DE1793270A1 - 16alpha,17alpha-Methylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Λ &. F.WUESTHOFF JiPL. ING. G.PULS Ii. K. ν. PKCHMANN l ,ING.D.BKIIRENS PATENTANWÄLTE

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au der Patentaniiielduns

H.V. OKOAWOiI, Oss,
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betreffend

Ί ö(K, 1 TdC-Höthylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Verbindung betrifft neue 16eC, 17fc-Methyl ens t er endverbindungen, bei denen die Methylengruppe substituiert i;3t und Verfahren zu deren Herstellung.

Insbesondere betrifft die Erfindung neue substituierte 1 G(J^ 1 7<*-Methylensteroide der Pregnanreihe mit der Teilformel

G =

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in der H- Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine OAoylgruppe oder ein Halogenatom, R₂ Sauerstoff oder eine Gruppe H(OH) oder H(OAcyl), X- Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, Xp eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet oder

zusammen mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe

einen gesättigten oder ungesättigten cyoloaliphatischen Rest bedeuten.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen der allgemeinen Formel

in der zwischen den Kohlenstoffatomen in 1, 2.-Stellung und/ oder in 6,7-Stellung eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung vorliegt, I Sauerstoff oder eine Gruppe H(OH) oder H(OAcyl), W Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff, eine Methylg;ruppe oder ein Halogena-fcom bedeutet und R₁, X₁ und Xp die genannte Bedeutung haben.

_oaiGJNAL

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wertvoll wegen ihrer biologischen Eigenschaften. Sie üben eine starke glucocorticoide, antiphlogistische, progesteronartige, antiuterotrophische ο vulat'ionshemmende und Schwangerschaftserhalt ende Wirkung aus.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder in ϊοπη fester pharmazeutischer Dosierungseinheiten gewöhnlich nach Vermischen mit Hilfsstoffen oder gewünschtenfalls mit anderen aktiven Komponenten verabreicht werden.

16,17-Methylensteroide, in denen die Methylengruppe nicht substituiert ist, sind bekannt. Sie werden als Nebenprodukt in äusserst geringer Ausbeute dadurch erhalten, dass man die entsprechenden 16,17-Pyrazolinoverbindungen einer thermischen Behandlung unterwirft, wobei in erster Linie 16-Methyl-/Ck -steroide erhalten werden, oder sie werden in besserer Ausbeute durch Behandlung dieser Verbindungen mit einem sauren Katalysator erhalten.

Bs wurde überraschenderweise gefunden, dass substituierte 16,17-Hethylensteroide mit der angegebenen Struktur aus substituierten Pyrazolinosteroiden in guter Ausbeute durch thermische Behandlung oder durch ihotolyae erhalten werden können,, wobei nur Spuren der /\ -Verbindungen als Nebenprodukte gebildet werden. Die Behandlung der Pyrazoline?-

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steroide mit einem sauren Katalysator gi"bt überraschenderweise schlechtere Atisbeuten an substituierten Methylenverbindungen aus den substituierten Pyrazolinosteroiden.

Die Umsetzung kann durch folgendes Schema erläutert werden

OO

CO

■\

•ο

X₁ X₂

wobei in den Formeln X^ und X₂ die genannte Bedeutung haben.

Die substituierten 16,17-Pyrazolinosteroide können

16 ^Λ

durch Umsetzen einer geeigneten fa -20-Keto-steroidverbindung mit der entsprechenden Diazoverbindung der allgemeinen Formel X^X₂-C-U₂ erhalten werden. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem geeigneten organischen lösungsmittel wie einem Ither oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff und bei Temperaturen von vorzugsweise unter 25°C erhalten,,

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^H2^R1

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BAD ORiQINAi

Die Umlagerung der erhaltenen substituierten 16,17— ■Pyrazolino-20-keto-steroide zu den entsprechenden substiuerten 16,17-Methylen-20-keto-steroiden durch Abspalten von Stickstoff kann thermisch, durch Phcbolyse oder weniger wirksam durch Behandlung mit einem sauren Katalysator durchgeführt werden.

Die thermische Behandlung wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen 100 und 225⁰O ohne lösungsmittel bei Atmosphärendruck oder vermindertem Druck oder in einem A inerten Lösungsmittel wie Decalin oder Toluol durchgeführt, bis ein Moläquiv/alent Stickstoff freigesetzt worden ist, was gewöhnlich 15 bis 60 Min. dauert.

Die Photolyse wird gewöhnlich durch Bestrahlen einer Lösung des substituierten 16,17-Pyrazolinosteroids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan unter Verwendung einer Mitteldruck- oder Hochdruckquecksilberlampe durchgeführt, · die in einem geeigneten Abstand vom Reaktionskolben, der _M vorzugsweise aus Quarztesteht, angebracht ist.

Das Abspalten des Stickstoffs kann ebenfalls durch Behandeln der substituierten Diazomethylenverbindung mit einem sauren Katalysator durchgeführt werden, wie mit einer Lewissäure wie Bortrifluorid oder dessen Itherat oder einer organischen oder anorganischen Säure wie Perchlorsäure, Trifluoressigsäure und dgl. Gewöhnlich wird die Umsetzung

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J^^!ü:^5«^ BAD ORIGINAL

derart durchgeführt, dass die substituierte Diazomethylenverbindung zu einer Lösung des sauren Katalysators in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zugefügt wird, wobei als Lösungsmittel ein Äther, z.B. Dioxan, ein aliphatisches Keton wie Aceton oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid verwendet v/erden können. Ein be« vorzugtes Verfahren besteht in der Umse-tzung der substituierten Diazomethylenverbindung mit einer Kombination von Bortrifluorid oder dessen Xtherat mit einem Lösungsmittel und einem oberflächenaktiven Katalysator, der die Diazomethylenverbindung selbst sein kann. Die Behandlung mit dem sauren Katalysator wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen O und 5O⁰C durchgeführt, gewöhnlich bei etwa 2O⁰C, wobei die Reaktionszeit zwischen 10 Min. und einigen Stunden entsprechend der Reaktionstemperatur schwankt.

1 6 Die als Ausgangsmaterial verwendeten Δ -20-Keto-

a4 a 5 pregnenverbindungen können JaΛ-3-Keto-, I* -5-Hydroxy-, A -jS-Aoyloxy- oder 3-oxygenierte Pregnanverbindungen sein, deren Ring A gesättigt ist und die in 6-, 9- und/oder 11-Stellung zusätzlioh zur 21-Stellung substituiert sein können, jedoch ist ebenfalls möglich, diese Substituenten nach der Einführung der 160^176*-s*ubstituierten Methylengruppe einzuführen·

Bei den genannten substituierten 16,17-Methylensteroiden, können bereits vorhandene Gruppen modifiziert und andere

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Gruppen oder funktionen eingeführt werden. Z.B. können Acyloxygruppen zu der entsprechenden Hydroxyverbindung hydrolysiert werden* Hydroxylgruppen, insbesondere die 3-Hydroxygruppe, können oxydiert werden, z»B. durch eine

.ς Oxydation nach Oppenauer, was im Fall der 3-Hydroxy- £k -steroide zu 3-Keto-Δ -steroiden führt,-und es können zusätzliche Doppelbindungen durch bekannte ehemische oder mikrobiologische Verfahren eingeführt werden. Dementsprechend kann ein 3-Keto-5ß-steroid in ein 3-Keto-A -steroid ±JPCK±& mittels Selendioxyd oder durch Bromierung und Dehydrobromierung umgewandelt werden. Ein 3-Keto-5flC-steroid oder ein 3-Keto-Δ -steroid kann in ein 3-Keto-A ' -steroid mittels Selendioxyd oder Dichlordicyanochinon (D.D.Q.) umgewandelt werden und ein 3-Keto-Δ -steroid kann in das entsprechende Δ -Dehydroderivat durch ein geeignetes Ohinon überführt werden, das ein Redoxpotential unter -0,5 besitzt, wie Tetrachlorchinon (öhloranil).

Die Einführung einer Doppelbindung in 1-Stellung durch mikrobiologische Verfahren kann durch eine Inkubation z.B. mit Bacillus sphaericus oder Oorynebacterium simplex durchgeführt werden.

Es ist auch möglich, in die Stellungen 1 und 4 eines 3-Keto-50C-steroids gleichzeitig Doppelbindungen durch Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung einzuführen.

Die Halogenierung in 21-Stellung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wobei z.B. das 20-Ketopregnanderivat mit Jod in einem !lösungsmittel wie Methanol in Gegenwart einer alkalischen Substanz wie Natriumhydroxyd oder Kalziumoxyd behandelt wird» Die 21-Fluorverbindungen können aus den entsprechenden 21-Jod-Verbindungen durch Behandlung mit Silberfluorid. in Acetonitril hergestellt werden,

21-Acetoxyderivate können durch Behandeln der 21-Jod- oder 21-Brom-Derivate z.B. mit Silberacetat in Pyridin erhalten werden« Hach der Hydrolyse kann die erhaltene 21-Hydroxylgruppe mit einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure oder mit einer Mono- oder Folycarbonsäure vorzugsweise mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise erneut verestert werden.

Die Einführung einer Hydroxylgruppe in 11-Stellung kann auf mikrobiologische Weise vorgenommen werden, z.B. mittels Mikroorganismen wie öurvularia oder Rhizopus, .wonach die Verbindung acyliert oder oxydiert werden kann.

-Q -I «I

Die 90C-Brom-11 ß-hydroxy verbindungen können aus den Azoverbindungen durch Behandeln mit unterbromiger Säure erhalten werden, die in an sich bekannter Weise aus ΪΓ-Bromsuccinimid hergestellt werden kann. Die 9*-Fluor-11ßhydroxyverbindung kann durch Behandeln der 9Ä-Brom-11ßhyäroxyverbindung mit einer. Base und Behandeln des erhaltenen 9ß»11ß-Oxyds mit Fluorwasserstoffsäure hergestellt werden«

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jßmmo M 8AD ORIGINAL

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 80 g (0,51 Mol) Äthyl-N-nitroso-iT-allylcarbamat in 300 ml Äther wurde mit 20 $-igem Kaliumhydroxyd in Methanol (40 ml) tropfenweise unter Kühlen versetzt. Die ätherische Lösung von Diazopropen (0,25 Mol) wurde mit Wasser Ms zur Neutralität gewaschen und dann zu einer Lösung von Pregnen~3ß, iioC-diol-20-on-diacetat (11 g) in 100 ml Äther und 300 ml Methanol zugefügt· Nach 18-stündigem Stehen wurde, die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und das auskristallisierte 1 6Of, 1 ¹JOt-Vinylpyrazolinopregnan~3ßTT'ⁱK-diol-20-on-diacetat gesammelt und aus Methanol umkristallisert. Ausbeute 6,2 g.

16cr, 17OC-/3', 1 ' -(3'-Vinyl-1 · -pyrazolino2/-50f-pregnall-3ß,11oc-diol-diacetat (300 mg) wurde im Vakuum auf 190 bis 200⁰G erhitzt, Ms die Stickstoffentwicklung aufhörte (45 Min.). Das erhaltene Öl wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und 160 mg 16flr,17Cc-(1 '-VinylmethylenJ-Soc-pregnan-3ß, 11of-diol-20-on-diacetat vom F. 116 Ms 119°0 erhalten.

Eine Lösung von 5- g 16«i^ 17«-Vinylpyrazolinopregnan~ 3ß,1ief-diol-20-on-diacetat in 25 ml Toluol wurde unter iiüokfluso in einer Stickstoffatmoaphäre 30 Min· gekocht und

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anschliessend unter vermindertem Druck zur trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und kristal • j..isieren gelassen und 3,4 g 16of, 1 7«-Vinylmethylenpregnan-3ß»1iflC-diol-20-diacetat erhalten. Durch Hydrolyse in 5 ^cß>-iger.Kaliumhydroxydlösung in Methanol wurde das freie 3ß,11-Diol erhalten.

² g 16(K, 17üt-Vinylmethylenpregnan-3ß,11a-diol-20-on wurde in 30 ml Aceton gelöst, gekühlt und mit einer Lösung " von 1 g Chromsäure in 1 ml Wasser und 10 ml Aceton behandelt. Es wurde 2 Std. gerührt und anschliessend die Lösung mit Wasser verdünnt und das rohe Trion abfiltriert· Durch Umkristallisieren aus wässrigem Methanol wurde 1,5 g 16o^17oi-Vinyl-methylen-pregnan-3,11,20-trion erhalten.

Eine Lösung von 1 g 16flf, 17<K-Vinylmethylenpregnan-3,-11,20-trion in 40 ml Toluol wurde 18 Std. am Rückfluss mit 1jH g Dichlordicyanchinon erhitzt. Nach dem Abkühlen' P wurde das Chinol abfiltriert und die Lösung durch eine Aluminiumoxydgäule von 7»5 cm Durchmesser laufen gelassen unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und 0,6 g reines 16«,17«-Vinylmethylenpregn-1,4-dien-3,11,20-trion erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5 g Pregna-4,16-dien-11ß-ol-3,20-dion in 50 ml Äther und 150 ml Methanol wurde mit einer Lösung

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von Diazopropen behandelt, die gemäss Beispiel 1 aus 40 g Äthyl-li-nitroso-allyl-carbamat erhalten worden war. Die "Lösung wurde 24 Std» bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt und die Restlösung kristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden gesammelt unä aus Methanol umkristallisiert und 3,1 g 16οΤ,17«-^3'*1 ^t-(3^l-Vinyl-1 '-pyrazoline2/-pregna-4-en-11ß-ol-3,20-dion erhalten.

Die genannte Pyrazolinoverbindung (2 g) wurde in 15 ml Toluol gelöst und 45 Min. am Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre gekocht und anschliessend zur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol wurde 16a^170F-O '-Viay!methylen)-pregn-4-en-Hß— ol-3,20-dion erhalten.

In ähnlicher Weise wurden öoi-Methyl-sSe-Chlor-, 6«tlluor-, β«)9«-Difluor- und 9a-J^lluor-pregn-4_J16-dien-11ßol-3,20-dion mit Diazopropen kondensiert und die entsprechenden 16<r, 17«-/3^f, 1^! -(3 · -Vinyl-1 ·-pyrazolinoJi/verbindungen erhalten·

Die Pyrolyse dieser Pyrazolinverbindiaigen in siedendem Toluol gemäss Beispiel T ergab die entsprechenden öce-Methyl-, 6«-Chlor~, 6äC-Pluor-, 60",9OT-MfIuOr- und 9A-I¹IuOr-16«, 17<-( 1' -vinylmethylen)-pregn-4-en-11 ßol-3y20-dione, die aus Methanol rankristalliaiert

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- 12 Beispiel 3

Eine Lösung von 2,5 g 1 6βς 1 7«-(1 '-Vinylmethylen)-pregn-4-en-11ß-ol-3,20-dion und 2,5 g öhioranil in 100 ml t-Butanol wurde unter Rückfluss 1 Std^ gekocht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenehlorid extrahiert, filtriert, mit 2n-Hatriumhydroxydlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde dann durch eine Säule mit 20 g Aluminiumoxyd laufen gelassen und mit mehr Methylenchlorid durchgespült. Die Lösung wurde anschliessend zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und 16or, 17«-(1 ^!Vinylmethylen)-pregna-4,6-dien-11ß-ol-3,20-dion erhalten.

In analoger Weise wurden die öflC-Methyl-, 601-öhlor-, 6Ot-IlUOr-, 6«, ge-Difluor- . und 9<*~]?luor-160t, 1 7«-( 1 ' -vinylmethylen)-pregna-4-en-11ß-ol-3,20-dione in die entsprechenden Δ ' -Pregnadienderivate überführt.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2,5 g 16«, 17«-(1'-Vinylmethylen)-pregna-4-Qn-11ß-ol-3,20-dlon in 50 ml Benzol wurde unter Eüekfitiss mit 2,5 g Diohlordicyanchinön 16 Std. gekocht, abkühlen gelassen, filtriert, mit 2n-JUatriumhydroxydlösung

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und dann mit Wasser gewaschen» liach dem Trocknen wurde die Benzollösung durch eine Aluminiumoxydsäule (100 g) gegeben und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und 16Oc, 1-70C-C.1 '-VinylmethylenJ-pregna-i ,4-dien-11ß-ol-3,20-dion erhalten.

In ähnlicher Weise wurden· 6Of-Methyl-, 6<*-0hlor-, Sa-Fluor-, 6a,9<*-Difluor- und 90C-Pluor-16<Jf, 170C-(I '-vinylmethylen)-pregn-4-en--11ß-ol~3,20-dione in die entsprechenden Δ * -pregna-dienderivate überführt.

Beispiel 5

Eine lösung von 1 g 16ot,17oC-(1 '-VinylmethylenJ-pregn-

4,6-dien-11ß-ol-3,20-dion und 1 g Dichlordicyanohinon in

Benzol

20 ml/vmrde 16 Std. am Rückfluss gekocht, abkühlen, gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde mit n-Hatriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und dannn unter verriiindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergab nach dem Umkristallisieren aus Methanol 1'6flr,17<B-(1 *.-' Vinylmethylen)-pregna-1,4»6-trien-11ß-ol-3,20-dion.

In analoger Weise wurden 6(jc-Methyl-, öOf-Ghlor-, 60T-Ii¹IUOr-, 6or,9OP-DIfluor- und 9 «-Pluor-16Of, 1 70f-(1 '-vinylmethylen)-pregna-4f6-dien-11ß-ol-3,20-dion in. die

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-H-entsprechenden Δ »^* -Pregnatrienderivate überführt.

Beispiel 6

Eine Lösung von 10g Äthyl-N-nitroso-propargylcarbamat in 10 ml Äther wurde mit einer 20 $-igen Kaliumhydroxydlöfe sung in Methanol ( 5 ml| tropfenweise unter Eiäcühlung versetzt« Die ätherische lösung von Diazopropen wurde mit Wasser "bis zur Neutralität gewaschen und dann zu einer Lösung von 2,5 g Pregn-4,16-dien-11ß-ol-3,20-dion in 30 ml Äther und 80 ml Methanol zugefügt. Die Lösung wurde 2 Tage

bei 5 bis 10 C stehen gelassen,, auf 20 ml unter vermindertem Druck eingeengt und dann 2 Tage bei 0 bis 2⁰G auskristallisieren gelassen. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert und 16or, 17«f-/3', 1 ' ~ (5 ' Äthinyl-1'-pyrazolino|/-pregn-4-en-11ß-ol-3,20-dion erhalten,

In ähnlicher Weise wurd^fen die 6(Jf-Methyl-, 6oe-Chlor~, öot-Fluor-, 6«,90r-Difluor- und 9<f-Fluorderivate des 1 6QT, 1 7ef-/3·,1^!-(3'-Äthinyl-1·-pyrazolino)/-pregn-4-en-11ß-ol-3,20-dions hergestellt.

BeiaiDiel 7

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Eine 2 ji-ige Lösung von 1 g 16βς17&-/3· ,1 ^l-(3'-Äthiny"L

1'-pyrazolino)/-pregn-4-en-11ß-ol-3,20-dion in Dioxan wurde

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in. einem Quarzkolben mit einer Mitteldruckquecksilber-■dampflampe" im Abstand von 6 cm 45 Hin. bestrahlt. Die Lösung wurde anschliessend unter vermindertem Druck zur . Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und 16ary1-7CC-(1 '-Ä^hinyl-methylerO-pregn^-en-Tißol-3»20-dion erhalten· ' ·

In einem anderen Ansatz wurde eine lösung von 16ef,17«- /3 ·, 1 ' -(3' -lthinyl-1 «-pyrazoiino2/-pre^i-4-en-11 ß-o.1-3,20-dion (2 g) in 15 ml Toluol 45 Min. am Rückfluss gekocht und sur "X'rookne eingedampft unter vermindertem Druck. Wach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol wurde 16«, 17«-(1'-lthinyl-methylen)~pregn-4-en-11ß-ol-3,20-dion erhalten.

In analoger Weise wurden die βθΡ-Methyl-, 6ot-Fluor-., β«, 90C-Difluor- und goc-Fluor-derivate von 16ef, 17«-/5', 1' -(3' -Äthinyl-1 ^l-pyrazolino27-pregn-4-en-11 ßol-3,20-dion in die entsprechenden analogen 1 6or, 1 7β-(1'-lthinyl-methylen)-pregn-4-en-11 ß-ol-3, 20-dionver'bindungen überführt.*

Beispiel 8

line Iiösung von 5 g Pregna-4,16-dien-11 ß-ol-3,20»dioß in 50 ml Ither und 150 ml Methanol wurde mit einer Lösung von Hitrosoäthylharnstoff (20 g) hergestelltem Diazoäthan'

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behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur im Dunkeln 2 Tage stehen gelassen und anschliessend das Lösungsmittel durch· Destillation unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und 3,3 g 16öf, 1 7«-/3', 1 ■ -(3' -Methyl-1 * -pyrazoline2/-pregn-4-en~l1 Q-ol-3,20-dion erhalten.

Eine Lösung von 2,0 g 1 6ος 1 7öe-/3^! ,1 '-O'-Methyl-I '-pyrazolino2/-pregn-4-en-11ß-ol-3,20-dion in 50 ml Aceton ™ wurde mit 2 ml Bortrifluorid und einigen Garborundstücken behandelt» Nach 2 Std. bei Raumtemperatur wurde die Lösung bis zur MKHHg völligen Befreiung von Stickstoff erwärmt. Die Lösung wurde in verdünnte NatriumbicarbonatlöBung gegossen und der Niederschlag gesammelt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol wurde 16a,1 70t—(1 '-Methylmethylen)-pregn-4—en-11ß-ol-3,20-dion erhalten.

In analoger Weise wurde Pregna-4|16-dien-11ß-ol-3,20-fe I dion mit 1-Diazopropan, 1-Diazopropan, Diazo-n-butan, Diazocyclopropan und Phenyl-diazomethan kondensiert und die entsprechenden 16ff,17oiKPyrazolinoverbindungen erhalten, die in der Methylengruppe durch 3-Äthyl-, 3',3'-Dimethyl-, 3'-n-Propyl-, 3¹»3^I-Spirocyclopropyl- bzw. J'-Phenylgruppen substituiert waren.

Durch eine Behandlung dieser substituierten Pyrazolinoverbindungen mit Bortrifluoridätherat wie oben ergab

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16OT, 17Or-(I '-Äthylmethylen)-, 16of, 17Oc-(1 ',1 «-Dimethyl-, methylen)-, 1 6flf, 1 7βζ- (1 · -η-Pro pyl-methyl en)-, 1 6α, 1 7flC-(1 ' ,1 '-Spirocyolome-fehylen)- bzw. 16«, 17o*-(1 »-Phenylmethylen)-pregn-4-en-11ß-ol~3,20-dion.

Beispiel 9

G-emäss Beispiel 8 wurde 90KFluor-pregna-4j16-dien-11ß-ol-3,2Q-dion mit Diazo-äthan, 1-Diazopropan, 2-Diazopropan, Diazo-n-butan, Diazooyelopropan und Phenyldiazomethan kondensiert und die 160f, 17oc-( 3' ,1 »-Pyrazolino)-verl)indungen erhalten, deren Methylengruppe durch 3'-Methyl-, 3'-Äthyl-, 3',3'-Dimethyl-, 3'-n-Propyl-, 3 S 3^!-Spirooyolopropyl- bzw, 3'-Phenylgruppen substituiert waren»

Durch Behandlung dieser 16<?ς 17(X-(3 ·»1'-Pyr azo lino)-verbindungen in der genannten Weise wurde 1-6(Jf₁ITOC-(T¹-Methyl-methylen)-, 16or,17«-(1 '-Äthyl-methylen)-, 16a,T7O-(1 ' ,1 '-Dimethyl-methylen)-, 16*,17*-(1 '-n-Propyl-methyleii)-, 160C,17fC-(1 '-Spirocyclopropyl-methylen)- bzw. 16flf, 170f-(1^f-Phenyl-methylen)-pregn-4-en-11ß-Ql-3,20-dion erhalten.

In a4aloger Weise wurden 6et-Methyl-, 6i5-Pluor- und 6β{,9(H-Difluor-pregn-4,16-dien-11 ß-ol-3,20-dion mit Diazo-äthan, 1-Diazopropan, 2-Diazopropan, Diazon-butan, Diazocyolopropan und Phenyldiazomethan kondeneierb und die entsprechenden Pyrazolinoverbindungen erhalten.

Das Abspalten von Stickstoff mit Bortrifluoridätherat in der genannten Weise ergab das entsprechende 16of,17CC-Methylen-pregn-4-en-11ß-ol~3,20-dionderivat, dessen 16a, 1 Tee-Methyl engruppe durch Methyl-, Äthyl-, Dimethyl-, n-Propyl-, Spirocyclopropyl- bzw. Phenylgruppen und dessen Kern durch eine 6oC-Methyl-, 60-Chlor-, 6ct-Fluor- oder 6er, 9<r-Difluorgruppe substituiert waren.

Beispiel 10

Eine Lösung von 15 g Pregna-4,9(11),16-trien-21-ol-3,20-dion-acetat in .100 ml Methanol und 100 ml Methylenchlorid wurda unter vermindertem Druck destilliert zur Entfernung des grösseren Teils; des Methylenchlorids und eine Lösung von Diazopropen (hergestellt aus 40 g liitrosoally!harnstoff) in 600 ml Äther und 100 ml Methanol zugegeben. Nach 4 Tagen bei 3°0 wurden das Methylenchlorid und der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert und die rohe Pyr.azolinoverbindung abfiltriert und aus Methanol kristallisiert und reines 16of, 1 7GT-O¹-Vinyl-1 »-pyrazoline;)-pregna-4,9(11)-dien-21-ol-3,20-dion-acetat erhalten. Die Pyrolyse diear Pyrazolinoverbindung gemäss Beispiel 1 ergab 16«_t17a-(l^lviny^lme"^l:lly^len)~P^reSⁿa-4|9(11 )-dien-21-01-3,20-dion-iacetat.

20ÖÄUÖ/1ÖU

In analoger Weise wurde 6oe-I¹luor-pregn-4f 9(11) ,16-trien-21-ol-3,20-dion-acetat über die Pyrazolinoverbindung in das 60C-Fluor-T6<^ 17«-(1 '-vinylmethylen)-pregna-4,9(11 )-dien-2T-ol-3,20-dion-acetat überführt.

Beispiel 11 ·

Gemäss Beispiel 1 wurdenPregna-4,16-dien-21-ol-3,11,20-trion-acetat und Pregna-4,16-dien-11ß_T21-diol-3,20-dion-21-acetat in die entsprechenden 3^l-'Vinyl-1'-pyrazolinoverbindungen überführt. Die erhaltenen Pyrazolino verb indungen wurden in 2 °/o-±ger Lösung in Dioxan in einem Quarzkolben mit einer Mitteldruckquecksilberdampflampe 45 Min. bestrahlt, die sich 6 cm entfernt angebracht war. Nach dem Abziehen des Dioxans durch Destillation unter vermindertem Druck wurden die Rückstände aus Methanol umkristallisiert und 16of, 17er-( 1' -Vinylmethylen)-pregn-4-en-21-01-3,11,20-trion-acetat und 16«,17«-(1'-Vinylmethylen)-pregn-4-en-11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat erhalten.

Beispiel 12

Gemäss Beispiel 1 wurden 6<*-Methyl-, 6&-Ghlor-, 60f-Pluor-, 6a,9«-Difluor- und 9«-Pluor-pregn-4|16-dien-i1ß,21 diol-3,20-dion-21-acetat jeweils in die entsprechenden

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3*-Viny1-1'-pyrazolineverbindungen überführt. Die Pyrolyse dieser Pyraaolinoverbindungen bei 135 bis 195 0 ergab Produkte* aus denen nach ITinkristallisation aus Methanol 6et-Methyl-, 6Of-OhIOr-, 6ef-ITuor-_t 6«, 9<*-Dif luor- bzw. 9Of-FlUOr-16cf, 1 7of-( 1 ^! -vinylmethylen )-pregn-4-en-11 ß »21-diol-3,2Q-dion-21-acetat erhalten wurden.

Beispiel 1p

Eine Lösung aus 2,5 g 16a,17f*-(1'-Viny!methylen)-pregn-^en-iiß^i-diol-^jSO-dion^i-acetat und 2,5 g Chloranil in t-Butylalkohol (100 ml) wurde 1 Std, am Rückfluss erhitzt und ansohliessend unter vermindertem Druck eingeengt« Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, filtriert und mit 2n-Uatriumhydroxydlösung und anschiiessend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen« Die lösung wurde anschliessend durch eine Säule mit Aluminiumoxyd (20 g) gegeben, das Eluat verdampft und der Rückstand umkristallisiert und 1 60c, 1 7<*-(1 '-Vinylmethylen)-pregna-4f6-dien-11ß,21-diol-3»20-dion-21-acetat erhalten.

In analoger Weise wurden 6ot-Methyl-, öoc-Ohlor-, Fluor-, 6a,9«-Difluor- und 9«-lluor-1 6«,17<*-(1 '-vinylmethylen)-pregn-4-en-Hß,2T-diol-3,2O-dion-S1-acetat in die entsprechenden Δ ' -Pregna-dienderivate überführt.

209800/1014

BAD ORIGINAL

.-...- 21 Beispiel 14

ΙϊϋτΐΘ Lösung' aus 2,5 g 1 6qC,17«~(1 '-Vinylmethylen)-pregn~4-en-11ß,2i-diol-3,20_dion-21-aeetat und 2,5 g D.D₀Q. in 50 ml Dioxan wurde 16 Std. am Rückfluss erwärmt, abkühlen gelassen und filtriert. Das PiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt xxnä anschliessend mit Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wurde anschliessend mit verdünnter latriumcarbonatlösung mit Wasser gewaschen, über ifatriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wurde über eine Säule aus Aluminiumoxyd (50 g) mit Benzol/Petroläther (60/80) im Verhältnis 2:1 eluiert. Das nach Entfernung des Lösungsmittels gewonnene Produkt wurde aus Aceton/Methanol umkristallisiert und ergab 1,5 g

1 6ot,1 7«-(1 '-YinylmethylenJ-pregna-i ^-dien-Hß^i-diol-3,20-dion-21-acetat.

In ähnlicher V/eise wurden öflP-Methyl-, öOC-Ohlor-, öör-Fluor*,. 6fif, 9er-Difluor- und 9«-lⁿluor-160f, 17*-(1 ^!-vinylmethylen)-pregn-4-en-41ß,21-diol~3,20-dion-21-acetat in die entsprechenden Δ »^-Pregnadien-derivate ^ überfuhrt.

Beispiel 15

Eine Lösung aus 1 g 16 ,17 -(I'VinylmethylenJ-pregna-4,6-diQn-11ß_i21-diol-3_f20-.dion-21-acetat und 1g D.D.Q· in

20980g/ IiU

^«Oärfö BAD ORIGINAL

20 ml Benzol wurde am Rückfluss 10 Std. gekocht, abkühlen gelassen und filtriert. Das FiItrat" wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Benzol gelöst mit 2n-Uatriumhydroxylösung und anschliessend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über eine Säule aus 50 g Aluminiumoxyd gegeben. Das Benzoleluat wurde zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristalli- ^ siert und 16ef, 17«C—■( 1 '-Vinylmethylen)-pregna-1,4,6-trien-11ß,21-diol-3>20-dion-21-acetat erhalten.

In analoger Weise wurden öCC-Methyl-, 6a-0hlor-, 60f-Fluor- und 9ot-Fluor-1 6a,17 K-O ^!-vinylmethylen)-pregna-1 ^-dien-HßjEI-diol-p^O-dion^i-acetat in die entsprechenden Δ * * -Pregnatrien-derivate überführt»

Beispiel 16

Die in den Beispielen 2 bis 9 genannten 1 6or, 1 7«-(1'-Vinylmethylen)-20-keto-21-acetoxy-pregnanderivate wurden durch Hydrolyse in die entsprechenden freien 21-Hydroxyderivate überführt, indem das Steroid in einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung in Methanol (40 VoI,-Teile) unter Stickstoff gelöst und bei Raumtemperatur 1 Std« gerührt wurden. Die lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert, unter vermindertem Druck eingeengt und das Produkt durch Wasserzu3atz ausgefällt.

BAD ORIGINAL

Die erneute Veresterung wurde durchgeführt, indem das 21-Hydroxysteroid in zwei Teilen Pyridin gelöst wurden und 1) das entsprechende Anhydrid (2 Mol) oder 2)das entsprechende Säurechlorid (1,5 Mol) zugesetzt wurde, Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde und durch langsame Wasserzugabe unter Rühren zersetzt wurde_β Die Ester wurden mit Methylenchlorid extrahiert, mit verdünnter Alkalilösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft und umkristallisiert. Es wurden die folgenden 21-Ester hergestellt: Das Propionat, Pivalat, ß-Phenylpropionat, Decanoat und das Hydrogensuccinat.

Beispiel 17

Eine Lösung von 15 g Pregna-4,16-dien-11ß,2l-diol-3,2Q-dion-21-acetat in 100 ml Methylenchlorid und 100 ml

• tr.

Methanol wurde mit einer lösung von Diazopropin (herge-

pro
stellt aus 40 g hk Uitrosq^argylharnstoff) behandelt und 4 Tage bei 0 bis 5°0 stehen gelassen. Die Lösung wurde dann auf etwa 40 ml unter vermindertem Druck eingeengt und das Produkt kristallisieren gelassen» Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 16et,17oC-(3 '-iithinyl-1 '-pyrazolinoj-pregn^-en-i 113,21 -diol-3,20-on-2t-acetat. ■

Die Pyrolyse dieser Pyrazolinoverbindung bei 180 bis 190°0 im Vakuum über 25 Min. und die anschliessende

20SSÖ8/1ÖU

. - ν 8ADQfHGMAL

chromatographische !Reinigung mittels Benzol/Hexan im Verhältnis 2 ι 1 ergab 16«, 17«-(1'-Athiny!methylen)~pregn-4-en-11ß_f21-diol-3,20-dion-21-acetat.

■ In 'analoger Weise wurden 6flP-Methyl-, öCC-Ghlor-, 6(X-FlUOX- und 9 er-ITuor-pregna-4-,1 6-dien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat mit Diazoprop.in kondensiert und ergaben die entsprechenden 3*,1^l-(3^l-lthinyl-methylen-1'-pyrazolino)-Verbindungen. Diese Pyrazolinoverbindungen ergaben bei der Pyrolyse die entsprechenden Verbindungen öcf-Methyl-, öet-Ghlor-, 6Ot-I¹IUOr- und 9(X-PIuOr-16«, 17*-(1 '-äthinylmethylen)-pregn-4-en-11ß,21-dion-21-acetat.

Beispiel 18

5 g Pregna-4,16-dien-11ß,21-diol-3i20-dion-21-acetat in 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol wurden mit einer ätherischen Lösung von Diazoathan behandelt, die' aus 40 g Nitrosoäthylharnstoff hergestellt worden war. Die Lösung wurde 4 Tage auf 0 bis 5°0 gehalten und anschliessend unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingeengt und bei 0 bis 5°0 kristallisieren gelassen« Der Peststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert und ergab 4,8 g reines 16«, 17Ä-3¹»1^!-(3'-Methyl-1«-pyrazolino )-^pregn-4-en~11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat.

BAD ORIGINAL

2 g derPyrazolinoverbindung wurden in 200 ml Dioxan 45 Min. der Photolyse unterworfen, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und ergab 1,2 g 1 6flf,1 7t*-( 1 '-Me thy I-methyl en) ·- pregn-4-en-11ß_>21-diol-3,20-dion-21-acetat.

In analoger Weise wurde Pregna-4»16-dien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat mit 1-Diazopropan, 2-Diazopropan, Diaao-n-butan, Diazo-cyclopropan und Phenyl-diazomethan kondensiert und ergab die entsprechenden Pyrazolinoverbindungen, deren Methylengruppe mit Äthyl-, Dimethyl-, n-Propyl-, Spiro-cyclo-propyl- bzw. Phenylgruppen substituiert waren₀ Die Photolyse dieser Pyrazolinoverbindungen in der genannten Weise ergab 16ef,1 7ä-(1 'Athylmethylen)-, 16«, 1 7cc- (1 ', ΐ ' -Dimethylmethylen) -, 16«, 17OC- (1 ' -n-Propylmethylen)-, 16«,17Λ-(1',1'-Spirooyclopropylmethylen)- bzw, .16of,'17*-(1 ^t-Phenylmethylen)-pregn-4-en-11J3,21-diol-3,20-dion'-21-aoetat·

Beispiel 19

Gemägs Beispiel 8 wurde 9of-J?l'uor-pregn-4_i 16-dien-11ß,21-diol-3)20-dion-21-aoetab mit Diazoäthan, 1-Diazopropan, 2fDiazo-propan-| Diazo-n-btitan, Diazo-cyolopropan bzw* Phenjrl-diazomethan kondensiert und die in der Methylengruppe duroh 3'-Methyl-, 3'-Äthyl, ^»S'-Dimethyl-i· 3*-n-Propyl-, j>',S'-Splrooyclopropyl- bzw· 3'-Phenylgruppen

2Ö9808/ IAtA- -

- 26 substituierten Pyrazolinoverbindungen erhalten.· ■ ^{; ir} ' ··■ ■·

Die Photolyse dieser substituierten Pyrazolinoverbindüngen gemäss Beispiel 8 ergab 16tX, 17of-(1'-Methyl-inethylen)· ' 16flf, 17«-( 1 'Äthylmethylen)-, Ί 6or, 1 7oc-( 1 ', 1 ■ -Dirnethyl-methylen)-, 16ά,17οί-(1'-Propylmethylen)-, 160CnOC-(I¹,"!¹-Spirocyclopropyl-methylen)- bzw. 16flr, 170C— (1 '-Phenylmethylen)-9Of-f luor-pregn-4-en-11 ß, 21 -diol-3,20-dion-21 -acetat ·

und In analoger Weise wurden 6i£-Methyl-,/6ir-Fluor-pregna-

4,16-dien-11ß,2.1-diol-3,20-dion-21-acetat mit Diazoäthan, 1-Diazo-propan, 2-Diazo-propan, Diazo-n-butan, Diazocyolopropyn bzw. Pheny!diazomethan kondensiert und die entsprechenden Pyrazolinoverbindungen erhalten.

Die in der genannten Weise durchgeführte Photolyse ' ergab 1 6#c, 17er-Methylen-pregn-4-en-11 ß, 21 -diol-3,20-dion-21-acetat, das in der 16ef,17*-Methylengruppe durch Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Dimethyl-, Spirocyclo-propyl oder Phenylgruppen und in 6-Stellung durch eine Methylgruppe, Chlor oder Fluor substituiert war.

Beispiel 20

Gemäss Beispiel 8 wurde Pregna-4,9(11),16-trien-21-ol-3,20-dion-^»oetat mit Diaao-äthan, 1-Diazo-propan,

2-Diazopropan, Diazobutan, Diazocyclopropan bzw. Phenyldiazomethan kondensiert, wobei die Pyrazolinoverbindungen erhalten wurden, deren Methylengruppe durch 3'-Methyl-, 3'-Äthyl-, 3«ι 3^!-Dimethyl-, 3'-n-Propyl-, 3',3 »-Spirocyclopropyl bzw. 3V-Bienylgruppen substituiert waren.

Wurden die genannten Pyrazolinoverbindungen in 1 $-iger lösung in Dioxan der Photolyse unterworfen, so wurden die . entsprechenden Verbindungen 16Λ, 17*-(1'-Methylmethylen)-, 16<r,17ef-(1'-Äthylmethylen)«=, 16or, 17CC-(1 ',T-Di methylen)-, 16er,1 7«-( 1 '-n-Propylmethylen)-, Spirocyclo-propylmethylen)- bzw. 16er, 17of— (1 '-Phenylmethylen) pregna-4»9(11)-dien-21-ol-3,20-dion-acetat erhalten.

Beispiel 21

Es wurden 1,8 g 16Of,1.7w-3^fi¹ '-(3'-Me^yI-I '-pyraZOlino)-,pregna-4-,9(11 )-dien-21-ol-3>20-dion-acetat in 100 ml peroxydfreiem Dioxan sowie 20 ml Wasser gelöst" und mit U-Bromacetamid (0,84 g, 1,3 Mol) und einigen Tropfen 10 $-iger Perchlorsäure behandelt. Die lösung wurde 15 Min. gerührt und dann eine gesättigte lösung von Uatriumbisulfit zugegeben, um überschüssiges Bromacetamid zu zerstören. Nach Zugabe von Methylenchlorid wurde der Extrakt mit verdünnter liatriumbicarbonatlösung gewaschen und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem' Druck eingedampft und ergab

■■20-S8ÖÖ/1ÖU

COPY

2,1g 1 6«, 1 7«r-( 3 ^!Methyl-1 ' -pyrazolino )-9*-brom-pregn-4-en-11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat. Das Produkt wurde in 200-ml Methanol gelöst und 5(5 g Kaliumacetat zugegeben .#- und die Lösung 3 Std. am Rückfluss gekocht und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt und das Produkt durch Wasserzusatz ausgefällt· lach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan wurde 1,1 g reines 9ßj11ß-0xido-16«,17W-3¹,1'-(3^f-methyl-1'-pyrazolino)-pregn-4-en-21-ol-3,20-dion-acetat ^ erhalten.

Diese· 9ß» 11 ß-Oxido-16er, 170^-pyrazolinoverbindung (1,0g) in Dioxan (50 ml) wurde in einem" Quarzkolben ait einer "Mitteldruckquecksilberdampflampe 45 Min« bestrahlt, die in 6 cm Abstand angebracht war« Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und ergab 0,6 g 9ß_f11ß-0xido-16«,17«- (1 ^f-methy !methyl en )-pregn-4-en-21-ol-3,20-dion-stcetat·

W O₉6 g dieser Verbindung wurde in 4 ml Methylenchlorid

gelöst und zu einer Lösung von wasserfreier Fluorwasserstoffsäure (1,2 ml) in Tetrahydrofuran (2,3 ml) und Methylenchlorid (0,8 ml) bei -60⁰O zugegeben· Die lösung wurde auf -5⁰C aufwärmen gelassen und 3 1/2 Std* auf dieser Temperatur gehalten und anschliessend mit einem Überschuss gesättigter Batriuinbicarbonatlösung mit mehr Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck

2Ö980Ö/1ÖU BAD ORIGINAL

«ί

■ - 29 -.'■■.... ■■;.■

eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol/Hexan geflöst und über Silikagel chromatographiert, das Lösungsmittel abgezogen und aus wässrigem Methanol umlcristallisiert und 0,4 g 9#-1?Γαοr-16&₉17*-( 1 %tethyl-methylen)-pregn~4-en-11ß,21-diol-3_>20-dion-21-aoetat erhalten.

In ähnlicher Weise wurden 16*,17αρ-(1 ·-Äthyl-methylen)-, 16ι»ί,17«-(1 »-n-propylmethylen)-, 160c,17Ä-(1 · ,1'-Dimethylmethylen)-, 16«,17θ&-(1 ',1 ^-Spirooycloiaethylen)- und ' £ 16 ff, 17«r-( 1 '-Phenyl-methylen)-9er-f luor-pregn-4-en-11'ß, 21-diol-3_J20-dion-21-acetat hergestellt.

Beispiel 22

Eine Iiösung von'3,55 g 16^17A-(I¹ -Methylmethylen)* 21-hydroxy-Δ¹»^»⁹^¹¹^-pregnatrien-3,20-dion-acetat in 21,2 ecm Dimethylformamid wurde mit 70 $~iger Perchlorsäure (0,6 ecm) und IT-BromTSueoinimid in Abwesenheit von Licht wie vorher beschrieben umgesetzt» Es wurden 4*24 g i)ef-Brom-11S, 21 -dihydroxy-16or, 17öt-( 1^l -methylmethylen)-Ĺ *^-prdgnadien-3,2O-dion-11~format-21-acetat vom ΪΜ60 bis 166^QG; /«/_D + 159° (G = 0,5 in Chloroform) erhalten.

Eine Lösung von 4,24 g 9ii-'Brom~11Ö»21-dihydroxy-16«, 17*-(1'-methyleamethylen)-Ä * -pregnadien-3 ₁ 20-dion-11-format-2'l -acetat in 35 ecm Hetrahydrofuran und 44 ecm

808/1014

BAD ORIGINAL

Methanol wurde mit einer Lösung von 0,268 g Natrium in

10,6 com Methanol bei 15⁰O behandelt und ergab 2,37 g 9ß,11ß-0xido-16«f, 17of-(1 '~methylmethylen)-21 -hydroxy- Δ^{1 1}^- pregnadien-3»20-dion vom I. 166 bis 168⁰G; /f^ + 105° (C = 0,95 in Chloroform).

■Bine Lösung von 1,54 g 9ß,1.1ß-Qxido-16er,17*-(1 '-methylmethylen)-21-hydroxy-Δ * -pregnadien-3»20-dion in 8,6 ecm reinem Chloroform wurde zu einer Lösung von wasserfreiem !Fluorwasserstoff (4*16 g) in 2,88 com reinem Chloroform und 6,4 ooa !Tetrahydrofuran-bei -60⁰C zugegeben und mit 8 ecm Chloroform eingespült. Nach 1. Std. bei O⁰C und 1/2 Std· bei 15⁰C wurde das Produkt wie vorher beschrieben isoliert und ergab 1,5 g 9<I--£^lluor-11ß,21-dihydroxy-16d, 1?a-(1 »-methylmethylen)-Ĺ ^-pregnadien-S^O-dion vom ]?. 224 bis 230°C; (^/^ + 154° (C = 0,95 in Chloroform); ^ max ^ⁱⁿ ^^ΰ3ηο1) ^2/t-° ^m/^u (€¹? 400).

Beispiel 23

Es wurden 2 g gci-Fluor-Hß,21*dihydroxy-16of,17aF-(1'■ vinylmethylen)-Ä -pregnen-3,20-dion-21~acetat in einer Lösung von 20 ecm siedendem Benzol und 2 ecm Essigsäure 15 Std, mit Dlchlordicyanbenzochinon (1,81 g) behandelt und anschliessend das Produkt mit 1,1 Mol äquivalenten Hatriumhydroxyd in wässrigem Methanol hydrolysiert und

SAD ORIGINAL

'■■■■- 31 -

9«-Fluor-l 1 ß,21 -dihydroxy-16α, 1 lot-(1 ·-vinylmethylen)-A ' · pregnadien-3,20-dion (1,4 g)iA_max (ⁱⁿ Äthanol) 240 nyu. (£17 100) erhalten.

Pat entansprüche

209806/1814

Claims (6)

1. Patentansprüche

   in der R₁ V/asserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine GAcylgruppe oder ein Halogenatom, Rp Sauerstoff oder eine Gruppe H(OH) oder H(OAcyl), X₁ Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe X₂ eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet oder X₁+X₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Rest bilden.
2. 2. Substituierte 16,17-Methylensteroidverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   2098GS/1SU

   "Is"

   in der zwischen den Kohlenstoffatomen in 1,2-Stellung und/oder in 6,7-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegt, Y eine Gruppe H(OH), H(OAcyl) oder ein Sauerstoffatom, W Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, R-i Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine OAcylgruppe oder ein Halogenatom, X. Wasserstoff oder eine gesättigte oder unge· sättigte Kohlenwasserstoffgruppe, Xp eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet oder X zusammen mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen gesättigten oder ungesättigten eycloaliphatischen Rest bilden, - .
3. 3. Verfahren zur Herstellung der substituierten 16,17-Methylensteroidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge · kenn ζ ei c h η e t, dass man in an sich bekannter. Weise aus einer entsprechenden substituierten ^6_t^Ί^-'23^v&zo^

   linoverbinaung Stickstoff abspaltet;» ·
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3j dadurch g e k e η η -

   ζ e i e h η et, dass man die Abspaltung des Stickstoffs thermisch, ;durch "Photolyse oder durch Behandlung mit einem sauren Katalysator durchführt.
5. 5· Verfahren zur Herstellung der ^substituierten 16,17-; Methylensteroidverbindungan nach Anspruch 2, dadurch g e -? kenn ζ e i c h η et, dass man eine Verbindung

   BAD ORIGINAL

   allgemeinen !Formel

   G = O

   in der R₂ eine Gruppe H(OH) oder H(OAcyl) im Pall einer ■ in 5,6-Stellung· umgesättigten Verbindung oder eine Ketogruppe im Falle einer 4,5-Stellung ungesättigten Verbindung, A H₂, H(OH), H(OAcyl) oder 0, B Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet oder A + B zusammen eine in 9,11 •'-Stellung ungesättigte Bindung darstellen und Z, R-, X.. und X₂ die genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise durch Abspalten yqjj, Stickstoff umsetzt und gegebenenfalls ansohliessend 4i« ö -3-Hjdroxyl- oder-acyJLoxygruppe in eine

   ; ÜT-3-Ketogrwiipe umwandelt, ein Sauerstoffatom in 11-Stellung

   ι - - ■■■■ ί . " - -

   einführt τΜύ./οάθτ eine 9fl*-Halogenatom einführt, in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe^ eine Aeyloxygruppe oder ein Halogenatom imdi/üder zwischen den Kohlenstoffen in 1,2-Stellung und/oder 6_f7-Stellung eine Doppelbindung einführt.

   78ΣΧΥΙ

   20980Ö/1Ö14

   BAD ORIGINAL

   Jr -SS
6. 6. Substituierte 16, 17 - MethylensteroidVerbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   CH2OB1
   C=O

   *2

   in der zwischen den Kohlenstoffatomen in .1,2-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung vorließ, Y eine Gruppe H (ß-OH) oder Sauerstoff, W Wasserstoff oder Fluor, Z Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Chlor- oder Fluoratom, R₁ Wasserstoff oder einen Acylrest, P₁ Wasserstoff und Ρ« einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest bedeutet.

   209808/1814 ·