DE2118287A1

DE2118287A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide

Info

Publication number: DE2118287A1
Application number: DE19712118287
Authority: DE
Inventors: G Anner; P Wieland
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-04-17
Filing date: 1971-04-15
Publication date: 1971-10-28
Also published as: DK132760C; NL7105176A; FI47481C; AR194903A1; DK132760B; AR194341A1; FR2092052B1; BE765832A; FR2092052A1; IL36608A0; IE35141L; IL36608A; SE378824B; AR194904A1; IE35141B1; AR194905A1; CA972351A; FI47481B; GB1320302A; US3763145A

Description

CIBA-GSIGY AG BASEL (SCHWEIZ)

Case 701V7015/E

Deutschland

Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Halogensteroide der Pregnanreihe, und insbesondere solcher der Formel

(I)

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worin R, und Rp je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R, zusammen mit Rp die Gruppe

. bedeuten, viorin Z zwei aliphatischen aromatische oder arali-

phatische Kohlenwasserstoffreste oder die Gruppe C=Z eine * Cycloalkylidengruppe bedeuten und X für ein Fluor- oder Chloratom steht, sowie ihrer 1-Dehydroderivate.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich insbesondere von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie β-TrimethyI-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undeeylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropyln-ethancarbonsäure, Cyclοbuty!methancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbcneäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäure, wie Phenoxyessicsäure, von Dicarbonsäuren, vfie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure/der Furän-2-carbonsäure, 5-fcert»-Butyl-furan-2-carbonsäure, S-Broi^J'urÄQ-jg.-eai'bonsäure, 5-Brom-f uran -carbon-

INSPECTED L

säure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclisehen arylniederaliphatischen Alkoholen, v.'ie Ben--* zylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydr. pyranol oder -furanol.

Die zwei Kohlenwasserstoffreste der Gruppe Z können gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt, geradket-

tig oder verzweigt sein und sind vorzugsweise Niederalkyl-, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, isopropyl-, Butyl-,, tert.-Butyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppen, die Benzyl- oder die Phenyläthylgruppe. Die Cycloalkylidengruppe C=Z ist insbesondere eine von 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatisehen Ketonen, wie Cyclopentanon oder Cyclohexanon abgeleitete, d.h. eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe oder deren ungesättigte und/oder durch Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, substituierte Derivate.

Von den neuen Verbindungen sind insbesondere das Δ 6,21-Difluor-l6a,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien und das Δ '

und ihre 16- oder 17-Ester von niederaliphatischen Carbonsäurent

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-H-

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z.B. der Essigsäure, Propion-, Triir.ethylessig-, Valerian- oder Capronsäuren, oder entsprechende 16,17-Diester, ihre von nie-

deraliphatlschen Alkoholen abgeleiteten 16- oder 17-I>Ionoäther ' oder die entsprechenden 16,17-Diäther und insbesondere ihre 3.6,17-Acetonide und l6,17-Ketale von Cyclopentanon und .Cyclohexanon, sowie die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen zu nennen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung besitzen wertvolle pharraakologische Eigenschaften. So weisen, sie neben einer gestagenen und ovulationshemrnenden 'Wirkung insbesondere eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung sowohl bei systemischer wie bei lokaler Applikation auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lKsst, Peroral verabreicht wirken die Verbindungen im Rohwattegranulomtest an der männlichen Ratte schon bei Dosen von ca. 0,03 mg/kg, lokal appliziert im gleichen Test bei Dosen von 0,001 mg pro Tier. Eine progeStative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei subkutaner Applikation bereits mit IJosen von ca.«0,003 und die Ovulationshemmurig bei der Ratte in Dosen von ca. 0,03 bis 1 mg/kg auf.

Besonders hervorzuheben ist das Δ -6-Chloro-21'-fluoro-lβα,17α-dihydroxy-3_ί20-dioxo-pregnatrien-l6,17-acetonid₁ das z.B. im Rohwattegranulomtest an der Ratte eine ED_C~ von

5>O

0,3 mgAg peroral und lokal eine ausgeprägte antiinflammatorische 'Wirkung mit Dosen von 0,003. mg/Tier hervorruft, ferner das δ '

nadien-l6,17-acetonid, welches im Clauberg-Test eine maximale

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gestagene Wirkung mit 0,01 mg/kg subkutan und eine ausgesprochene ovulationshemmende Wirkung mit 0,1 mg/kg subkutan seist.

Die neuen Verbindungen sind deshalb als antiinfl&mma-, torische Mittel und zur Steuerung der Fertilität geeignet.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind aber zudem Zv/ischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharinakologisch v/irksamen Verbindungen. . . .

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der Formel

(H)

worin R, -und R₂ die für Formel I angegebene Bedeutung haben, die Δ -6-Fluor- oder -Chlorgruppe einführt, oder b) in Verbindungen der Formel

(III)

ORfGWAL

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oder in ihren 1-Dehydroderivaten, worin X und R_n die für Formel

JL

I gegebene Bedeutung haben, in Ιβα-Stcllung eine Hydroxygruppe einführt, . . ·

und, wenn erwünscht, in erhaltenen .Verbindungen in beliebiger Reihenfolge in 1,2-Stellung eine weitere Doppelbindung einführt, veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16- oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,1'7-Diäther oder in die 16,17-Ketale überführt.

Gemäss der obigen Methode a) wird z.B. in an sich bekannter V/eise entweder zunächst eine 6,7-Doppelbindung und in einer zweiten Stufe das 6-Chlor- oder Pluoratorn eingeführt, • oder umgekehrt zuerst das Halogenatom und dann die Doppelbindung. Zur Einführung der 6,7-Doppelbindung in Verbindungen der Formel II behandelt man dieselben in an sich bekannter Weise z.B. mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, wie Chloranil, z.B. in tert.-Butanol oder Amylalkohol oder Dichlordicyanbenzochinon in Gegenwart von Salzsäure, oder man halogeniert die J-Enoläther der Verbindung der Formel II urü spaltet Halogenwasssr stoff aus den 6-Halogenderivaten, z.B. mittels Calciumcarbonat oder Lithiumcarbonat in Gegenwart eines Lithiumhalogenids in Dimethylformamid, ab.

Zur Einführung des 6-Fluor- oder Chloratoms in die so

4 6
erhaltenen Δ ' -Pregnadiene führt .man dieselben in an sich be-

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kannter Vfeise, z.B. mit Phthalmonopersäure, In die entsprechenden 6α.,7α-Epoxyde über und behandelt letztere mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsaure oder diese abgebenden Mitteln und dehydratisiert gegebenenfalls als Zv/ischenprodukte erhaltene ?cx-Hydrozy

öß-halogen-Δ -3-ketone. Unter Verv/endung von konzentrierten Fluor- oder Chlorwasserstoffsäuren in geeigneten Lösungsmitteln, wie ζ .B/. niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Eisessig, Propionsäure, oder Ketonen, wie Aceton, chlorierten Kohlenwas-*· serstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder schliesslich Aethern, wie z.B. Tetrahydrofuran, erhält man aus den genannten Epoxyden direkt die Δ -6-Halogend.erivate. Bei der Behandlung der βα,7α-Epoxyde mit Halogenwasserstoffsäure abge-

benden Mitteln erhält man die "Ja-Hydroxy-6ß-halogenverbindungen. 7ot-Hydroxy-6ß-fluorverbindungen v/erden auch erhalten, wenn man die Epoxyde mit Fluorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran behandelt. Aus den 7a-Hydroxy-6ß-halogenverbindungen können die Δ -6-Halogenverbindungen durch Behandlung mit HaIogenwasserstoffsäuren in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z.B. Eisessig, erhalten werden.

Δ -6-Chlorsteroide der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man die in 6,7-Stellung ungesättigten Derivate in an sich bekannter V/eise in die 6ß,7a-Dichlorverbin- dungen überführt und aus diesen Chlorwasserstoff abspaltet.

Man kann, wie oben bereits angeführt, zunächst auch

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6α- oder ββ-Fluor- oder -Chlorderivate, der Δ -3-Ketoverbindungen der Formel II herstellen und nachträglich die 6,7-Doppelbindung einführen. Wünscht man 1,2-ungesättigte Verbindungen, so wird man in an sich bekannter V/eise gleichzeitig mit der 6,7-" Dehydrierung auch die 1,2-Dehydrierung verbinden können.

¹ b

Die 6-Halogenderivate der Δ -3-Ketone können in bekannter Weise hergestellt v/erden, z.B. im Falle der 6-Chlorverbindungen durch Behandlung der 3-Enoläther mit Derivaten der unterchlorigen Säure, insbesondere N-Chior-amide oder -imide, wie mit Chlorsuccinimid oder Chloracetamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dioxan, eventuell in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig. 6-Fluor- oder -Chlorverbindungen können z.B. durch Behandlung der 5^6-Epoxyde der Ketale mit . Fluor- oder Chlorv/asserstoff und Spaltung der Ketalgruppe erhalten v/erden.

Man kann nach einer weiteren Variante die Δ -3-Ketone der Formel II in die Ketale, vorzugsweise die 3-Aethylenketale, überführen und auf diese Chlor oder Phenyliodosdichlorid einwirken lassen. Man verv/endet hierzu als Lösungsmittel z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Di-methylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines? Ketalysators, wie Antinjontrichlorltl. Es entstehen dabei zunächst die 5,6-Dichlor-3-ketale, welche durch Einwirkung einer Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure gegebenenfalls in Anwesenheit von Essigsäure, in die Δ -^-Oxo-e-chlorverbindungen verwandelt werden. 10«U4/.1tt2

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Die Dehydrierung in 6- und eventuell in 1-Stellung

kann vorzugsweise mit einem dehydrierend v/irkenden Chinon erzielt werden. Im Falle der 6-Dehydrierung kann man auch Mangandioxyd auf die 3-Enolderivate einwirken lassen.

Dehydrierend v/irkende Chinone zur verfahrensgemässen ι .

Dehydrierung sind z.B. Chloranil und 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,,4-benzochinon. Bei Verwendung des ersteren erhält man je nach der Reaktionstemperatur als Endstoff ein Δ '. -Pregnadien der

1 4 6
Formel I oder ein Δ ' ' -Pregnatrien.

So werden beim Arbeiten in siedendem Xylol Δ * -

Pregnadiene, in siedendem η-Amylalkohol dagegen zur Haupt- .

14 6
sache Δ -Pregnatriene.erhalten.

Cemäs.s Methode b) wird in an sich bekannter Weise eine Hydroxylgruppe in Ιβα-Stellung von Verbindungen der Formel IV eingeführt, v/as vorzugsweise auf mikrobiologischem Wege erzielt wird. Man verwendet Kulturen von Mikroorganismen, die imstande

sind, in einem Steroid eine I6a-Hydro3cygruppe einzuführen, wie z.B. solche der Art Streptomyces roseochromogenus oder . entsprechende Enzyme..

* ' . In den gemäss den beschriebenen Verfahren.a)-b) er- Hftltenen Verbindungen, v/eiche in 1,2-Stellung gesättigt sind, kann in die 1,2-Steilung eine v/eitere Doppelbindung eingeführt werden. Dies kann z.B. durch Einwirkung von Chloranil und ins-

Λ O · · 44/1972 ^0R«aNAL inspected

besondere von 2,3-Dichloro~5,6-dicyano-l,4-benzochinon unter den oben geschilderten Reaktionsbedingungen oder aber durch Einwirkung von Selendioxyd in einem tertiären Alkohol, z.B. Amylalkohol, erfolgen. . · . '

Die verfahrensgeraässe Veresterung oder Verätherung, sowie Ketalisierung der Ιό- und/oder I7-Hydroxygruppen wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man setzt die

Steroidalkohole z.B. mit reaktiven funktionellen Derivaten von-Säuren, insbesondere der oben angeführten, wie Anhydriden oder Säurehalogeniden, um, vorzugsv/eise in Gegenv/art einer tertiären Base, wie Pyridin. Von den Verätherungsmethoden werden vorzugsweise solche -verwendet, die alkalische Bedingungen vermeiden. Insbesondere .werden Tetrahydropyranylather hergestellt. Zur Darstellung der 16,17-Ketale, z.B. der Acetonide oder Cyclopentanon- oder Cyclohexanon-ketale, setzt man die Ausgangsverbindungen mit den entsprechenden Ketonen in Gegenv/art einer Säure v/ie Salzsäure, Perchlorsäure, oder einer Sulfonsaure, z.B. p-Toluolsulfonsäüre, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer»

Kohlenv/asserstoff odor chlorierten Kohlenvmsserstoff _a einem Amid, wie Dimethylformamid oder einem Alkohol, um. Die Bildung

der Ketale kann aber auch durch Umsetzen der 16,17-Diole mit Ketalen der betreffenden Ketone, wie z.B. den Dimethyl- oder DiSthylkotalen, ersielt werden.

Die verfahrensgemässo, gegebenenfalls auszuführende

INSPECTED

Freisetzung von veresterten Hydroxygruppen in 16- oder 17-Stellung oder die Spaltung von Ketalen geschieht durch saure Verseifung, z.B. durch Einwirkung von Salzsäure in.Methanol.

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliesenden Anmeldung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Vorzugsweise v/erden die Ausgangsverbindungen der obigen Formel II z.B. dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel

(IV)

in die entsprechende 16,17-gesättigten 16,17-Dihydroxyverbindung oder einen Ester derselben umv/andelt, und, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 16,17-Stel- lung in ihre 16-* oder 17-Konoester oder 16- oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die 16,17-Ketale überführt.

ORIGINAL INSPECTED

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Die oben forir.elmässig angegebene 16,17-Dehydrover-· bindung ihrerseits kann vorteilhaft nach, dem in unserer Anmeldung Gesuch Nr. 2^1/70 vorn 9.Januar 1970 beanspruchten Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht darin, dass man ein Steroid der folgenden Partialformel

CO-CH₂-Co-Z · . :

^Oj)l6

worin Z Wasserstoff oder eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, mit einem Diazogruppen-übertragenden Mittel umsetzt, das erhaltene 21-Diazo-20-keton der Partialformel

mit Fluorwasserstoff umsetzt, und, wenn erwünscht, auf beliebiger Stufe funktionell abgewandelte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt. Diazo-.übertragende Mittel sind in erster Linie Sulfonyl« azide, z.B. p-Tosyläzid oder p-Carboxyphenylsulfonylazid, Die Umsetzung mit diesen*Mitteln wird vorzugsweise in Gegenwart

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einer Base vorgenommen, z.B. starker organischer Basen, wie Triäthylarnin,oder anorganischer Basen, wie Natriumhydrid, und dU Reaktion wird in einem Kohlenwasserstoff, v;ie Benzol oder Toluol. Chloroform oder Methylenchlorid, ausgeführt. Die Umsetzung des erhaltenen Diazoketons mit Pluorv/asserstoff wird in einem Lö-.sungsmittel, demgegenüber die Diazofunktion inert ist, z.B.

C lg

einem tertiären Alkohol, ausgeführt. Ausgehend z.B. von Δ 3ß-Acetoxy-20-Qxo-pregnadien kann man nach dieser Methode in

cig

guter Ausbeute das br*· -^ß-Hydroxy-aO-oxo-äl-fluor-pregnadien herstellen, das zunächst in 3-Stellung nach Oppenauer oxydiert

und anschliessend mit Csmiumtetroxyd zum Δ -16,17-Dihydroxy-3#20-dioxo-21-fluor-pregnen umgesetzt v/ird. - -

In die oben genannte 16,17-Dehydroverbindung der Formel (IV) kann man auch in bekannter V/eise nur eine 17-Hydroxygruppe einführen und gelangt so zu Verbindungen, in welchen in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben für die Verfahren der vorliegender. Anmeldung geschildert, die Δ -6-Chlor- oder -Fluorgruppe eingeführt werden kann. Die so erhaltenen Verbindungen sind dann Ausgangsstoffe für das oben sub b) besprochene Verfahren.

Die 6-Dehydro-Derivate der Verbindungen der obigen Formel (II) sind nicht nur als Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I) von Bedeutung, sondern weisen selber eine pharmakologische Wirkung auf und gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

besitzen sie neben einer ausgeprägten anti inf laminator.

sehen Wirkung, auch eine hohe gestagene und vor allem eine anti-

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ovulatorische Wirkung, wie sich z.B. bei lokaler oder par-enteralor Verabreichung an Tieren gezeigt hat. Die vorliegende ferfindung umfasst auc-h ein Verfahren zur Herstellung dieser" Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende in 6-Stellung gesättigte Steroide in 6,7-Stellung dehydriert oder dass man in den Verbindungen der Formel (III) entsprechenden in 6- nicht halogenierten Verbindungen oder in ihren 1-Dehydroderivaten, in I6a-Stellung eine Hydroxygruppe einführt,

und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen in beliebiger Reihenfolge in 1,2-Steilung eine weitere Doppe!bindung ein-

führt/ veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder 16,17-Diele in ihre 16- oder 17-Memoester oder 16- oder 17-Moncäther oder in die 16,17-Diester oder 16,1' Diäther oder in die Io,17-Ketale überfuhrt.

Ger.äss der obigen Methode a)-wird z.B. in an sich bekannter Weise entweder zunächst eine 6,7-Doppe!bindung und in einer zweiten Stufe das 6-Chlor- oder Fluoratom eingeführt, • oder umgekehrt zuerst das Halogenated und dann die Doppelbindung. Zur Einführung der 6,7-DoppeIbinduns in Verbindungen der Formel II behandelt man dieselben in an sich bekannter Weise z.B. mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, wie Chloranil, z.B. in tert.-Butanol oder Amylalkohol oder Dichlordicyanbsnso· chinon in Gegenwart von Salzsäure, oder man halogeniert die 3-

Enoläthsr der Verbindung der Forrnol II urü spaltet Halc^er-. stoff aus den ö-Halogen-derivaten, z.B. nittels Calciur.carbcnat oder Lithi'jncarbcnat in Gegenwart eines Lithiurihalosenids in Dimethylformamid., ab.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen der obigen Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Kerstel- lung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharir.akologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharr.azeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verv/endet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenteraie oder topicale, Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, v/ie z.B. V/asser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneinittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können In fester Form, z.B. als Tabletten, Dragdes oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lö-

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«AD-ORSMNAL J_:

sungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hiifsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch

noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen.Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvolle Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet v/erden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

3äd original

Beispiel 1:

In eine Mischung von hOO ml Dioxan, IO g 3,20-Dioxo-16a,17a-dihydroxy-21-fluor-Δ -pregnen-l6,17~acetQnid.und 7 g 2,3-Dichior-5j6~dicyano-benzochincn wird viährend 15 Minuten unter Rühren und Wasserkühlung Salzsäure eingeleitet. Nach weiteren 30 Minuten wird abgenutscht und mit Toluol nachgewasehen., worauf man das Piltrat mit V/asser wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Der Rückstand v/ird aus Methylenchlorid-Aether-Gernisch umkristallisiert, v/o bei" man das 3.» 20-DiOXo-ISa, 1?: dihydroxy-21-fluor-Δ ' -pregnadien-i6,17-acetonid vom P. 256-257,5° erhält. . . *

Zu einer Lösung von 11,53 S des oben erhaltenen Diens in 720«ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren 11,53 g 86#ige m-Chlorperbenzoesaure. Nach 2k Stunden v/ird mit Toluol verdünnt, mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man in Kethylenchloridlösung durch 200 g Aluminiunioxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit β Liter Toluol-Essigester (9:1)-Gemisch. Nach Eindampfen des Eluates im Vakuum v/ird aus einem Methylenchiorid-Aether-Geir.isch umkristallisiert. 7*01 g des so erhaltenen 3*20-bioxo-6,7-epoxy-l6"a,17a-dihydroxy-21 -fluor-Δ -pregnen-16,17-acetonids werden in 700 ml.Chloroform gelöst, worauf man unter Eiskühlung und Rühren Salzsäure bis zur Sättigung einleitet und anschliessend 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Dann

wird unter Rühren auf 1,2 Liter gesättigte Natriumhydroooncarbonatlösung gegossen, abgetrennt, mit Methylenchlorid nachextrahiert,' mit V/asser gev/aschen, getrocknet und im Vakuum eingedampf· Den Rückstand filtriert man in Toluoliösung durch 210 g Alumiriiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwasehen mit 9 Liter Toluol. Durch Umlösen des Rückstandes des im Vakuum eingedampften Filtrates aus Kethylenchlorid-Aether erhält man das 3>20-Dioxo-6-chlor-l6a,17a-dihydroxy-21-fluor-A ' -pregnadien-löj^-acetorvL vom F. 238-241°. . ·

Beispiel 2!

Eine Mischung von 1,6 g 3i20-Dioxo-6-chlor-lca,17a-

4 6
dihydroxy-21-fluor-Δ ' -pregnadien-lö^lT-acetonid, 1,6 g 2,3-Dichlor^ö-dicyano-benzochinon und 32 ml Dioxan lässt man während 22 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluss kochen. Dann' wird abgenutscht, mit Toluol und Kethylenchlorid nachgewaschen und mehrmals mit 2-n. Natronlauge und Hasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum filtriert man in Methylenchloridlösung durch 50 g Aluminiumoxyd (Aktivitätll) unter Nach.~ waschen mit 1^,6 Liter eines Toluol-Essigester-(4il)-Geraiache5. ,

Durch Kristallisation des Rückstandes des im Vakuum eingedampftst Filtrates aus Me thylenchlor id -Ae thsr wird das 3*20-Dioxo~6- ■: chlor-l6a,17a-dihydroxy-21-.fluor-A ' * -pregnatrien-ieilT nid vom F. 2^0,5-242° erhalten.

• ' BAD ORIGINAL ·

Beispiel 3

Zu einer Mischung von 10,14 g 3,20-Dioxo-l6a,17adihydroxy-2i-fluor-A -pregnen-l6,17-cyclopentänonid und 3OO ^ml einer 2-n Lösung von Salzsäure in Dioxan gibt man unter Rühren bei 17° 7,5 g 2,3-Dichlor 5,6-dicyano-benzochinon unter Nachwaschen mit 20 ml Dioxan. Nach 30 Minuten wird abgenutscht und mit Toluol und Methylenchlorid nachgewaschen. Das Piltrat wird mit V/asser, 1-proz. Natronlauge und V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man in Toluol-Lösung durch 100 g Plorisil unter Nachwaschen mit 3 1 Toluol-Essigester (4:1)-Gemisch. Nach Eindampfen der Filtrate im Vakuum erhält man das 3>20-Dioxo-l6a,17a-dihydroxy-21-fluor-

4 6'
Δ ' -pregnadien-16,17-cyclopentanonid, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether bei 209-214° schmilzt.

Zu einer Lösung des oben erhaltenen Diens in 350 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren.5,9 g 86^-ige m-Chlorperbenzoesäure. Nach 24-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit Toluol verdünnt, mit 2-n-Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 3*20-Dioxo-6,7-epoxy-l6a,17a-dihydroxy-21-fluor-A -pregnen-16,17-cyclopentanonid wird in 590 ml Chloroform gelöst, worauf man unter Eiskühlung Salzsäure bis zur Sättigung einleitet, "ach sechsstündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit Methylenchlorid und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lö3ung und Wasser. Der Rückstand der gotrockneton und im

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^BA{>

<0

Vakuum eingedampften organischen Lösung wird an 250 g Floris: ehromatographiert. Aus den mit Toluol-Essigester (49:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man das 3,2Q-Dioxo-6-chlor-16a,17adihydroxy-21-fluor-Δ * -pregnadien 16,17-cyelopentanonid, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether bei 233-234° schmilzt.

Beispiel 4

Eine Mischung von 1,6 g 3,2Q-Dioxo-b-chlor-16a, 17<x-

4 6
dihydroxy-21-fluor-A'ⁱ -pregnadien-lojlT-aeetonid und 54 ml 90-proz. Ameisensäure lässt man während 22 Stunden in einem Bad von 42° stehen. Dann wird 'im Vakuum eingedampft, in Toluol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit einer Mischung bestehend aus 9° ^ml Methanol, 2,7 ml 60-proz. Perchlorsäure und 27 ml Tetrahydrofuran. Nach I5-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf V/asser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch*Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aether erhält man das"3,20-Dioxo-6-chlor-l6a-17a-dihydroxy-21-fluor-A * -pregnadien vom Smp. 212-214°.

100844/1972 ολγιμ*. ,

(IHMttAL INSPECTED

Beispiel 5

Der im Beispiel 1 verwendete Ausgangsstoff kann folgendercassen hergestellt werden:

Eine Lösung von ^5 g 3ß-Hydroxy-20-oxo-21-fluor-A'³' pregnadien und ^8 g Aluminiunisopropylat in 1,5 1 Toluol und 36O rr.l Cyclohexanon wird während zwei Stunden im Stickstoffatom gekocht. Nach Abkühlen giesst man auf gesättigte Seignettesalz-lösung und extrahiert mehrmals mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit gesättigter Seignette-LÖsung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf man die hochsiedenden Anteile bei im Hochvakuum abdestilliert. Durch Chromatographie des Rückstandes an 2 kg Florisil erhält man aus den mit Toluol-Essigester-(9:I)-Gemisch eluierten Fraktionen das 3j20-Dioxo-21-fluor-A ' -pregnadien, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Petroläther bei 163,5-165° schmilzt.

Zu einer Lösung von 7 ß des oben erhaltenen 3,20-Dioxo-

k 16
21-fluor-A ' -pregnadiens in 100 ml Benzol und 10 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung 5,8 g Osmiumtetroxyd und lässt 14 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird auf eine Lösung von 89,5 g Natriumsulfit und 89,5 g Kaliunhydrcgencarbonat in 875 ml V/asser und 575 ml Methanol unter Nachspülen mit 100 ml Benzol gegossen. Nach" 5-stundigem Rühren versetzt man mit 3*75 Chloroform und lässt während 30 Miauten rühren. Dann wird abge-

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trennt und noch zweimal mit Chloroform nachextrahiert. Die organischen, Phasen v/erden mit halbgesättigter Kochsalzlösung ge-.waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Mach Umlösen des Rückstandes aus tfethylenchlorid-Aceton filtriert man das Kristallisat in Melhylenchlörid-Lösung durch 100 g Flcrlsil unter Nachwaschen mit 3 1 eines Toluol-Essigester ~(k:l)-Gemisches. Durch Kristallisation des Rückstandes des im Vakuum eingedampften EIuates aus einem Methylenchlorid-Methanol-Aether-Gemisch wird das 3,20-Dioxo-l6a, 17a-di'hydroxy-21-fluor-A -pregner. erhalten. Es schmilzt nach'erneutem Umlösen bei 220,5 - 221,5°.

Zu einer siedenden Lösung von 30,32 g 3,20-Dioxo-16ct, 17a-dihydroxy-21-fluor-A -pregnen in 9,5 1 Aceton gibt man 38 ml konzentrierte Salzsäure. Nach 3-^mi^nutiS6fn Kocher, wird noch 21 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann giesst man auf 20 1 halbgesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mehrmals mit Toluol. Die organischen Lösungen v/erden mit V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristall!- sation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch unter Zugabe von etwas Pyridin erhält man das 3,20-Dioxo-lfea,17adihydroxy-21-fluor-A -pregnen-l6,17-acetonid vom Smp. 260 - 263,5°.

BAD

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Beispiel 6 .

Der im Beispiel 3 verwendete Ausgangsstoff kann folgenderrnassen hergestellt werden:

Zu einer Mischung von 10 g 3,20-Dioxo-l6a,17a-dihydroxy-21-fluor-A -pregnen und 100 ml Cyclopentanon gibt man unter Rühren 0,5 ml 70-proz. Perchlorsäure. Nach 20 Minuten ist all.es in Lösung gegangen. o0 Minuten später wird auf 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung geleert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der. Rückstand filtriert man, gelöst in Toluol-Essigester-C^:1)-Gemisch, durch 100 g Plorisil, unter Nachwaschen mit demselben Lösungsmittelgemisch. Aus dem im Vakuum eingedampften Piltrat

h wird das 3,20-Dloxo-16ct, 17a-dihydroxy-21-fluor-A -pregnen-16,17-cyclopentanonid erhalten, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aebher bei 218-229° schmilzt.

Beispiel 7,

1,18 g 3,20-Dioxo-6,21-difluoro-l6a-acetoxy-17a-hydroxy-

4 6
. Δ * -pregnadien werden in einer Mischung von 270 ml Aceton, 30 tal Methanol und 1,2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, worauf man 7 Tage bei Zimmertemperatur stehen lässt. Dann wird auf 100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 200 ml gesättigte Kochsalz-Lösung geleert und mehrmals mit Methylenchlorid extra-

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hiert. Die organischen Lösunsen v/erden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in einem Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch löst und unter Nachwaschen mit 500 ml desselben Gemisches durch 30 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum wird aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch umkristallisiert, wobei man das"3,20-Dioxo-6,21-difluor-l6a,17a-dihydroxy-A * -pregnadien 16,17-acetonid vom Smp. 235-237° erhält.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,20-Dioxo-6,21-

4 6
difluor-loa-acetoxy-iy-hydroxy-A * -pregnadien v/ird wie folgt erhalten: durch Umsetzung von 3,20-Dioxo-l6a,17<2-oxido-21-fluor- .

4 ·

Δ -pregnen mit ο-Ameisensäureäthylester in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure wird das 3-Aethoxy-l6a,17a-oxido-20-oxo-21-fluor-A^' pregnadien vom Smp. I86-191 erhalten. Bel· dessen Umsetzung mit Perchlorylfluorid in Lutidin resultiert ein Gemisch von 3,20-Dioxo öß^l-difluor-loc^rfa-oxido-A^-pregnen vom Smp. 242-243° und 3,20-Dioxo-6a,21-difluor-l6a,l7a-oxido-A -pregnen vom Smp. 260,5-264°. Dieses Gemisch wird mit o-Ameisensäureäthylester in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in das 3-Aethoxy-6,21-diflu6r-l6a,17.a-oxido

? c ■ -

20-ΟΧΟ-Δ-"-^-pregnadien übergeführt, das bei der Oxydation mit Mangandioxid in wässrigem Eisessig ein Gemisch von 3,6,20-Trioxol6a,17a-oxido-21-fluor-A -pregnen vom Smp. 225-229° und 3,20-Dioxo-6,21-difluor-l6a,17a-oxido-A ' -pregnadien vom Smp. 243-248° liefert.

Letzteres wird mit Salzsäure in Chloroform zum 3*20-Dioxo-6,21-difluor-16ß-chlor-17a-hydroxy-A '■ -pregnadien umgesetzt, das bei der Acetylierung mit Essigsäure und Trifluoracetanhydrid in das 3j2.0.-Dio^o-6,21-difluor-l6ß-chlor-17a-acetoxy-Δ ^J -pregnadien vom Smp. 191-193° übergeht. Dieses liefert bei der Umsetzung mit Natriumacetat in Eisessig das 3j20-Dioxo-6,21-difluor-l6a-acetoxy-17a-hydroxy-A * -pregnadien.

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Claims

Patentansprüche : . - ■

1. " .Verfahren zur Herstellung von neuen Halogensteroiden der Prcgnanreihs, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

(D.

worin R, und R₂ je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R, zusammen mit R₂ die Gruppe

\c=z

bedeuten, worin Z zwei aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder die Gruppe C=Z eine Cycloalkylidengruppe bedeuten und X für ein Fluor- oder Chloratom steht, soviie ihre 1-Dehydroderivate nach an sich bekannten Methoden herstellt.

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ED

t*

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der Formel

(II)

worin R, und R₂ die für die Formel I angegebene Bsdeutuns haben, die Δ -β-Fluor- oder -Chlorgruppe einführt, oder b) in Verbindungen der Formel

(III)

oder in ihren l~D'ehydrcderivaten, worin X und R. die für Formel gegebene Bedeutung haben, in 16a-Steilung eine Hydroxygruppe einführt,

und, wenn erv/ünscht, in erhaltenen Verbindungen in beliebiger Reihenfolge in 1,2-Stellung eine weitere Doppelbindung ein-

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SAD ORIGINAL

führty veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Mpnoester oder 16- oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder l6,17-Diäther oder in die 16,17-Ketale überführt.

.

3. Verfahren nach Anspruch 2a), dadurch gekennzeichnet, dass man in die Verbindungen der angegebenen Formel zunächst eine 6,7-Doppelbindung und nachträglich das Fluor- oder Chloratom in 6-Stellung einführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der angegebenen Formel mit einem dehydrierend v/irkenden Chinon behandelt.

5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chloranil in tert.-Butanol oder Amylalkohol oder mit Dichlordicyanobenzochinon in Gegenv/art von Salzsäure be-• handelt.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Enoläther der Verbindungen der angegebenen Forme.» halogeniert und nachträglich Halogenwasserstoff abspaltet.

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7. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung des 6-Fluor- oder -Chloratoms zunächst das 6a,7c--2poxyd herstellt und dieses mit Fluor- oder Chlorwasserstoff säure oder diese abgebenden Mitteln behandelt.

8. . Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenwasserstoffsäuren in konzentrierter Form und in Gegenv/art von niederen aliphatischen Carbonsäuren verwendet · ^: · ;

9. Verfahren nach Anspruch- 3.» dadurch gekennzeichnet, dass man mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure-abgebenden Mitteln

behandelt und die erhaltenen 7a-Hydroxy-6ß-halogenverbindungen durch Behandlung mit einer Halogenv/asserstoffsäure in einer niederen aliphatischen Carbonsäure behandelt.

10. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man die in 6,7-Stellung ungesättigten Derivate in die 6,7-Dichlorverbindungen überführt und aus diesen Chlorwasserstoff abspaltet.

11. Verfahren nach Anspruch 2 a), dadurch gekennzeichnet, dass man in die Verbindungen der angegebenen Formel zunächst das 6-Pluor- oder -Chloratom und nachträglich die 6,7-Doppel- blndung einführt.

torn*/im .

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlorderivate der Δ -3-Ketone der angegebenen Formel dadurch herstellt, dass man 3-Enoläther der genannten Ketone mit Derivaten der unterchlorigen Säure behandelt.

Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit. Chlorsuccinimid behandelt. . *

l4. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man β-Chlorderivate der Δ -3-Ketone der angegebenen Formel dadurch herstellt, dass man 3-Ketale derselben mit Chlor oder Phenyliodosodichlorid behandelt und die erhaltenen 5,6-Dichlor-

3-ketale mit einer Säure spaltet.

15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, t dass man 6-Fluor- oder -Chlorderivate der Δ -3-Ketone der angegebenen Formel dadurch herstellt, dass man 3-Ketale derselben in die 5a,6a-Epoxyae überführt und diese mit Fluor- oder Chlorwasserstoff säure spaltet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche II-I5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Δ -3-Oxo-6-halogenverbin~ düngen in 6-Stellung·mittels eines dehydrierend v/irkenden Chincns dehydriert.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11-15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther der erhaltenen Δ -3-Oxo-6-halogenverbindungen mit Mangandioxyd dehydriert.

18. Verfahren nach Anspruch lt>, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloranil oder 2,3-Dichloro-5j6-dicyano-l,4-benzochinon verwendet.·

19. Verfahren nach Anspruch 2 b·), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung einer l6a-Hydroxygruppe Mikroorganismen der Art Streptomyces roseochromogenus verwendet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19* dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in l6,I7-Stellung mit reaktiven funkticnellen Derivaten von Carbonsäuren mit I-I8 Kohlenstoffatomen oder von niederaliphatischen oder monocyclischen aromatischen Sulfonsäuren oder von Phosphor- oder Schwefelsäuren umsetzt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Anhydriden oder Säurehalogeniden von niederen aliphatischen Carbonsäuren verestert.

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22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppo in 16- und 17-Stellung unter Vermeidung alkalischer Bedingungen veräthert.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19* dadurch ge-. kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 16- und 17-Stellung zur Darstellung der Ketale mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure umsetzt.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man mit niederaliphatischen Ketonen umsetzt.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Aceton umsetzt.

26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Cyclopentanon oder Cyclohexanon umsetzt. .

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man veresterte Hydroxygruppen unter sauren Bedingungen in Freiheit setzt. . .

28. Verfahren zur Herstellung von neuen Halogensteroiden der Formel

V0$l44/1$72 ÖFHGIMALINSPSCTID

worin R, und R₂ je eine freie, veresterte oder verä£herte Hydroxygruppe und R, zusammen mit R₂ die Gruppe

C a Z

bedeuten, worin Z zwei aliphatisch^, aromatische oder arali-

phatische Kohlenwasserstoffreste oder die Gruppe .C = Z eine Cycloalkylidengruppe bedeuten, sowie ihrer 1-Dehydroderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel

iöim/1972

oder in ihren 1-Dehydro-Derivaten in die 6,7-Stellung eine Doppelbindung einführt, oder in Verbindungen der Formel

oder in ihren 1-Dehydroderivaten, worin R. die gleiche Bedeutung hat, in I6a-Stellung eine Hydroxygruppe einführt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge in 1,2-Stellung eine weitere Doppelbindung einführt, veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16,17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die 16,17-Ketale überführt.

29· Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung-einer 6,7-Doppelbindung die betreffende» Verbindungen mit einen dehydrierend wirkenden Chinon behandelt«

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chlor anil in tert. Butanol oder Amylalkohol oder »%t Dichlordicyanobenxoöhinon in Gegenwart von Salzsäure behandelt

INSPECTED

31". Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verasterung von freien Hydroxylgruppen mit aen in Anspruch 20 genannten Säurederivaten durchführt.

32. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung von freien Hydroxylgruppen mit den in Anspruch 21 genannten Säurederivaten durchführt.

33· · Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 22 veräthert.

Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 23 ketalisiert.

35· Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss einem der Ansprüche 24-26 ketalisiert.

36. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man veresterte Hydroxygruppen gemäss Anspruch 27 in Frei heit setzt.

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Verbindungen der Formel

(D

v/orin R, und R₂ je eine freie, veresterte oder verätherte·

Hydroxysruppe und R, zusammen,mit Rg die Gruppe

C=Z

bedeuten, worin Z zwei aliphatische, aromatische oder arali-

N phatische Kohlenwasserstoffreste oder die Gruppe C=Z "eine Cycloalkylidengruppe bedeuten und X für Wasserstoff oder ein Fluor- oder Chloratom steht, sowie ihre 1-Dehydroderivate.

38. Verbindungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass sich die veresterten Hydroxygruppen von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, von niederen aliphatischen Sulfonsäuren, von monocyclischen aromatischen Sulfonsäuren oder von Phosphor- oder Schv/cfel-

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säuren ableiten.

39· Verbindungen nach Anspruch 37, worin, sich die veresterten Hydroxygruppen von niederaliphatischen Carbonsäuren ableiten. .· .

40. Verbindungen nach Anspruch 37> dadurch gekennzeichnet, dass sich verätherte Hydroxygruppen von Alkoholen mit 1-8 Koh-

lenstoffatomen ableiten.

Verbindungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass sich verätherte Hydroxygruppen von Tetrahydropyranol ableiten.

42. Verbindungen nach Anspruch 37* dadurch gekennzeichnet, dass sich 16,17-Ketale von niederaliphatischen Ketonen ableiten.

Verbindungen nach Anspruch 37* dadurch gekennzeichnet, dass.sich 16,17-Ketale von Cyclopentanon oder Cyclohexanon ableiten.

44. Das Δ '⁶-6,21-Difluor-l6a,'l7a-dihydroxy-3,20-dioxo- , pregnadien. . . . .

45· Das Δ*¹ '⁶-6-Chlor-21-fluoro-I6a,l7a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadion.

46. Das A^li!t'⁶-6,21-Difluor-l6a,17a-dihydroxy-3,20-dioxo pregnatrien. ·

47. Das Δ¹' ^ -6-Chlor-21-1"1UOr-IOa,17a>dihydrox7-3,20-dioxo-pregnatrien.

48. Das 16,17-Acetonid der Verbindung des Anspruchs 44;

49. Das 16,17-Acetonid der Verbindung des Anspruchs 45·

50. Das 16,17-Acetonfd der Verbindung des Anspruchs

51. Das 16,17-Acetonid der Verbindung des Anspruchs 47.

52. Das Cyclopentanonid der Verbindung^rdes Anspruchs 45·

53. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 37 als aktiven Bestandteil zusammen mit einen pharmazeutischen Träger.

Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 53, enthaltend eine der in den. Ansprüchen 33-52 genannten Verbindungen ali aktiven Bestandteil·

55· " Fh&fÄizeü¥-i%che Präparate gemäss einem der Ansprüche

36-55 für. die orale Verabreichung.

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5 6. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 53-55 für die parenterale Verabreichung.

t-„ Pharmazeutische Präoarate nernäss einem der Ansorüche 5 7· - °

53*55 für die lokale Applikation.

58. · Futtermittel, enthaltend eine der in den Ansprüchen 37-52 genannten Verbindungen.

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·. 0

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