DE1643129A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Description

Dr. Walter Beil Alfred Hoeppener Dr.HansJoadiim Wolff Dr. Hans Chr. Beil

Rechtsanwälte I

Frankfurt a. M.-Höchst 13. Okt. I960

Adelowtraße 58 - TeL 312649 " . ■

^TTm*arfi ^TL··. Ij? 114

The Up.john Company, Kalamazoo (Michigan, USA).

Verfahren zur Herstellung von Steroidverb indungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 20-Methyl-A ^ -pregnen-21-säuren und 17a,20a-Methylen-21-säuren der Pregnan^- reihe mit einer Sauerstofffunktion in 16-Stellung, sowie deren 20-niedrig-Alkylester. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen folgende Formeln \

". - 1 - 485t

66.

109822/182S

XOOC

R₂

XOOCL

XOOCL· -CH₃

1098 22/1825

1643123

Ri

ReO

XOOC-

R₂

R₆O

XOOC JS.

F= R

OH „OH in den Formeln A-H bedeutet R=O..,. , oder -'

^H ' \H

R-,

oder =0, R,

oder =0,

R Wasserstoff, Methyl oder Fluor, R. = 0 oder <^ ^>R_? ,

wobei R_ einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch eine Kette von mindestens zwei und nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind, R_c

OR,

-,H

\H '

, wobei R, Wasserstoff oder einen Acylrest einer

Kohlenwasserstoffkarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellt, X Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest, Y Wasserstoff oder Fluor; die Bindung in 1,2-Stellung kann eine Einfach- oder Doppelbindung sein.

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Die Wellenlinien in 3-, 5- und 16-Stellung der obigen Formeln zeigen an, dass die Substituenten in a- oder β-Konfiguration oder in Mischung vorliegen können; Die Wellenlinien in 20-Stellung zeigen an, dass die Substituenten eis- oder trans-ständig bezüglich der £..„-£,„-Bindung sein können. Unter dein Ausdruck "Kohlenwasserntoffcarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschlieoplich" werden gesättigte und ungesättigte aliphatisch^ und aromatische Carbonsäuren mit der entsprechenden Anzahl Kohlenstoffatome verstanden wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovalerian- ■ säure, Capronsäure, Ca-prylsäure, Decansäure, Dodecansäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Hexynsäure, Heptinsäure, Octinsävre. Cyclobutancarbonsäuren, Cyclopentencarbon -säure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexancarbonsäure, Benzolsäure, Toluylsäure, llaphtholsäure, Aethylbenzoesäure, Phenylessigsäure, Naphthalinessigsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenylpropio]säure, Phenylpropionsäure, p-Butoxyphenylpropionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Dimethyiglutarsäure, Maleinsäure, Cyclopentylpropionsäure und dergleichen. Unter dem Ausdruck "niedrig-Alkyl" sind Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich zu verstehen.

10 9 8 2 2/1825 _{ßAD mmHAl}

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln A-H und die in den folgenden Beispielen aufgeführten Verbindungen sind entzündungshemmende, virushemmende, anti-mikrobielle, hormonal und antibradykine Mittel. Sie stimulieren den natürlichen Widerstand gegen infektiöse Krankheiten und durch Viren induzierte Vorgänge. Sie sind ferner Antagonisten der Wirkung von Prostaglandinen und langsam reagierend aa Substanzen bei der Anaphylaxe und eignen sich daher als anti-asthmatische und anti-allergische Mittel.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung tierischer Organismen, insbesondere zur Behandlung von Menschen und wertvollen Haustieren verwendet werden. Sie können in konventionellen Dosierungsformen, beispielsweise in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Syrups oder Elixieren zur oralen Verabreichung, oder in flüssigen injizierbaren Formen angewandt werden. Sie können ferner örtlich verabreicht werden in Form von Salben, Cremes, Lotionen und dergleichen, gegebenenfalls zusammen mit Antibiotika, Grermiciden oder andern Verbindungen, die vorteilhafte Kombinationen damit bilden. Heben ihrer Nützlichkeit als physiologisch und pharmakologisch wirksame Mittel sind die Verbindungen der Formeln A-H wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Steroide.

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Der wesentliche Teil des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch folgendes Schema wiedergegeben:

XiOOC Al
C

XxOOCL· JR

C CH₂-N

Il C N

>= 0

II

XOOC-. ^CH₃ C

III

XOOC-x XJ C

,0H

XOOC JH

IV

XOOC- Ai

VI

BAD

nnont # 1 O *> C

In oxigen Form' In bedeutet X YJasseratoff oder einen niedrigen Alkylrest und X, eimm niedrigen Alkylreat.

Das erfindungpgemässe Verfahren kann auf 16-Oxo-17(20)-preCTPn-il-carborK:^:iuroalk^lenter mit einem Ring D der oben mit 'J te zeichneten Struktur angewandt werden, wobei diese Ausganfrnir/vterialier eis- oder trano-Konfiguration aufweisen können.

Das erfindungsgemänse Verfahren ist dadurch, gekenn- ™

zeichnet, dass man (1) einen 16-0xo-17(20)-pregnen-21-carbonsäurealkylent-'r (i) mit Diazomethan umsetzt unter Bildung des entsprechenden Diasomethanaddukts (IT), (2) das Diazome thanaddukt einer Pyrolyse unterwirft unter Bildung des entsprechenden ]6-0xc»20-methyl-17(20)-pregnen-21-carbonsäurealkyleoters (III) und 16-0x0-17«,20-methylen-pregnan-21-carbonsäure~alkylesters (IV) und (3) die so erhaltenen Verbindungen der Formeln III und IV mit einem Reduktionsmittel behandelt unter Bildung der entsprechenden 16-Hydroxyverbin- g

düngen dar Formeln V bsw. VI. Die Verbindungen der Formeln III-Vl, in welchen X ein niedriger Alkylrest ist, können in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden unter Bildung der freien 21-Säuren.

Besonders geeignete Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäsnen Verfahrens sind die 16-0xo-l7(20j.-pregnen-21-carbonnäurealkylester der Formel Ia:

1 O 9 B ? 2 I 1 B 2 Π

in der R , R χ -und Y die obige Bedeutung besitzen und

OR,

\H

oder

darstellt, wobei Rg und R„ die obige Bedeutung besitzen, R_n Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt und die Bindungen in 1,2-, 4,5- und 5,6-Stellung Einfach- oder Doppelbindungen sind. Besonders vorteilhafte Verbindungen im Rahmen der Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formeln A-H sind folgende :

- 8 1 09822/1825

XOOC- ^H

XOOC.

R₂,

XOOC

Id

Rs . ^

ReO

Ie

Die als Ausgangsmaterial verwendbaren 16-Oxo-17(20)-cis- und trans-pregnen-21-carbonsäuren und ihre Alkylester sind in der am 10. Juni 1965 ausgelegten holländischen Patentanmeldung 6.414.319 beschrieben. Sie werden aus den entsprechenden 16-Desoxy-Verbindungen hergestellt, die ebenfalls bekannt sind, vgl. z.B. U.S.Patente 2.790.814 und 3.162.631, oder können aus den entsprechenden 20-Oxo-pregnanen auf die in den genannten Patenten beschriebene Weise hergestellt werden.

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In manchen Fällen erhält man in guten Ausbeuten ein Gemisch aus eis- und trans-Isomeren, das leicht in an sich bekannter Weise zerlegt werden kann. In andern Fällen überwiegt das eis- oder trans-Isomer und kann dann ebenfalls in an sich bekannter Weise unter Anwendung üblicher Reinigungsoperationen wie Gegenstromverteilung, fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen isoliert werden. Werden grössere Mengen des in geringerer Menge gebildeten Isomers gewünscht, so empfiehlt es sich, das leichter erhältliche Isomer zu isomerisieren unter Bildung eines Gemischs, das am erstgenannten Produkt angereichert ist, worauf Trennung der Isomeren erfolgt. Verschiedene Isomerisierungsverfahren 'haben sich als wirksam erwiesen. Die Behandlung eines Isomers mit Jod oder Alkali führt zur Bildung eines Gemischs aus eis- und transisomeren. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Bestrahlung eines bestimmten Isomers in einem geeigneten Lösungsmittel mit onergie reicher Strahlung. Durch dünnschichtenchromatographische Untersuchung der Lösung während der Isomerisierungsreaktion lässt sich die Wahl'der Bedingungen steuern und die Umsetzung beenden, sobald das Gleichgewicht sich eingestellt hat. Durch Eluieren der Dünnschichten-Flecken erhält man das gereinigte Produkt. Auch durch Säulen-Chromatographie kann man eine Reinigung erreichen.

- 10 109822/1825

Die Ausgangsmaterialien werden gemäss der niederländischen Patentanmeldung 6.414.319 auf folgende Weise er-.halten:

XiOOC H
C '

(a)

XiOOC- JS. C

(c)

Ein 17(20)-Pregnen-21-carbonsäurealkylester (a) mit cis- oder trans-Konfiguration wird in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit Selendioxyd behandelt unter Bildung des entsprechenden l6-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säurealkylesters (b), der durch Oxydation mit Chromsäure oder aktiviertem Mangandioxyd zum 16-Oxo-17(20)-pregnen-21-säurealkylester (c) oxydiert wird. Das so erhaltene Ausgangsmaterial in Form des eis- oder trans-l6-0xo-17(20)-pregnen-21-säurealkylesters (c) kann isomerisiert werden unter Bildung eines Gemischs "beider Isomeren, die in an sich bekannter Weise getrennt werden können unter Bildung der eis- und transForm. Bevorzugt arbeitet man dabei unter Bestrahlung mit energiereichem Licht.

-U-

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Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens mit einem 9a-Fluorsubstituenten können aus den entsprechenden llß-Hydroxyverbindungen hergestellt werden, indem man entweder vor oder nach der Einführung des 16-0xo-Substituenten in 9oc-Stellung ein Fluoratom einführt, nämlich durch Umsetzen der llß-Hydroxyverbindung mit einem N-Halogenamid oder U-Halogenimid und wasserfreiem Schwefeldioxyd unter Anwendung des im U.S.Patent 3*005.834 beschriebenen Verfahrens, Behandeln der so erhaltenen/19(11)-Verbindung mit N-Bromacetamid und Perchlorsäure oder dergleichen und anschliessende Behandlung mit Kaliumacetat in Aceton unter Bildung der entsprechenden 9ß,llß-0^xitloverbindung; letztere wird mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff unter wasserfreien oder wässrigen Bedingungen umgesetzt, unter Bildung der gewünschten 9a-Fluorllß-hydroxy- und 9cc-Chlor-llß-hydroxyverbindungen. Diese Verbindungen können oxydiert werden, beispielsweise unter Verwendung von Chromsäure, Natriumdichromat oder dergleichen, wobei man die entsprechenden 11-Oxoverbindungen erhält.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein l6-0xo-17(20)-pregnen-21-carbonsäurealkylester (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen gelöst und mit Diazo-

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ORIGINAL INSPECTED

methan nach den Vorschriften von Wettstein (Helv.Chim.Acta, 27, 1803 /~19477) umgesetzt unter Bildung des entsprechenden 17(20)-Diazomethanaddukts (II). Dieses Produkt.(II) wird dann pyrolysiert unter Bildung eines G-emischs, das den entsprechenden l6-0xo-20-methyl-17(20)-pregnen-21-carbonsäurealkylester (III) und 16-0x0-17«, 20a-methylen-pregnan I₁ oder pregnen)-21-carbonsäurealkylester (IV) enthält.. Die Pyrolyse erfolgt zweckmässig ™ durch Erwärmen des Diazomethanaddukts über dem Schmelzpunkt, vorzugsweise bei vermircertem Druck, bis vollständige Zersetzung des Addukts eingetreten ist, wobei gewöhnlich eine Zeit von etwa 10 Minuten ausreicht. Temperaturen von mehr als 20 C über dem Schmelzpunkt sollten vermieden werden, um eine Zersetzung der resultierenden Produkte (III) und (IV) zu vermeiden. Die so erhaltenen Produkte werden aus dem Reaktionsgemisch isoliert, getrennt und in konventioneller Weise gereinigt,

und _ä

beispielsweise durch Chromatographieren-Zoder Kristallisieren f

aus geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Aethylacetat, Cyclohexan, Methylenchlorid, Skellysolve B-Hexanen, Aether, und Gemischen davon.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formeln III und IV können gegebenenfalls reduziert werden unter Bildung der entsprechenden I6ß-Hydroxy- und 16a-Hydroxyverbindungen der Formeln V

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und VI; die Reaktion kann in der zur Reduktion sekundärer Hydroxylgruppen in Steroiden bekannten Weisen erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von Natrium-, Kalium-, oder Lithiumborhydrid, Lithiumaluminium-tri-methoxyhydrid, den entsprechenden Methoxy-und Aethoxyhydriden und dergleichen, (vgl. Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day, Inc., San-Francisco, S. 135-147 (1963). Man arbeitet bevorzugt mit Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid in Tetrahydrofuran, insbesondere wenn eine 11-Ketogruppe vorhanden ist, da dieses Reagens selektiv in 16-Stellung reduziert. Neben Tetrahydrofuran können auch Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Aether, Dioxan und dergleichen verwendet werden. Die Reduktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 40 C erfolgen, wobei Raumtemperatur (ca. 25°C) bevorzugt wird. Die so erhaltenen isomeren 16a- und 16ß-Hydroxyverbindungen werden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und in an sich bekannter Weise gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel der oben genannten Art.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 21-Karbonsäurealkylester, beispielsweise die Verbindungen der Formeln A-H, in welchen X ein niedriger Alkylrest ist, können in die freien Säuren überführt werden durch Hydrolyse mit einer Base wie z.B.

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mit -wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vgl. z.B. die im U.S.Patent 5.162.651 beschriebenen Verfahren.

Palis im Ausgangsmaterial der Formel (i) eine Oxogruppe in 3-Stellung vorliegt und die entsprechenden 16-Oxoverbindungen der Formeln III und IY in die 16-Hydroxyverbindungen V und VI überführt werden sollen, empfiehlt es sich, die 3-Oxo-G-ruppe zu schützen, beispielsweise durch Bildung '

einer cyclischen Alkylenacetalgruppe, um gleichzeitige Reduktion in 5-Stellung zu verhindern.

Die Verbindungen der Formeln C und D können in die entsprechenden -Δ. -Verbindungen der Formeln A und B überführt werden durch an sich bekannte Dehydratisierungsreaktionen, beispielsweise unter Verwendung von wasserfreiem Chlorwasserstoff bei niedrigen Temperaturen von etwa -5 bis +5 C.

Die erfindungsgemäss erhältlichen /\ -3-0xo-

verbindungen (siehe Formeln A und B) können weiterhin erhalten werden, indem man die entsprechenden /^ -3-Oxo-verbindungen in 1,2-Stellung fermentativ oder chemisch in an sich bekannter Weise dehydriert. Bei der fermentativen Dehydrierung werden Microorganismen wie Septomyxa, Corynebacterium, Fusarium oder dergleichen verwendet, vergl. z.B. U.S.Patente 2.602.769, 2.9O2.4IO und 2.902.4II. Die chemische Dehydrierung kann mit

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Selendioxyd beispielsweise nach den von Meystre et al., Helv.Chim.Acta, .29, 734 (1956) beschriebenen Verfahren oder mit 2,3-Uichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Benzol erfolgen (vgl. z.B. Djerassi, Steroid Reactions, S.132, Holden Pay, Inc., San Francisco (1963)).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit Hydroxylgruppen in 3- und/oder 16-Stellung können in zur Acylierung sekundärer Hydroxylgruppen in Steroiden an sich bekannter ¥eise acyliert werden, beispielsweise mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure der vorstehend beschriebenen Art.

Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen mit Acylgruppen in 3-Stellung lassen sich zum freien Alkohol hydrolysieren, beispielsweise unter Verwendung einer wässrigen Base wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, wässrigem Natriumhydroxyd oder dergleichen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 3-Oxo-Verbindungen können in 3-Stellung in an sich bekannter Weise ketallLsiert werden (vgl. Beispiele 21 und 22). Die Ketalisierung erfolgt durch Umsetzen der 3-Oxoverbindung mit einem Alkan-1,2-diol oder Alkan-l,3-diol wie Aethylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1,2-Butylen-, 2,4-Pentylen-, 4-Methyl-l,2-pentylen-, 6-Methyl-

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1,3-hexylen-, 1,2-Heptylen-, 3>4-Heptylen-, 1,2-Octylenglycol oder dergleichen, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder dergleichen und in Anwesenheit eines Säurekatalysators wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200 C,

vorzugsweise zwischen etwa 70 und 120 C durchgeführt. Die Λ

Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann zwischen etwa 1 und 48 Stunden liegen, je nach Temperatur, Ketalisierungsmittel und Katalysator.

Die Verbindungen mit einer cyclischen Alkylenacetalgruppe können in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden unter Rückbildung der freien 3-Oxo-Verbindung, beispielsweise unter Verwendung einer wässrigen Mineralsäure wie Schwefelsäure (vgl. Beispiel 20).

Präparat 1; Methyl-6ß-acetoxy-3a,5a-cyclopregn-17(20)- g

trans-en-l6-on-21-oat.

Eine Lösung von 8,0 g Methyl-6ß-acetoxy-3<r,5acyclopregn-17(20)-cis-en-21-oat in etwa 400 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 6,0 g Selendioxyd etwa 4,5 Stunden am Rückfluss gekocht, üeberschüssiges Selendioxyd wurde mit Hilfe eines Bettes aus "Celite"-Filterhilfsmittel abfiltriert. Das Piltrat wurde im Vacuum auf 50 ml eingeengt,

- 17 109822/1825

dann wurde mit 200 ml Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit eiskalter, frischbereiteter Ammoniumpolysulfidlösung, kalter verdünnter (5$) Ammoniumhydroxydlösung, kalter verdünnter (2?o) Salzsäure und schliesslich mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vom Selen weitgehend befreite Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum zur Trockne eingedampft.

Der so erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und an 200 g Florisil chromatographiert. Das Produkt wurde mit Fraktionen von 200 ml eluiert, die aus Skellysolve B mit 7,5$ Aceton bestanden. Die so erhaltenen kristallinen Produktfraktionen (5»34 g) wurden aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 4»13 g Methyl-6ßacetoxy-16ß-hydroxy-3ct, 5a-cyclopregn-17( 20)-trans-en-21-oat vom Schmelzpunkt 115-117 C erhielt. IR-Spektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum waren in Uebereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.
Analyse: Berechnet für C„.IL,.0,-t C: 71,61; H: 8,51.

Gefunden: C: 71,37; H: 8,63.

Durch weiteres Chromatographieren erhält man Me thyl-6ß-acetoxy-l6a-hydroxy-3a,5a-cyclöpregn-17(20)-cis-en-21-oat in geringerer Menge.

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Das Methyl-öß-acetoxy-lGß-hydroxy^a^a-cyclopregn-17(20)-trans-en-21-oat in etwa 400 ml Aethylacetat wurde mit ca. 18,0 g aktiviertem Magandioxyd behandelt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über "Celite" filtriert und der Rückstand wurde mit heissem Aethylacetat gespült. Das Filtrat wurde dann im Vacuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Aethyl-acetat-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man Methyl-6ß-acetoxy-16-oxo-3a,5a-cyclopregn-17(20)-transen-21-oat erhielt.

Auf gleiche Weise kann das cis-Isomer zur entsprechenden 16-Oxo-Verbindung oxydiert werden.

In analoger Weise können andere Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens der Formel Ia aus den entsprechenden 16-Desoxy-Verbindungen hergestellt werden.

Präparat 2; Methyl-3ß-hydroxy-l6-oxo-5,17(20)-trans-

pregnadien-21-oat.

Eine Lösung von 500 mg Methyl-6ß-acetoxy-l6ßdihydroxy-3a,5a-cyclopregn-17(20)-trans-en-21-oat in 25 ml Aceton wurde 1 Stunde lang mit 2 ml 10?Siger Schwefelsäure am Rückfluss gekocht. "CTeberschüssige Säure wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung "neutralisiert. Das Produkt

- 19 1 09822/1825

kristallisierte beim Verdünnen mit Wasser und wurde abfiltriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vacuum bei 4O⁰C getrocknet. Man erhielt 490 mg Methyl-3ß,16ß-dihydroxy-5,17(20)-trans-pregnadien-21-oat vom Schmelzpunkt 150-151⁰C. Das IR-Spektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein. /\ max.223, 13850/AetOH.

Analyse; Berechnet für C₂₃H₅₂O₄: C: 73,29; H: 8,95. Gefunden: C: 72,62; H: 9,23.

Die so erhaltene Verbindung wurde dann mit aktivier tem Mangandioxyd wie in Präparat 1 beschrieben behandelt, wobei man Methyl-3ß-hydroxy-l6-oxo-5,17(20)-trans-pregnadien-21-oat erhielt.

Präparat 3: Methyl-3,16-dioxo-5a-hydroxy-6ß-methyl-5apregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-cyclisches-2,2-Dimethylpropan-l,3-diol-acetal. Eine lösung von 10,0 g Methyl-3-oxo-5a-hydroxy-6ß-methyl-5a-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-cyclisihes 2,2-Dimethylpropan-l,3-diolacetal in 500 ml Tetrahydrofuran wurde mit 7,5 g Selendioxyd 4,5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch wie in Präparat 1 beschrieben aufgearbeitet.

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1 09822/ 1 825

Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und an 700 g Plorisil chromatographiert. Das Produkt wurde mit je 200 ml Skellysolve B mit 7,5 $ Aceton eluiert. Die kristallinen Fraktionen 13 bis 20 (4,46 g) wurden vereinigt und aus Aether-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 3,24 g Methyl-\5-oxo-5a,l6ß-dihydroxy-6ß-methyl-5apregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-cyclisches 2,2-Dimethylpropan-l^-diol-acetal vom Schmelzpunkt 198-203 C erhielt. Das IR- und das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigten die zugeordnete Struktur.

Analyse: Berechnet für C₂₈H..O₆: C: 70,35; H: 9,30. Gefunden: C: 70,90; H: 9,61.

Das so erhaltene Acetal wird dann mit aktiviertem Mangandioxyd wie in Präparat 1 beschrieben behandelt, wobei man Methyl-3,l6-dioxo-5a-hydroxy-6ß-methyl-5a-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-cyclisches 2,2-Dimethylpropan-l,3-diol- I

acetal erhält.

Das entsprechende cis-Isomer kann erhalten werden» indem man die trans-Verbindung wie nachstehend in Präparat 4 beschrieben isomerisiert.

- 21 -109822/182 5

Präparat 4; Methyl-5oc-hydroxy-6ß-methyl-3,11,16-trioxo-

5a-pregn-trans-17(20)-en-21-oat, 3-cyclisches Ae thylen-ac e tal.

Eine Lösring von 500 mg Methyl-5a-hydroxy-6ß-methyl-3,11, l6-trioxo-5ct-pregn-cis-17 (20) -en-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal in etwa 25 ml trockenem Chloroform wurde mit UV-Licht (Hanovla UV-Lampe) 20 Stunden lang bei Raumtemperatur bestrahlt. Durch Dünnschichtenchromatographie wurde ermittelt, dass zwei Steroide schwach verschiedener Polarität vorlagen. Die chromatographische Untersuchung erfolgte mit einer Silikagel-Platte, die mit CyclohexaniAethylacetat (2:1) entwickelt und mit einem KMnO.-NalO.-Reagens /~R.U, Lemieux und H.F.Bauer, Anal.Chem.26, 920 (195427 besprüht wurde,

Die Chloroformlösung wurde mit 10 g Silikagel gemischt und das Lösungsmittel wurde im Vacuum bei 40⁰C im Trockenschrank entfernt. Dieses Material wurde dann auf eine Säule aus mit CyclohexanrAethylacetat (2:1) befeuchtetem Silikagel aufgebracht. Die Säule wurde mit 25 ml des gleichen Lösungsmittelgemischs eluiert. Die anfänglichen Eluate ergaben ein kristallines Produkt (0,304 g) das aus Aether umkristallisiert 190 mg eines Produkts vom Schmelzpunkt 142-145⁰C (Ausgangs-trane-Yerbindung) ergab. Die späteren Eluatfrafct ionen ergaben ein weiteres kristallines Produkt

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(0,144 g) das aus Aether umkristallisiert 80 mg Methyl-Sa -hydroxy-5ß-methyl-3,Il,l6-trioxo-5a-pregn-trans-17(20)-gn-21-oat, 3-cyclisches Aethylen-acetal vom Schmelzpunkt 222-225°C ergab. Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigte die Struktur.

Auf gleiche Weise können andere 20-cis- oder trans-Ausgangsmaterialien in ein Gemisch aus den entsprechenden eis- und trans-Isomeren überführt werden. Das so erhaltene ™

Gemisch kann getrennt werden unter Lieferung der gereinigten eis- und trans-Isomeren, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren oder dergleichen.

Beispiel 1; Diazomethan-addukt von Methyl-5cc-hydroxy-6ß-methyl-3,11,l6-trioxo-5a-17(20)-cis-

en-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal. Eine Lösung von 30,0 g Methyl-5<x-hydroxy-6ßmethyl-3,11,16-trioxo-17(20)-cis-pregnen-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal in etwa 400 ml trockenem Benzol wurde mit f

überschüssigem Diazomethan in Aether bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden lang behandelt. Dann wurde wenig Essigsäure in Aethyläther zur Zersetzung von überschüssigem Diazomethan zugesetzt. Das Gemisch wurde mit wässriger Katriumbicarbonatlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Aether-

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Skellysolve B -umkristallisiert, wobei man 26,2 g des Diazomethanaddukts des Methyl-5et-hydröxy-6ß-methyl-3,11,16-trioxo-5a~pregna-17(20)-cis-en-21-oat-, 3-Aethylenacetal vom Schmelzpunkt 141-142°C (Zersetzung) erhielt. Analyse: Berechnet für CpgH^gOJtTp:

C: 63,91; H: 7,43; N: 5,73 Gefunden: C: 63,84; H: 7,48; N: 5,92.

Beispiel 2: Diazomethan-addukt von Methyl-5a-hydroxy-6ßfluor-3,Il,l6-trioxo-5a-pregn-17(20)-cisen-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal. Eine Lösung von 15,0 g Methyl-5a-hydroxy-6ß-

fluor-3,11,16-trioxo-5a-pregn-17(20)-c is-en-21-oat, 3 Aethylenacetal in etwa 200 ml Benzol wurdä mit überschüssigem Diazomethan in Aether behandelt. Die Diazomethanlösung war hergestellt worden durch Zugabe von 30 g N--Jfethyl-N'-nitro-N-nitro-guanidin in kleinen Portionen zu einem auf 0 C abgekühlten Gemisch aus 300 ml Aether und 90 ml 40$iger Hatriumhydroxydlösung unter Rühren. Das Reaktionsgemisch wurde dann etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf überschüssiges Diazomethan durch Zugabe von 1 Teil Essigsäure in 5 Teilen Aether unter langsamem Rühren zersetzt wurde. Das Gemisch wurde im

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Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt. Dieser wurde aus Diäthyläther umkr-istallisiert, wobei 15,95 g Diazomethanaddukt des Methyl-5ahydroxy-6ß-fluor-3,11,16-trioxo-5a-pregn-17(20)-c is-en-21-oat-, 3-Aethylenacetals vom Schmelzpunkt 166-167°C

(Zersetzung) erhalten wurden. μ

Analyse: Berechnet für C_o£-H,-0r,N_oF: ^Λ 25 33 (2

C: 60,84; H: 6,94; N: 5,68; P: 3,85. Gefunden: C: 61,25? H«: 6,64; N: 5,77; P: 3,89.

Beispiel 3: Diazomethan-addukt von Methyl-5a-hydroxy-6ßmethyl-3,11,l6-trioxo-5a-pregn-17(20)-transen-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal.

Eine Lösung von 15,0 g Methyl-5a-hydroxy-6ß-methyl-

3-

3,11,16-trioxo-5ct -pregn-17 (20) -trans-en-21-oat, /Aethylenacetal in Benzol wurde mit überschüssigem Diazomethan wie f in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Der dabei erhaltene kristalline Rückstand wurde mit Aether verrieben, dann wurde filtriert und man erhielt 14,45 g des Diazomethanaddukts von Methyl-5a-hydroxy-6ß-methyl-3>H>l6-trioxo-5 <x-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-Aethylenacetal vom Schmelzpunkt 215-216⁰C (Zersetzung).

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Analyse; Berechnet für C₂gH_g0«N -r '

C: 63,91; H: 7,43; N: 5,73-Gefunden: C: 63,84; H: 7,26; N: 5,74.

Beispiel 4: Diazomethanaddukt von Methyl-5a-hydroxy-6ßfluor-3,ll,l6-trioxo-5a-pregn-17(20 >-transen-21-oat, 3-cyelisches Aethylenacetal. Eine lösung von 15,0 g Methyl-5a-hydroxy-6ß-fluor-3,11,l6-trioxo-5a-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-Aethylenacetal in Benzol wurde mit überschüssigem Diazomethan wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Der auf diese Weise erhaltene kristalline Rückstand wurde mit Aether verrieben, dann wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 15,5 g des Diazomethanaddukts von Methyl-5ct-hydroxy-6ß-fluor-3,Il,l6-trioxo-5a-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-Aethylenacetal vom Schmelzpunkt 209-210 C (Zersetzung) erhielt. Analyse; Berechnet für C₂₅H₅-O₇N₂F:

C: 60,84; H: 6,94; N: 5,68; P: 3,85. Gefunden: C: 60,61; H: 6,66; N: 5,56; P: 3,69.

Beispiel 5: Methyl-5a-hydroxy-6ß,20-dimethyl-3,H,l6-trioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal und Methyl-5a-hydroxy-6ß-methyl-3,11,16-trioxo-17a,20-methylen-(2OR)-5a-pregnan-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal.

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5,25 g des Diazomethanaddukts von Methyl-5ahydroxy-6ß-methyl-3,11,16-trioxo-5a-pregn-17 (20)-cis-en-21-oat, 3-Aethylenacetal wurden im Vakuum bei 16O-18O°C 20 Minuten lang pyrolysiert. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und an 25 g Silikagel adsorbiert, worauf bei 40°C im Vakuum getrocknet wurde,

um das Lösungsmittel zu entfernen. Das getrocknete Silika- ^

gel wurde chromatographiert, indem man es oben auf eine Säule mit 500 g mit Cyclohexan-Aethylacetat (2:1) befeuchtetem Silikagel aufgab. Die Säule wurde mit obm gleichen Lösungsmittelgemisch in Fraktionen von je 200 ml eluiert. Die ein erstes Maximum anzeigenden Fraktionen wurden vereinigt, wobei man nach Aufarbeiten 1,36 g Rückstand aus Methyl-5a-hydroxy-6ß, 20-dimethyl-3,11, l6-trioxo-5oc-pregn-17(20)-cis-en-21-oat, 3-Aethylenacetal erhielt. Dieses Material wurde mit Aether und Skellysolve B (1:1) verrieben, wobei 820 mg eines teilweise kristallinen Materials erhalten wurden. Eine analysenreine Probe von Methyl-5<rhydroxy-6ß,20dimethyl-3,11,16-trioxo-5a-pregn-17(20)-cisen-21-oat, 3-Aethylenacetal wurde aus Diäthyläther gewonnen, Schmelzpunkt 228-238°C, Λ max. 244, ( ξ 7600/AetOH). Analyse: Berechnet für C₂6^H36°7^{: G: 67}»⁸⁰* ^H: ?»⁸⁸· Gefunden: 0: 67,71; H: 7,78.

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Die späteren Eluatfraktionen, die ein zweites Maximum anzeigten, ergaben vereinigt 1,8 g amorphes Material. Dieses wurde in Aether aufgenommen und mit heisser Skellysolve B wieder ausgefällt, wobei man 450 mg Methyl-5cchydroxy-6ß-methyl-3,Il,l6-trioxo-17a,20-methylen-(20 R)-5<x-pregnan-21-oat, 3-Aethylenacetal erhielt. · Analyse; Berechnet für C₂₆H₃₆O₇: C: 67,80; H: 7,88. Gefunden: C: 67,98; H: 8,27.

Beispiel 6: Methyl-5oc-hydroxy-6ß-fluor-3,11,16-trioxo-20-methyl-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal und Methyl-5a-hydroxy-6ßfluor-3,11,16-trioxo-17a,20-methylen-(20 R)-5a-pregnan-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal. 5,0 g des Diazomethanaddukts von Methyl-5a-hydroxy-6ß-fluor-3,11,l6-trioxo~5<x-pregn-17(20)-c is-en-21-oat, 3-Aethylenacetal wurden im Vakuum bei 180-190⁰C 10 Minuten lang pyrolysiert, worauf auf Raumtemperatur abgekühlt und die "Schmelze" in etwa 25 ml Methylenchlorid gelöst wurde. Das Produkt wurde an e-faa 25 g Silikagel adsorbiert, worauf getrocknet und an 400 g Silikagel wie in Beispiel 5 beschrieben chromatographiert wurde. Die das erste Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,62 g nicht-kristallines Material. Eino Probe wurde aus

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Aether kristallisiert, wobei man das Produkt Methyl-5ahydroxy-6ß-fluor-3,11,l6-trioxo-2Q-methyl-5a-pregn-17(20)-eis-en-21-oat, 3-Aethylenacetal vom Schmelzpunkt 124-125 C erhielt.
Analyse; Berechnet für C₃₅H ,O₇P: C: 64,64; H: 7,16,· F: 4,09

Gefunden: C: 64,43; H: 7,02; P: 4,25. g

Die das zweite Maximum liefernden Fraktionen wurden vereinigt, wobei 2,22 g eines kristallinen Materials erhalten wurden, das beim Umkristallisieren aus Aether 1,17 g Methyl-5a-hydroxy-6ß-fluor-3,11,16-trioxo-17a,20-methylen-(20 R)-5a-pregnan-21-oat, 3-Aethylenacetal vom Schmelzpunkt 229-231⁰C ergab.

Analyse: Berechnet für C₂₅Ii₅₅O₇P: C: 64,64; H: 7,16; P: 4,09. Gefunden: C: 64,69; H: 7,23; P: 4,21.

Beispiel 7: Methyl-5<x-hydroxy-6ß-fluor-3,11,16-trioxo-

17a,20-methylen-(2OS)-5a-pregnan-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal und Methyl-5oc-hydroxy-6ß-f luor-3,11, lo-trioxo^O-methyl-Scc-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal.
10,0 g des Diazomethanaddukts von Methyl-5a-hydroxy-

6ß-f luor-3,11,16-trioxo-5a-pregn-17 (20) -trans-en-21-oat,

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3-Aethylenacetal wurden im Vakuum bei 220-230 C 15 Minuten lang pyrolysiert. Das Produkt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 75 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wurde über 900 g Silikagel wie in Beispiel 5 beschrieben chromatographiert. Die ein erstes Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt, wobei man 2,4 g eines Methyl-5a-hydroxy-6ßfluor-3,11,l6-trioxo-20-methyl-5a-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-'Aethylenacetal enthaltenden Materials erhielt. (Bestimmung durch IR-Analyse und Dünnschichtenchromatographie). Weitere Reinigung kann durch nochmaliges Chromatographieren und Kristallisieren aus Aceton-Skellysolve B erreicht werden.

Die ein zweites Maximum zeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt, wobei 6,6 g kristallines Material erhalten wurden. Dieses ergab beim Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve B 4,65 g Methyl-5a-hydroxy-6ß-fluor-3,11,16-trioxo-17a,20-methylen-(20 S)-5a-pregnan-21-oat, 3-Aethylenacetal vom Schmelzpunkt 266-267°C Das IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.

Analyse: Berechnet für C₂₅H₃₅O₇F: C: 64,64; H: 7,16? F: 4,09 Gefunden: C: 65,03; H: 7,64; F: 4,35.

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Beispiel 8; Methyl-5ct-hydroxy-6ß-methyl-3,11,16-trioxo-17α,20-methylen-(20 S)~5a-pregnan-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal und Methyl-5ahydroxy-6ß,20-dimethy1-3»11,l6-trioxo-5<x-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal.

5,0 g des Diazomethanaddukts von Methyl-5a-hydroxy- *

6ß-methyl-3,11,16-trioxo-5oc-pregn-17(20)-trans-en-21-oat-, 3-Aethylenacetal wurden im Vakuum bei 230-245°C etwa 10 Minuten lang pyrolysiert. Die "Schmelze" wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 25 ml Methylenchlorid gelöst. Das Produkt wurde an 450 g Silikagel wie in Beispiel 5 beschrieben chromatographiert. Die ein erstes Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt, wobei man 960 ig eines Methyl-5a-hydroxy-6ß,20-dimethy1-3,11,16-trioxo-5a-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal enthaltenden ä

Materials erhielt (IR-Analyse und Dünnschichtenchromatographie). Durch Chromatographieren und Kristallisieren aus Aceton-Skellysolve B konnte das Produkt weiter gereinigt werden.

Die ein zweites Maximum anzeigenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,8 g eines kristallinen Produkts, das beim Umkristallisieren aus Aether 3>0 g Methyl-5a-hydroxy-6ß-methyl-3,Il,l6-trioxo-17a,20-methylen-(20 S)-5a-pregnan-

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21-oat, 3-Aethylenacetäl vom Schmelzpunkt 245-247°C ergab. Das IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur. Analyse!Berechnet für Cp₆H₅₆O₇: C: 67,80; H: 7,88. befunden: C: 67,58; H: 7,97.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, 2, 3 oder 4, jedoch unter Ersatz des Ausgangssteroids durch andere Verbindungen der Formel I, beispielsweise solche der Formel Ib bis Ie, wie etwa :
Methyl-5a,llß-dihydroxy-6ß-methyl-3,l6-dioxo-5a-pregn-17(20)-

cis-en-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-5ct-hydroxy-6ß-methyl-3,l6-dioxo-5a-pregn-17(20)-cis-

en-21-oat, 3-(2,2-Dimethyl-propan-l,3-diol-acetal); Me thyl-llß-hydroxy-3,16-dioxo-5,17(20)-cis-pregnadien-21-oat, 3-äthylenacetal;

Methyl-3,11,16-trioxo-1,4,17(20)-cis-pregnatrien-21-oat; Methyl-3,lö-dioxo-llß-hydroxy-ga-fluor-S, 17 (20)-cis-

prenadien-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-3,l6-dioxo-llß-hydroxy-9a-fluor-1,4,17(20)-cis-

pregnatrien-21-oat;
Methyl-6-methyl-9ct-f luor-llß-hydroxy-3,16-dioxo-5,17( 20)-

cis-pregnadien-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-3ß-hydroxy-ll,16-dioxo-5a-pregn-17(20)-c is-en-21-oat-3-acetat;

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Methyl-3,11,l6-trioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3-äthylenacetal;

Methyl-3a-hydroxy-l6-oxo-5ß-pregn-17(20)-cis-en-21-oat; Methyl-3a,llß-dihydroxy-16-oxo-5ß-pregn-17(20)-cis-en-21-oat; Methyl-ll,l6-dioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat; Methyl-3ß-hydroxy-16-oxo-5,17(20)-cis-pregnadien-21-oat; Methyl-6ß-acet oxy-l6-oxo-3cc, Soc-cyclo-pr egn-17 (20) -c is-en-21-oat

oder dergleichen, so erhält man die entsprechenden Diazomethanaddukte (II), die dann nach dem Verfahren von Beispiel 5 bis 8 pyrolysiert werden -unter Bildung der entsprechenden 20-Methyl-cis-Verbindungen (III), und der entsprechenden 17a,20-Methylen-(20 R)-Verbindungen (IV).

Analog werden die entsprechenden Verbindungen mit trans-Konfiguration zu den entsprechenden 20-Methyl-trans- und 17a,20-Methylen-(20 S)-Verbindungen umgesetzt. "

Beispiel 9: Methyl-5a,l6ß-dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,ll-

dioxo-5oc-pregn-17( 20)-cis-en-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal.
Aus 4,3 g Methyl-5a-hydroxy-6ß,20-dimethyl-3,11,16-

trioxopregn-17(20)-cis-en-21-oat- 3-äthylenacetal in 65 ml Tetrahydrofuran (frisch über Tonerde zur Adsorption geleitet)

eine Lösung
wurde/bereitet. Eine Aufschlämmung von 5»28 g Lithiumaluminium-

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tri-tert.-butoxyhydrid in 65 ml ebenso vorbehandeltem Tetrahydrofuran wurde der Steroidlösung zugefügt, worauf 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eis-Salzbad auf O⁰CWb ge kühlt und überschüssiges Reduktionsmittel wurde durch langsame Zugabe von verdünnter Essigsäure (1:10 Essigsäure-Wasser) zersetzt. Die Säure wurde ihrerseits mit wenig Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die unlöslichen organischen Salze wurden mit ¹¹C elite "-Filterhilfsmittel filtriert und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid durchspült. Die Filtrate wurden zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Er wurde dann im Vakuum eingedampft, wobei ein amorpher Rückstand erhalten wurde. Das Material kristallisierte leicht aus Aether, wobei 2,6 g Methyl-5aTl6ß^ihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,lldioxo-5ct-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 219-225°C erhalten wurden. Analyse; Berechnet für C₂₆H₅₈O₇: C: 67,51; H: 8,28. Gefunden: C: 67,61; H: 8,66.

Beim Chromatographieren der Mutterlaugen über Silikagel erhält man. das entsprechende 16a-Hydroxy-isomer, Methyl-5ct ,I6a-dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,ll-dioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat, 3-Aethylenacetal.

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Ebenso erhält man bei Verwendung des entsprechenden trans-Isomeren als Ausgangsmaterial im Verfahren von Beispiel 9 die Verbindungen Methyl-5a, 16ß-dihydroxy-6ß, 20-dimethyl-3,ll-dioxo-5a-pregn~17(20)-trans-en-21-oat, 3-Aethylenacetal und Methyl-5a,l6a-dihydroxy-6ß,20-dimethyl·- 3,ll-dioxo-5a-pregn-17(20)-trans-en-21-oat, 3-Aethylenacetal.

Beispiel 10; Methyl-Sa^löß-dihydroxy-öß-fluor-i^l-dioxo- ^

20-methyl-5a-pregn-17(2O)-C is-en-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal.

Eine Lösung von 6,0 g Methyl-5a-hydroxy-6ß-fluor-3,11,16-trioxo-20-methyl-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-, 3-äthylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit 7,7 g Lithiumaluminium- tri-tert.-butoxyhydrid reduziert und das Produkt wurde wie in Beispiel 9 beschrieben isoliert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Aether umkristallisiert, wobei man 4,7 g Methyl-5ct,l6ß-dihydroxy-6ß-fluor-3,ll-dioxo-20-methyl-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 196-198⁰C erhielt. Analyse; Berechnet für C₂₅H₅₅O₇P: C: 64,36; H: 7,56; F: 4,07. Gefunden: C: 64,45; H: 7,80; P: 3,95.

Beim Chromatographieren der ätherischen Mutterlaugen an Silikagel erhält man das entsprechende 16a-Hydroxy-isomer 5a,l6a-Dihydroxy-6ß-fluor-3,ll-dioxo-20-methyl-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat, 3-äthylenacetal.

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ze

Ebenso erhält man bei Verwendxing des entsprechenden trans-Isomeren als Ausgangsmaterial in Beispiel IO die Verbindungen Methyl-5ct ,l6ß-dihydroxy-6ß-f luor-20-methyl-3,11-dioxo-5a-pregn-17(20)-trans-en-21-oat-. 3-äthylenacetal und Methyl-5a,I6a-dihydroxy-6ß-fluor-20-methyl-3,ll-dioxo-5crpregn-17(20)-trans-en-^l-oat-J-äthylenacetal.

Auf gleiche Weise erhält man bei Ersatz der Ausgangsmaterialien in den Beispielen 9 und 10 durch andere lö-Oxo^O-methyl-cis- und trans-Verbindungen der Formel III die entsprechenden 16a- und 16ß-Hydroxy-20-methyl-cis- und trans-Verbindungen (V). Beispielsweise erhält man unter Verwendung der Verbindungen der Formel III, wie sie aus den im Anschluss an Beispiel 8 genannten Ausgangsmaterialien erhältlich sind, folgende Verbindungen der Formel (V):
Methyl-llß,l6ß-dihydroxy-3-oxo-20-methyl-5,17(20)-c is-pre,°:na-

dien-21-oat-3-äthylenacetal;
Methyl-16ß-hydroxy-3,ll-dioxo-20-me thyl-1,4,7(20)-cis-pregnatrien-21-oat;

Methyl-3-oxo-llß,16ß-dihydroxy-9a-fluor-20-methyl-5,17(20)-

cia-pregnadien-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-3-oxo-llß, I6ß-dihydroxy-9oc-f luor-20-methyll,4,7(20)-c is-pregnatrien-21-oat;

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Methyl-3-oxo-llß ,l6ß-dihydroxy-6,20-dimethyl-9ct-f luor-

5,17(20)-c is-pregnadien-21-oat-5-äthylenac etal; Methyl-3ß,I6ß-dihydroxy-ll-oxo-20-methyl-5a-pregn-17(20)-cis-

en-21-oat-3-acetat; Methyl-l6ß-hydroxy-3,ll-dioxo-20-methyl-5a-pregn-17(20)-cis-

en-21-oat-3-äthjtenacetal; Methyl-3a,16ß-dihyd.roxy-20-methyl-5ß-pregn-17( 2O)-CiS- %

en-21-oafc;
Methyl-3a,llß,16ß-trihydroxy-20-methyl-5ß-pregn-17(20)-cis-

en-21-oat;
Methyl-l6ß-hydroxy-ll-oxo-20-methyl-5a -pregn-17(20)-

cis-en-21-oat; Methyl-3ß,l6ß-dihydroxy-20-methyl-5,17(20)-cis-pregnadien-

21-oat;
Methyl-6ß-acetoxy-l6ß-hydroxy-20-methyl-3a,5a-cyclo-

pregn-17(20)-cis-en-21-oat ä

und die entsprechenden Isomeren I6a-Hydroxy-Verbindungen.

Ebenso können die Isomeren trans-l6-0xo-20-methyl-Verbindungen reduziert werden unter Bildung der entsprechenden 16ß- und 16a-Hydroxyverbindungen.

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Beispiel 11; Methyl-5a,l6ß-dihydroxy-6ß-methyl-3,20-dioxo-17a,20-mefchylen-(20 R)-5a-pregnan-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal. .

, Eine Lösung von 5»24 g Methyl-5a-hydroxy-6ß-methyl-Ha,20-methylen-3,11,16-brioxo-(20 R)-5a-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit 3,93 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid reduziert und au» dem Reaktionsgemisch nach dem Verfahren von Beispiel 9 extrahiert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 790 mg Methyl-5ayl6ßdihydroxy-6ß-methyl-3,ll-dioxo-17a,20-methylen-(20 R)-5apregnan-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 222-224 C erhielt.

Analyse; Berechnet für C26^Η53°7^{: C: 6}^»51; H: 8,28. Gefunden: C: 67,19; H: 8,47.

Beim Chromatographieren der ätherischen Mutterlaugen an Silikagel erhält man das entsprechende I6a-Hydroxyisomer Methyl-5a,I6a-dihydroxy-bß-methyl-17a,20-methylen-3,11-dioxo~(20 R)-5a-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal. Beispiel 12: Methyl-5a,I6ß-dihydroxy-6ß-fluor-3,11-dioxo-17a,20-methylen-^0 R)-5a-pregnan-21-oat-3-cyclische3 Aethylenacetal.

Eine Lösung von 2,0 g Methyl-5a-hydroxy-6ß~fluor-3,ll,16-trioxo-17,20-methylen-(20 R)-5a-pregnan-21-oat-

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3-äthylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit Lihtiumaluminiumtri-tert.-butoxyhydrid reduziert und im Reaktionsgemisch nach dem Verfahren von Beispiel 9 isoliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Aether umkristallisiert, wobei man 1,65 β Methyl-5a,16ß-d ihydroxy-6ß-fluor-3,ll-dioxo-17a,20-methylen-(20 R)-5a-precnan-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 265-266°C erhielt. ^

Analyse: Berechnet für C₂₅H₅₅O₇P: C: 64,36; H: 7,56; F: 4,07. Gefunden: C: 64,10; H: 7,37; Y: 4,16.

Beim Chromatographieren der ätherischen Mutterlaugen an Silikagel erhält man das entsprechende 16a-lsomer 5a,16a-Dihydroxy-6ß-fluor-3,ll-dioxo-17a,20-methylen-(20 R)-5apregnan-21-oat-3äthylenacetal.

Beispiel 13: Methyl-5a,l6ß-dihydroxy-6ß-fluor-3,11-äioxo-17a,20-methylen-5a-(20 S)-pregnan-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal und Methyl-5a,l6adihydroxy-6ß-fluor-3,ll-dioxo-17a,20-methylen-5a-(2O S)-pregnan-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal.

Eine Lösung von 2,0 g Methyl-5a-hydroxy-6ß-fluor-3,11,16-trioxo-17a,20-methylen-5a-(20 S)-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit 2,46 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid behandelt und die Produkte

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ORIGINAL INSPECTED

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•wurden wie in Beispiel 9 "beschrieben aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Methylenchlorid wieder aufgelöst und die Lösung wurde an 25 g Silikagel adsorbiert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 C entfernt wurde. Das Material wurde dann auf eine Säule mit 200 g Silikagel, welches mit Aethyla-cetat-Cyclohexan (2:1) befeuchtet war, aufgegeben. Die Säule wurde mit dem selben Lösungsmittelsystem eluiert. Die ein erstes Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 770 ^m8 eines Produkts erhielt, das aus Aether umkristallisiert 560 mg Methyl-

5a-(20 S)-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 208-211⁰C ergab. IR- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die zugeordnete Struktur. Analyse; Berechnet für Cr-H-r-OJF:
" 25 55 7

C: 64,36; H: 7,56; P: 4,07. Gefunden: C: 64,13; H: 7,38; P: 4,02. Die das zweite Maximum anzeigenden Fraktionen wurden ebenfalls vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 160 mg Methyl-5o:,16ß-dihydroxy-6ß-fluor-3,ll-dioxo-17ot,20-methylen-5ct-(2O S)-pregnan-21-oat-3äthylenacetal vom Schmelzpunkt 246-250°C erhielt. Auch hier bestätigten die

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Spektren die zugeordnete Struktur.

Analyse; Berechnet für C₂₅H₅₅O₇P: C: 64,36; H: 7,56; F: 4,07 Gefunden: C: 64,00; H: 7,42; P: 4,05·

Beispiel 14: Methyl-5ct, I6a-dihydroxy-6ß-methyl-3,11-dioxo-17a,20-methylen-5a-(20 S)-pregnan-21-oat_T 3-cyclisches Aethylenacetal und Methyl-5a,l6ß-dihydroxy-6ß-methyl-3,ll-dioxo~17a,20-methylen-% 5<x-(20 S)-pregnan-21-oat, 3-cyclisches Aethylenacetal.

Eine Lösung von 2,0 g Methyl~5a-hydroxy-6ß-methyl-3,Il,l6-trioxo-17a,2O-methylen-5a-(20 S)-pregnan-21-oat-5-Aethylenacetal in Tetrahydrofuran wurde mit 2,46 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid behandelt, und die Produkte wurden dann wie in den Beispielen 9 und 13 beschrieben aus dem Reaktionsprodukt isoliert und chromatographiert. Die das erste Maximum anzeigenden Eluatfraktionen wurden yer- ä

einigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei man 638 mg eines Produkts erhielt, das aus Aether umkristallisiert wurde unter Bildung von 370 mg Methyl-5a,16a-dihydroxy-6ßmethyl-3,ll-dioxo-17a,2O-methylen-5oc-(20 S)-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 210-212⁰C. IR- und kernmagnetisches Kesonanzspektrum bestätigten die Struktur.

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Mi

Analyse; Berechnet für C₂₆H^₈O₇: C: 67,51; H: 8,28. Gefunden: C: 67,62; H: 8,26.

Die späteren Eluatfraktionen, die ein zweites Maximum anzeigten, wurden ebenfalls vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 489 mg Produkt erhielt, das aus Aether umkristallisiert 300 mg Methyl-5a,l6ß-dihydroxy-6ß-methyl-3,ll-dioxo-17a,20-methylen-5a-(20 S)-pregnan-21-oat-3-äthylena*cetal vom Schmelzpunkt 204-206⁰C ergab. IR- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die Struktur. Analyse: Berechnet für Cp₆H₅₈O₇: C: 67,51; H: 8,28. Gefunden: C: 67,27; H: 8,55.

Analog erhält man bei Ersatz des Ausgangssteroids in den Beispielen 11, 12, 13 oder 14 durch andere 16-Oxo-17a,20-methylen-cis-(20 R)- und trans-(20 S)-Verbindungen dar Formel IV die entsprechenden I6a- und 16ß-Hydroxy-17a,20-methylen-cis-(20 R)- und trans-(20 S)-Verbindungen der Formel VI. Beispielsweise erhält man bei Verwendung der gem äss dem Beispiel 8 folgenden Absatz erhältlichen 16-0xo-17a,20-methylen-(20 R)-Verbindungen der Formel IV folgende Produkte:

Methyl-5a,llß,16ß-trihydroxy-6ß-methyl-3-oxo-17a,20-methylen-(20 R}-5a-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal;

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Methyl-5a, l6ß-diliydroxy-6ß-niethyl-3-oxo-r7a, 20-methylen-(20 R)-5a-pregnan-21-oat-3-2,2-dimethylpropan-l,3-

diol-acetal;
Methyl-llß,16ß-dihydroxy-3-oxo-17a,20-methylen-(20 R)-5-

pregnen-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-l6ß-hyd oxy-3,ll-dioxo-17a,20-methylen-(20 R)-I,4-

pregnadien-21-oat; λ

Methyl-3-oxo-llß,I6ß-dihydroxy-9a-fluor-17a,20-methylen-

(20 R)^-pregnen^l-oat-^-äthylenacetal; Methyl-3-oxo-llß,16ß-dihydroxy-9a-fluor-17a,20-methylen-

(20 R)-I,4-pregnadien-21-oat;
Methyl-3-oxo-llß,16ß-dihydroxy-6-methyl-9a-fluor-17a.20-

methylen-(20 R)-5-pregnen-21-oat-3-äthylenacetal; Methyl-3ß >I6ß-dihydroxy-ll-oxo-17a,20-methylen-(20 R)-5a-

pregnan-21-oat-3-acetat;
Methyl-l6ß-hydroxy-3,ll-dioxo-17a,20-methylen-(20 R)-

5a-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal; "

Methyl-3a,I6ß-dihydroxy-17a,20-methylen-(20 R)-5ß-pregnan-

21-oat;
Methyl~3a,llß,16ß-trihydroxy-17a,20-methylen-(20 R)-5ß-

pregnan-21-oat;
Methyl-l6ß-hydroxy-ll-oxo-17a,20-methylen-(20 R)-Sa-21-oat;

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16Λ3129

Methyl-3ß,I6ß-dihydroxy-17a,20-methylen-(20 R)-5~pregnen-21-

oat;
Methyl-6ß-acetoxy-16ß-hydroxy-17a,20-methylen-(20 R)-3a,5a-

cyclo-pregnam-21-oat
und die entsprechenden Isomeren I6a-Hydroxyverbindungen.

Ebenso können die entsprechenden Isomeren 17a,20-Methylen-(20 S)-Verbindungen der Formel (IV) indie entsprechenden 16a- und 16β-Hydroxyverbindungen (VI) überführt werden.

Beispiel 15; Methyl-6a,20-dimethyl-16ß-hydroxy-3,11-dioxo-

pregna-4,17(20)-cis-dien-21-oat.

Eine Lösung aus 1,32 g Methyl-5a,l6ß-dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3, ll-dioxo-5a-pregn-17 (20) -cis-en^l-oat^-äthylenacetal in etwa 50 ml Chloroform wurde auf ca. -5°C abgekühlt. Dann wurde wasserfreier Chlorwasserstoff langsam etwa 2 Stunden lang bei -5° bis O⁰C durch das Gemisch geleitet. Darauf wurde aufjgestossenes Eis und überschüssige Natriumbicarbonatlösung gegossen, geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Sie wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Aether umkristallisiert, wobei man 680 mg Methyl-6a,20-dimethyl-l6ß-hydroxy-3,11-dioxopregna-4,17(20)-cis-dien- 21-oat vom Schmelzpunkt 19O-193°C, A max. 236, (- 18750 /

mit AetOH erhielt. Das IR-Spaktrum stimmte/der zugeordneten

Struktur überein.

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Analyset Berechnet für ^C24^H-32°5^{: C:} ^¹'^; ^{H: 8}»°5. Gefunden: C: 71,35; H: 8,30.

Ersetzt man das Ausgangsmaterial in Beispiel 15 durch das trans-Isomer, so erhält man analog Methyl-6oc-20-dimethyl-l6ß-hydroxy-3,11-dioxopregna-4,17(20)-transdien-21-oat.

Beispiel 16: Methyl-6<x-fluor-3,Il-dioxo-l6ß-hydroxy-20-

methylpregna-4,17(20)-c is-dien-21-oat. Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5oc,l6ß-dihydroxy-6ßfluor-3,ll-dioxo-20-methyl-6oc,pregn-17(20)-c is-en-21-oat-4-äthylenacetal in 50 ml Chloroform wurde in einem Eis-Salzbad auf -5⁰G abgekühlt. Dann wurde wasserfreier Chlorwasserstoff langsam 2 Stunden lang durch das Gemisch geleitet, während die Temperatur bei -5° bis O⁰C gehalten wurde. Darnach wurde in ein Gemisch aus gestossenem Eis und überschüssiger Natriumbicarbonatlösung gegossen, das Gemisch wurde geschüttelt, um überschüssigen Chlorwasserstoff zu neutralisieren, und die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein hellgelbes amorphes Glas zurückblieb, das In Aether gelöst und kristallisiert wurde. Man erhielt 630 mg

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.Me thyl-6ct-f luor-3,ll-dioxo-16 ß-hydroxy-20-methylpregna-4,17(20) ■ cis-dien-21-oat vom Schmelzpunkt 195-198⁰C, /\ max 231, (; =17200/Aet0H.

Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₉O₅P: C: 68,29; H: 7,23; F: 4,69. Gefunden: C: 68,44; H: 6,82; P: 4,51.

Analog erhält man beim Ersatz des Ausgangssteroids in Beispiel 16 durch das trans-Isomer die Verbindung Methyl-6afluor-3,ll-dioxo-16ß-hydroxy-20-methylpregna-4,17(20)-transdien-21-oat.

Beispiel 17: Methyl-l6ß-hydroxy-3,ll-dioxo-6a-methyl-17a,20-methylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat.

Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5a,l6ß-dihydroxy-3,H-dloxo-6ß-methyl-17a,20-methylen-(20 R)-5a-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal in Chloroform wurde auf ca. -5 C abgekühlt, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und aus Aether kristallisiert (vgl. Beispiel 15 oder 16), wobei man Methyl-16ß-hydroxy-3,11-dioxo-6a-methyl-17a,20-methylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat erhielt.

Analog erhält man beim Ersatz des Ausgangssteroids in Beispiel 17 durch das entsprechende trans-Isomer die Verbindung Methyl-l6ß-hydroxy-3, ll-dioxo-6a-methyl-17ct, 20-methylen-(20 S)-4-pregnen-21-oat.

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Beispiel 18; Methyl-l6ß-hydroxy-3,ll-dioxo-6a-fluor-17a,20-methylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat. Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5a,l6ß-dihyäroxy-3,lldioxo-6ß-fluor-17a, 20-methylen-( 20 R)-Sa-3-äthylenacetal in Chloroform wurde auf ca. -5°C abgekühlt, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt und wie in Beispiel 6 beschrieben aus dem Reaktionsgemisch Isoliert und aus Aether kristallisiert, wobei man Methyl-l6ß-hydroxy-3»H-dioxo-6a- '

fluor-17a,20-methylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat erhielt.

Auf gleiche Weise erhält man bei Ersatz des Ausgangssteroids in Beispiel 18 durch die entsprechenden transVerbindung das Methyl-16ß-hydroxy-3,H-dioxo-6a-fluor-17a,20-methylen-(20 S)-4-pregnen-21-oat.

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 15, 16, 17 und 18 können andere Verbindungen der Formeln C und D ebenfalls In die entsprechenden A. -3-Oxo-Verbindungen überführt

werden, beispielsweise: |

die 3-Aethylenketale von
Methyl-5a ,I6cc-dihydroxy-6ß, 20-dimethyl-3, ll-dioxo-5a-pregn-17(20)-c is-en-21-oat,

Methyl-5oc, I6cc-dihydroxy-6ß-f luor-20-methyl-3, ll-dioxo-5ct-pregn-17(20)-cis-en-21-oat,

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Methyl-5a-hydroxy-3,11, l6-trioxo-6ß, 20-dimethyl-5a-pregn-

17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5a-hydroxy-3,11,16-trioxo-6ß-fluor-20-methyl-5a-

pregn-17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5a,llß-dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,l6-dioxo-5a-pregn-

17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5ct,llß, I6ß-trihydroxy-6ß, 20-dimethyl-3-oxo-5a-pregn-

17(20)-cis-en-21-oat, Methyl-5a,llß ,I6a-trihydroxy-6ß ,20-dimethyl-3-oxo-5a-pregn-

17(20j-cis-en-21-oat, Methyl-5a, I6cc-dihydroxy-6ß-me thyl-3, ll-dioxo-17a, 20-me thylen-

(20 R)-5a-pregnan-21-oat, Me thyl-5a, l6a-dihydroxy-3, ll-dioxo-6ß-f luor-17a, 20-methylen-

(20 R)-5a-pregnan-21-oat, Methyl-5a-hydroxy-3,11,16-tr ioxo-6ß-methyl-17a, 20-me thylen-

(20 E)-5a-pregnan-21-oat, Methyl-5a-hydroxy-3, H, 16-trioxo-6ß-f luor-17a, 20-methylen-

(20R) -5cc-pregnan-21-oat, Methyl-5a, llß-dihydroxy-3,16-di oxo-6 β-me thyl-17a, 20-methylen-

(20 R)-5a-pregnan-21-oat, Methyl-5a,llß,l6ß-trihydroxy-3-oxo-6ß-methyl-17a,20-methylen-(20 R)-5a-pregnan-21-oat,

Methyl-5a,llß ,16a-trihydroxy-3-oxo-6ß-methyl-17a, 20-methylen-(20 R)-5a-pregnan-21-oat

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und dergleichen, wobei man Methyl-l6a-hydroxy-3,ll~dioxo-6oc,20-dimethylpregn-4,17(20)-

cis-dien-21-oat, Methyl-l6oc-hydroxy-3, ll-dioxo-6a-f luor-20-me thylpregn-

4,17(20)-cis-dien-21-oat, Methyl-3,11,l6-trioxo-6a,20-dimethylpregn-4,17(20)-c is-dien-

21-oat, Methyl-3,11,l6-trioxo-6a-fluor-20-methylpregn-4,17(20)-c is- f

dien-21-oat, Methyl-llß-hydroxy-3,l6-dioxo-6a,20-dimethylpregn-4,17(20)-

cis-dien-21-oat, Methyl-lip,l6ß-dihydroxy-3-oxo-6a,20-dimethylpregn-4,17(20)-

cis-dien-21-oat, Methyl-llß,l6a-dihydroxy-3-oxo-6ß,20-dimethylpregn-4,17(20)-

cls-dien-21-oat, Methyl-l6a-hydroxy-3,ll-dioxo-6a-methyl-17a,20-methylen-

(20 R)-4-pregnen-21-oat, ä

Methyl-l6a-hydroxy-3,ll-dbxo-6a-fluor-17a,20-methylen-

(20 R)-4-pregnen-21-oat, Methyl-3,11,l6-trioxo-6a-methyl-17a,20-methylen-(20 R)-

4-pregnen-21-oat, Methyl-3»H»16-trioxo-6a-fluor-17a,20-methylen-(20 R)-4-pregnen-21-oat,

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ro

Methyl-llß-hydroxy-3,lo-dioxo-öa-methyl-lTct,20-methylen-

(20 R)-4-pregnen-21-oat,
Methyl-llß, 16ß-dihydroxy-3-oxo-6a-methyl-17a, 20-methylen-

(2OR)-4-pregnen-21-oat,
Methyl-llß, loct-dihydroxy-^-oxo-öa-methyl-lTa, 20-methylen-

(20 R)-4-pregnen-21-oat
und dergleichen erhält.

Analog können die entsprechenden Isomeren-trans-

a4

Verbindungen in die trans- >Δ -3-Oxo-Verbindungen überführt werden.

Beispiel 19; 5a,16ß-Dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,11-dioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-carbonsäure, 3~ Aethylena-cetal.

Eine Lösung von 2,5 g Methyl-5ct,16ß-äihydroxy-6ß,20-dimethyl-31 ll-dioxopren-17( 20) -cis-en^l-oat^-äthylenacetal in 75 m Methanol wurde unter Stickstoff 20 Stunden lang mit einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser am Rückfluss gekocht. Dann wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, um nicht hydrolysieren Aether zu entfernen. Das wässrige Gemisch wurde mit eiskalter verdünnter Salzsäure angesäuert und daa Steroid wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der

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Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, "bis das Waschwasser gegen Testpapier neutral war. Der Extrakt wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aether umkristallisiert, wobei man in 3 Portionen 2,31 g 5a,l6ß-Dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,ll-dioxo-5<x-pregn-17(20)-cis-

en-21-carbonsäure-3-äthylenacetal vom Schmelzpunkt 231-233 C Λ

erhielt. Bas kernmagnetische Resonanzspektrum und das IR-Spektrum bestätigten die zugeordnete Struktur.

Analyse; Berechnet für C₂₅H₅₆O₇: C: 66,94} H: 8,09. Gefunden: C: 66,35; H: 8,13*

Auf gleiche Weise können andere 21-Carbonsäurealkylester, beispielsweise Verbindungen der Formel A bis H, ebenso zu den entsprechenden freien 21-Säuren hydrolysiert werden. Gleichzeitig werden auch andere Estergruppen, beispielsweise 3-Acylatgruppen in freie Hydroxylgruppen über- g führt.

Beispiel 20: Methyl-6oc ,I6ß-dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,ll-dioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat.

Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5oc,16ß-dihydroxy-6ß,20-dime thyl-3, ll-dioxo-5a-pregn-17 (20) -cis-en^l-oat^- äthylenacetal in 5 ml Wasser enthaltendem Aceton und 3 Tropfen 25$ige wässrige Schwefelsäure wurden etwa 18 bis

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24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde zur Neutralisation Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt bis zur beginnenden Kristallisation. Sodann wurden weitere 100 ml Wasser zugegeben und die Temperatur wurde auf etwa 0 C gesenkt. Das sich abscheidende feste Produkt wurde abfiltriert und aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man Methyl-5a,l6ß-dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,ll-dioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat erhielt.

Analog können andere Verbindungen mit einer 3-Alkylenacetalgruppierung in die entsprechenden freien 3-Oxoverbindungen überführt werden. Beispielsweise können die gemäss den Beispielen 1 bis 14 und 19 erhältlichen 20-Methyl- und 17a,20-Methylen-3-äthylenacetale gemäss der Vorschrift von Beispiel 20 in die freien 3-0xo-verbindungen überfuhrt werden.

Beispiel 21; Methyl-5a,16ß-dihydroxy-6ß,2O-dimethyl-3,11-dioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3-cyclisches 2,2-Dimethyl-propan-l,3-diolacetal. Eine Lösung von 1,0 g Methyl-5a,16ß-dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,ll-dioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat in 35 ml Methylenchlorid wurdejmit 1,4 g 2,2-Dimethylpropan-l_f3-diol und 10 mg Toluolsulfonsäure 20 Stunden lang bei Raumtempera-

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tür behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus siedendem Aether umkristallisiert, wobei man 600 mg Methyl-5a, I6ß-dihydroxy-6ß, 2O-dimethyl-3, ll-dioxo-5ocpregn-17(20)--cis-en-21-oat, · 3-2,2-Dimethylpropan-l,3-diola-'cetal vom Schmelzpunkt 195-196⁰C erhielt.

Analyse·; Berechnet für C₂QH₄₄O₇: C: 69,02; H: 8,79. Gefunden: C: 69,17; H: 9,08.

Auf analoge Weise erhält man bei Ersatz des Ausgangssteroids in Beispiel 21 durch Methyl-5a,16ß-dihydroxy-6ß-fluor-20-methyl-3,ll-dioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat die Verbindung Methyl-5a,l6ß-dihydroxy-6ß-fluor-20-methyl-3 >ll-dioxo-5ct-pregn-17(20)-cis-en-21-oat, 3-2,2-Dimethylpropan-l,3-diolacetal.

Beispiel 22; Methyl-5a,I6ß-dihydroxy-6ß _f20-dimethyl-3,ll-dioxo-5a-pregn-17(20)-c is-en-21-oat, 3-cyclisches Propylenacetal.

Eine lösung von 1,0 g Methyl-5a,16ß-dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,llTdioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat in 30 ml Methylenchlorid wurde mit 1,5 g Propan-l,3-diol

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und 10 mg loluolsulfonsäure 72 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Darauf wurde der Extrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 100 g Plorisil, das mit Skellysolve B befeuchtet war, chromatographiert. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus 2Ofo Aceton in Skellysolve B eluiert, wobei man eine Fraktion von 0,554 g erhielt, die aus Diäthyläther-Skellysolve B umkristallisiert wurde unter Bildung von 350 mg Methyl-5a,I6ß-dihydroxy-6ß,20-dimethyl-3,ll-dioxo-5apregn-17(20)-cis-en-21-oat, 3-Propylenacetal vom Schmelzpunkt 226-228⁰C.

Analyse: Berechnet für C₂₇H₄-O₇: C: 68,04; H: 8,46. Gefunden: C: 68,23; H: 8,46.

Auf analoge Weise kann man nach der Verfahrensweise der Beispiele 21 und 22 andere freie 3-Oxo-verbindungen mit den entsprechenden Alkandiolen ketalisieren.

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Claims (8)

Patenta nsprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diazomethanaddukt eines l6-0xo-17(20)-pregnen-2l-carbonsäurealkylesters mit folgender Struktur im Ring D :

X₁OOC-J /-H

C CH₂-N

worin X. einen niedrigen Alkylrest bedeutet, pyrolysiert unter Bildung der entsprechenden 20-Methyl- oder 17a,20-Methylenverbindungen mit folgender Gruppierung am Ring D :

^ ,CH₃ XiOOC- ^

und

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SX

oder das Diazomethanaddukt eines 16-0xo-17(20)-cis-prepnen-21-carbonsäurealkylesters mit folgender Struktur im Ring D:

XiOOC Ά

pyrolysiert unter Bildung der entsprechenden 20-Methylverbindung mit folgender Gruppierung am Ring D:

-j ^C

XiOOC-j ^CH₃
C

oder der 17a,20-Methylenverbindung mit folgender Gruppie rung am Ring D;

X_xOOC

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

X₁OOC-. AL

Λ Γ

C CH₂-N

I U

— — — ·— N 0

Re

R₃

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ίΓ3

in der R

OH

oder =0, R, Wasserstoff,

Methyl oder Fluor, X₁ einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis

8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Y Wasserstoff oder Fluor_;

,/ ⁶ oder -' ⁶

\0^ ' ^X-H NH

bedeutet, wobei R_g Wasserstoff oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellt und R„ ein Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch eine Kette von mindestens 2 xmd nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind, R₄ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt, und die Bindungen in 1,2-, 4,5- und 5,6-Stellung Einfach- oder Doppelbindungen sein können, pyrolysiert unter Bildung der entsprechenden 20-Methyl- und 17,20-Methylenverbindungen der Formeln :

XiOOC

3H₃

und

• - 57 -109822/1825

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 17(20)-cis-VerlDindung der Formel

X₁OOC-. ,H

in der R,

oder =0,

Wasserstoff,

Methyl oder Fluor, X.. einen niedrigen Alkylrest mit 1 "bis 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Y Wasserstoff oder Fluor.

R₈=O,

oder

SH ^\0^ '
bedeutet, wobei Rg Wasserstoff oder den Aeylresf einer Kohlen-■wasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellt und R₇ ein Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch eine Kette von mindestens 2 und nicht mehr als

3 Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind, Rq Wasserstoff oder· eine Hydroxylgruppe darstellt, und die Bindungen in 1,2-, 4»5- und 5,6-Stellung Einfach- oder Doppelbindungen sein können, pyrolysiert unter Bildung einer entsprechenden 20-Methylverbindung der Formel

- 58 -

10982 2/1825

XiOOCL· ,CH₃

F=O

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 17(2o)-cis-Verbindung der Formel

XiOOO,

in der R,

iH

,-H

oder = 0, R_x Wasserstoff,

Methyl oder Fluor, X einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Y Wasserstoff oder Fluor,

.H

R₈ = O,

,0R,

,0R,

oder

- 59 109822/1825

bedeutet-, wobei· Rg Wasserstoff oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellt und R₇ ein Alkyfrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch eine Kette von mindestens 2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind, R~ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt, und die Bindungen in 1,2-, 4,5- und 5,6-Stelling Einfach- oder Doppelbindungen sein können, pyrolysiert unter Bildung der entsprechenden 17,20-Methylenverbindung der Formel

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das Diazomethanaddukt von Me thyl-5a-hydroxy-6ß-methyl-3,11, l6-triox,o-5a-pregn 17 (20) cis-en-21-oat-3äthylenacetal verwendet und als Produkt Methyl-Sa -hydroxy-6ß,20-dimethyl-3,11,16-trioxo-5a-pregn-17(20) cis-en-21-oat-3-äthylenacetal erhält.

109822/1825

6. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das Diazomethanaddukt von Methyl-5a-hydroxy-6ß-fluor-3,11,16-tr ioxo-5<x-pr egn-17 (20)-cis-en-21-oat-3-äthylenacetal verwendet und als Produkt Methyl-5a-hydroxy-6ß-fluor-3,11,l6-trioxo-20-methyl-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3-äthylenacetal erhält.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das Diazomethanaddukt von Methyl-5a-hydroxy-6ß-methyl-3,11,16-trioxo-5a-pregn-17(20)-cis-en-21-oat-3-äthylenacetal verwendet und als Produkt Me thy 1-5cc-hydroxy-6ß-methyl-3,11,16-trioxo-17a, 20-methylen-( 20 R)-5a-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal erhält.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das Diazomethanaddukt von Me thyl-5a-hydroxy-6 ß-f luor-3,11,16-tr ioxo-5ct-pregn-17 (20) cis-en-21-oat-3-äthylenacetal verwendet und als Produkt Methyl-5a-hydroxy-6ß-fluor-3,11P6-trioxo-17a,20-methylen-(20 R)-5ct-pregnan-21-oat-3-äthylenacetal erhält.

The Upjohn Company

(Mir

Rechtsanwalt

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