DE1921843A1

DE1921843A1 - Herstellung neuer 6-Fluorsteroide der Androstanreihe

Info

Publication number: DE1921843A1
Application number: DE19691921843
Authority: DE
Inventors: Meystre Dr Charles; Anner Dr Georg
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-05-06
Filing date: 1969-04-29
Publication date: 1969-11-20
Also published as: BE732511A; CH515226A; GB1263383A; US3641069A; NL6906845A; FR2007877A1; BR6908566D0

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6455/E

Deutschland

Herstellung neuer 6-Pluorsteroide der Androstanreihe

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer 6-Fluorsteroide der Androstahreihe und insbesondere solcher der Formel

(D

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1921343

in v/elcher FL eine freie ß-ständige Hydroxygruppe zusammen ::: :?; mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe,R eine α- oder ßständige Methylgruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine·* ■■-_-■■"-■■ Methylengruppe, und R eine freie, veresterte oder verätherte:-"■"-. β-Hydroxygruppe zusammen mit Viasserstoff oder eine Oxo- / gruppe bedeuten und ihrer 1-Dehydroderivate. Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem- solche, die sich

»von organischen Carbonsäuren-der aliphatischen, alicyclischen, · aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valerian-? säuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-_y Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylerisäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, ψ Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, CyeTöpropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäureri, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Puran-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der ' Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren'/ wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, v/ie

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^?ti/rm£*<-.'*%.'·':'<■■ BAD

19 71843

z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Als verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, wie niederaliphatischen Alkanolen, wie Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclisehen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.

1 4 Besonders zu nennen sind das Δ ' -Ιβα-Methyl-

6α,9a-difluor-11ß-hydroxy-3,17-dioxo-androstadien, das Δ¹'

1 4
androstadien, das Δ * -löß-Methyl-öa^a-difluor-llß-hydroxy-

1 4
3,17-dioxo-androstadien, das Δ ' -löa-Methylen-öa^a-difluorllß-hydroxy-3>17-dioxo~androstadien, die entsprechenden 11-Oxoverbindungen, ferner die entsprechenden in 1,2-Stellung gesättigten Verbindungen.

• Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antientzündliche Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei parenteraler bzw. oraler Gabe in Dosen von 0.1 bis 1.0 mg/kg an Ratten zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an Ratten, eine lokale antientzündliche Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika Verwendung finden. Die neuen Verbindung sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher

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Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

1 h Besonders hervorzuheben ist das Δ ' -l6a-Methyl-

6a_>9a-difluoro-"llß-hydroxy-3il7-clioxo-androstadien_i das an Ratten bei oraler Gabe in einer Dosis von 1.0 mg/kg eine deutliche .antientzündliche Wirkung aufweist.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Vorzugsweise werden sie nach einem Verfahren a) hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man'.in Verbindungen der Formel

(II)

.P

worin Y Wasserstoff oder eine freie Hydroxygruppe und Z eine in den Stellungen 20 und/oder 21-oxygenierte Pregnanseitenkette sind und R- und R_p die in Formel (I) angegebene

Bedeutung haben, oder in ihren 1-Dehydroderivaten, die Y

Gruppierung :_Z in 17-Stellung in an sich bekannter Weise zur Oxogruppe oder zur Hydroxygruppe abbaut.

Nach einem anderen Verfahren b) kann man von Verbindungen der Formel II ausgehen, in welcher Y Wasserstoff

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ORIGINAL INSPECTED

•und Z eine freie veresterte oder verätherte Hydroxygrupp& oder Y + Z eine Oxogruppe bedeuten, und in l,2~Stellung auf chemischem oder mikrobiologischem Wege eine Doppelbindung einführen, oder 1-Dehydroderivate der Verbindungen der Formel (II) in denen Y und Z diese Bedeutung haben in 1,2-Stellung absättigen.

Ein weiteres Verfahren c) besteht darin, dass man in Verbindungen der Formel II, in der FL die in Formel (i) angegebene Bedeutung hat, Y Wasserstoff und Z eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder Y + Z eine Oxogruppe bedeuten, worin zumindestens eines der Substituenten R. und Y + Z eine Oxogruppe ist, nach vorangehendem intermediärem selektiven Schutz der 3-Oxogruppe, die 11- und/oder 17-Oxogruppe, zur Hydroxygruppe reduziert, oder dass man in Verbindungen der Formel (II), in welcher FL, Y und Z die gleiche Bedeutung besitzen, "und mindestens eine der Gruppen FU und Y + Z eine Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff bedeuten oder in ihren 1-Dehydroderivaten, die 11- und/oder 17-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehydriert.

Nach einem ebenfalls an sich bekannten Verfahren d) kann man in Verbindungen der B'ormel

(III)

909847/1126 «wuttt

19?1843

in denen R-, eine Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff darstellt, und R₂ und R-. die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder in ihren 1-Dehydroderivaten, das 9a-Fluoratom in an sich bekannter Weise einführen.

Man kann Verbindungen der Formel (I), welche in 17- und in 11-Stellung je eine Hydroxygruppe aufweisen, vorteilhaft in folgender V/eise e) erhalten: Man reduziert Verbindungen der Formel (I) mit einer Y]- und/oder 11-Oxogruppe mit einem komplexen Leichtmetallhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel

P
und oxydiert die 3-Hydroxylgruppe selektiv zur Oxogruppe.

Sohliesslich kann in Verbindungen der Formel ' (I), in welchen R, eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeutet, die Hydroxygruppe in 17-Stellung in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert werden. (Verfahren f).

Das Verfahren gemäss a) kann nach verschiedenen Methoden ausgeführt werden, wobei man vorzugsweise von Verbindungen der Formel (II) ausgeht, in welcher Z eine Acetyl- oder eine freie oder veresterte Hydroxyacetylgruppe und Y

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eine freie Hydroxygruppe bedeuten, oder von ihren 1-Dehydroderivaten. Solche Verbindungen werden nach einer besonders günstigen Methode mit Natriumwismuthat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, zu den 17-Oxoverbindungen abgebaut. Man kann bei diesem Abbau der Pregnanseitenkette auch Verbindungen verwenden, welche eine 20-Hydroxygruppe anstelle der 20-0xogruppe besitzen.

Verbindungen der Formel (II) in welchen Y eine Hydroxylgruppe darstellt und Z eine in 21-Stellung unsubstituierte oder eine in dieser Stellung oxygenierte 20-Hydroxypregnanseitenkette bedeutet, können mittels Natriumperjodat bzw. Perjodsäure z.B. in Aethanol- oder Methanollösung zu den 17-Oxoverbindungen abgebaut Werden.

Die 17j20-Glykolgruppe der soeben erwähnten

Ausgangsstoffe kann aber auch mit Bleitetraacetat in üblicher Weise, z.B. in Essigsäurelösung oder in Benzollösung zur 17-Oxogruppe gespalten werden.

Schliesslich kann man diel7-0xo-androstanverbindungen der Formel (I) auch aus den 20-Oximen von 17-Hydroxy-20-oxo-pregnanverbindungen der Formel (II) mit Hilfe der Beckmannschen Umlagerung gewinnen, z.B. bei der Behandlung der Oxime mit Phosphoroxychlorid in Pyridin bei ca. 0°, oder unter Anwendung ähnlicher in der Literatur beschriebenen Aus-

-'-.::'^i,iHn*«s.-5 909 847/1126

ORIGINAL INSPECTED

füliruhgsmethoden dieser Reaktion.

Aus Verbindungen der Formel (IIJ, in welcher Y ein Wasserstoffatom und Z eine Acetylgruppe bedeuten, körinen durch Anwendung der oben genannten Beckmannscheh Umlagerung' der 20-Oxime die 17-Aminoverbindungen, und aus diesen sowohl die 17-Hydroxyverbindungen wie die Ϊ7-Oxoverbindungen der Formel (I) hergestellt werden. So kann man z.B. die 17-Amine mit Natriumnitrit in saurer Lösung direkt in die 17-Hydroxyverbindungen umwandeln oder man behandelt die Amine mit unterchloriger Säure z.B. in Aethanol und erhält die ent^ sprechenden N-Chloramine und aus letzteren erhält man durch Abspaltung von Salzsäure,z.B. mittels einer Base,die 17-Iminoverbindungen und daraus durch Hydrolyse die 17-Oxoverbindüngen.

Der Abbau von 20-Oxopregnanverbihdungen, welche in 17-Stellung keine Hydroxylgruppe aufweisen, die Jedoch in 21-Stellung oxygeniert sein können, z.B. eine freie oder veresterte Hydroxygruppe aufweisen, kann auf mikrobiologischern Wege z.B. gemäss dem Verfahren des US-Patentes 2 904 klB durch Einwirkung von Enzymen der Pilze der Gattung Füsäriünij %.B, der Arten Fusarium solani, vollzogen werden.

Nach dem oben erwähnten Verfahren b) wird iH Verbindungen der genannten Formel in an sich bekannter Weise: eine Doppelbindung eingeführt. Auf chemischeiT) Wege geschieht; dies z,B, durch Behandlung der Ausgangsstoffe mittels Einwirkung von Selendioxyd in einem tertiären Alkohol wie ζ;Βϊ ,. 9 Ö 9 8 h 7 / 1 1 2 8 ORlGHNAL INSPECTED

.tert. Amylalkohol, wenn erwünscht, in Gegenwart von Pyridin oder durch Bromieren in 2-Stellung und Abspaltung von Bromwasserstoff mittels einer tertiären Base, wie Collidin- oder Lithiumbromid in Dimethylformamid. Mikrobiologisch wird eine 1,2-Doppelbindung durch Bebrütung der Ausgangsstoffe z.B. mit Enzymen von Mikroorganismen der Art Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis, Didymella lycopersici usw. eingeführt. .

Die selektive Absättigung der 1,2-Doppelbindung in 1,4-Dienen kann z.B. in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak z.B. in Gegenwart von Tetrahydrofuran oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren, z.B. Palladium, ausgeführt werden. Eine weitere Methode ist die selektive Hydrierung in homogener Phase mit Triphenylphosphin-Rhodiumchlorid-Katalysator.

Die sub) c) beschriebenen Verfahren werden in an sich bekannter Weise ausgeführt. So können Oxogruppen in 11- und/oder 17-Stellung vorteilhaft durch Reduktion mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie z.B. Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid zur Hydroxygruppe reduziert werden. Bei dieser Reduktion muss die 3-Oxogruppe und gegebenenfalls auch die 17-0xogruppe intermediär geschützt werden; dies kann z.B. durch Ueberführung In ein 3- oder 17-Ketal oder in einen 3-Enoläther vollzogen werden. Nach erfolgter Reduktion der Oxogruppen werden die Schutzgruppen in an sich bekannter

909847/1128 ,

1971843 - ίο -

Weise, z.B. durch saure Hydrolyse wieder entfernt.

Im Verfahren d) kann man sowohl in Verbindungen der Formel (III) wie in deren 1-Dehydroderiyaten ein Fluoratom in folgender Weise einführen: man spaltet die 11-Hydroxylgruppe durch Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin oder vorteilhaft durch Einwirkung von H-Halogenamid oder -imid in einem basischen, wasserfreien Medium in Gegenwart von Schwefeldioxyd ab, führt die erhaltene 9/H-^Dehydroverbindung z.B. mittels unterbromiger Säure, insbesondere mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Perchlorsäure in das entsprechende N-Bromhydrin über, spaltet aus letzterem z.B. mittels Kaliumacetat, Bromwasserstoff ab und öffnet das erhaltene 9jH-Epoxyd mit Fluorwasserstoff in an sich bekannter Weise, z.B. mit wasserfreiem Fluorwasserstoff 2.B. in Dimethylformamid, oder wässerigem Fluorwasserstoff oder mit dem Addukt von Harnstoff an wasserfreie Fluorwasserstoffsäure.

Die im obigen Verfahren f) auszuführende Reduktion der Oxogruppen kann z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Tri- tert,- -Butoxy-lithium-aluminiumhydrid ausgeführt werden. Die selektive Reoxydation der 3-Hydroxylgruppe in erhaltenen Δ -3-Hydroxysteroiden geschieht z.B. nach der im US-Patent 3 118 881. beschriebenen modifizierten Oppenauer-Methode oder mit Mangandioxyd in an sich bekannter Weise.

Ebenfalls in an sich bekannter Welse wird die Ver-

esterung einer 17-Hydroxylgruppe ausgeführt, z.B. durch Be- -

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Handlung der 17ß-Hydroxyverbindungen mit einem reaktionsfähigen funktionelien Derivat einer Säure, z.B. der oben genannten Säuren, insbesondere mit den Halogeniden oder Anhydriden, wenn erwünscht, in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. Pyridin.

Die Verätherung einer 17ß-Hydroxylgruppe kann z.B. durch Behandlung der 17β-Hydroxyverbindungen mit einem
reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkohols, z.B. mit einem Älkylhalogenid oder einem Alkyl- oder Dialkylsulfat, oder mit Diazoalkanen, oder nach sonst einer bekannten
Methode erzielt werden. Insbesondere kann man Tetrahydropyranylather durch Behandlung der 17ß-Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran z.B. in Gegenwart von Phosphoroxychlorld herstellen.

Die Ausgangsstoffe für die oben beschriebenen
Verfahren sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind z.B. das Δ ' -löa-Methyl-öci,9^a-difluor-llßj 17^ai21-trihydroxy~3,2 dioxo-pregnädieh (Flumethason), dessen Ιββ-Methyl- und 16-Methylen-Analoge und ihre U-Oxo- und/oder 1,,2-Dihydroderivate.;, ferner die entsprechenden 21-Desoxy- und 17,21-Bls-desoxyverbindungeni

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführung^=' formen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht Und die fehlenden Schritte durchführt oder das Ver-

ORiQINAL IHSPECTED

fahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veteriänarmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanz zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser,. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline·, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
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Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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19°1843

Beispiel

1 il"

Herstellung von Δ ' -loa-Methyl-oa^a-difluor-llß-hydroxy-

1 4
3,17-dioxo-androstadien aus Δ ' -loa-Methyl-oa,9a-difluor-

llß,17a,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien (Plumethason).

1 k
Man löst 5 g Δ ' -l6a-Methyl-6a,9a-difluor-llß, 17a,21-

trihydroxy-3, 20-dioxo-pregnadien in 50 rnl Pyridin und verdünnt die Lösung mit 200 ml 60 #iger Essigsäure, wobei eine leichte Erwärmung stattfindet. Man versetzt sodann die a,uf 20 abgekühlte Lösung mit 75 g Natriumwismuthat und rührt die Suspension 4 Stunden bei 20 . Man nutscht nun die unlöslichen Salze ab, wäscht dieselben gründlich mit Aceton nach, befreit die erhaltene Lösung im Vakuum bei 50-60 Bad-Temperatur vom Aceton und verdünnt mit I500 ml 2n. Salzsäure. Die erhaltene Suspension schüttelt man mit Essigester aus, wäscht die Essigesterlösung mit 2n. Salzsäure, Wässer, 2n. Kaliumbicarbonat-

. lösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den ψ

Rückstand löst man in Methylenchlorid, filtriert die Lösung' durch eine Säule aus 10 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und wäscht mit Methylenchlorid nach. Man engt die vereinigten Lösungen auf dem Wasserbad ein, versetzt das Konzentrat mit Isopropyläther und destilliert das Methylenchlorid weiter ab, wobei das Δ¹' -l6a-Methyl-6'a,9a-difluor-llß-hydroxy-3,17-dioxo-androstadien auskristallisiert. Man nutscht die Kristalle ab und wäscht sie mit Isopropyläther und Aether. Die . Kristalle sublimieren ab 255⁰

:--;.-■■ 90 9 84 7/1126 original inspected■

1 9 ° 1 8 4 3 - 15 -

und schmelzen bei 280-288 unter Zersetzung. Aus der eingeengten Mutterlauge lässt sich noch eine etwas weniger

reine Menge der Substanz vom F. 276-281° (unter Zerse.tzung)gewinnen

1 4 Wird das oben erhaltene Δ * -l6a-Methyl-6a,9a-

difluor-llß-hydroxy-3,17-dioxo-androstadien mit Chromtrioxyd-

1 4 Pyridin oxydiert, so erhält man das Δ ' -löa-Methyl-öa, 9<*- difluor-3,11,17-trioxo-androstadien.

Ein Gemisch von 2,6 g Δ ' -löa-Methyl-öa^a-difluorllß-hydroxy-3,17-dioxo-androstadien, 13Ο ml Dioxan, 13Ο ml Benzol und 67Ο mg Triphenylphosphin-Rhodiumehlorid-Katalysator wird bei Raumtemperatur solange geschüttelt, bis anhand der NMR-BeStimmung keine Steroid-1,2-Doppelbindung mehr nachzu- ■ weisen ist. Das Gemisch wird sodann mit Toluol auf 1 Liter verdünnt und die Lösung durch eine Kolonne von 13^ g Aluminiumoxyd der Aktivität II filtriert und mit 500 ml Toluol nachgewaschen. Sodann wird noch mit 3-Liter Toluol-Essigester (7O) nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand- aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man erhält so das Δ -löa-Methyl-öa^a-difluor-llß-hydroxy-3,17-dioxo-androsten.

9 0 9 8 4 7/1126 ^^ _1NSPKTSD

19?ΐ843

Beispiel 2

1,5 g Δ¹' l6a-Me-thyl-6a, 9a-difluor - llß-hydroxy-.3,17-dioxo androstadien werden in 15 rnl. Pyridin gelöst. Die Lösung versetzt man bei 0 mit einer Lösung von 1,5 g· Chromtrioxyd in 3 ml. Wasser und 6 ml. Pyridin, und lässt sie 20 Stunden bei 20 stehen. Das Reaktions-Gemisch versetzt man dann mit Eis., zersetzt den Chromsäure-Ueberschuss mit einer Natriumdisulfitlösung, rührt 1 Stunde bei 20°, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösungen werden mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnten Kalium icarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Va uum eingedampft. Im Gegensatz, zum Ausgangsmaterial geigt der neutrale Rückstand keine Hydroxyl-Bande mehr im JR-Spektrum. Diesen Rückstand kristallisiert man aus Merhylenchlorid-Isopropylather. Gemisch

1 4
um und erhält das Δ ' - l6a-Methyl - βα, 9a-difluor-. 3,11,17-Trioxo-androstadien vom Smp. I92-I94⁰.

INSPECTED

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Beispiel 3

Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe für die lokale Anwendung, enthaltend das Δ ' -ΐβα-Methyl -βα, 9adifluoro -llß -hydroxy -3, 17-dioxo - androstadien als aktives Prinzip

Zusammensetzung

Vaselin ,-_ ^

Paraffinöl ^D!? *

Höhere Pettalkohle _ir. ^

Wachse ¹⁰ ;*

Polyoxyäthylen - Sorbitan - Derivate j, u^ ^ Sorbitan - Fettsäureester · ' ^

Konservierungsmittel 0,2 ^

Parfüm · 0,1 %

Wasser 18 Ji

1 K
Δ * -I6a-Methyl - 6a, 9a- difluoro _{p pt}- ^

llß- hydroxy - 3, 17 -dioxo- androstadien '^ *^

Zubereitung

Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wässerige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert.

Während des Abkühlens der so. gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben.

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ORIGINAL INSPECTIO

Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorsteroiden der Formel

(D

R,

in welcher FL eine freie ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Qxogruppe, R₀ eine α- oder ß-

• Cm ·

ständige Methylgruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Methylengruppe und R, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe bedeuten, und ihrer 1-Dehydroderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in Verbindungen der Formel

(II)

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ORlGrINAL INSPECTID

19^1843

worin Y Wasserstoff oder eine freie Hydroxygruppe und Z eine in den Stellungen 20 und/oder 21-oxygenierte Pregnanseitenkette sind und R₁ und R_ die in Formel (i) angegebene Bedeutung haben, oder in ihren 1-Dehydroderivaten, die Gruppierung Y
!_Z in 17-Stellung in an sich bekannter Weise zur Oxogruppe

oder zur Hydroxygruppe abbaut, oder

b) in Verbindungen der Formel II, in welcher Y Wasserstoff und Z eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder Y + Z eine Oxogruppe bedeuten, auf chemischem oder mikrobiologischem Wege in 1,2-Stellung eine Doppelbindung einführt oder 1-Dehydroderivate der Verbindungen der Formel II, in denen Y und'Z diese Bedeutung haben, in 1,2-Stellung absättigt, oder

Γ c) in Verbindungen der Formel II, in der R, die in Formel I angegebene Bedeutung hat, Y Wasserstoff und Z eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder

Y + Z eine Oxogruppe bedeuten, worin zumindestens eines der Substituenten R. und Y + Z eine Oxogruppe ist, nach voran- ' gehenden selektiven Schutz der 3-O^xo6^ruPPe, die 11- und/oder 17-Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert, oder dass man in Verbindungen der Formel II, in welcher R,, Y und Z die gleiche Bedeutung besitzen, und mindestens eine der Gruppen R-, und

Y + Z eine Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff bedeuten, oder in ihren 1-Dehydroderivaten, die 11- und/oder I7-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehydriert, oder

909847/1126 _OR1QINAl. ,nspEOTED-

d) in Verbindungen der Formel

(III)

in denen R eine Hydroxylgruppe zusammen mit Wasserstoff und Ro und R, die in Formel (I) angegebenen Bedeutung haben, oder in ihren 1-Dehydroderivaten das 9-Fluoratom in an sich bekannter Weise einführt, oder e) Verbindungen der Formel

worin R₁-R^ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, worin mindestens eine der Gruppen R. und R_ eine Oxogruppe bedeutet, mit einem komplexen Leichtmetallhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel

ORiGHNAL INSPECTED

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reduziert und die 3-Hydroxygruppe selektiv zur Oxogruppe oxydiert, oder .

f) in Verbindungen der Formel

in der R, und R₂ die in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und R, eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeutet, die Hydroxygruppe in 17-Stellung ' in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert.^s

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ORIGINAL INSPECTED

- 22 - "1-9^1 8-4-3

2. / Verbindungen der Formel

(D

in welcher R₁ eine- freie ß-ständige Hydroxygruppe zusammen
mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe, Rp eine α- oder ßständige Methylgruppe zusammen mit Wasserstoff oder-eine
Methylengruppe und R-. eine freie, veresterte oder verätherte β-Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe bedeuten, und ihre 1-Dehydroderivate.

3. ■ Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 2,

in welcher eine veresterte Hydroxygruppe in 17-Stellung sich von aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder
heterocyclischen Carbonsäuren mit I-I8 Kohlenstoffatomen ableiten.

4. Verbindungen der Formel (i) gemäss Anspruch 2

in welcher eine veresterte Hydroxygruppe sich von niederaliphatischen Carbonsäuren ableitet.

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1H?1843

5· Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 2, in Welcher eine verätherte Hydroxygruppe sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.

6. Verbindungen der Formel (i) gemäss Anspruch 2, in welcher eine verätherte Hydroxygruppe sich von niederaliphatischen Alkanolen, von Benzylalkohol oder Tetrahydropyrane! ableitet.

7. Das Δ ' -loa-Methyl-öa^a-difluor-llß-hydroxy-3,17-dioxo-androstadien.

1,4
dihydroxy-3-oxo-androstadien.·

9. Das Δ¹' -loß-Methyl-ea^a-difluor-llß-hydroxy-3,17-dioxo-androstadien.

10. Das Δ¹' -le-Methylen-oa^a-difluor-llß-hydroxy-3,17-dioxo-androstadien.

0 9 8 47/1126 qWOINAL INSPECTED '

11. Die den in den Ansprüchen 7-11 genannten Verbindungen entsprechenden 11-Oxoverbindungen.

12. Die den in den Ansprüchen 7-11 genannten Verbindungen entsprechenden in 1,2-Stellung gesättigten Verbindungen.

13. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbin-

*, ' -""■"' ■■ ■ ■· · ■

dung? der Formel

in welcher R₁ eine freie ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe, R₂ eine α- oder ßständige Methylgpuppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Methylengruppe und R, eine freie, veresterte oder verätherte β-Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe bedeuten, und ihre 1-Dehydroderlvate, als aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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