DE1468307A1 - 2'-Acylamido-2'-desoxy-glucoside von im Ring A ungesaettigten,in 21-Stellung verknuepften 11,17,21-Trihydroxy-pregnan-20-onen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

2'~Acylamido-2⁾~desoxy-glueoside von im Ring A ungesättigten« in 21-Stellung verknüpften Il,17,21=Trihydroxy-pregnan=2ö° onen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind 2^t-Acylamido-2'-de3oxy-gluocside von im Ring A ungesättigten, in 21«Stellung verknüpften 11,17,21-Tr!hydroxy°pregnan~20~onen und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine im Ring A ungesättigte 11,17,21·= Trihydroxypregnan°20-on-Verbindung mit einem 1-Haiogen-N-acyl-glucosamintriacylat umsetzt und das erhaltene Trl-0=acyl-2^f-acylamido-2^>-desoxygluoosld mit einem alkalischen hydrolysierenden Mittel umsetzt. '

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Netm Untertaeen

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Diese neuen Verbindungen bealtzen die entzündungshemmende Wirksamkeit von Cortison, unterscheiden sich Jedoch vom Cortison, Hydrooortison und deren ^ -Derivaten, Predniaon und Prednisolon, dadurch, daas sie in bemerkenswerter Weise frei von der ulcerogenen Wirkung und den zu Nebennierenatrophie, Thymusinvolution und Verlust an Körpergewicht führenden Nebenwirkungen sind, die aloh bei längerer Verabreichung der vorerwähnten entzündungβ-nennenden Steroide ergeben.

Die neuen 21-yl-Verbindungen, deren Herstellung erfindungsgeroäse bevorzugt 1st» können duroh die Formeln

Z-CH₂-O

H-C-

H-C-NHOCCH^ HO- C-H

H-C-OH t

H-O

CH₂OH

Z-CH₂-O

H-C-NHOC HO-C-H HO-C-H

H-O

CH₂OH

IX

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wiedergegeben werden, in denen Z-CH₂- einen Rest eines im Ring A ungesättigten, in 11- und 17-Stellung jeweils eine Sauerstofffunktion aufweisenden 20-Keto-21-hydroxysterolds der Pregnanreihe darstellt, der durch Entfernung des Wasserstoffatoms von der Hydroxylgruppe gebildet ist. Die durch die Formel I dargestellten Verbindungen sind Glucosidderivate^ und die durch die Formel II dargestellten Verbindungen sind Oalactosidderivate. Die neuen 16-yl-Verbindungen können in entsprechender Welse dargestellt werden, indem der Rest Z-CH₂- durch einen Rest eines 16-Hydroxysteroids ersetzt wird, in dem das Wasserstoff atom der Hydroxylgruppe durpb^den Oluoosid- oder Qalaotosidteil ersetzt ist.

Diese bevorzugten Verbindungen können durch Umsetzen des In 21-Stellung eine freie Alkoholfunktion aufweisenden Steroids mit 2-Aoetamldo-j}»¹*,ö-tri-O-acyl-i-chlor-S-desoxy-a-D-gluoose oder mit der entsprechenden Galactose hergestellt werden. Die zweckmässigsten Triacy!verbindungen sind die O-Triacetate, und die Reaktion wird an Hand der Verwendung dieser Verbindungen beschrieben, die Im folgenden als 1-Chlor-N-acetylgluoosamln-trlaoetat und i-Chlor-N-acetylgalactosamin-triaoetat bezeichnet werden. Die durch diese Reaktion gebildeten Produkte sind J¹,4*,6'-Triacetate, nämlich Steroid-21-yl-tri-0-aoetyl-e~D-2-acetamido-2-deaoxy-glucoslde und -galaatoaide. Die O-Acetylgruppen werden dann durch Hydrolyse entfernt.

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Die Reaktionen« die zur Herstellung der Glucoside angewendet werden, können wie folgt dargestellt werden:

Cl t

Z-CH₂OH -I- H-C

H-C-NHOCCH YO-C-H H-C-OY

H-C

CH₂OY

Z-CH₀O-C 2 β

H-C-NHOCCH, YO-C-H H-C-OY

I 0

H-C

CH₂OY

Hydrolyse

Z-CHg-O-C

H-C-NHOCCH, HO-C-H H-C-OH

H-C

CH₂OH

In den obigen Formeln bedeutet Y einen Acylrest und Z-CHgO-hat die oben angegebene Bedeutung. Die 16-Hydroxyderlvate werden in entsprechender Weise aus 21-Acy!verbindungen hergestellt.

Die O-Triacetatderlvate werden zweckmöseigerweise durch Umsetzung des Steroidsubstrate mit i-Chlor-N-acetylgluoosamintriaoetat oder 1-Chlor-N-aoetylgalaotosamin-trlacetat in einem

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inerten organischen Lösungsmittel oder einem Löcungsmittelgemisch in Gegenwart eines die Halogenwasserstoffabspaltung fördernden Mittels, wie beispielsweise Mercuricyanid, Mereurijodid oder Silbercarbonat, und Erhitzen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, hergestellt. Das Produkt wird von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und kann durch Chromatographie an Aluminlumoxyd gereinigt werden. Die Hydrolysereaktion, die vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird, wird zweokmässigerwelse vorgenommen, indem das O-Triacetatderlvat in einem niedrigen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, mit elnem^Gehalt an einem Metallalkoholat, wie beispielsweise Natriummethylat, aufgenommen wird und das Gemisch bei Zimmertemperatur 10 Minuten bis 1 Stunde gehalten wird. Das Produkt wird durch irgendeine beliebige zweckmltsslge Methode isoliert. Das Gemisch kann beispielsweise mit einer niedrigen Alkansäure auf Neu-, tralität eingestellt werden, wonach Nasser zugegeben wird und abgekühlt wird. Das beim Abkühlen abgeschiedene Produkt 1st gewöhnlich kristallin und wird durch Filtrieren entfernt.

Oemäßs dieeen Arbeitsweisen werden N-Aeetamido-S-desoxy-gluoosid· und -galaotoside der folgenden Im Ring A ungesättigten. In 11- und 17-Stellung Jeweils eine Sauerstoffunktion enthaltenden 21-HydroJty-20-keto-pregnane der antlinflammatorisohen Pregnanrelhe erhalten: Cortison, Hydrooortison und die /^

Derivate hiervon, Prednlson und Prednisolon} A- und/oder

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16-Hydroxyderivate (einschliesslich der Acotonide) von jeder der vorstehenden Verbindungen; Derivate von jeder dieser Verbindungen, die Fluor-, Chlor- oder Bromsubstituenten gebunden an dem 6-, 9-* 12- und/oder 16-Kohlenstoff atom und/oder Methylsubstituenten gebunden an dem 2-, 6-, 12-, 15- und/oder ^-Kohlenstoffatom enthalten, und dergleichen. Von besonderem Interesse sind die Derivate von 16-Methylcortison und -hydrocortlson, insbesondere die 6,16-Dimethy!verbindungen und ihre -Derivate und [3,2-o]-Pyrazoloderivate hiervon.

Die neuen erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind stabil und besitzen die anfciinflaminatorische Wirksamkeit von Cortison, zeigen jedoch erheblich verminderte unerwünschte Nebenwirkungen. Sie werden normalerweise in einem täglichen Dauerdosierungeberelch, der mit dem der Stammvorbindung vergleiohbar ist, verabreicht. So beträgt beispielsweise bei Cortison- und Hydrocortlsonderivaten die tSgliche Dosierung etwa 25 bis 75 mg, für Prednisolon etwa 2,5 bis 10 mg und für Dexamethason 0,25 bis 5 mg. Aufgrund ihrer selektiven antiinflammatorischen Wirkung (die praktisch frei von unerwünschten Nebenwirkungen ist) können sie in akuten Fällen in erheblioh höheren Dosierungen ohne gleichzeitiges Risiko von Nebenwirkungen verabreicht werden. Bei weniger schweren Zuständen können sie häufig in beträchtlich niedrigeren Dosierungen in Anbetracht ihrer ausgeprägten antllnflaunatorisohen

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Wirkung direkt an der Stelle der Entzündung verabreicht werden.

Die erfindungageroäßs erhält Hohen Verbindungen können allein oder zueaomen mit einem pharmazeutisch verwendbaren TrUger, desses Wahl von dem gewählten Verabreichungsweg und Uberlioher pharmazeutischer Praxis abhBngt, verabreicht werden. PUr orale Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, die Exolpientien, wie beispielsweise Stärke oder Milohzuoker, enthalten, gegeben werden, wässrige Lösungen, wie beispielsweise Elixiere, können ebenfalls verwendet werden, die durch Zusatz von Oesohmacksstoffen gesUsst sein können. PUr parenterale Verwendung können isotonische Oemische in pyrogenfreiem Wasser verwendet werden.

Das 1-Chlor-N-aoetylgluoosaroin-triaoetat, das als Ausgangsmaterial bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen verwendet wird, wird nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt.

Eine Lösung von 25 g sauberem Natrium in 1000 ml Methanol wird in 10 gleichen Anteilen wie nachfolgend beschrieben verwendets 21,5 g Qlucosamln-hydroohlorid und ein Anteil der obigen Lösung von 100 ml werden in einem 250 ml Erlenmeyerkolben genau 70 Sekunden aufgewirbelt. Das abgeschiedene Na-

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triumchlorid wird durch Filtrieren unter Druck durch einen Sinterglastrichter unter Verwendung eines 2 1-Rundkolbens entfernt. Dieser Arbeitsgang wird weitere neunmal wiederholt« und der gesamte Filterkuchen wird mit 100 ml Methanol gewasohen. Das Gesamtfiltrat in den Kolben wird unter Stickstoff mit 155 g Essigsäureanhydrid behandelt und kurze Zeit erwärmt. Die Lösung wird dann etwa 15 Stunden gerührt, während welcher Zeit das N-Acetylglucosamin in etwa 70 £iger Ausbeute ausfällt. Es wird durch Filtrieren entfernt, gründlich mit Methanol gewaschen und bis zur Gewiohtskonstanz getrocknetι P - 202 bis 204°C.

Dieses Produkt wird nach der folgenden Arbeitsweise in das 1-Chlor-O-triaoetatderivat übergeführt.

Eine Suspension von 25 g N-Acetylglucosamin und 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff 10 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird 1 ml mit gasförmigem HCl (bei 0⁰C) gesättigte Essigsäure zugegeben, und nach 15 Minuten beginnt das Gemisch, gelinde rtickzuf Hessen. Nach 2 Stunden befindet sich das gesamte Material in einer gelbbraunen Lösung. Das Gemisch wird dann etwa 15 Stunden gerührt, 500 ml Chloroform werden zügegeben, und das Gemisch wird in 1 kg Eis gegossen und 3 Minuten gerührt. (Der Rest dieser Arbeitsweise sollte so rasch als möglich durchgeführt werden, um maximale Ausbeuten zu

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gewährleisten·) Das Oemlsoh wird getrennt« und die Chloroform-•ohioht wird raioh unter kräftigem Rühren au einer eiskalten gesättigten Natriumbicarbonatlöaung zugegeben. Das aohwaoh alkallsohe Oemlach wird erneut getrennt» und die Chloroformsohloht wird einmal mit Wasser gewasohen» Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert« und das Piltrat wird im Vakuum bei etwa 55 ⁰C sur Trookne eingedampft. Nan nimmt den RUokstand in Äthylaoetat bei 55 bis 60 ⁰C auf» filtriert» impft an und lässt das Produkt Über Nacht In der Kälte kristallisieren. Die Ausbeute beträgt 26,8 g. Das Produkt wird vor Uoht gesohUtst und in einem dloht «!gestopften Behälter im XUhlsohrank aufbewahrt.

l-Chlor-N-aeetylgalaotosamin-trlaeetat wird wie oben beschrieben» Jedoch auagehend von Oalaotosamin-hydroehlorld statt von Olueosamln-hydroohlorld hergestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne sie zu besohränken·

pelSDiel X

/Tl»l7-I>lhydrojqr-5*20-dlon-pregna.l ,4-dienyl-(21J7-aoetaj»ido-2-desoxy-S-D-gluoopyranosld · -

Bine Oesamtaenge von 4,5 g ll*17*21-Trlhyd>oxy-l,4-pregnadi«n-. 3,20-dion wird In 25 ml trockenem dmethylformamld» das 17,6 g Nerourloyanid enthält» aufgenommen» und das Qemlsoh wird mit ·

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25 ml trockenem Xylol verdünnt. Eine Lösung von 0,0 g 1-Chlor-N-aoetylgluoosamin-trlaeetat in 100 ml Dimethylformamid-Xylol (lil) wird tropfenweise innerhalb 2 Stunden zugegeben« während das Oeraisoh unter Stickstoff bei einer Ölbadtemperatur von 130 bis 135 ⁰C gerührt wird. Das Oemisoh wird während der Zugabe ganz dunkel. Bs wird weitere 1 3/4 Stunden bei I30 bis 135 ⁹C gehalten, abgekühlt, mit 500 ml Chloroform verdünnt und viermal mit Je 500 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten werden aufeinanderfolgend mit Chloroform rUokextrahlert, die vereinigten organischen Sohiohten werden über wasserfreiem Magnesiumaulfat getrocknet und filtriert* und das PiItrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Xthylenohlorid aufgenommen, und das Lösungsmittel wird mieder im Vakuum entfernt. Dann wird der Rückstand zweipwj »dt aeissem Toluol gespült und dann bei etwa 50 ⁰C mehrere Stunden und anscshl!essend bei Zimmertemperatur über Nacht an eine Pumpe (Ölpumpe) angeßohloaaen. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und an alt Säure gewasohenem Aluminiumoxyd (nur etwa 10,5 Teile Aluminiuinoxyd Je Teil Lösung) ohromatographiert, wobei das Verhältnis von Höhe zu Durohmesser des Aluminiumoxyds in der Säule bei etwa 8 ι 1 gehalten wird. Diese SKuIe wird mit Methanol-ChIoroform-Qemiaehen, die fortschreitend grössere Mengenanteile Methanol bis zu 95 t 5 enthalten, elulert. Das Produkt, ^Tl0,17a-DlhydrQxy-2,20-dion-pregna-l,4-dienyl-(21j7-tri-0-aoetyl-2-aeetajnldo-2-deeoxy-8-D-gluoopyranosid, wird aus den mittleren Fraktionen gewonnen. Jede Fraktion wird zur Trockne gebracht. Die ersten zwei bis drei Fraktionen bestehen aus einem beweglichen 01. Eine kleine

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Menge Methanol wird zu den folgenden Fraktionen zugegeben, und

diejenigen« die beim Kratzen kristallisieren, werden wieder in Chloroform gelöst, vereinigt, filtriert, zur Trockne gebracht und aus Äthanol kristallisiert.

Eine Lösung von 1,035 g des so hergestellten Produkts in 120 ml spektralreinem Methanol wird mit einer äquivalenten Menge frieoh hergestelltem Natriummethylat behandelt und bei Zimmertemperatur in einer Stickstoff atmosphäre 10 Minuten gehalten. Der pH-Wert der Lösung wird mit Essigsäure auf Neutralität eingestellt und das Oemlsoh filtriert. Etwa 6,5 ml Wasser werden zugegeben, und die Lösung wird zentrifugiert. Das gewUnsohte Produkt beginnt in etwa 10 Minuten auszufallen, und das Oemisoh wird über Naoht in der Kälte gehalten. /ri8,17-01hydroxy-?,20-dion-pregna-1 A-&lenyl-(2l][7-2-aoet&miaö-2-deBoxy-1i-O-gl\icopyrunoBlä wird durch Filtrieren gewonnen; F. 183° - 18* ⁰C; 3Jj? * 66° (o - 1» CH₅OH)J ^ ^⁰¹¹ 243 ψ (log £- 4,19)l Analyse: gefunden: C 62,13 %l H 7,*7 #* H ²»²⁸ *·

Die Arbeltswelse des obigen Beispiels wird zur Herstellung von 21-yl-2-Aoetamido-2-desoxy-fl-4>-gluoopyranoaiden und -galaotopyranoelden der folgenden Verbindungen angewendet. In jedem Fall wird das O-Trlaoetat-Zwisohenprodukt hergestellt. Öle Aufstellung wird angegeben, um unnötige Wiederholungen von experimentellen Einzelheiten zu vermeiden.

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I6a-Methyl-113.l/a,21-trlhydroxy-pregna-1 _t 4«dien-3,20-dion

Analyset bereohnett C 62,37; H 7,12; N 6,Jlj gefunden: C 62,Jl; H 7#3U N 6,29.

U.V. _Me0H Xmax 2430 L% 222

163-Me thyl-llQ^^a^l-trlhydroxy-pregna-l^-dlen-J,20-dion,

9a-Fluor-l6a-methyl-113,17«#21-trlhydroxy-pregna-1^-dlen-},20-dion

Analyse ι bereohnett C 59,9Oi H 6,70; N 1,94) gefundenι C 59.65; H 6,*9l N 2,11.

Pp. - 252-254,5 ⁰C

U.V. J₁₆₀₁, λ max 2380 ($ Ι96 £Jj?+ 55 (C-I. CHCl₅)

9a-Pluor-l63-methyl-l 1Q, Γ/α, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dienO, 20-dion,

όα-Methyl-l Iß, 17ct,21-trlhydroxy-pregna-l^-dlen-J, 20-dion, 6a-Fluor-110,17ct, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,

6,16a-Diffiethyl-113,l7a,2l-trihydroxy-pregna-l,4-dien-5,20-(Jion, 9dt-Pluor-l 13,16α, 17ot,21-tetrahydroxy-pregna-l^-dien-^, 20-dion,

9a-Pluor-6,16a-dimethyl-11S,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion,

17a,21-Dihydroxy-allopregn-1-en-3,11,20-trion, 9a-nuor-ll ?, 170c,21-trihydroxy-pregn-l-en-3,20-dion, 11B, 17a, 21 -Trihydroxy-^5,2-e7pyΓaflιolo-pΓegn-4-en-20-on, 110,17«,21-Trihydroxy-2·-phenyl-^J,2-£7pyraEolo-pregn-4-en-20-on

Analyse: berechnet 1 C 64,94; H 7,12; N 6,31; gefunden: C 65,17; H 7,31; N 6,29.

Pp. . 184-185 °C»

U.V. J₄₈₀₁₁ Xmax 261 (log 64,22)

9a-Pluor-l 13,17a,21-trlhydroxy-25#2-_j<£?pyra2olo-pregn-4-«i-20-on, ^a-Pluor-loa-methyl-l Iß, 170t, 21-tri hydroxy-^,2-jj7pyrazolo-pregn-4-en-20-on,

I6a-Methyl-11 β, 17a, 21 -trihydroxy-^, 2·fl7pyrazolo-pregn-4-en-20-on,

.· ¹² " 9098A3/1618

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6,16o-Dlmethyl-11 fl, 17«* 21-trlhydroxy-^, S-£7pyrazolo-pregna-4,6 dlen-20-on,

6,I6a-Oimethyl-Il0,17a,21-trihydroxy-2¹-phenyl-^,2-£7pyraiolopregna-4,6-dien-20-on, *"

6,16a-Dimethyl-113,l7a,21-trihydroxy-pregna-4,6-dien-5»20-dion, 6a-Fluor-ll3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-;5,20-dion.

Beispiel 2

9a-Fluor«1IB,17a.21-trlhydroxy-pregna-l,4-dlen-3.20-dlon-16e-

Eine Gesamtmenge von 9 g 9a-Pluor-21-aoetoxy-113,17«-dihydroxypregna~l,4-dlen-3»20-dlon wird In 50 ml Dimethylformamid, das 36 g Merourioyanld enthält, aufgenommen«und das Oemlaeh wird mit 50 ml trockenem xylol verdünnt. Sine Löaung von 1-Chlor-N-aoetylgluooeamln-triaoetat In 200 ml Dluiethylforinarald-Xylol (1 ti) wird tropfenweise Innerhalb 3 Stunden zugegeben« während das Oemleoh unter Stlokatoff bei einer ölbadtemperatür von 130 bis 135 °C ge· rührt wird. Das Oemleoh wird während der Zugabe dunkel. Bs wird weitere 2 Stunden bei I30 - 135 ⁰C gehalten, abgekühlt, mit 1 1 Chloroform verdünnt und viermal mit je 100 ml Wasser gewasohen. Die wässrigen Schienten werden aufeinanderfolgend Bit Chloroform surUokextrahlert, die vereinigten organlaohen Sohlohten werden Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrooicnet und filtriert» und das Piltrat wird 1« Vakuum elngedaepft. Dar RUokatand wird in Xthylenohlorld aufgenommen und das LOaungsnlttel wieder in Vakuum entfernt. Der RUokstand wird zweimal mit Toluol gespült und

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/fy·

bei etwa 50⁹C mehrere Stunden und dann bei Zimmertemperatur über Nacht an eine ölpumpe angeschlossen. Das Produkt, 9oc-Fluor-21-aoetoxy-11ß,17a-dihydroxy-j>,20-dion-1 ,Jt-pregnadlen-täa-yltri-0-acetyl-a-D-2-acetamido-2-desoxy-glucosid, wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Gemischen von Chloroform und Methanol abgetrennt.

Dieses Produkt wird naoh der Arbeltsweise von Beispiel 1 hydrolysiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Die Arbeitsweise des vorstehenden Beispiels wird zur Herstellung von i6a-yl-B-D-2-Aoetamido-2-desoxy-glucopyranosiden und -galaotoslden der folgenden Verbindungen angewendet. In Jedem Fall wird die O-Trlaeetat-Zwisohenverblndung hergestellt. Die Aufstellung wird angeführt, um unnötige Wiederholungen der experimentellen Einzelheiten zu vermeiden.

, 17a,21-tetrahydroxy-il-pregnen-^^O-dion,

9a-Pluor-2-methyl-11β,16a,17a,21-tetrahydroxy-1,4-pregnadien 3,20-dlon,

6a ,9a-Dif luor-2-methyl-118,160/170,21 -tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion,

6a,9a-Difluor-2a-methyl-1Iß,16a,17a,21-tetrahydroxy-1,4-pregnadien-5#20-dion.

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Die als Auegangsmaterialien In den obigen Beispielen verwendeten, im Ring A ungesättigten« In 11·» und 17-S te llung Jeweils eine Sauerstoffunktion und in 21-Stellung eine freie Alkoholfunktion aufweisenden lo-Methyl^O-keto-pregnane, Insbesondere die 16a- und 16ß-Methylderivate von Cortison und Hydrooortisori, deren Δ -Derivate, die 6-Methyl- und 6-Methyl-/V -derivate der vorstehenden Verbindungen und ihre [2,2-o]Pyrazolo-Analogen, werden nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt!

Eine Lösung von 10,22 g MethylJodid in 50 ml Kther wird zu 1 #73 g Magnesium in 50 ml Äther zugegeben. Die erhaltene ätherische Lösung von Methylmagnesiurajodid, die unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird mit 0,045 g wasserfreiem Cuprochlorld versetzt. Zu diesem Gemisch wird innerhalb etwa 1 Stunde eine Lösung von etwa 5»6 g Ja-Acetoxyi6-pregnen-3,20-dion in 175 ml Äther zugegeben, während weloher Zeit das Reaktionsgemlsoh kräftig gertlhrt und bei etwa Zimmertemperatur gehalten wird. Während dieser Zugabe scheidet sloh eine weisse körnige Festsubstanz ab. Das erhaltene Gemisch wird unter gelindem Rückfluss 2 Stunden erhitzt, wonach das Reaktlonsgemisoh abgekühlt wird und 125 ml gesättigte wässrige AmmoniumohlorIdlösung und anschllessend 200 ml Äther zugegeben werden. Die Schichten werden getrennt, und die ätherische Schicht wird dreimal mit je 50 ul Wasser gewaschen. Die gewaschene Äthersohicht wird getrocknet und das Lösungsmit-

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tel Im Vakuum verdampft, wobei ein braunes viskoses Ol erhalten wird. Dieses letztere Material wird 15 Minuten mit einem Oemisch von 25 ml Essigsäureanhydrid und 25 ml Py rid in bei 60 bis 70°C erhitzt, und das acetylierte Produkt wird düroh Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd und .ansohllessend durch Kristallisation aus Petroläther gereinigt. Man erhält etwa 1,5 g praktisch reines ^a-Acetoxy-iöa-raethylpregnan-11,20-dion.

Zu einer Lösung von 0,8 g Ja-Acetoxy-ioa-methyl-pregnan-H,20-dion in 40 ml Methanol werden 1,5 ml konzentrierte wässrige Salzsäure zugegeben, und die- erhaltene Lösung wird über Nacht bei etwa 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wird bei 25°C im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, und die konzentrierte Lösung wird in 50 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene weisse Festsubstanz wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält so Ja-Hydroxy-iöa-methyl-pregnan-i1,20-dion.

Eine Lösung von 22 g Ja-Acetoxy-ioa-methyl-pregnan-H,20-dion und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Essigsäureanhydrid wird unter Stickstoff etwa 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. 2 g Kaliumacetat (wasserfrei) werden zugegeben, und die flüchtigen Lösungsmittel werden durch Destillation Im Vakuum abgetrennt. Das zurückbleibende Material wird mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt zur Entfernung unlösHohen Materials filtriert.

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Die Benzolextrakte werden auf ein Volumen von 100 ml eingedampft, und Petroläther wird bis zum Trübungspunkt zugegeben« Die erhaltene Lösung wird an 660 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert. Das Aluminiumadsorbat wird dann mit 2 1 Petroläther gewasohen. Das Adsorbat wird dann mit einem Petroläther-Xther-Oeroisch (85 s 15) eluiert, und die ersten 4 1 Eluat werden gesammelt und im Vakuum zur Trockne eingedampft und liefern so ein Gemisch von Enolaoetaten, das 5a»20-Diaoetoxy-i6a-methyl-17(20)-pregnen-11-on enthSlt. Dieses Oemisoh von Enolaten, das etwa 14 g wiegt, wird in 50 ml Benzol gelöst und mit einem überschuss an Perbenzoesäure 16 Stunden lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter wässriger Kaliumhydroxydlösung geschüttelt, bis die Benzolsohioht frei von Perbenzoesäure ist. Die Benzolsahioht wird dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Man erhält so ein kristallines Material, 17a,20-£poxy-3a,20-diaoetoxy-i6a-. methyl-pregnan-11-on. Das letztere Material wird ohne Reinigung in 200 ml Methanol, 120 ml Wasser und 10 g Kallumbioarbonat gelöst, und die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff 16 Stunden unter RUokfluss erhitzt. Das Methanol wird aus der Hydrolyselösung Im Vakuum verdampft und das aurüοkbleibende Ol wird aus der erhaltenen wässrigen Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Ol wird mit Xther verrie-

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ben und das so gebildete kristalline Material aus Äthylaoetat-Pet ro lather umkristallioiert. Man erhält so 3<x,17a-Dihydroxy-16a-mothy1-pregnan-11,20-dion,

Zu einer Lösung von 7.0 g ^a^a-Dihydroxy-iöa-methyl-pregnan-11,20-dlon in 50 ml Chloroform wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung, die 2,j}6 g Brom in 24,2 ml Chloroform enthält, innerhalb etwa 60 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Rohmaterial wird in einer minimalen Menge Äthylaoetat gelöst, die erhaltene Lösung wird mit Äther verdünnt, und das Oemisch wird gerührt, bis είχ,α Kristalle bilden. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und durch Aufschlämmen mit einem Xther-Petroläther-Oemisch (30 : 30) gewasohen. Man erhält etwa 5 β 21-Brom->x,17a-dihydroxy-i6o-methyl-pregnan-11,20-dlon.

Diese 3 β 21-Brom-3a_#17a-dihydroxy-i6a-methyl-pregnan-11,20-dlon werden mit 5#0 g wasserfreiem Kaliumaoetat, 4,0 g Natriumiodid und 0,03 ml Eisessig gemischt, und 100 ml Aceton werden mi den erhaltenen Oemisoh zugegeben. Dieses Gemisch wird dann unter Rühren etwa 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionegemiech wird abgekühlt und filtriert, und das unlösliche Material wird mit Aceton gewaschen. Die filtrierte Lösung wird Im Vakuum eingedampft, wobei die Lösungsmittel ent-

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fernt werden, und das zurtiokbleibende Material wird mit Wasser aufgeschlämmt und das wässrige Gemisch mit Athylaoetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man ein Ol erhält. Dieses Ol wird aus Äther kristallisiert und aus Äthylacetat-Äther uiiikrißtallisiert, wobei man 5«# 17a,21 -Trihydroxy-16a-methylpregnan-11,20-d J.on-21 -aoetat erhält.

Eine Lösung von 400 mg 5a, 17a,21-Trihydroxy-16<x-methyl-pregnan-11,20-dion-21-acetat in 4 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt, bis es gründlich vermischt ist, und dann bei Zimmertemperatur Über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und das wässrige Gemisch wird mit Äther und dann zweimal mit Athylaoetat extrahiert. Die vereinigten Äther- und Äthylaoetatextrakte werden mit verdünnter wässriger Schwefelsäure bei ca. 0*C und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organisohe Lösungsmlttelsohlcht wird dann getrocknet, und die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende kristalline Material wird duroh Kristallisation aus Athylaoetat gereinigt, wobei man 17a,21-Dihydroxy-i6a-methyl-pregnan-5,11,20-trion-21-aoetat erhält.

Zu 100 mg 17a,21-Dihydroxy-i6a-methyl»-pregnan-5,11,20-trion-

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21-aoetat, gelöst in 2 ml Chloroform und 2,25 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von -55°C 2 Tropfen einer 0,00InLösung von trockenem HBr in Eisessig zugegeben. Zu etwa 0,38 ml 0,001n-HBr In Eisessig werden bei -5ß°C 0,43 ml einer 40 mg Brom in Chloroform enthaltenden Lösung zuge</setzt, und die •erhaltene Lösung wird innerhalb etwa 10 Minuten zu der Lösung des Steroids zugegeben, während das Reaktlonsgemisoh bei etwa -55°C gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisoh bei -55⁰C etwa 1/2 Stunde stehen. Eine Lösung mit einem Gehalt von 250 mg Natriumaoetat in 3 ml Wasser wird zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird etwa 5 Minuten gerührt. 5 ml Wasser werden dann zugegeben, und das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylaoetatextrakt wird mit wässriger Natrlumbicarbonat lösung bis zur Neutralität und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Material wird in 2 ml Aceton gelöst, und 25 mg Natriumbromid und 1 ml Wasser v/erden zu der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Reaktlonsgemisoh wird abgekühlt, und das Aceton wird im Vakuum verdampft« Das zurückbleibende Material wird in Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird ois zu einem Volumen von etwa 1 ml verdampft. Zu dieser Lösung wird Petroläther zugegeben, und das abgeschiedene kristalline Material wird gewonnen und getrocknet. Man erhält so etwa 90 mg 4-Brom-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-pregnan-3* 11,2Ö-trion-21-acetat.

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Ein Oemieoh von 48 mg Semioarbazld, 48 mg 4-Brom-i7<x,21-dihydroxy-i6a-methyl-pregnan-3,11,20-trion-21-acetat und 0,6 ml Äthanol wird im Kontakt mit einer Stickstoffatemosphäre etwa 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Dann, wird die Reaktionslösung auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt, und das kristalline Material wird gewonnen und duroh Umkristallisieren aus wässrigem Methanol gereinigt. Man erhält so 3,20-Bis-semioarbazido-17a,21-dihydroxy-i6a-methyl-4~prenken-3,11,20-trion-21-aoetat. 30 mg 3»20-Bis-semicarbazido-17a,21-dihydroxy-i6a-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acefcat werden In einem Gemisch von 1,0 ocm Benzol und 1,0 ocas methanolischem Ι,ΐη-Kallumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten lang stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert, das Benzol wird im Vakuum ver-• dampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat under le tallisiert. Man erhält so 3,20-Ble-semioarbazido-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-4-pregnen-2,11,20-trlon.

Ein Gemisch von 60 mg ^^-Bis-semioarbazido-ITa^i-dihydroxyi6a-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion» 0,2 ml Dimethylformamid, 0,6 ml Chloroform und 1,5 ml wässriger 1,On-Salzsäure wird unter RUokfluss etwa 3 Stunden erhitzt. Das erhaltene Zweiphasensystem wird auf eine Temperatur von etwa 15°C abgekühlt, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Sohicht wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit der ursprünglichen Chloroform-Dime thyIformamid-Lösung ver-

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einigt. Die vereinigte organische Schicht wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und das Chloroform und Dimethylformamid in der vereinigten organischen Sohicht werden durch Äthylacetat durch Verdampfen im Vakuum ersetzt. Petroläther wird zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird einer Verteilungschromatographie unter Verwendung von wässrigem Methanol als stationäre Phase und Benzol-Chloroform als bewegliche Phase unterzogen. Man erhält so 1la,21-Dihydroxy-I6α-methyl-4-pregnen-j5,11,20-trion.

Eine Lösung von 45 mg ^,SO i6a-methyl-4-pregnen-5,11,20-trion-21-aoetat, 17 mg Natriumborhydrld, 1 ml Tetrahydrofuran und ή,3 ml Wasser wird etwa 1 Stunde bei RUokflusstemperatur gehalten. Die Reaktionslösung wird auf etwa 15°C abgekühlt, und Überschüssiges Natriumborhydrid wird durch Zugabe einer Lösung von 27 mg Eisessig in 0₍2 nl Wasser zersetzt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Material mit Äthylacetat extrahiert. Die Xthylacetatextrakte werden mit gesättigter Salzlösung, mit Wasser, mit 5 £iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die Extrakte werden getrocknet, und dae Äthylacetat wird im Vakuum verdampft. Man erhält so 5,20-Bis-semicarbazido-11ß_>17a,21-trihydroxy-i6aeethyl-4-pregnen-5,2O-dion.

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Ein Gemisch von 60 rag J^O-hydroxy-i6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion, 0,2 ml Dimethylformamid, 0,6 ml Chloroform und 1,5 ml wässriger 1,On-Salzsäure wird etwa 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Zweiphasensystem wird auf eine Temperatur von etwa 15°C abgekühlt, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Sohlcht wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit der ursprünglichen Chloroform-DimethyIformamid-Lösung vereinigt. Die vereinigte organische Schicht wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und das Chloroform und Dimethylformamid in der vereinigten organischen Schicht werden durch Äthylacetat durch Verdampfen im Vakuum ersetzt. Petroläther wird zugegeben, und die erhaltene Lösung wird einer VerteilungsChromatographie unter Verwendung von wässrigem Methanol als stationäre Phase und Benzol-Chloroform als bewegliche Phase unterzogen. Man erhält so 11ß,17a,21-Trihydroxy-16<x-methyl-4-pregnen-3,20-dion. Dieses letztere Material wird mit einem überschuss von Essigsäureanhydrid in Pyrid in bei Zimmertemperatur während etwa 15 Stunden umgesetzt» und das rohe aoetylierte Produkt wird aus Kthylacetat umkrißtallisiert. Man erhält so 110,17a,21-Trihydroxy-i6a- «ethyl-4-pregnen-5,20-dion-21-aoetat.

Zu einer abgekühlten Lösung von 600 rag 11B,17a,21-Trihydroxyi6a~methyl-4-pregnen-3,20-dlon-21-aoetat in 5,0 ml trookenem

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Pyridin werden-^,15 ml Phosphoroxyohlorid zugegeben« und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden stehen gelassen. Die Reakt ions lösung wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 20*C auf ein Volumen von 2 bis 3 ml aingedampft. 17 »1 Wasser werden langsam zu der konzentrierten Lösung unter Rühren zugegeben, und das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser, dann mit - verdünnter wässriger Salzsäure« erneut »it Wasser und dann mit einer verdünnten wässrigen Natriumblcarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene Äthylaoetatlösung wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Material wird mit Äther verrieben und das kristalline Material aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert. Man erhält so 17a,21-Dlhydroxy-i6a-methyl-4,9(11)-pregnadien-}>,20-dion-21-aoetat. Eine Suspension vom 330 mg 17a,21-Dihydroxy-16a-roethyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat und 1,8 g M-Bromsueainimid in einem Gemisch von 50 ml Dioxah und 10 ml Wasser wird auf 10*C abgekühlt. Dann werden unter Rühren 10 ml kalte wässrige 1,On«Perchlorsäure zugegeben. Mäh läset die Temperatur des Reaktionsgemische auf 1$*C ansteigen und hält etwa 2 1/2 Stunden bei diesem Punkt, während welcher Zeit sich das feste Material langsam löst. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit 1,0 ml Allylalkohol zur Entfärbung und Zersetzung des zurückgebliebenen N-Bromsuccinimidü behandelt, und die erhaltene Lösung wird auf ein kleines Volumen im Vakuum eingedampft.

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Die konzentrierte Lösung wird mit Wasser verdünnt und das wässrige Gemisch mit Kthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden gewaschen» getrocknet und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylaoetat-Xther kriotallislert. Man erhält so 9a-Brom-11ß,17a,21-trihydroxy-i6a-D)ethyl-^lt'-pregnen-3»20-dion-21-acetat.

Eine Lösung von 210 mg 9α-Brom-11fl,17α,21-trihydroxy-16α-methyl-4-pregnen«j>»20-dlon-21-aoetat und 240 mg Kaliumacetat in 10 ml absolutem Äthanol wird unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemische wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Das konzen- _; trierte wässrige Gemisch wird dreimal mit Xthylacetat extrahiert, ; und die vereinigten Xthylacetatextrakte werden mit Wasser ge- j

waschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Äthylaoetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 9ß,11ß-Epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-4-pregnen-^,20-dion-21-aoetat. Zu einer Lösung von 83 mg wasserfreiem Fluorwasserstoff in 4,7 ml eiskaltem alkoholfreien Chloroform wird eine eiskalte Lösung von 416 mg 9ß,11ß-Epoxy-17a,21-dihydroxy-i6a-methyl-4-pregnen-3,20-dlon-21-aoetat zugegeben. Die Lösung wird gründlich gemischt und 2 Stunden bei O⁹C gehalten, wonach 15 ml eiskaltes 20 £iges wässriges Natriupacetat zugegeben werden und das erhaltene Gemisch kräftig gerührt bzw, geschüttelt wird.Die Schichten werden getrennt, und

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die Chloroformschioht wird mit Wasser gewaschen, bis sie säurefrei ist,und getrocknet, und das Chloroform wird im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Material wird aus Aceton-Petroläther kristallisiert und liefert 9a-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-i6a-raethyl-^-pregnen-3»20-dion-21-acetat. 50 mg

21-acetat werden in einem Gemisch von 1,0 ecm methanolischem In-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten stehen gelassen. Dann wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, das Benzol im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Material aus Xthylacetat-Äther kristal lisiert. Man erhält so 9a-Fluor-1ie,17a,21-trihydroxy-i6anethyl-4-pregnen-2,20-dion.

Eine Lösung von 400 ng 9a-Pluor-11ß,17cc,21-trihydroxy-i6anethyl-4-pregnen-3,2O-dion-21-acetat in 4 ml Pyridln wird zu den durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt, bis es gründlich vermischt ist, und dann bei Zimmertemperatur Über Nacht stehen gelassen. Das Reaktion?gemisoh wird in Wasser gegossen und das wässrige Gemisch wird mit Äther und dann zweimal mit Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten Xther- und Xthylacetatextrakte werden mit verdünnter wässriger Schwefelsäure bei etwa 0°C und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewasohen. Die organische Lösungsmltteleohioht wird dann ge-

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trocknet, die Lösungsmittel werden Im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende kristalline Material wird durch Kristallisation aus Äthylacetat-Äther gereinigt. Man erhält so 9<x~Flüor-17a ,21 -dihydroxy-16a -methyl -^-pregnen-?, 11 ,ßO-trion^i-acetat. 50 mg 9a-Pluor-17cE,21-dlhydroxy-i6a-msthyl-4-pi»egnen-3»11 »20-trlon-21-aoetat werden in einem Gemisch von 1,0 ecm Benzol und 1,0 com methanolisohem 1η-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Hinuten stehen gelassen. Dann wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, das Benzol im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Material aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-i6a-methyl-4-pregnen-5,11,20-trion.

Zu einer Lösung von 110 mg 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-4-pregnen-^,11,20-trlon-21-acetat in 6 ml tert.-Butanol, 0,01 ml Eisessig und 0,05 nil Essigsäureanhydrid werden 70 mg selenige Säure (H₃SeO₅) zugegeben. Das Gemisch wird Über Nacht auf den Siedepunkt erhit&t, weitere 90 mg eelenlge Säure werden zugegeben» und dae Brhitaen wird weitere 2h stunden fortgesetzt. Die Lösung wird *©« metallisichen Selen abdekantiert und zu einem öl eingedampft, das dann la Kthylacetat gelöst wird. Die Äthylacetafelösung wird mit wässrigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser bis stur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der getrockneten Lösung verdampft, wobei ein Ol erhalten wird, das in Benzol gelöst und aus diesem Lösungsmittel an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert

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wird. Das Adaorbat wird mit Äther-PetrolUther und dann mit Gemischen von Äther und Chloroform mit fortschreitend höherem Chloroformgehalt elulert. Die k : 6 Äther-Chloroform-Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther urakristal-•lisiert und liefert so 17a,21-Dihydroxy-I6o-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trlon-21-aoetat vom F * 208 bis 212⁰C. 50 ng 17a,21-Dihydroxy-I6a-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-aoetat werden in einem Qemisah von 1,0 oom Benzol und 1,0 com methanolischem 1n-Kaliumhydroxyd gelust, und dJo Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert, das Benzol In Vakuum verdampft und das zurückbleibende Material aus Xthylaoetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 17<x,21-Dihydroxy-i6a-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.

Zu einer Lösung von 100 mg 4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 6 nl tert.-Butanol, 0,01 ml Eisessig und 0,03 nl Essigsäureanhydrid werden 70 ng selenige Säure zugegeben. Das Qemisoh wird Über Nacht auf den Siedepunkt erhitzt, weitere 50 ng eelenlge Säure werden zugesetzt, und das Erhitzen wird weitere 24 stunden fortgesetzt. Die Lösung wird von metalIisehen Selen abdekantiert und zu einen öl eingedampft, das dann in Kthyleoetat gelöst wird. Die Äthylaoe tat lösung wird nlt wässrigem Natrluabioarbonat und dann ■it Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet· Das

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Lösungsmittel wird aus der getrockneten Lösung verdampft, wobei ein Ol erhalten wird, das in Benzol gelöst und aus diesem Lösungsmittel an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbeiert wird. Das Adsorbat wird mit Xther-Pe£roläther und dann mit Oemlsohen von Xther und Chloroform mit fortschreitend höherem Chlorofonngehalt eluiert. Die 4 : 6 Äther-Chloroform-Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert« wobei man 11fl,17a*21-Trihydroxy-i6o-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat erhält. 50 mg 11fl,17a,21-Trihydroxy-i6aroethyl-1,4-pregnadien-j),20-dion-21-acetat werden in einem Gemisch von 1,0 com Benzol und 1,0 ecm methanolisohem In-Kallum-

hydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure * angesäuert, das Benzol wird im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 11ß,17a,21-Trihydroxy-i6a-methyl-1,4-pregnadien-3»20-4ion.

Zu einer Lösung von 110 mg 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-i6amethyl-4-pregnen-3»11-20-trlon-21-acetat in 6 ml tert.-Butanol, 0,01 ml Eisessig und 0,03 ml Essigsäureanhydrid werden 70 mg aelenige Säure (H₃SeO₅) zugegeben. Das Oeroisch wird über Nacht zum Siedepunkt erhitzt, weitere 50 mg selenige Säure werden zugegeben, und das Erhitzen wird weitere 24 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird von metallischen Selen abdekantiert und zu einem

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öl eingedampft, das dann in Äthylacetat gelöst wird. Öle Äthylacetatlösung wird mit wässrigem Natrlumbioarbonat und dann m?t Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der getrockneten Lösung verdampft, wobei ein Ol erhalten wird, das in Benzol gelöst und aus diesem Lösungsmittel an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert wird. Das Adsorbat wird mit Äther-Petroläther und dann mit Gemischen von Äther und Chloroform mit ansteigendem Chloroformgehalt eluiert. Die 4 : 6 Äther-Chloroforra-Eluate werden vereinigt und dann zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert und liefert so 9a-Fluor-17«»21-dihydroxy-I6a-methyl-1,4-pregnadien-J5,11,20-trion-21-aoetat. 50 mg 9a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16amethyl-1 ,U-pregnadien-5,11,20~trion-21-acetat werden in einem Gemisch von 1,0 ecm Benzol und 1,0 ecm methanolischem In-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert, das Benzol wird im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylaoetat-Äther kristallisiert, wobei man 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-i6a-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trlon erhält.

Zu einer Lösung von 100 mg 9a-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-i6a-Dethyl-4-pregnen-3,20-dlon-21-acetat in 6 ml tert.-Butanol, 0,01 ml Eisessig und 0,03 ml Essigsäureanhydrid werden 70 mg selenlge Säure zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht zum

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. i (lopunkt erhitzt« weitere 50 mg selenige Süure werden zugegeben, und das Erhitzen wird weitere 24 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird dann vom metallischen Selen abdekantiert und zu einem Ol eingedampft, das dann in Kthylacetat gelöst wird. Die Kthylaoetat lösung wird mit wässrigem Natriumbioarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der getrockneten Lösung verdampft, wobei ein Ol erhalten wird, das in Benzol gelöst und aus diesem Lösungsmittel an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert wird. Das Adsorbat wird mit Äther-Petroläther und dann mit Gemischen von Äther und Chloroform mit steigendem Chloroformgehalt eluiert. Die k t 6 Äther-Chloroform-Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther urnkrietalllelert, wobei 9a-Fluor-Hß,17a,21-trihydroxy-ioa-methyl-1,4-pregnadion-2,20-dion-21-acetat erhalten wird. 50 mg 9<r-Fluor· 110,17« »21-trihydroxy-16oc-methyl-1,^-pregnadien-J,20-dion- 21-aoetat werden in einem Oemisoh von 1,0 ecm Benzol und 1,0 oon methanolisohem 1n-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten stehen gelassen. Dann wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, das Benzol la Vakuum verdampft und des zurückbleibende Material aus Äthylaoetat-Xther kristallisiert. Han erhält so 9a-FUior-11ß,17cc,21-trihydroxy-i6a-methyl-1 ,^-

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In einen 500 ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler« einem Tropftrichter und einer Stioketoffelnleltung ausgestattet ist, werden 20 g Kaliumhydroxyd in 90 ml Wasser, 100 ml Methanol und 100 ml Xther eingebracht .Eine Lösung von 10 g N-Methyl-N-nitrosotoeylamid in 30 ml Xther wird in den Tropftrichter eingebracht .

Diazomethan wird durch Ermärmen des Bildungskolbens auf 40 bis 4 5*0 und vorsichtige Zugabe des N-Methyl-N-nitrosotosylamid-Äthers aus dem Tropftrichter erzeugt. Zu Überführung des Diazomethane in eine Lösung von 20 g 3<X-Aoetoxy-16-pregnen-11,20-dion in 100 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Xther wird Stickstoff verwendet. Das Verfahren wird fortgesetzt, bis die Steroidlösung mehrere Stunden gelb bleibt. Das Produkt, >x-Aoetoxy~i6a, 17a-methylenazo-pregnan-11,20-dion fällt weltgehend aus der Lösung aus. Nach 16 Stunden wird das Gemisch filtriert, mit Xther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeutet etwa 14 g; P · 186 bis i90*c.

37*4 g 5a-Aoetoxy-i6a,17a-methylenazo-pregnan-11,20-dion werden in einen 300 ml-Rundkolben eingebracht und mittels eines Ölbads im Vakuum (Druck 0,6 mm) erhitzt. In der Leitung zwischen dem Reaktionekolben und der Pumpenfalle befinden sich ein Manometer und ein .12 1-Zwischengefttss. Wenn die Badtemperatur 18O°C erreicht, beginnt das 5a-Acetoxy-i6a,17a-«ethyienazo-pregnan-11,20-dion unter Stickstoffentwicklung zu sohroelzen. Der maximale Druck erreloht 83 mm. Nach 10 Minuten bei

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18O ble 2SB*C wird die Schmelze abgekühlt. Sie zei^t

Ti ^CH5^0H 249, EJi 191. Sie wird in etwa 150 ml Aoeton auf-

^" max genommen» durch Diatomeenerde filtriert und auf etwa 100 ml eingeengt,und Xther wird langsam zu der siedenden Lösung zugegeben, bis Kristallisation auftritt. Die Kristalle von jJa-Aoetoxy-io-methyl-iö-pregnen-H ,20-dion wiegen etwa 19,0 g, P - 163 bis 168°C.

Eine Lösung von 20,0 g Ja-Acetoxy-io-methyl-io-pregnen-H,20-dlon in 6OO ml Methanol wird auf 18°C abgekühlt, und 80 ml 30 £iges Wasseretoffpercxyd und ansohliessend 80 ml 2,5n-Natr>lumhydroxyd werden zugegeben. Es füllt eine beträchtliche Menge Material aus der Lösung aus, doch löst sich alles wieder bei Rühren des. Reaktionsgemische bei 25 bis 50^eC während kO Minuten. Die Lösung wird 18 Stunden bei 15 bis 20⁰C gehalten, zu welchem Zeitpunkt das Ultraviolett-Maxiraum bei 249 vollständig verschwunden ist. Dann werden 600 ml gesättigtes Salzwasser langsam zugegeben, und die kristalline Ausfällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft und im Vakuum getrocknet. Das so gebildete i6a,17a-Epoxy->x-hydroxy-16fl-methy1-pregnan-11,20-dion wiegt etwa 17 gj P ■ I76 bis ITT*Ct hexagonale Prismen vom P - I78 bis 18O°C aus Aoetonftther.

Zu einer Lösung von 2,69 g 16a,17a-Epoxy-5a-hydroxy-I6fl-

roethy!-pregnan-11,20-dion in 55 ml Dioxan werden 27 ml wKseri-

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ge 2m-Perohlorsäure zugegeben. Die klare Lösung wird 65 Stunden bei 25 bis 30*C gehalten. 175 ml kaltes Wasser werden zugegeben» die Aufschlämmung wird auf 8⁰C abgekühlt und nach 30 Minuten filtriert. Der ein Gemisch von >x,17a-Dihydroxyi6-methyl-15-pregnen-11,20-dion und Jo, 17a-Dihydroxy-16-methylen-pregnan-11,20-dion enthaltende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und an der Luft und schliesslich bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: etwa 2 g; Sintern bei etwa 150⁰C, Schmelzen bei 158 bis 167⁰C. Der relative Mengenanteil von 3a,17a-Dihydroxy-i6-methyl-15-px*egnen-11,20-dion und yx,^a-Dihydroxy-ie-methylen-pregnan-H,20-dion wird in der Orössenordnung von 1 : 1 geschätzt.

Eine Lösung von 3,05 g (8,Ί7 mMol) des Oleflngemisohs von 3a,17a~Dihydroxy-i6-methylen-pregnan-11_#20-dion in 80 ml Methanol wird in Wasserstoff bei 1 Atmosphäre und 25^PC in Gegenwart von 2,0 g 25 56 Pallad lum-Calciumcarbonat-Katalysator reduziert. Eine Änderung der Waoserstoffbedingungen· des pH-Werts, des Lösungsmittels« des Katalysators und dgl. verändert das Isomerenverhältnis beträchtlich.. Die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff 1st in 45 Minuten vollständig. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und durch Diatomeenerde filtriert. Das farblose Filtrat wird zur Trockne gebraoht und aus Äther kristallisiert. Man erhält so ein Gemisch von 2a,17a-Dihydroxy-i6a-methyl-pregnan-11,20-dion und >x_#17a-Dlhydroxy-i6B-aethyl-pregnan-11,20-dion; Gewloht etwa

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" CHCl,

3 g, Sintern bei 15O^eC, Schmelzen bei i66-i82^eCj /i_max ^y 2,79# 2,95* 5*87 μ. Das Produkt besteht aus 5a,17a-Dlhydroxy-i6amethyl-pregnan-11,20-dion und ;kc,17a~Dihydroxy-i6Ö-methylpregnan-11,20-dion In einem Verhältnis von etwa 7 * 3» bestimmt duroh die Menge an Im naohfolgenden Isoliertem Endprodukt.

1 g dieses Hydrierungsprodukts, das 3tt,17a-Dihydroxy-i6amethyl-pregnan-11,20-dion und j5a,17a-Dlhydroxy-i6ß-methylpregnan-11,20-dion enthält, wird an 100 g aktiviertem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die 100 % Chloroforra-Eluate ergeben Ja ,^a-Dihydroxy-ioa-methyl-pregnan-H ,20-dlon vom P - 188 bis 191⁰C. Die 5 £ Methanpl-Chloroform-Eluate liefern Ja, 17a-Dihydroxy-1όβ-methy1-pregnan-11,20-dion; hexagonale Plättchen aus Benzol-Äthylaoetat; P . I92 bis 197°C

Eine Lösung von J,50 g (9,7 roMol) 3a,17a-Dihydroxy~i6ß-methylpregnan-11,20-dion in 40 ml Chloroform wird auf 40 bis 45*C erwärmt. Eine Lösung von 1,76 g (11 mMol) Brom in 25 ml Chloroform wird tropfenweise zu der Lösung unter Rühren so zugegeben, dass die Farbe nicht dunkler als blassgelb ist (etwa 2 Tropfen je Sekunde, Gesamtzeitt 1 Stunde). Die nahezu farblose Löeung wird auf 20°C abgekühlt, und 200 ml Äther werden zugegeben. Das Gemisch wird mit überschüssiger kalter 5 £lger Kaliumbioarbonatlösung, NatriumbisulfItlösung und Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Entfernung des "

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Lösungeeittels erhaltene farblose Ruokstand, 21-Broa-jJa,17adihydroxy-i6ö-methyl-pregnan-11,20-dion (etwa 4 g) ergibt eine positive Tetrasollua-Prüfting.

Zu 4,30 g 21-Bro«-3o,17a-dlhydroxy-i6fi-»ethyl-pregnAn-11,20-dion in 90 nd Aceton und 0,01 al Essigsäure werden 4,83 & wasserfreies Kaliuaaoetat und 3,85 g XaliunJodid zugegeben. Das QeMiSOh wird.unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluss erhitst und an einer wasserpuape auf ein kleines VoluMen eingeengt* Nasser wird zugegeben, das Produkt wird in Xthylaoetat extrahiert, und der organische Extrakt wird fiber Hagnesiuasulfat getrocknet, wobei aan etwa 4 g eines farblosen Sonauas erh&lt, der aus Aoeton-Xther teilweise kristallisiert, wobei J», 17« #21 •^rlhydroxy-ioftHMthyl-pregnan-i 1 _V20-dlon-21 -aoetat erhalten wird.

Zu einer LOsung von 4,0 g pregnan-11,20-dion-21-aoetat in 100 al tert.-Butanol und 20 al Vaaser, abgekühlt auf 10 bis 15*C werden 3,5 g M-Broasuooin« laid sugegeben. DIs Suspension wird bsi 15*C gerührt, bis sieh das geaaate M-Broasueolniaid gelüst hat (90 Minuten) · Das Reak« tlonsgsalsoh wird etwa 16 Stunden bei 2*C und 2 Stunden bei 25⁹C gehalten. MatriumeulfItlösung wird sur Zerstörung des sugegeben, und das Oemlsoh wird an einer Vasserp auf ein kleines Voluaen eingeengt. Bs bildet sieh ein körniger Viedersohlag. Wasser wird zugegeben, und der Nledersehlag wird

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abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd und EIution mit Gemischen von Chloroform und Benzol erhttlt man ^a^i-Dihydroxy-iöfl-methyl-pregnan-3,11,20-trion-21-acetat vom P * S10 bis 213°C.

Zu einer Lösung von 585 mg 17a,21-Dihydroxy-i6ß-methyl-pregnan-3,11,20-trion-21-acetat in 10 ml Essigsäure und 8 ml Chloroform, die bei -10"C gehalten wird, werden unter Rühren langsam 230 mg Brom in 6 ml Chloroform zugegeben. Nach beendeter Zugabe «erden 1,2 g Natriumacetat in 7 ml kaltem Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünntem Kailumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird mit Kther verrieben und liefert 480 mg kristallines 4-Brom-17<x,21-dihydroxy-16ß-methyl-pregnan-3,11,20-trion-21-aoetat vom P - 165 bis 170°C (Zers.)·

Zu 583 mg 4-BrOm-^a,21-dlhydroxy-i6ß-methyl-pregnan-3, 11,20-trion-21-acetat in 20 ml Acetonitril, das sich unter Stickstoff befindet, wird eine Aufschlämmung von 600 mg Semicarbazidhydroohlorid und 410 mg Natriumbicarbonat in Ί ml Wasser zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Acetonitril im Vakuum entfernt, Wasser wird zugegeben, und etwa 5²K) mg kristallines 3-Semicarbazon von ^a.ai-Dihydroxy-ieß-methyl-U-pregnenOiH ,20-trion-21-aoetat werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet ·

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540 mg des 3-Semiearbazons von 17a,21-Dihydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3,11 ^O-trion^i-acetat werden in 20 ml Essigsäure, 1,5 ml Brenztraubensäure und 5 ml Wasser gelöst. Nach 18 Stunden bei 25°C wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Chloroform ,Öextrahlert. Der Chlorofortnexfcrakt wird mit wässrigem Kaliumbioarbonat und Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man rohes 17a,21-Dihydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-äcetat, das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Aceton-Äther gereinigt wird (hexagonale Plättchen). Das reine Material besitzt einen Schmelzpunkt von 226 bis 232⁰C. 100 mg 17ct,21-Dlhydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-aoetat worden in 3 ml Methanol mit 0,1 g Kallumbicarbonat in 1 ml Wasser behandelt, das Methanol wird im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Material wird mit fithylacetafc extrahiert. Duroh Eindampfen der Äthylaoetatlösung erhält man kristallines 17a»21-Dihydroxyi6ß-methyl-4-prenken-3,11,20-trion.

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 500 mg 17a,21-Dihydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat in 12,5 ml Methanol und 3 ml Dimethylformamid wird unter Rühren eine Aufschlämmung von 680 mg Semicarbazid-hydrochlorid und 370 mg Natriumbicarbonat in 1 ml Wasser zugegeben. Das Oemisch wird unter Rühren 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und 17 Stunden bei 45*C gehalten. Dann wird es auf 20⁰C abgekühlt,

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und 50 ml wUesrlges, zu 50 % gesättigtes Natriumchlorid werden zugegeben. Nach 2 Stunden bei 0*C wird die Ausfällung von 5,20-Bie-semicarbazido-17a,21-dihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat abfiltriert., mit Wasser gewaschen, bis es von Chloridionen frei 1st, und an der Luft getrocknet·

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 600 mg 3,20-Bie-semicarbazido-^a^i-dihydroxy-löß-raethyl^-pregnen-3,11,20-trion-21~aoetat in 30 »1 Tetrahydrofuran und 11 ml Wasser werden unter Rühren 200 eg gepulvertes Natrlumborhydrld zugegeben. Die Suspension wird unter AUhren 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf 15°C abgekühlt. 3 nl 30 Jiige wässrige Essigsäure werden vorsichtig zugegeben, und der gröaete Teil des Tetrahydrofurane wird la Vakuum entfernt· Die Zugabe von 5 nl Methanol und 5 nl Wasser bringt das Produkt sur Kris tal Heat ion. Naoh Zugabe von 10 nl einer gesättigten NatriiuBchloridlösung und Altern bei 0*C wird das Produkt, 3,20-Bis-se»ioarbaaido-11ß ,17<x,21 -trihydroxy-i6ß-»ethyl-4-pregnen-3,aO-dlofy abfiltriert, alt Wasser gewasohen und an der Luft getrocknet.

Zu einer Lösung von 510 ng reduzierte« 3,20-Bls-senioarbasido-1ie,17a,21-trihydroxy-i6ß-»ethyl-4-pregnen-3«20-dion in 5 "1 Essigsäure werden 1,80 nl Wasser und 0,50 ml Brenztraubensäure zugegeben. Dl· Lösung wird 18 Stunden bei 25*C gehalten. 20 nl Wasser werden zugegesetzt, und das Genlsoh wird gründlich

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mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus Aceton-Äther kristallisiert, wobei reines 11 β, 17α,2ΐ -Trihydroxy-iöfl-inethyl^-pregnen-J^SO-dion erhalten wird. Eine Lösung von 100 mg 1ie,17a,21-Trlhydroxy-i6e-inethyl-4-pregnen-5»20-dion in 1,0 ml Pyrldin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid wird hergestellt. Naoh 18 Stunden bei 25°C wird die Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht und der feste Rückstand durch Kristallisation aus Aceton-Äther gereinigt. Man erhält so 11fl,17a,21-Trihydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3#20-dion-21-aoetat.

Eine Lösung von 400 mg 11ß,17a,21-Trihydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3»20-dion-21-acetat in 2,0 ml Dimethylformamid, 0,8 ml Fyrldin und 0,4 ml Methansulfonylchlorid wird 1 Stunde bei 75*C gehalten. Das Oemisoh wird abgekühlt, Wasser wird zugegeben, und der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewasohen und an der Luft getrocknet. Das gewünschte 17a,21-Dihydroxy- 160-me thy 1-4 ,9(11)-pregnadlen~2,20-dion-21-aoetat wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (20 g) und Elution der Säule mit Benzol gereinigt. Die Kristallisation des durch Benzol elulerten Materials ergibt reines 17a,21-Dihydroxy-16ßmethyl-4,9( 11)-pregnadlenO,20-dlon-21-aoetat.

Zu einem auf 10*C abgekühlten Oemisch von 620 mg 17a,21-Dihydroxy-I6fl-me thy 1-4 ,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21 -aoetat und

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330 mg N-Bromsucclnimid in 10 ml Dioxan und 3,2 ml Wasser v/erden 1,8 ml kalte wässrige im-PerehlovsUure zugegeben. Das Qemiach wird 3 Stunden bei 15⁰Cg3rührt. Überschüssiges N-Dromsuocinimid wird durch Zugabe von wUssrigem Natriumthioaulfat zerstört, und der grosste Teil des Dioxans wird im Vakuum entfernt. Etwa 30 ml Wasser werden zugegeben und kristallines Bromhydrin, 9<x-Broia- Hfl, 17a ,21 -trihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen 3,20-dion-21-acetatjwird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der luft getrocknet.

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 100 mg 9a-Brora-11fl,17o,21-trlhydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol werden unter Rühren 1,02ml methanolisches O,215n-Natriummethylat zugegeben. Nach 10 Minuten bei 25*C werden 0,2 ml Essigsäure zugesetzt, und das Methanol *rd im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 1,00 ml Pyridm und 0,5 ml Essigsäureanhydrid bei 60°C während 70 Minuten acetyliert. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne gebracht. Wasser wird zugegeben, und das Produkt wird in Chloroform extrahiert. Durch Kristallisieren des Rückstand aus Xther-Aceton erhält man reines 9β,11B-Epoxy-17oc,21-dihydroxyi6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat.

Zu einer Lösung von 200 mg 9e,1ie-Epoxy-17a«21-dlhydroxy-i60-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 2 ml Chloroform und 2 ml Tetrahydrofuran in einer Polyäthylenflasche bei 60*C

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worden 2 ml eines 2:1 (auf das Gewicht bezogen) Gemische von wasserfreiem Fluorwasserstoff und Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 4 Stunden bei -10*C wird das Gemisch auf -60°C abgekUhlt und vorsichtig zu einem bei -5°C gehaltenen Gemisch von 20 ml 25 zeigern wässrigem Kaliumcarbonat und 25 ml Chloroform unter Rühren zugesetzt. Die wässrige Phase wird weiter mit Chloroform extrahiert, und die letztere Phase wird mit Wasser gewasohen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der RUokstand ergibt naoh Kristallisieren aus Aceton-Xther reines 9a-Pluor-11fl,17<x,21 -trihydroxy-i6fl-methyl-4-pregnen-3#20-dion-21-aoetat.

Zu einer unter Stickstoff bei 25*C gehaltenen Lösung von 110 mg 9a-Pluor-11B, 17a ,21 -trihydroxy-i6ß-raethyl-ⁱ»-pregnen-5,20-dlon-21-aoetat In 5 ml Methanol werden unter Rühren 1,00 ml methanoll eohes 0,26m-Natriummethylat zugegeben. Naoh 15 Minuten werden 0,2 ml Essigsäure und 1 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Xthylaoetat aufgenommen, und die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trookne eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus Xthylaoetat erhält man reines 9a-Pluor-11fl,17a,21-trihydroxyi6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion.

Zu einer Lösung von 100 mg 98,ne-Epoxy-17a,21-dlhyuroxy-i68-oethyl-4-pregnen-3,20-dion-21-aaetat in 4 ml Chloroform werden

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5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Zwelphasengemisoh wird 1 Stunde bei 25*C gerührt. Durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit Chloroform erhält man ein rohes kristallines Produkt« das zum Teil entacetyllert.ist. Durch Behandlung mit 1 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid bei 25°C während 18 Stunden und anschliessendes Einengen im Vakuum und Kristallisieren des Rückstands aus Aceton-Äther erhält man reines 9a-Chlor-11ß,17a,21-trihydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat. Die Verbindung wird durch Behandlung mit Kaliumbioarbonat in wässrigem Methanol zu 9<x-Chlor-11ß,17a-21-trihydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-5,20-dion hydrolysiert.

Zu einer bei -20⁰C gehaltenen Lösung von >682 mg 17a,21-Dihydroxy-i6ß-methyl-pregnan-3,11,20-trion-21-acetat in 20 ml Chloroform und 2,25 ml Essigsäure wird unter Rühren tropfenweise die Hälfte einer Lösung von 540 mg Brom in 2 ml Chloroform und 3 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird auf 0*C erwärmt, und der Rest des Broms wird zugesetzt. 0,4 g Natriumacetat In 2 ml Wasser und anschllessend 20 mg Natriumsulfit werden zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms eingeengt, und 20 ml Wasser werden zugesetzt. Der weisse pulvrige Niederschlag von 2,4-Dibrom-17<x,21-dihydroxy-i6e-methyl-pregnan-3,11,20-trion-21-acetat wird abfiltriert« adt Wasser gewasohen und an der Luft getrocknet. Ausbeutet 920 mgs F « 122 bis 130⁹C (Zere.).

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Zu einer unter Stickstoff befindlichen Lösung von 900 mg 2,4-Di brom-17a,21-dihydroxy-16ß-methyl-pregnan-3,11,20-trion-21-aoetat in 5 ml Dlmethylformantid werden 200 mg Natriumbromid zugegeben. Naoh 1 Stunde bei, 25°C wird 1 ml DimethyI-anllin zugesetzt, und das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei 1j55*C gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt und tropfenweise zu verdünnter Salzsäure zugesetzt, und das feste Rohprodukt wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewasohen und an der Luft getrocknet. Durch Behandlung mit Aktivkohle und anschllessende Kristallisation aus Aceton erhält man } 17a,21-Dihydroxy-I6ß-methyl-1,^-pregnadien-JiH,20-trion-21-acetat vom P « 2J5O bis 235^eC.

1*0 g 17a,21 -Dihydroxy-I6ß-methyl-1,4-pregnadienO, 11,20-trion-21-acetat in 30 ml Methanol werden mit 1 g Kallumbicarbonat in 10 ml Wasser unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur 7 Minuten lang behandelt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 1 ml Essigsäure in 10 ml Wasser neutralisiert, das Methanol wird im Vakuum entfernt, und das Produkt wird in Äthylacetat extrahiert. Duroh Entfernung des Äthylacetats erhält man Kristalle (etwa 0,9 g) des gewünschten 17a,21-Dihydroxy-i6ß-mothyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trions vom F - bis 200°C.

Zu 100 mg 11ß,17a,21-Trihydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dlon-21-aoetat in 5 ml Essigsäure werden 30 mg Selendioxyd

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zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, 50 mg Selendioxyd werden zugegeben, und das Gemisch wird weitere 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Oemisoh wird filtriert und das PiItrat zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, AmraonlumsulfId, verdünntem Ammoniakwasser, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen» wonach er über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Dann wird er mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus Aceton- ' Äther erhält man reines Hß.^a^i-Trihydroxy-ieß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-aoetat. 100 mg 118,17a,21-TrI-hydroxy-i60-methyl-1,4-pregnadien-^,20-dlon-21-acetat werden in 3 ml Methanol mit 0,1 g Kaliumbioarbonat in 10 ml Wasser unter Stickstoff 7 Minuten bei RUokflusstemperatur behandelt. Das Gemisch wl J abgekühlt und mit 0,1 ml Essigsäure in 1 ml Wasser neutralisiert, das Methanol wird im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Duron Verdampfen des Äthylaoetats erhält man kristallines 11fl,17a,21-Trihydroxy-i6ß-methyl-1,it-pregnadien-2,20-dion.

In entsprechender Welse werden 100 mg 9<x-Fluor-11 ß, 17a,21-trlhydroxy-i6e-methyl-4-pregnen-3,20-dloA-21-aoetat mit Selendioxyd unter Bildung des entsprechenden 9<x-Fluor-11fl,17a,21-trlhydroxy-i6e-m8thyl-1,4-pregnadlen-3,20-dlon-21-acetate behandelt. Diese Verbindung wird mit Kaliumbioarbonat in wäseri-

^ßADORiGiN_AL * *⁵ ** 909843/1618

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gem Methanol nach der in dem obigen Absatz beschriebenen Arbeitsweise 2U 9a-Pluor-11ß,17a,21-trihydroxy-i6fl-methyl-1,4-pregnadien-3#20-dion hydrolysiert. In entsprechender Weise werden 100 mg 9Ot-ChIOr-UB, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-2,20-dion-21-acetat mit Selendioxyd behandelt, um 9<x-Chlor-1ie_t17a»21-trihydroxy>i6ß~methyl-1_f4-pregnadien-^»20-dlon-21-aoetat zu erhalten, das durch Behandlung mit Kaliumbioarbonat In wässrigem Methanol hydrolysiert wird, wobei man 9a-Chlorⁱ/^l/ß,17ot#21-trihydroxy-i6fl-methyl-1 ,4-pregnadien-3»20-dlon erhält.

Eine Lösung von 100 mg 9a-Fluor-11ß,17a»21-trihydroxy-i6flmethyl-1,4-pregnadien-3>20-dion-21-acetat in 1 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabe von 100 mg Chromtrioxyd zu 1 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt, bis es gründlich vermischt 1st, und dann bei Zimmertemperatur Über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das wässrige Gemisch mit Äther und dann zweimal alt Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äther- und Xthylaoetextrakte werden mit verdünnter wässriger Schwefelsäure bei etwa 0°C und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Lösungsmittelschicht wird dann getrocknet, die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende kristalline Material wird duroh Kristallisation aus Äthylaoetat-Äther gereinigt. Man erhält so 9oc-Fluor-17a,2l-dlhydroxy-i6e-methyl-1,4-pregnadlen-3,11,20-trion-21-

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aoetat. Diese Verbindung wird durch Behandlung mit Kaliumbloarbonat in wässrigem Methanol zum 9a-Pluor-17a#21-dihydroxyi60-methyl-1,4-pregnadlen-3,11,20-trion hydrolysiert.

In entsprechender Weise wird 9a-Chlor-11ß,17a,21-trihydroxy-I6fl-rnethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat mit dem Chroratrioxyd-Pyridin-Komplex zu 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-I6ßmethyl-1,4-pregnadien-3,i1,20-trion-21-acetat umgesetzt, das durch Behandlung mit Kaliumbicarbonat in wässrigem Methanol hydrolysiert wird« wobei man 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-16flmethyl-1,4-pregnadien-3»11,20-trion erhält.

In entsprechender Welse wird 9a-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-I6fl-methyl-ⁱt-pregnen-5,20-dion^21-acetat mit dem Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex zu 9a-Pluor- 17a ,21 -cihjrdroxy-16o-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat umgesetzt, das durch Behandlung mit Kaliumbioarbonat in wässrigem Methanol hydrolysiert wird, wobei man 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-i6fl-methyl-H-pregnen-3,11,20-trion erhttlt.

In entsprechender Weise wird 9a-Chlor-118,17a,21-trihydroxyi6ß-methyl-4-pregnen-3,2O-dion-21-acetat mit dem Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex zu 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-i6B-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-aoetat umgesetzt, das durch Behandlung mit Kaliumbicarbonat in wässrigem Methanol hydrolysiert wird, wobei man ga-Chlor-^a^i-dihydroxy-iefl-methyl^ 5,11.20-trion erhält.

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10 g 17« »21-Dihydroxy-iGa-methyl-Jl-pregnen-J, 11,20-trion, das wie oben beschrieben hergestellt werden kann, werden in JJOO ocm Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch von 100 ecm konzentrierter wKssriger Salzsäure und 100 ecm einer 37#ißon wlicsrigen Formaldehydlöeune zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa J Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Di« Chlorofonnnchiohl wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung biß zur Neutralist und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rohe Material wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol gereinigt. Man erhitlt eo

10 g 17a#20,20,21-Dlsmothylendioxy-iGa-mothyl-^-pregnen-3,11-dlon werden in iiüü com Benzol gelöst. Zu der Lösung werden 25 ecm Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfons&'ure zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekllhlt, mit wUssrigor NatrJumbicarbonatlösung gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rohe Materifil wird aus seiner Iiöeung in Benzol an 250 & mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert, und das erhaltene Adsorbat wird unter Verwendung von Gemischen von Äther und PetrolHther eluiert. Man erhält so ^-Äthylendioxy-ITa,20,20,21-bismethylendloxy-ioa-

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methyl-5-pregnen-11-on.

Ein Gemisch von 10 g ^- dioxy-i6a-methyl-5-pregnen-11-on, 4,) g Perbenzoesäure und 230 com Benzol wird bei Zimmertemperatur etwa 2 Tag» lang stehen gelassen. Ein Teil des Epoxydprodukte, der ausfällt, wird von der Reaktionslösung durch Dekantieren abgetrennt, und die dekantierte Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbloarbonatlösung gewasohen und dann Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrooknete Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, und das restliche Epoxydprodukt wird mit dem ursprünglich aus dem Reaktionsgemlsoh abgetrennten Epoxydprodukt vereinigt.

Die gemischten Epoxyde werden in 200 ecm praktisch wasserfreier Ameisensäure geläst, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperai ν etwa 2 1/2 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und das wässrige Oemlsoh mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbioarbonatlösung gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft· Man erhält so ein Oemisoh von 17a,20,20,21-Bismethyleniioxy-S-hydroxy-ioa-methyl-o-formyloxy-pregnan-J,11-dion und 17a,20,20,21-Bieroethylendioxy-ö-hydroxy-16a-methy1-5-formyloxypregnan-),11-dion.

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Dieses Gemisch der 5-Formyloxy- und 6-Pormyloxyderivate wird in etwa 850 com Methanol gelöst» Zu dieser Lösung wird eine Lösung, die etwa 17 g Kaliumhydroxyd in 80 ecm Wasser enthält, zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluss in einer StickßtoffatomosphUr-e etwa 1/2 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit etwa 2j> com Essigsäure neutralisiert und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird in Wasser gegossen und das wässrige Gemisoh mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wässriger Natriuabloarbonatlösung gewaschen. Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Methanol kristallisiert und ergibt 17a ,20,20,21 -Bismethylendioxy-ioa-roethyl-allopregnan-^e,! 1 -trion.

Eine etwa 5 g 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-ioa-methyl-allopregnan-2,6,11-trion und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ecm Butanondioxolan enthaltende Lösung wird etwa 10 Minuten unter RUckfluss erhitzt. Die Reakfcionslösung wird auf etwa 0 bis 5*C abgektlhlt und mit Chloroform verdünnt, und die erhaltene Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewasohen und Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene getrocknete Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird mit Xther auf geschlämmt,

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durch Filtrieren gewonnen und dann getrocknet. Man erhUlt co 3-Äthylendioxy-17a,20,20,Si-bismethylendioxy-iea-methylallopregnan-6,11-dion.

Eine etwa 5 ß j5-Kthylendioxy-17a,i?0,20-21-bismethylendioxy-16a-methyl-allopregnan-6,11-dlon in 70 com Benzol enthaltende Lünung wird unter Rühren innerhalb etwa 10 Minuten zu einer Methylmagneßiumjodid enthaltenden ätherischen LlSsung zugegeben, die aus 5 oem MethylJodid und 0,5 ß Magnesiumeplinen, gelÖBt in 50 ecm Äther, hergestellt iet. Das Reaktlonsgemisch wird für eine weitere halbe .stunde gerUhrl;, und die erhaltene LOsung wird mit; 70 com Wasser zersetzt. Etwa 170 com Benzol werden zu dem wUssrlgen Geminoh zugegeben, und die Sohlchten werden (ξβ trennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Je 100 ecm Chloroform extrahi :η_; und die organischen Schichten werden vereinigt, über wasser fer)l cm Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 3-Kthylendioxy-17a,20,20,21-bismethylendioxy-öß-hydroxy-6a,i6a-dimethyl-allopregnan-11-on.

Eine 5>5 ecm frisch destillierte** Thionylchlorid in 20 ecm kaltem wasserfreiem Pyridin enthaltende Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5*0 g 3-Äthylendioxy-17a,20,20,21-bismethylendioxy-öQ-hydroxy-oa.i6a-dimethylallopregnan-11-on in 52 ecm wasserfreiem Pyridin zugegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemische bei etwa *IO*C

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gehalten wird. Die floaktionslösung wird nach der Zugabe des Thionylchlorid-Reagena weitere 30 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgeinisch auf etwa 0 bis 5⁰C abgekühlt und in 180 ocm Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wird neutralisiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Benzol gelöst und an 150 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd Chromatograph!ert. Durch Elution des erhaltenen Adsorbats mit Oemisohen von Petroläther und Äther erholt man 3-Äthylendioxy-17a,20,20,21-biemethylendioxy-6,16a-dimethyl-5-pregnen-11-on.

Eine etwa 5 g J5-A" thy lend ioxy-17a, 20,20,21 -bismethy lendioxy-6,i6a-dimethyl~5-pregnen-11-on, 500 com wasserfreies Aceton und etwa 0,5 g p-ToluolsuIfonsüure-monohydrat enthaltende Lösung wird etwa 15 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit wässriger Natriumblcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Benzol kristallisiert, wobei

dion erhalten werden.

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Etwa 0,1 g 17α,20,20,21-Bismethylendioxy-oa,I6a-dimethyl- !v-pregnen-jJ.H-dion werden in 18 com wässriger 50 #iger Essigsäure suspendiert, und die Suspension wird vorsichtig mit Stickstoff gespült und anschllessend auf einem Dampfbad unter Stickstoff etwa 8 Stunden erhitzt und dann bei Zimmertemperatur weitere 15 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionen lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 17a,21-Dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-4-pregnen-5,11,20-trion erhalten wird. Das Material wird in 20 ecm Chloroform gelöst und die Chloroformlösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem zurückbleibenden trockenen Material werden 1 com Pyridin und 1 ecm Essigsäureanhydrid zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf einem Dampfbad etwa 15 Minuten erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf etwa 0 bis 5⁹C abgekühlt und in Eis*· wasser gegossen. Die wässrige Suspension wird mit Chloroform extrahiert, ui der Chloroformextrakt wird mit wUssriger Natriumbloarbonatlösung gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trookne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in 30 ocm Benzol gelöst und an 5 g mit SSure gewaschenem Aluminiumoxyd adsobiert. Das Adeorbat wird mit 50 ocm Äther gewaschen. Dann wird das Adsorbat mit 250 com eines Kther-Chloroform-Qemisohs (5t5) und anschliessend mit 50 com eines Kther-Chloroform-Qemisohs (3 : 7) eluiert. Durch Eindampfen der Eluate im Vakuum und Krlstallisie- ren des zurückbleibenden Materials aus Methanol erhält man 17« »21-Dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-^l»-pregnan~3,11 ,^O-trion-aiacetat.

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Man verführt naoh den obigen Arbeitsweisen, geht Jedoch von 17a,21-Dihydroxy-i6ß-roethyl-4-pregnen-j5,11,20-trion aus und erhält no das entsprechende 17a,21-Dihydroxy-6a,i6ß-dimethyl=- 4«pregnen-3#11,20-trion und dessen 21-Acetat.

Zu einer Lösung von 100 rag 17a#21-Dihydroxy-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-5,11,20-trion-21-acetat in 6 mL tert.-Butanol und 0,01 ml Eisessig werden 70 mg Selendioxyd zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatomosphäre etwa 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird

in Benzol gelöst, und die Benzollösung wird mit wässriger Nagulf nt triurobloarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natrium!

getrocknet. Die Benzollösung wird mit Quecksilber über Nacht gerührt und dann zentrifugiert, und die klare Benzollösung wird im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene zurückbleibende Material wird durch Verteilungschromafcographie an Diatomeenkieselsaure (Supereel) getrennt und liefert so 17a,21-Dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-t ,^-pregjnadlen-3,11,20-trion-21-aoetat. ^O mg l7a,21-Dihydroxy-6a,l6a-dimethyl-1,4-pregnudien· 3,11,20-trion -21-acetat v/erden in einem Gemisch von 1,0 oco Benzol und 1,0 ecm methanolischom In-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten stehen gelassen. Die Lösung wird ti ami mit Essigsäure angeeäuert, das Benzol wird im Vakuum verdampft, und daa zurück-

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bleibende Material wird durch Kriastallisation gereinigt. Man erhUlt so 17a,21-Dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.

Naoh der obigen Arbeitsweise, Jedooh ausgehend von 17a,21-Dihydroxy-6a,i6ß-dimethyl-^ll-pregnen-3,11,20-trion-21-aoetat erhUlt man in entsprechender Weise das entsprechende 17a,21-Dihydroxy-6a,i6ß-dimethyl-1 ,*l-pregnadien-3,11,20-trion und dessen 21-Acetat.

Etwa 5 g 3-Äthylendioxy-17a,20,20,21-bismethylendioxy-6,16adimethyl-5-pregnen-11-on, das wie oben beschrieben hergestellt werden kann, werden in etwa 85 ecm iJenzol gelöst. Diese Lösung wird zu einer 5 g Lithiumaluniiniumhydrid in 1 1 wasserfreiem Äther enthaltencletiSuspension unter Rühren zugegeben, und die erhaltene Suspension wird etwn b Stunden unter RUckfluss erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf etwa Zimmertemperatur abkühlen und setzt etwa 33 oem Äthylaaetat zu, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören. Das erhaltene Gemisch wird mit etwa 100 ecm Wasser vermischt, die Ätherschicht wird abdekantiert* und die wässrige Schicht wird mit weiteren 200 com Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Äther- und Chloroformschichten werden vereinigt und die vereinigten organischen Sehlohten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das

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zurückbleibende Material« gelöst In etwa 250 ecm Benzol, wird an etwa 150 g mit Säure gewaschenem Alumlniumoxyd adsorbiert, und das erhaltene Adßorbat wird unter Verwendung von Gemischen von Potrolather und Äthör elulert. Dieses Eluat wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Material durch Kristallisation aus Äther gereinigt. Man erhtilt so 2-Äthylendioxy-17o,20,20,21-bismethylendioxy-iifl-hydroxy-6,160-dimethyl-5-pregnen.

Eine etwa 5 g 2-Äthylendioxy-17oc,20,20,21-bismethylendioxy-11ß-hydroxy-6,16a-dimethyl-5-pregnen, 500 com wasserfreies Aceton und etwa 0,5 g p-ToluolsulfonsUure-raonohydrat enthaltende Lösung wird etwa 15 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Benzol kristallisiert. Man erhält so 17a#20,20,21-Bismethylendioxy-11ß-hydroxy-60,16a-dimethy1-4-pregnen-3-on«

Etwa 0,1 g 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-11ß-hydroxy-6a,16adlmethyl-4-pregnen-3-on werden in 18 ecm wässriger 50 £lger Essigsäure suspendiert, und die Suspension wird vorsichtig mit Sticketoff gespUlt, wonach sie auf einem Dampfbad unter Stickstoff etwa 8 Stunden erhitzt und dann weitere 15 Stunden

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bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Öle Reaktionslö-Bung wird Im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt so 118,17a ,21 -Trihydroxy-6a, i6a-dinsethyl-Jl-pregnen-3*20-dion. Dieses Material wird In 20 ecm Chloroform gelöst und die Chloroformlösung in Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem zurückbleibenden trookenen Material werden 1 com Pyridin und 1 com Esslgsäureanhydrld zugegeben, und das erhaltene Oemisoh wird auf einem Dampfbad etwa 15 Minuten erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf etwa 0 bis 5*C abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Suspansion wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wird mit wässriger Natriumbioarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurüokbleibende Material, gelöst in 30 com Benzol, wird an 5 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert. Das Adsorbat wird alt 50 oom K ^r gewaschen. Dann wird das Adsorbat mit 250 ocm eines Kther-Chloroform-Qemischs (5 : 5) und anschllessend mit 50 com eines Xther-Chloroform-Gemlsohs (3 : 7) eluiert. Die Eluate werden Im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält so IIB 21-aoetat.

Man verfährt nach der obigen Arbeitsweise, geht Jedoch von 3-Ä thy lend ioxy-17a, 20,20,21 -bismethylendloxy-e^efl-dimethyl

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5-pregnen-11-on aun (das als Zwischenprodukt bei der .oben beschriebenen Herstellung von 17a,21-DihydroAy-,ia,i6ß-diroethyl-4-pregnen-5*11#20-trion-21-aoetat erhalte*! wird) und erhält so das entsprechende Hß^a^i-Trlhydroxy-Saiioß-dimethyl-4-pregnen-3,2O-dion und dessen 21-Acetat.

Zu einer Löeung von 100 rag 11ß,17a,21-Trihydroxy-6qc,i6adimethyl-4-pregnen-3#20-dion-21-acetat in 6 ml tert.-Butanol und 0*01 ml Eisessig werden 70 mg Selendioxyd zugegeben. Das GemiBch wird in einer Stiokstoffatmosphäre etwa 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Benzol gelöst, und die Benzollösung wird mit wässriger Natriumblcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird über Nacht mit Quecksilber gerührt und aneohliessend zentrifugiert, und die klare Benzollösung wird im Vakuum eingedampft. Das 30 erhaltene zurückbleibende Material wird durch Verteilungschromatographie an Diatomeenkieselsäure ("Supereel) getrennt und liefert 11fl_f17a,21-Trihydroxy-6a,i6a-dimethyl-1,4-pregnadien-3»20-dion-21-acetat. 45 mg 11ß, 17<x,21-Trihydroxy-6 α, I6ct-dimethyl-1,4-pregnadien-2,20-dion-21-acetat werden in einem Gemisch von 1,0 com Benzol und 1,0 com methanolischem In-Kaliunhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten stehen gelassen. Dann wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, das Benzol wird im Vakuum verdampft und das zurückblei-

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bende Material wird durch Kristallisation gereinigt. Man erhält so 11ß,17a*21-Trihydroxy-6a,i6a-dimethyl-1,4-pregnadien-5,20-dlon.

In entsprechender Weise erhlilt man nach den obigen Arbeitsweisen, jedoch ausgehend von 11ß,17<x,21-Trihydroxy-6<x,i6ßdimethyl-4-pregnen~3,2Q-dion-21-aeetat das entsprechende 110, t7a »21 -Trihydroxy-6a, I6ß-dimethyl«1,4 -pregnadien-3,20-dion und dessen 21-Acetat,

Zu einer gekühlten Lösung von 4^6 nig 11ß,17oc_f21-Trihydroxy-6 <x,1Ga-dimethyl~4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (das wie oben beschrieben hergestellt werden kann) in 2,5 ecm Dimethylformamid und 2,0 ml trockenem Tyridin werden 1,0 ml Methansulf onylchlor id zugegeben, während die Temperatur unterhalb 0°C gehalten wird. Man lUsst das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen, zu welchem Zeitpunkt eine Ausfällung auftritt. Das erhaltene Gemisch wird dann etwa 10 Minuten auf etwa 70 bis 1OO°C erhitzt. Etwa 15 ml Wasser werden langsam zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren zugegeben, und das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser, dann mit verdünnter wässriger Salzcüurelösung, erneut mit Wasser und dann mit verdünnter wässriger Natriutnbicarbonatlösung gewaschen. Die

gewaschene Äthylacetatlösung wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Das zurüokbleibende Material

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wird mit Äther verrieben, und das kristalline Material wird umkristallisiert. Man erhält so ^,SI-Dihydroxy-ec^iöoc-dlroethyl-4,9(11)-pi»egnadien-5,20-ction-21-acetat. Eine Suspension von 350 mg 17a,21-Dlhydroxy-6a,i6o>dimethyl~4,9(11)-pregnadien-2«20-dlon-21-acetat und 1,8g N-Bromsuooiniraid in .einem Gemisch von 50 ml Dioxan und 10 ml Wasser wird auf 10⁹C abgekühlt- Dann werden unter Rühren 10 ml kalte wässrige 1,On-PerchlorsUure zugegeben. Man lässt die Temperatur des Reaktionsgemische auf 15^eC ansteigen und hält sie etwa 2 1/2 Stunden auf diesem Wert, während welcher Zeit eich das feste Material langsam löst. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit 1,0 ml Allylalkohol zur Entfärbung und zur Zerstörung von zurückgebliebenem N-Bromsucolnimid behandelt, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird mit Wasser verdünnt und das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylaoetatextrakte werden gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält 9a-Brom-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6a-dimethyl-4-pregnen-2,20-dion-21-aoetat.

Eine Lösung von 210 mg 9oc-Brom-1ie,17a,21-trihydroxy-6a,i6a-dimethyl-4-pregnen-^,20-dlon-21-acetat und 240 mg Kaliumaoetat in 10 ml absolutem Äthanol wird 2 Stunden unter Rüokfluse erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, im Vakuum auf ein kleines Volumen einge-

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dampft und mit Wasser verdünnt. Das konzentrierte wUssrige Gemisch wird dreimal mit Äthylaoetat extrahiert, und die vereinigten Athylaoetatextrakte werden mit Wasser gewaschen» getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther kristallisiert· Man erhält so 9ß,110-Epoxy-17a,21-dihydroxy-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-2,20-dion-21-aoetat.

Zu einer Lösung von 83 mg wasserfreiem Fluorwasserstoff in 4,7 ml eiskaltem alkoholfreiem Chloroform wird eine eiskalte Lösung von 416 mg 9fl,1Iß-Epoxy-17α,21-dihydroxy-6a,16α-dimethyl« 4-pregnen-3,20-dion-21-aoetat zugegeben. Die Lösung wird gründlich gemischt und bei 0*C 2 Stunden lang gehalten, wonach 1J,0 ml eiskaltes wässriges 20 £iges Natriumaoetat zugegeben werden und das erhaltene Oemisoh gründlich in Bewegung gehalten wird. Die Sohichten werden getrennt, die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, bis sie säurefrei 1st, und getrocknet, und das Chloroform wird in Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Material wird aus Aceton-Petroläther kristallisiert. Man erhält so 9a-Fluor-1ie,17a,21-trihydroxy-6a,i6adimethyl-4-pregnen-3,20-dion-21-aoetat. 50 mg 9a-Fluor-1ia,17a-21-trihydroxy-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-21-aoetat werden in einem Oemisoh von 1,0 com Benzol und 1,0 oom aethanollsohem 1η-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten lang stehen gelassen. Dann wird dl· Lösung mit Essigsaure angesäuert, das Benzol wird la

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Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Material wird durch Kristallisation gereinigt. Man erhält so 9<x-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6a-dimethyl-3,20-dion. Wird Chlorwasserstoff anstatt Fluorwasserstoff bei der Reaktion mit 9ö,11ß-Epoxy-17a,21~dlhydrOxy-6a,i6a-diim?thyl-4-pregnen-3,20-dion-21-aoetat verwendet, so erhält man in entsprechender Weise das entsprechende 9a-Chlor-1 tfl ,17a*21 -trihydroxy -6a ,loa-dimethyl-^-pregnen-2,20-dion.

Nach den obigen Arbeitsweisen erhält man bei Verwendung von 11S, 17oc» 21 -Trihydroxy-6α,16ß-dimethyl-^ί^-pregnen-3,20-dion-21-aoetat als Ausgangsmaterial das entsprechende 9ct-Pluor- 1 1ß J7a,21 -trihydroxy-6a j6ß-dijDethyl-4-pregnen-3,20-dion oder 9a-Chlor-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6ß-diiaethyl-4-pre6nen-3#20-

Zu einer Lösung von 100 mg 9a-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,16a-dimethyl-^-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 6 ml tert.-Butanol und 0,01 ml Eisessig werden 70 mg Selendioxyd zugegeben. Das Qemlsoh wird in einer Stlokstoffatmosphftre etwa 60 Stunden unter HUckfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Benzol gelöst, und die Benzol lösung wird mit einer wässrigen Natriumbloarbonatlusung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird Über Nacht

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mit Quecksilber gerührt und dann zentrifugiert, und die klare BenzollÖGung wird in Vakuum eingedampft. Das eo erhaltene zurückbleibende Material wird durch Verteilungschromatographle an Diatomeenkieselsäure (3upercel) getrennt, wobei 9a-Fluor-1113',17a ,21 - trihydroxy-6a , 16a-dime thy 1-1,4~pregnadlen-2,20-dion-21-acetat erhalten wird.

Dieses Material wird in Benzol unter Verwendung einer methano lischen 1n-Kaliumhydroxyli5sung wie oben für die Hydrolyse von 9a-Pluor-11ß,17a,21-trihydroxy-6a#''6a-diroethyl-4-pregnen-5,20 dion-21-aoetat beschrieben hydrolysiert, wobei man 11ß,17a,2i-trihydroxy-6si6a-diiaethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion erhält.

Geht man von

pregnen~2«20-dlon-21-acetac aus, so erhält man naoh den obigen Arbeitsweisen das entsprechende 9a-Chlor-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6a-dimethyl-1,4-pregnadien-5,20-dion und dessen 21-Acetat.

In entsprechender Welse erhält man, ausgehend von 9«-Brom-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6a-dimethyl-4-pregnen-5,20-dion-21-acetat, das als Zwischenprodukt bei der oben beschriebenen Herstellung von 9a-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6a-dimethyl- ^-pregnen-3,20-dion erhalten wird, das entsprechende 9<*-Brora° 11 ß, 17a,21-trihydroxy-oa,16a-dimethy1-1,4-pregnadien-3*20-dion und dessen 21-Acetat.

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Verfährt man nach den obigen Arbeitsweisen, geht jedoch von 9a-Halogen-11ß,17«/21-trihydroxy-öa,16ß-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat aus, so erhält man die entsprechenden 9a-Halogen-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6ß-dimethyl-1,4-pregnadlen-j5,20-dione, wie beispielsweise 9<x-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-6a,i6ß-dimethyl-1^-pregnadien-J^O-dion, 9a-Chlor-11ß-17a,21-trlhydroxy-oa^öß-dimethyl-i,4-pregnadien-?,20-dion und 9a-Brom-11ß,17;i,21-trihydroxy-6a,i6ß-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, und deren 21-Aoetate.

Eine Lösung von 400 mg 9a-Fluor-11ß,17a,2i-trihydroxy-6a,i6adimethyl-4-pregnen-j$,20-dion-21-aoetat in 4 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt, bis es gründlich vermischt ist, und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das wässrige Gemisch mit Äther und dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Xther- und Athylaoetatextrakte werden mit verdünnter wässriger Schwefelsäure bei etwa 0^eC und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische LSsungsmlttelsohicht wird dann getrocknet, die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende kristalline Material wird durch Kristallisation gereinigt. Man erhält 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-6a,i6adlnwthyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-aoetat. 50 mg 9a-Pluor-

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tr

17α ,21 -dihydroxy-6a, 16a-diiaethyl-4-pregnen-3# 11,20-trion-21-aoetat werden In einem Gemisch von 1,0 com Benzol und 1«0 com methanolischem 1n~Kaliumhydroxyd gelöst« und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten stehen gelassen. Dann wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, das Benzol wird im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Material wird durch Kristallisation gereinigt. Man erhält so 9a-Fluor-17a,21-dlhydroxy-6a,i6a-dlmethyl-4-pregnen-5,11,20-trion.

In entsprechender Weise erhält man, ausgehend von 9<c-Chlor-110,17a ,21 -trihydroxy-6a, 16a-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-21 acetat, gemäss den obigen Arbeitsweisen das entsprechende 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-6a,löa-dlmethyl-^-pregnen-^i1,20-trion und dessen 21-Acetat. Geht man von 9a-Brom-11ö,17a»21-trihydroxy-6a,i6a-dlmethyl-4-pregnen-5,20-dion-21-aoetat, das als Zwischenprodukt bei der oben beschriebenen Herstellung von 9a-Pluor-11ß_>17a_>21-trihydroxy-6cc#i6a-diraethyl-4-pregnen-2,20-dion erhalten wird, aus, so erhält man in entsprechender Weise das entsprechende 9a-Brom-17a,21-dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion und dessen 21-Acetat.

Verfährt man nach den obigen Arbeltsweisen, geht Jedooh von 9a-Halogen-11β,17α,21-trihydroxy-6«,i6ß-dimethyl-4-pregnen-5,20-dlon-21»acetat aus, so erhält man die entsprechenden 9a-Halogen*17a,21-dihydroxy-oa,lofl-dimethyl-^-pregnen-J,11,20-trion«, wie beispielsweise 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-oa,I6ß-

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dimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion, 9a-Chlor-17a,21 -dihydroxy-6a J 60-clime thy 1-4 ~pregnen-j5,11,20-trion und 9a-Brom-17a,21-dihydroxy-6a, 16Q-dimethyl-4-pregnen-j5,11,20-trion, und deren 21-Acetate.

Zu einer Lösung von 100 mg 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-6a,i6ccdlmethyl-4-pregnen-3,11,20-trlon-21-aoetat in 6 ml tert.-Butanol und 0,01 ml Eisessig werden 70 mg Selendioxyd zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss in einer Stickst off atmosphäre etwa 60 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionelösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Benzol gelöst, und die Benzol lösung wird mit wässriger Natriumbioarbonatlösung gewaschen und Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird über Naoht mit Quecksilber gerührt und dann zentrifugiert, und die klare Benzollösung wird in Vakuum eingedampft. Das so erhaltene zurUokbgebllebene Material wird durch Verteilungsohromatographie an DiatomeenkleselsKuro (3upercel) chromatographlert und ergibt 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-1,%-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat. Dieses Material wird in Benzol unter Verwendung von methanolischem 1n-Kaliumhydroxyd wi« zuvor für die Hydrolyse von 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-4-pregnen-3#11 »20-trlon-21-acetat beschrieben hydrolysiert, wobei 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6a,16<x-dimethy 1-1,4-pregnadien-3,11,20-trion erhalten wird.

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In entsprechender Weise erhUlt man unter Verwendung von 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-4-pregnen-5,11,20-trlon-21-aoetat als Ausgangsroaterial nach den obigen Arbeitsweisen das entsprechende 9a-Chlor~17a,21-dihydroxy-6a,i6adimethyl-1,4-pregnadien-3»11,20-trion und dessen 21-Acetat. In entsprechender Weise erhült man ausgehend von 9a-Brom-17a,21-dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat das entsprechende 9a-Brom-17a»21-dihyroxy-6a,i6a-dimethyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion und dessen 21-Acetat. Arbeitet man nach den obigen Arbeitsweisen» geht jedoch von 9α-Halogen-17α,21-dihydroxy-6α,16fl-dimethyl-4-pregnen-2,11,20-trion-21-acetat aus, so erhült man die entsprechenden 9e-Halogen- 17«#21-dihydroxy-6a,i6ß-diraethyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trione, wie beispielsweise 9a-Pluor-17«,21-dihydroxy-6a,i6ßdimethyl-1,4-pregnadien-3,11,20~trion, 9o-Chlor-17a,21-dihydroxy-6a,i6ß-dimethyl-1,4-preguadien-3,"l1,20-trion und 9a-Brom-17a,21-dihydroxy-6o,i6ß-dimethyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion, und deren 21-Acetate.

Eine 500 mg 17a,21-Dihydroxy-ecc,!6a-dimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat und 1,7 ml Essigsäure enthaltende Suspension wird unter Stickstoff 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird aufeinanderfolgend zweimal mit je 20 al eiskalter wässriger 10 #iger Natriumbisulfitlösung,

I dreimal alt Je 20 ml eiskalter wässriger 5 £lger Kaliumhydroxyd·

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lösung und schliesGlioh mehrmals mit je 20 ml Eiswasser bis zur Neutralität gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten werden mit 50 ml Äthylacetat reextrahiert und wie oben behandelt. Die vereinigte organische Phase wird Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wird in Benzol gelöst und an 15 S mit Säure gewaschenem AIuminiumoxyd chromatographiert. Durch Elution mit Chloroform/ Äther (2 t 8) erhält man ^a^i-Dihydroxy-ejöa-dimethyl-^opregnedlen-3,11,20-trion-21-aoetat. Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit einer Lösung von Kallumbioarbonat in wässrigem Methanol hydrolysiert. Man erhält so 17a,21-Dihydroxy-6, i6a-dimethyl-4,6-pregnadien-;*, 11,20-trion.

Verfährt man nach der obigen Arbeitsweise, geht jedoch von 17a,21-Dihydroxy-öa,16ß-dimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-aoetat aus, so erhält man 17a,21-Dlhydroxy-6,i6ß-dlmethyl-4,6-pregnadien-3,11,20-trion und dessen 21-Acetat.

Verführt man nach der obigen Arbeitsweise, geht jedoch von 110,17a ,21 -Trihydroxy-όα, loa-dimethyl-^-pregnen-jJ^O-dion-21-acetat aus, so erhält man 11ß,17a,21-Trihydroxy-6,i6adimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion und dessen 21-Aoetat.

Arbeitet man nach der obigen Verfahrensweise, geht .jedoch von 11ß,17a»21-Trihydroxy-6a,i6ß-dimethyl-4-pregnen-3,20-

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dion-21-aoetat aus, so erhält man 11ß,17a,21-Trlhydroxy-6,i6fldlmethyl-4,6*pregnadien-3,20-dion und dessen 21-Acetat.

Eine 500 mg 9a-Pluor-11fl,17a,21-trihydroxy-6a,i6a-dimethyl-4-pregnen-5,20-dion-21-acetat, 700 mg Chloranil, 8,5 ml Äthylaoetat und 1,7 ml Essigsäure enthaltende Suspension wird unter Stickstoff 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das PlItrat wird aufeinanderfolgend zweimal mit Je 20 ml eiskalter wässriger 10 #iger NatrlumbisuIfItlösung, dreimal mit je 20 ml eiskalter wässriger 5 #iger Kaliumhydroxydlösung und sohliesslioh mehrmals mit Je 20 ml Eiswasser bis zur Neutralität gewaschen. Die wässrigen Haschflüssigkeiten werden mit 50 ml Äthylaoetat reextrahiert und wie oben behandelt. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird In Benzol gelöst und an 15 g mit Säure gewaschenem Alumlnlumoxyd ohromatographiert. Die Elution mit Chloroform/ Äther (2 : 8) liefert 9a-Pluor-11ß,17a^i-trihydroxy-e,16a-dimethyl-4,6-pregnadien-5,20-dion-21-acetat. Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit einer Lösung von Kallumbloarbonat In wässrigem Methanol hydrolysiert. Man erhält so 9a-Fluor-11fl,17a,21-trihydroxy-6,i6a-dimethyl-4,6-pregnadlen-3,20-dlon_v ,

Man arbeitet nach der obigen Verfahrensweise, geht Jedoch von 9a-Chlor-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6a-diiaethyl-4-pregnen-5,20-

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dion-21-acetut aus und erhiilt bo das entsprechende 9a-Chlor- 11Ö,17o,21-trihydroxy-6,I6a-dimethyl-^,6-pregnadien-3#20-dion und dessen 21-Acetat.

Man verfährt naoh dor obigen Arbeltswelse, geht Jedoch von 9a-Brom-110,17a,21-fcrihydroxy-6,i6a-dlmethyl-4-pregnen-3#20-dion-21-ucetat aus und erhält so das entsprechende 9a-Brom-11fl,17a,21-trlhydroxy-6,16a-dimethyl-4,6-pregnadlen-2,20-dlon uf J dessen 21-Acetat.

In entsprechender Weise erhält man nach der obigen Arbeitswelse unter Verwendung von 9a-Fluor-11ß,17a#21-trihydroxy-6,i6a-dimethyl-4-pregnen-3#20-dion-21-ao3tat als Ausgangsmaterial das entsprechende 9a-Pluor-11fl,I7a,21-trihydroxy-6,i6a-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion und dessen 21-Acetat.

In entsprechender Weise erhält man nach der obigen Arbeitsweise, jedoch ausgehend von 9a-Chlor-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6fl-diraethyl-4-pregnen-5,20-dion-21-acetat, das entsprechende 9a-Chlor-113,170,21-trihydroxy-o^ofl-dleethyl-*,6-pregnadien-3,20-dlon und dessen 21-Acetat.

In entsprechender Welse erhält man nach der obigen Arbeitswelse unter Verwendung von 9a-Brom-11ß,17a,21-trihydroxy-6a,i6e-dlroethyl-4-pregnen-^,20-dion-21-acetat als Ausgangs-Bwterial das entsprechende 9a-Brom-1ie,17a,21-trihydraxy-

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6,i6fl-dlnethyl-4_t6-pregnadienO»20-dlon und dessen 21-Aoetat.

Eine 300 mg 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-6a,i6a-dimethyl-ⁱl-pregnen-2,11,20-trion-21-aoetat, 700 mg Chloranil, 8,3 ml Äthylacetat und 1,7 ml Essigsäure enthaltende Suspension wird unter Stickstoff 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsge· misch wird mit 40 ml A'thylaoetat verdünnt und filtriert« Dae Pil· trat wird aufeinanderfolgend zweimal mit Je 20 ml eiskalter wässriger 10 jGiger Natriumbisulfitlösung, dreimal mit Je 20 ml eiskalter wUssriger 5 $iger Kaliumhydroxydlösung und fcchliesslich mehrere Haie mit Je 20 ml ^Eiswasser bis zur Neutralität gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten werden mit 30 ml A'thylaoetat reextrahiert und wie oben behandelt. Die vereinigte organische Phase wird Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial, gelöst in Benzol, wird an 15 g mit SUure gewaschenem Aluminiumoxyd ohromatographlert. Die Elutlon mit Chloroform/Kther (2 : 8) liefert o^-Pluor-^a^i-dihydroxy-ö.iöa-dimethyl-4,6-pregnadien-3,11_#20-trion-21-acetat. Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wässrigem Methanol zu 9a-Pluor-17a_f21-dihydroxy-6,i6adimethyl-4,o-pregnadien-},11,20-trion hydrolysiert.

Man verfährt nach der obigen Arbeltsweise« geht Jedoch von 9<x-Chlor-17a ,21 -dlhydroxy-βα, 16a-dime thyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-aoetat aus und erhält so das entsprechende 9a-Chlor-

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17α ,21-dihydroxy-ό,16α-dimethy1-4,6-pregnadien-3»11,20-trion und dessen 21-Acetat.

Man verfuhrt nach der obigen Arbeitsweise, geht jodooh von

trion-21-acetat aus und erhült so das entsprechende 9a-Brom-17a ,21-dihydroxy-6, i6a-dimethyl-4 ,o-pregnadienO, 11,20-trion und dessen 21-Acetat.

In entsprechender Welse erhült man nach der obigen Arbeitsweise, ausgehend von 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6a,i6ß-dlmethyl-4-pregnen-j5#11,20-trion-21-acetat das entsprechende 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-6,16ß-dimethyl-4,6-pregnadien-3,11,20-trion und dessen 21-Acetat.

In entsprechender Welse erhült man nach der obigen Arbeitsweise unter Verwendung von 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-6a,i6ßdimethyl-^ll-pregnen-3#11,20-trion-21-aoetat als Ausgangsmaterial das entsprechende 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-6,i6ßdimethyl-4,6-pregnadien-3*11#20-trion und dessen 21-Acetat.

In entsprechender Weise erhält man nach der obigen Arbeitsweise, Jedoch ausgehend von 9u-Brora-17a,21-dihydroxy-6a,i6ßdimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat das entsprechende 9a-Brom-17a,21-dihydroxy-6, i6ß-dimethyl-4,6-pregnadien-3,11,20- trlon und dessen 21-Acetat.

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Zu einer Lösung von 200 mg 17a,21-Dihydroxy-6,I6a-dimethyl-4,6-pregnadien-3,11,20-trion-21-aoetat in 0,16 ml Essigsäure und 12 ml tert.-Amylalkohol werden 120 mg Selendloxyd und 2 Tropfen Quecksilber zugegeben. Das Gemlsoh wird unter Stickstoff Über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird filtriert, mit Natriumbioarbonat gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd ohromatographiert. Das Adsorbat wird mit Gemischen von Chloroform und Äther mit steigendem Chloroformgehalt elulert. Die Eluate werden vereinigt und zur Trookne eingedampft, und das zurUokbleibende Material wird aus Xthylacetat umkrlstallislert. Man erhält so 17a,21-Dihydroxy-6,16a-dime thyl-1 ,4,6-pregnatrien-5,11,20-trion-21-acetat. Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit einer Lösung von Kaliumbio arbonat in wässrigem Methanol zu 17α,21-Dihydroxy-6,16adimethyl-1 ₉k,6-pregnatrlen-3,11,20-trion hydrolysiert.

Man verfährt nach der obigen Arbeltsweise, geht Jedoch von 17a,21-Dihydroxy-6,16e-dlmethyl-4,o-pregnadien-3 »11,20-trion-21-aoetat aus und erhält so 17a,21-Dihydroxy-6,I6ß-dimethyl-1,4,6-pregnatrien-5,11,20-trion und dessen 21-Aoetat.

In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung von 11 β, 17α ,21 -Trihydroocy-6,16a-dimethyl-4,6-pregnadien-2,20-dion-21-acetat als Ausgangsmaterial bei der obigen Reaktion

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mit Selendioxyd und der Hydrolyse des Produkte mit wässriger methanollscher Kaliumblcarbonatlösung 11ß,17a»21-Trihydroxy-6,i6a-dimethyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion und dessen 21-Aoetat. Verwendet man bei dieser Arbeitsweise als Ausgangsmaterial 110,17a,21-Trihydroxy-6,i6ß-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-aoetat, so erhält man 11fl,i7a,21-Trihydroxy-6,i6e-dimethyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion und dessen 21-Aoetat.

Verwendet man bei der obigen Umsetzung mit Selendioxyd und der

anschl!essendeη Hydrolyse mit wässrigem methanolischem Kallum bioarbonat als Ausgangsmaterial ^a-Pluor-Hfli^a^i-trihy- dw>xy-6,i6a-dimethyl-4,6-pregnadien-.5,20-dion-21-aoetat, so erhält man 9a-Pluor-11fl,17ot,21-trihydroxy-6,i6a-dimethyl- 1,4,6-prenatrien=5,20-dion und dessen 21-Aoetat als Produkte.

der obigen Arbeitsweise, Jedooh ausgehend von 9<*-Chlor-11 fl, 17a ,21 -trihydroxy-6,16a-dime thy 1-4 ,o-pregnadien-^^-dio 21-aoetat erhält man 9a-Chlor-11ß,17a,21-trhydroxy-6,i6adlnethyl-1,4_t6-pregnatrienO,20-dlon und dessen 21-Aoetat.

In entsprechender Welse erhält man nach der obigen Arbeitswelse, Jedoch auegehend von 9a-Bronj-11ß,17o,21-trihydroxy-6,i6o-diroethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-aoetat 9a-Brom-11ß,17a,21-trihydroxy-6,16a-dieethyl-1,4,6-pregnatrien-^,20-dion und dessen 21-Aoetat.

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Nach der obigen Arbeitsweise, Jedoch ausgehend von 9o-Pluor-110,17o,21-trihydroxy-6,16ß~dimethyl-4,6-pregnadien-J,20-dion-21-acetat erhält man 9a-Fluor-11ß,17a,21-trlhydroxy-6,i6ßdimethyl-1,4,6-pregnatrlen-25,20-dion und dessen 21-Acetat.

GeroUsB der obigen Arbeitsweise, jedoch ausgehend von 9<*-Chlor-11 ß, 170 ,21 -trihydroxy-6,1 6ß-dimethyl-J| ,6-pregnadien-J5 $ 20-dion-21-acetat erhält man 9cc-Chlor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-6,16ßdimethyl-1,ⁱ»,6-pregnatrien-3,20-dion und dessen 21-Acetat.

Man verfährt nach der obigen Arbeitsweise, geht jedoch von o.f nrom-1 Iß, 17a,21-trihydroxy-6,loß-diinethyl-¹*,6-pregnadien-3,20-dlon-21-acetat aus und erhttlt so 9o-Drom-11ß,17a,21-trihydroxy-6,i6ß-dimethyl-1,4,6-pregnatrien-J5,20-dion und dessen 21-Acetat.

Zu einer Lösung von 200 mg 9a-Fluor-17a#21-dlhydroxy-6,i6adiroethyl-4,6-pregnadlen-3,11,20-trion-21-acetat in 0,16 ml Essigsäure und 12 ml tert.-Amylalkohol werden 120 mg Selendioxyd und 2 Tropfen Quecksilber zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff Über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird filtriert, mit Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieses Produkt wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographlert. Das Adsorbat wird mit Gemischen von Chloroform und Äther mit steigendem Chloroformgehalt eluiert. Die Eluate werden vereinigt und zur Trock-

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ne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacotat umkristallisiert. Man erhält so 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6,i6a-dimethyl-1,4,6-pregnatrien-5,11,20-trion-21-aoetat. Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit

einer Lösung von Kaliumbioarbonat in wUssrigem Methanol zu 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6,i6a-dlmethyl-1_#4,6-pregnatrien-2,11,20-trion hydrolysiert.

Man verfährt nach der obigen Arbeltsweise, geht Jedoch von 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-6,i6a-dimethyl-4,6-pregnadien-3,11,20-trlon-21-acetat aus und erhält so 9a-Chlor-17a»21-dihydroxy-6,i6a-dimethyl-1,4,6-pregnatrien-3#H,20-trion und dessen 21-Acetat.

In entsprechender Welse erhält man nach der obigen Arbeitsweise, Jedoch ausgehend von 9a-Brom-17a,21-dihydroxy-6,i6adimethyl-4,6-pregnadien-3i11#20-trion-21-acetat 9a-Brom-17a,21-dihydroxy-6,i6a-dimethyl-1_#4,6-pregnatrien-3,11,20-trion und dessen 21-Acetat.

Nach der obigen Arbeitsweise, Jedoch ausgehend von 9a-Pluor-17a,21-dihydroxy-6,i6ß"dimethyl-4,6-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat erhält man 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6,i6ß-dimethyl 1,4,6-pregnatrien-3,11,20-trion und dessen 21-Acetat.

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Wan verführt nach der obigen Arbeitsweise, geht Jedoch von 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-6,16ß-dimethyl -4,6-pregnadlen-5,11,20-trion-21-acetat auc und erhält so 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-6,i6ß-dimethyl-1,4,6-pregnatrien-5,11,20-trion und dessen 21-Aoetat.

Nach der obigen ArbeItcweise, Jedoch ausgehend von 9^a~Brom-17a,21-dihydroxy-6, lefl-dimethyl-^o-pregnadien-JJI^O-trion-21-acetat erhält man 9a-Brom~17a,21-dihydroxy-6,I6ß-dlmethyl-1,4,6-pregnatrien-3»11#20-trion und dessen 21-Acetat.

Zu einer in einem Eisbad auf etwa 5°C abgekühlten Suspension von 25,0 g 11fl,17a,21-Trlhydroxy-6,i6a-dlmethyl-4,6-pregnadien· 3,20-4ίοη in 1,5 1 alkoholfreiem Chloroform werden unter stetigem RUhrcn 750 ml kalte konzentrierte wässrige Salzsäurelösung und dann 750 ml Formalin (methanolarm) zugegeben. Das Oemlsch wird aus dem Eisbad entfernt und bei Zimmertemperatur etwa 7 Stunden gerührt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform zurUckextrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten werden zweimal mit einer 5 #igen wässrigen Natrlumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurüokblei-

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bendc Material wird mit Methanol verrieben, wobei eine kristalline Pestsubstanz erhalten wird, die aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan umkristalllsiert wird. Man erhält so ^a^O^O^I-Bismethylendioxy-Hß-hydroxy-o.ioa-dimethyl-4,6-pregnadien-3-on.

Eine Lösung von 400 mg 17o,20,20,21-Bismethylendioxy-11flhydroxy-6,i6a-dimethyl-4,6-pregnadien-3-on in 4 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabo von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt, bie es gründlich vermischt 1st, und dann bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und das wässrige Gemisch wird mit Äther und dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äther- und Äthylacetatextrakte werden mit verdUnnter wässriger Schwefelsäure bei etwa 0*C und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Lösungsmlttelsohioht wird dann getrocknet, die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende kristalline Material wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther gereinigt. Man erhält so 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-o^oa-dimethyl-^o-pregnadienO/H-dion.

Etwa 1,35 g 17a,20,20,21-Blsnethylendioxy-6,16a-dlmethyl-4,6-pregnadien-5,11-dion werden In 23 al trockenem heieeeai

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Benzol gelöst, die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 0,96 ml frisch destilliertes Äthylformiat werden zu der Lösung zugegeben. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt, und 56O mg Natriumhydrid (als 58 #ige Dispersion in Mineralöl) werden zugegeben. Das System wird erneut evakuiert und mit Stickstoff gefüllt, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in überschüssige gesUttigte wässrige Natriutndihydrogenphosphatlösung gegossen, und das erhaltene wässrige Oemisch wird viermal mit Benzol extrahiert. Die Benzolreaktionslösung und die Benzolextrakte werden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung wird mit einer 10 $igen wässrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrigen alkalischen Extrakte werden mit einem Überschuss einer gesättigten wässrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert, und das wässrige saure Gemisch wird mit Äther und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-2-hydroxymethylen-6,16a -dimethyl -4 ,ö-pregnadien-^H-dion.

Etwa 830 mg 17a,20,20,21 -Bismethylendioxy-2-hydroxymethylen-6,i6a-dimethyl-4,6-pregnadien-3,11~dlon werden in 9#2 ml ab-

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solutem Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,16 ml Hydrazinhydrat in 0,16 ml absolutem Äthanol wird zu der Lösung zugegeben. Das erhaltene Qeraieoh wird in einer Stickstoffatmosphere etwa 45 Minuten unter Rückfluss-erhitzt. Dann wird das fteaktionsgemisch unter vermindertem Druok zur Trookne eingedampft. Das zurUokbleibende Material wird dreimal mit kaltem Wasser gewasohen, und die erhaltene amorphe Festsubetfcnz wird bei einer Temperatur von etwa 8o*C 1 Stunde lang im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 17<x,20,20,21-Biemethylendloxy-6,16adimethyl-[3,2-c]pyrazolo-4,6-pregnadien-11-on.

Zu einer Lösung von 100 mg 17α,20,20,21-Blemethylendioxy-6,i6a-dimethyl-[2,2-o]pyrazolo-4,6-pregnadien-11-on in 2 ml Pyridin werden 0,5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Man lässt das Qemisoh über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa JO-minUtigem Stehen wird das Produkt mit Äthylaoetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, mit eiskalter In-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässrigen Schioht 1 bis 3 beträgt), mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (bis der pH-Wert der wässrigen Schicht 8 beträgt) und mit Wasser (bis die wässrige Schioht neutral ist) gewasohen. Die Äthylacetat lösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel'wird bei einer Temperatur ▼on etwa 40*C im Vakuum abdestilliert und ergibt so I'-Aoetyl-

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17α,20,20,21-bisn» thy lend ioxy-6,16a-dimethyl-[ j5»2-c]pyrazolo ·· 4,6-pregnadien-11-on, das durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert wird.

Verführt raan nach dom obigen Verfahren, verwendet jedoch eine äquivalente Menge eines anderen Aoylierungsmittela anstelle des Eesigsäureanhydrids, so erhält man das entsprechende 1'-Acylderivat.

Etwa 720 mg 1'-Acetyl-^o,20,20,21-bismethylendioxy-6,Ι6α-dimethyl-[;3,2-o]pyrazolo-4,6-pregnadien-11-on werden auf einen Dampfbad mit 24 ml einer 60 £lgen wässrigen Ameisensäurelösung etwa 20 Minuten lang erhitzt. Das überschüssige Reagens wird in Vakuum unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 50*C als Wärmequelle entfernt. Das zurückbleibende Material wird viermal mit η-Hexan gespült und im Hoohvakuum bei 60*C getrocknet. Die so erhaltene amorphe Pestsubstanz wird %n etwa 3,4 ml reinem Methanol gelöst und mit 1,3 <al einer 1 »33n-Lösung von Natrlummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickatoffatmosphäre 10 Minuten reagieren gelassen. Dm überschüssige Natriuemethylat wird mit Essigsäure neutralisiert, und das Gemisch wird dann zur Trookne eingedampft und mit η-Hexan gespült. Das zurückbleibende Material wird Mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet. Man er-

hält so 17e^81-Dihydroxy-6,i6«-dimethyl-[3,2-o]pyra*olo-4,6-pregnadlen-11,20-dlon.

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Nan verfährt nach den obigen Arbeitsweisen, geht Jedoch von 11β,17«» 21-Trihydroxy-6,16ß-diraethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion statt von 11ß, 17«» 21-Trihydroxy-6,16a-dimethyl-4,6-preßnadien-5* 20-dion aus und erhält so als Produkt das entsprechende 17«,21-Dihydroxy-6, i6e-dimethyl-[3,2-c]pyrazolo-4,6-pregnadien-11 ,20-dion ·

Nach den obigen Arbeltsweisen, jedoch ausgehend von 11ß,17a»21-Trihydroxy-6,i6a-diMethyl-9a-fluor-4,6-pregnadien-j5,20-dion anstelle

des 11ß,17a,21"Trihydroxy-6_ti6a-dimethyl-4,6-presnadien-3,20-dlons erhält man als Produkt Über das Zwischenprodukt, 1 *-Aoetyl-17a,20,20,21-bisme thy lendioxy-6,16a-diinethyl-9<xfluor-[5,2-c]pyrazolo-4,6-pregnadien-H-on^das entsprechende 17« »21 -Dihydroxy-6,16o-diroethyl-9a-f luor-[j,2-o ]pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion. Alternativ kann das Zwischenprodukt, 1 · -Acetyl-17a ,20,20,21 -bismethylendioxy-6,16a -dimethyl^afluor-[5,2-o]pyrazolo-4,6-pregnadien-11-on_Jinit Natriunborhydrid zu 1'-Acetyl-17o,20,20,21-biamethylendioxy-6,16odlawthyl-9a-fluor-[^,2-β]pyrasolo-4,6-pregnadlen-11B-Ol uage- ••tst werden, das dann alt 60 ^iger wäseriger Ameisensäure lungeeetst wird. Die erhaltene anorph« Pestsubstanz wird mit verdünnt·« »tthanolleohem Hatrluneethylat wie oben beschrieben une»«etst_v wobei Hßi^a^i-Trihydroxy-oJoo-dieethyl-9a-fluor-[3,l-o]pyr»xolo-4,6-pre«nadlen-20-on erhalten wird.

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Etwa 1,35 g ITajSO^O.ai dimethyl-4,6-pregnudien-3-on (das wie oben beschrieben hergestellt werden kann) werden In 23 ml trockenem heissem Benzol gelöst« die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 0,96 ml frisch destilliertes Äthylformiat werden zu der Lösung zugegeben. Die Luft in dem System wird duroh Stickstoff ersetzt, und 56O mg Natriumhydrid (als 58 $ige Dispersion in Mineralöl) werden zugegeben. Das System wird erneut evakuiert und mit Stickstoff gefüllt, und das Oemisoh wird bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird in einen überschuss gesättigter wässriger Natriurodihydrogenphosphatlösung gegossen, und das erhaltene wässrige Oemisch wird viermal mit Benzol extrahiert. Die Iten2Olreaktionslösung und die Benzolextrakte werden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung wird mit einer 10 #igen wässrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrigen alkalischen Extrakte werden mit einem Überschuss einer gesättigten wässrigen Natrlumhydrogenphosphatlösung angesäuert, und das wässrige saure Gemisch wird mit Äther und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 17a,20,20,21-Bismethylen- ^ioxy-i 1ß-hydroxy-2-hydroxyme thy len-6,16a-dime thy I- 4,6-pre.gr».. ie:* -3-on.

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Etwa 850 mg 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-11ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-6,i6a-dlmethyl-4,6-pregnadien-3-on werden In 9,2 ml absolutem Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,16 ml Hydrazin-hydrat in 0,16 ml absolutem Äthanol wird zu der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, und das Reaktionsgemlsoh wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird dreimal mit kaltem Wasser gewaschen, und die erhaltene amorphe Festsubstanz wird bei einer Temperatur von etwa 80°C 1 Stunde lang im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-6,i6a-dimethyl-[3,2-o]pyrazolo-4,6-pregnadlen-11ßol.

Zu einer Lösung von 100 mg 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-6,i6a-dimethyl-[3,2-e]pyrazolo-4,6-pregnadien-11ß-ol in 2 ml Pyridln werden 0,5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Man lässt di*s Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann gibt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 50-roinütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird naoheinander mit Wasser, mit eiskalter 1η-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässrigen Schioht 1 bis 3 beträgt), mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (bis der pH-Wert der wässrigen Schioht 8 beträgt) und mit Wasser (bis die wässrige Schioht neutral

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ist) gewasohen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« und das Lösungemittel wird bei einer Temperatur von etwa 4o*C im Vakuum abdestilliert und liefert so 1'-Acetyl-17a,20,20,21-bismethylendioxy-6,16adimethyl-[3#2-o]pyrazolo-4,6-pregnadien-11ß-ol, das durch Zu gabe von Wasser und Filtrieren isoliert wird.

Naoh der obigen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines anderen Aoylierungsrittels anstelle des Essigsäureanhydrids das entsprechende I'-Acyl-

steroid.

Etwa 720 mg 1*-Aoetyl-17α,20,20,21-blemethylendioxy-6,16α-dimethyl-[3,2-c]pyrazolo-4,6-pregnadlen-11ß-ol werden auf einem Dampfbad mit 24 ml einer 60 £lgen wässrigen Ameisensäure etwa 30 Hinuten erhitzt. Das Überschüssige Reagens wird im Vakuum unter Verwendung eines Wasserbads bei etwa 50*C ale Wärmequelle entfernt. Das zurückbleibende Material wird viermal mit η-Hexan gespült und Im Hochvakuum bei 60*C getrocknet. Die so erhaltene amorphe Pesteubstanx wird In etwa 3,4 ml reinem Methanol gelöst und mit 1,3 ml einer 1 ,33n-LB-sung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter einer Stiokatoffatmosphäre 10 Minuten lang reagieren gelassen. Das Überschüssige Natriummethylat wird mit Essig* »Mure neutralisiert, und dae Oemisoh wird dann sur Trockne eingedampft und mit η-Hexan gespUlt. Da· «urüokbleibende Material

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wird mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet. Man erhält so iißi^a^i-Trihydroxy-e.ioa-dimethyl-j^^-cjpyrazolo-4,6~pregnadien-20-on.

Etwa 0,5 g 17a>20,20,21-Bisraethylendioxy-11ß-hydroxy-6_>i6adimethyl-4,6-pregnadien->-on werden in 25 ecm Benzol gelöst, und etwa 5 Qcm Benzol werden aus der Lösung durch Destillation bei normalem Druck entfernt. Die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und etwa 0,75 com frisch destilliertes ^v-hylformiat werden zu der Lösung zugegeben. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt, und etwa 150 mg Natriumhydrid (als 57 £ige Dispersion in Mineralöl) werden zugegeben. Das Oemieoh wird unter Stickstoff bei Zimmertemperatur etwa 2 Stunden gerührt. Etwa 15 com einer gesättigten wässrigen Natrlumdlhydrogenphosphatlösung werden zu dem erhaltenen Gemisoh zugegeben, und das erhaltene wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Benzollösung und die Ätherextrakte werden vereinigt und mit wässrigem 2n-Natrlunhydroxyd extrahiert, und die wässrigen Natriumhydroxydextrakte werden alt Natriumdihydrogenphosphat angesäuert. Die wässrige angesäuerte Lösung wird nit Äther extrahiert, der Äther extrakt wird zur Trookne · verdampft, und da· zurückbleibende Material wird aus Äther kristallisiert, wobei 17a,20,20,21-ßlsmethylendi- oxy-11 i-foreylcixy-2-hydroxyee thy len-6,16a-dimethyl-4 ,6-pregnadlen->-on erhalten wird. Duron Eindampfen der Äthereutterlauge

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und anschllessendes Umkristallisieren des zurückbleibenden Materialsaus Äther erhält man praktisch reines 17«,20,20,21-Bismethylendioxy-11ß~hydroxy-2~hydroxymethylen-6,i6a-dimethyl-4,6-pregnadien-3-on vom P « 200 bis 204^eC.

Etwa 1,19 ß 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-11ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-6,i6a-dimethyl~4,6-pregnadien-3-on werden in 23 com Äthanol gelöst. 300 mg Phenylhydrazin werden zugegeben, und das Gemisch wird unter RUckfluss in einer. Stickstoff atmosphäre 1 Stunde erhitzt. Etwa 23 οcm Wasser werden zugegeben. Das Produkt wird dann in 130 ocm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte worden mit wässriger 2n-Salzsäure, mit gesättigter Natriumblcarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte werden zur Trockne eingedampft^und das zurückbleibende Material wird aus Äther kristallisiert. Man erhält so 17a,20,20,21-Bismethylendloxy-6,16a-dimethyl-2^l~phenyl-[2,2-o]pyrazolo-4,6-pregnadien-11ß-ol vom P « 238 bis 262^eC.

Etwa 430 mg 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-6,16a-dimethyl-2¹-phenyl-[3,2~c]pyrazolo-4,6-pregnadien-11ß-ol werden auf einem Dampfbad unter Stickstoff mit 40 ocm einer 60 #igen wässrigen

aelsensäurelösung etwa 30 Minuten erhitzt. Etwa 40 ocm Wasser werür *iem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch wird

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dann in etwa 200 com Chloroform extrahiert. Die Chloroforralösung wird mit Wasser, mit gesättigter wässriger Natriurabicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die gewaschene und ge~ trooknete Chloroformlösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Produkt wird in 60 ecm absolutem Methanol gelöst, und 0,1 Äquivalente Natriummethylat in Methanol werden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum bei Zimmertemperatur verdampft. Etwa 20 ecm Wasser werden zu dem zurückbleibenden Material zugegeben, und das wässrige Gemisch wird mit etwa 130 com Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei eine amorphe Festsubstanz erhalten wird. Diese amorphe Festsubstanz wird im Hochvakuum getrocknet und dann in 4 com Pyridin gelöst. Etwa 3 ecm Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf einem Dampfbad etwa 15 Minuten erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Etwa 20 com Wasser werden zugegeben. Das wässrige Gemisch wird dann mit etwa 150 ecm Äthylaoetat extrahiert, und der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die gewaschene und getrocknete Äthylaoetatlösung

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wird im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Xthylacetat-Benzol kristallisiert. Man erhUlt so praktisch reines 11ß,17a,21-Trlhydroxy-6,i6a-dimethyl-2·- phenyl-[2,2-o]pyrazolo-4,6-pregnadien-20-on-21-aoetat vom P - 225 bis 226"C.

100 mg 11fl,l7a,21-Trihydroxy-6,i6a-dimethyl-2^l-phenyl-[5,2-o]pyra2olo-4,6-pregnadien-20-on-21-acetat werden in 10 con absolutem Methanol gelöst, und 1,1 Xqulva&e Natriummethylat in Methanol werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 15 Minuten gerührt. Das Produkt wird mit Essigsäure angesäuert und dann bei Zimmertemperatur Im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in 100 ocm Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wird mit Wasser, mit gesättigter wässriger Natriumbioarbonatlösung und wieder alt Wasser gewaschen und dann über wasserfreie* Natriumsulfat getrooknet. Die gewaschene und getrocknete Chloroformlösung wird sur Trockne eingedampft. Man erhält so 11ß,17e,21-Trihydroxy-6,Ifo-dimethyl-a¹-phenyl-[),2-o]pyramolo-4,6-pregna-

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Die i6-Mono-N-aoetylainido~2-deBoxy-glucoside und -galactoside werden erfindungsßemUs3 aus den entsprechenden 16-Hydroxy-21-acylaten, wie beispielsweise dem 21-Acetat, hergestellt. Das Nonoaoetat wird wie folgt hergestellt! Ein durch Behandlung des Steroidsubstrats, beispielsweise des 9<x-Fluor-11ß,i6a,17cx,21-tetrahydroxy-1 ,4-pregnadien-;>,20~dionB, mit 1,1 bis 1,2 Molitqulvalenten Essigsäureanhydrid In Pyridin hergestelltes Gemisch des 16,21-Diacetate und des 21-Monoaoetats wird mit einen Überschuss von 0,1m-wäserigem Natriumtetraboi-at extrahiert. Das Diacetat ist unlöslich. Das 21-Monoaoetat löst sich in der alkalischen Lösung und fällt beim Stehen bei Zimmertemperatur naoh Einstellung des pH-Werts mit konzentrierter Salzsäure auf 1,2 bis 2,0 aus.

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Claims (6)

H68307 K 59 950 XVb/l2 o Merck ft Cc.· Ina. N « u β Patentansprüche

1. 2^;-Aaylanido-2'-deeoxy-glucoaide von le Ring A ungesättigttn, in 21-Stellung verknüpften 11,17,21-Trihydroxy- pregnan-20-onen.

2. /Tlß,lT-Dihydroxy-^^O-dion-pregna-l^-dienyl-(21^7-2-aoGtamido-2-deecxy-ß-D-glucopyrano8ld.

3. /Toa-Methyl' 1 Iß, lTa-dihydroxyO.SO-dlon-pregna-1,4-dienyl-

4. /$a-Fluor-l6a methyl-11ß,17a-dlhydroxy-3_# 20-dion-pregna-1,K» dienyl-(21 i7 "2~3cetamido-2-de8Oxy-ß-D-glueopyranosid.

· /Tlß» 17a-liinydroxy-2^f-phenyl-^,2-c7pyrazolo-20-on-4- - {* ljy^r-2-acetaeida-2-deaoxy-ß-D-glucopyranoeid

6. verfahren zuc Herstellung voo Verbindungen nach einen der Anfpr¹.» Φ« 1 bis 5, dadurch ^^kennzeichnet, dass nan eine im Ring A l&<.r ll,\7,21-Trlhydro3ty-pregnan-20-on-V6i'bindung mit einen

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Neue Unterlagen (Art l % I Abs. 2 Nr. I Satz S des

1 -H&.logei>..N-ae:/?--glucosaniinfcriaoylafc uinsei;sst und das erhaltene ^r ri-O-acyl-H'-aeylarnido-S'-desoxygJuaosid mit einem all·a]Ischen hydrolyeJerenden Mittel umsetzt.

OR|Q/_NAL 9098A3/1618