -oat-3-äthylenacetal in Chloroform wurde auf ca. - 50C abgekühlt, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt und wie in Beispiel 6 beschrieben aus dem Reaktionsgemisch isoliert und aus Äther kristallisiert, wobei man Methyl-16ss-hydroxy-3,11-dioxo-6α-fluor-17α,20-methy- len-(20 R)-4-pregnen-21-oat erhielt
Auf gleiche Weise erhält man bei Ersatz des Ausgangssteroids in Beispiel 18 durch die entsprechenden trans-Verbindung das Methyl-16ss-hydroxy-3,11-dioxo -6α-fluor-17α,20-methylen-(20 S)-4-pregnen-21-oat.
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 15, 16, 17 und 18 können andere Verbindungen der Formeln C und D ebenfalls in die entsprechenden A4-3-Oxo-Verbindungen überführt werden, beispielsweise: die 3-Äthylenketale von Methyl-5α,16α-dihydroxy-6ss,20-dimethyl-3,11-dioxo-5α- -pregn-17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5α,16α-dihydroxy-6ss-fluor-20-methyl-3,11-dioxo -5x-pregn- 17(20)-cis-en-21 -oat, Methyl-5α-hydroxy-3,11,16-trioxo-6ss,20-dimethyl-5α- -pregn-17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5α-hydroxy-3,11,16-trioxo-6ss-fluor-20-methyl -5α-pregn-17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5α,11ss-dihydrox-6ss,20-dimethyl-3,16-dioxo-5α- -pregn-17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5α
;,11ss-trihydroxy-6ss,20-dimethyl-3-oxo-5α- -pregn-17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5sc.11 ,16x-trihydroxy-6p ,20-dimethyl-3-oxo-5a- -pregn-17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5α,16α-dihydroxy-6ss-methyl-3,11-dioxo-17α,20- -methylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat, Methyl-5α,16α-dihydroxy-3,11-dioxo-6ss-fluor-17α,20- -methylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat, Methyl-5α-hydroxy-3,11,16-trioxo-6ss-methyl-17α,20- -methylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat, Methyl-5α-hydroxy-3,11,16-trioxo-6ss-fluor-17α,20-me- thylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat, Methyl-5α
;,11ss-dihydroxy-3,16-dioxo-6ss-methyl-17α,20- -methylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat, Methyl-5α,11ss,16ss-trihydroxy-3-oxo-6ss-methyl-17α,20- -methylen-(20 R)-5α-pregnan-21-oat, Methyl-5α,11ss,16α-trihydroxy-3-oxo-6ss-methyl-17α,20 -methylen(20R)-5α-pregnan-21-oat und dergleichen, wobei man Methyl-16α-hydroxy-3,11-dioxo-6α,20-dimethyl-pregn- -4,17(20)-cis-dien-21-oat, Methyl-16α-hydroxy-3,11-dioxo-6α-fluor-20-methyl- -pregn-4,17(20)-cis-dien-21-oat, Methyl-3,11,16-trioxo-6α
;,20-dimethyl-pregn-4,17(20)- -cis-dien-21-oat, Methyl3,1 1,16-trioxo-6-fluor-20-methyl-pregn-4,1 -cis-dien-21-oat, Methyl-11ss-hydroxy-3,16-dioxo-6α,20-dimethyl-pregn- -4,17(20)-cis-dien-21-oat, Methyl-11ss,16ss-dihydroxy-3-oxo-6α,20-dimethyl-pregn- -,17(20)-cis-dien-21-oat, Methyl-11ss,16α-dihydroxy-3-oxo-6ss,20-dimethyl-pregn- -4,17(20)-cis-dien-21-oat, Methyl- 16a-hydroxy-3,11 -diOxo-6a-methyl- 17a,20-me- thylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat, Methyl-16α-hydroxy-3,11-dioxo-6α-fluor-17α,20-me- thylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat, Methyl-3,11,16-trioxo-6α-methyl-17α,20-methylen- -(20 R)-4-pregnen-21-oat, Methyl-3,11,16-trioxo-6α
;-fluor-17α,20-methylen-(20 R) -4-pregnen-21-oat, Methyl-11ss-hydroxy-3,16-dioxo-6α-methyl-17α,20-me- thylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat, Methyl-11ss,16ss-dihydroxy-3-oxo-6α-methyl-17α,20-me- thylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat, Methyl-11ss,16α-dihydroxy-3-oxo-6α-methyl-17α,20-me- thylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat und dergleichen erhält.
Analog können die entsprechenden Isomeren-trans Verbindungen in die trans-#4-3-Oxo-Verbindungen überführt werden.
Beispiel 19
Eine Lösung von 2,5 g Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss,- 20-dimethyl-3,11-dioxo-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3 -äthylenacetal in 75 ml Methanol wurde unter Stickstoff 20 Stunden lang mit einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser am Rückfluss gekocht. Dann wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, um nicht hydrolysierten Äther zu entfernen. Das wässrige Gemisch wurde mit eiskalter verdünnter Salzsäure angesäuert und das Steroid wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser gegen Test- papier neutral war. Der Extrakt wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man in 3 Portionen 2,31 g 5a,16,B- -Dihydroxy-6ss,20-dimethyl-3,11-dioxo-5α-pregn-17(20)- -cis-en-21-säure-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 231 bis 233 C erhielt. Das kernmagnetische Resonanzspektrum und das IR-Spektrum bestätigten die zugeordnete Struktur.
Analyse für C2sH360z:
Ber.: C 66,94 H 8,09
Gef.: C 66,35 H 8,13
Auf gleiche Weise können andere 21-Carbonsäurealkylester, beispielsweise Verbindungen der Formel A bis H, ebenso zu den entsprechenden freien 21-Säuren hydrolysiert werden. Gleichzeitig werden auch andere Estergruppen, beispielsweise 3-Acylatgruppen in freie Hydroxylgruppen überführt.
Beispiel 20
Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss,- 20-dimethyl-3,11-dioxo-5α-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3- -äthylenacetal in 5 ml Wasser enthaltendem Aceton und 3 Tropfen 25%ige wässrige Schwefelsäure wurden etwa 18 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wurde zur Neutralisation Natriumbicarbonatlö- sung zugesetzt und das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt bis zur beginnenden Kristallisation. Sodann wurden weitere 100 ml Wasser zugegeben und die Temperatur wurde auf etwa 0 C gesenkt. Das sich abscheidende feste Produkt wurde abfiltriert und aus Aceton-aSkellysolve B umkristallisiert, wobei man Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss,20-dime- thyl-3,11-dioxo-5α-pregn-17(20)-cis-en-21-oat erhielt.
Analog können andere Verbindungen mit einer 3 Alkylenacetalgruppierung in die entsprechenden freien 3-Oxoverbindungen überführt werden. Beispielsweise können die gemäss den Beispielen 1 bis 14 und 19 erhält- lichen 20-Methyl- und 17α,20-Methylen-3-äthylenacetale gemäss der Vorschrift von Beispiel 20 in die freien 3 -Oxo-verbindungen überführt werden.
Beispiel 21
Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss,- 20-dimethyl-3,11-dioxo-5α-pregn-17(20)-cis-en-21-oat in 35 ml Methylenchlorid wurde mit 1,4 g 2,2-Dimethyl- propan-1,3-diol und 10 mg Toluolsulfonsäure 20 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit wässriger Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der Extrakt wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft u. der Rückstand wurde aus siedendem Äther umkristallisiert, wobei man 600 mg Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss,20-dimethyl-3,11- -dioxo-5α-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3-(2,2-Dimethylpro- pan-1,3-diol)-acetal vom Schmelzpunkt 195 - 1960C erhielt.
Analyse für C29H4407:
Ber.: C 69,02 H 8,79
Gef.: C 69,17 H 9,08
Auf analoge Weise erhält man bei Ersatz des Ausgangssteroids in Beispiel 21 durch Methyl-5a,16-dihy- droxy-6ss-fluor-20-methyl-3,11-dioxo-5α-pregn-17(20)-cis- -en-21-oat die Verbindung Methyl-5α,16ss-dihydroxy-6ss- -fluor-20-methyl-3,1 -dioxo - - pregn - 17(20) - cis-en-2 1 - -oat-3-(2,2-dimethylpropan-1,3-diol)-acetal.
Beispiel 22
Eine Lösung von 1,0 g Methyl-Sa,16p-dihydroxy-6,S,- 20-dimethyl-3,11-dioxo-5a-pregn - 17(20)- cis-en-21-oat in 30ml Methylenchlorid wurde mit 1,5 g Propan-1,3-diol und 10 mg Toluolsulfonsäure 72 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Darauf wurde der Extrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 100g Florisil , das mit Skellysolve B befeuchtet war, chromatographiert.
Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus 20% Aceton in Skellysolve B eluiert, wobei man eine Fraktion von 0,534 g erhielt. die aus Diäthyläther Skellysolve B umkristallisiert wurde unter Bildung von 350 mg Methyl - 5a,16 - dihydroxy - 6ss,20-dimethyl-3,11- -dioxo - 5a - pregn - 17(20) - cis - en-21-oat-3-propylenacetal vom Schmelzpunkt 226 - 2280C.
Analyse für C27H400,:
Ber.: C 68,04 H 8,46
Gef.: C 68,23 H 8,46
Auf analoge Weise kann man nach der Verfahrensweise der Beispiele 21 und 22 andere freie 3-Oxo-verbindungen mit den entsprechenden Alkandiolen ketalisieren.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Steroidverbindungen der Pregnanreihe mit folgender Struktur im Ring D
EMI13.1
EMI13.2
worin X einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 16-Oxo-17(20) -pregnen-21-säurealkylester der Gruppierung
EMI13.3
mit Diazomethan unter Bildung des entsprechenden Diazomethanaddukts der Gruppierung
EMI13.4
umsetzt und das Diazomethanaddukt einer Pyrolyse unter Bildung des entsprechenden 1 6-Oxo-20-methyl- 17(20)- -pregnen-21-säurealkylesters (III) und 16-Oxo-17α,20- -methylen-pregnan-21-säurealkylesters (IV) unterwirft.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.