CH626633A5 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
60
worin Rn, R21, X1, X2 und Z die obigen Bedeutungen haben.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass beide Gruppen R21 identisch sind. 55
4. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 6a,9u-Difluor-llß-16u,17a,21,21,-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyl-äther, 6a-Fluor-llß,16cx,17cc,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-methyläther, 6 a,9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a,21,21 -pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-methyläther, 6a-Fluor-llß,16a,17a,21)21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, 9a,llß-Dichlor-6a-fluor-16a,17a,21,21-tetra-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-methyläther,
9a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-
3
626 633
worin R11 Chlor oder Hydroxyl bedeutet, R21 Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, X1 und X2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, wobei, falls Ru Chlor darstellt, X2 Chlor ist, Y die Gruppe OR21,
wobei R21 die obige Bedeutung hat, aber von der obigen s
Gruppe R21 verschieden sein kann, die Gruppe SR21', worin R21' Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, oder Cyano, Thiocyano oder Azido bedeutet und Z eine Ein-fachbindung oder eine Doppelbindung darstellt.
Von diesen Verbindungen werden diejenigen bevorzugt, io worin Y die Gruppe OR21 bedeutet. Noch mehr bevorzugte Verbindungen sind die symmetrischen 21-Bis-alkyläther. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die 21,21-Bis-methyläther.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind hoch- is wirksame topische antientzündliche Mittel. Obgleich diese Verbindungen bei Ratten eine geringe systemische Aktivität zeigen, wenn diese mittels Standardtests bestimmt wird, z.B. mit Hilfe des Rat Thymolytic Assay und der Prüfung auf antiinflammatorische Wirkung bei dem durch Carrageen erzeugten 20 Rattenpfotenödem, zeigen sie eine hohe topische Aktivität beim Menschen, bestimmt mit Hilfe des Stoughton-McKenzie Assay (Human Vasoconstrictor Assay). Trotz der Tatsache,
dass bei langer Verabreichung der vorliegenden Verbindungen in grossen Dosen systemische Wirkungen, wie Nebennieren- 2s atrophie, Mineralocorticoideffekte und Collagenstörungen auftreten können, erlaubt das günstige Verhältnis von topischer zu systemischer Aktivität die Verwendung der Verbindungen in so geringen Dosen, dass diese systemischen Effekte auf den Mindestwert herabgesetzt werden. Diese Kombination 3« von hoher topischer antientzündlicher Aktivität und vernachlässigbarer systemischer Aktivität macht die vorliegenden Verbindungen äusserst geeignet für die Linderung von entzündlichen Störungen. Zu diesem Zweck wird eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel A oder ein pharmazeuti- 3s sches Präparat, das eine solche Verbindung als Wirkstoff enthält, verabreicht.
Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise in der Form pharmazeutischer Präparate, die für die Behandlung von entzündlichen Störungen brauchbar sind. Diese Präparate enthalten 4# eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel A im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Träger.
Geeignete Träger oder Arzneimittelgrundlagen für die topische Anwendung der neuen Steroide sind Crèmes, Salben, « Lotionen, Emulsionen, Lösungen und dergleichen. Z.B. enthält eine geeignete Salbe für die topische Anwendung der
Verbindungen 15 bis 45 Gew.-% eines gesättigten Fettalkohols mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie Cetylalkohol, Stea-rylalkohol, Behenylakohol und dergleichen, und 45 bis 85 Gew.-% eines Glycollösungsmittels, wie Propylenglycol, Poly-äthylenglycol, Dipropylenglycol und deren Mischungen. Die Salbe kann auch 0 bis 15 Gew.-% eines Weichmachers, wie Polyäthylenglycol, 1,2,6-Hexantriol, Sorbit, Glycerin und dergleichen, 0 bis 15 Gew.-% eines Kupplungsmittels, wie einer gesättigten Fettsäure mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, z.B. Stearinsäure, Palmitinsäure, Behensäure, eines Fettsäure-amids, z.B. Ölsäureamid, Palmitinsäureamid, Stearinsäure-amid, Behensäureamid, oder eines Esters einer Fettsäure mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie Sorbitmonosterarat, Poly-äthylenglycolmonostearat, Polypropylenglycolmonostearat, oder des entsprechenden Monoesters anderer Fettsäuren, wie Ölsäure und Palmitinsäure, und 0 bis 20 Gew.-% eines Eindringmittels, wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Dime-thylformamid und dergleichen, enthalten.
Die Konzentration von Nebennierenrindensteroiden in pharmazeutischen Präparaten, die sich für die topische Anwendung eignen, hängt von der speziellen Aktivität des verwendeten Steroides im Zusammenhang mit dem zu behandelnden Zustand und Patienten ab. Im allgemeinen werden vorteilhaft topische Präparate verwendet, die 0,005 bis 1 Gew.-% des aktiven Steroides enthalten.
In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten die folgenden Definitionen:
Die in den Formeln verwendeten unterbrochenen Linien bedeuten, dass die an die betreffenden Stellungen gebundenen Substituenten in der a-Konfiguration vorliegen.
Die in den Formeln verwendeten ununterbrochenen Linien bedeuten, dass die an die betreffenden Stellungen gebundenen Substituenten in der ß-Konfiguration vorliegen.
Der Ausdruck Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schliesst alle Isomeren ein. Typische Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, n-Amyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl usw.
Die Verbindungen der Formel A, worin Y und die Gruppe OR21 nicht identisch sind, liegen in zwei epimeren Formen vor, d.h. in der 21(R)-Form und der 21(S)-Form. Demzufolge sollen alle in dieser Beschreibung verwendeten Nomenklaturen, Formeln und Erläuterungen sich auf beide Formen und deren Mischungen beziehen, wenn nichts anderes angegeben ist.
Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Ausgangsprodukte (Stufen 1 bis 5) und die erfindungsgemässen Verfahren.
.----0^ r^CH
r-o-c-cH^
Cll(Oil) 2
.11
626 633
4
ir
_.o —o
CH CH
(3)
ÇR21 H-Ç-0H c~o
(4)
M
21
H-
:=0
-o r*o
CH CH
(5)
21
OR'
._0
11
In den obigen Formeln haben R11, R21, X1, X2, Y und Z die obigen Bedeutungen, X stellt Chlor oder Brom dar und X1' bedeutet Wasserstoff, Chlor oder Fluor, wenn Z eine Einfachbindung darstellt, bzw. Chlor oder Fluor, wenn Z eine Doppelbindung darstellt.
Das Ausgangsprodukt der Formel 5 kann mit Vorteil fol-gendermassen hergestellt werden.
Zunächst wird ein 21-Hydroxysteroid der Formel 1 in Gegenwart eines Kupfer(II)-Katalysators, wie Cupriacetat, mit Luft in Berührung gebracht, um das 21-Aldehydhydrat der Formel 2 herzustellen. Die Reaktion wird vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden lang bei einer Temperatur von 5 bis 30°Ç in Methanol ausgeführt.
Das 21-Aldehydhydrat der Formel 2 wird 30 Minuten bis 3 Stunden lang im Vakuum auf eine Temperatur von 100 bis 130°C erhitzt, wobei der 21-Aldehyd der Formel 3 gebildet wird, der bei einer Temperatur von 20 bis 60°C 15 Minuten bis eine Stunde lang mit einem niederen Alkanol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird, um das 21-Aldehydhalbacetal der Formel 4 zu bilden.
Durch Umsetzung des 21-Aldehydhalbacetals der Formel 4 mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Methansulfo-nylchlorid, Thionylchlorid oder Thinylbromid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin und dergleichen, erhält man den 21-Halogen-21-alkyläther der Formel 5. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem chlorierten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,1-Dichloräthan oder dergleichen, 1 bis 16 Stunden lang bei einer Temperatur von -20 bis + 10°C ausgeführt.
Der so erhaltene 21-Halogen-21-alkyläther der Formel5 wird dann erfindungsgemäss verwendet, um das 21-Aldehydacetal der Formel 6 mit Y = OR21, den 21-Azido-21-alkyläther der Formel 6 mit Y = Azido, den 21-Thiocyano-21-alkyläther der Formel 6 mit Y = Thiocyano, den 21-Cyano-21-alkyläther der Formel 6 mit Y = Cyano, den 21-Thiophenyl-21-alkyl-äther der Formel 6 mit Y = Thiophenyl und den 21-Thioal-kyl-21-alkyläther der Formel 6 mit Y = Thioalkyl durch Behandlung mit einer Verbindung MY, worin M ein Alkalimetall darstellt, herzustellen.
Die Herstellung des 21-Aldehydacetals der Formel 6 mit Y = OR21 erfolgt also durch Behandlung des 21-Halogen-21-alkyläthers der Formel 5 mit einem Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise einem Natriumalkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und dergleichen. Die Reaktion wird mit Vorteil in einem Lösungsmittelmedium ausgeführt, das gewöhnlich das Alkanol enthält, das dem verwendeten Alkoholat entspricht, obgleich auch ein in bezug auf die anderen Reaktionsteilnehmer inertes Lösungsmittel verwendet werden kann. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise 2 bis 6 Stunden lang auf 20 bis 60°C gehalten.
Der 21-Azido-21-aIkyIäther der Formel 6 mit Y = Azido wird hergestellt, indem man den 21-Halogen-21-alkyläther der Formel 5, vorzugsweise in einem aprotischen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton, Hexa-methylphosphorsäureamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, mit einem Alkalimetallazid, vorzugsweise Natriumazid, behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise 2 bis 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 60°C ausgeführt.
Die Herstellung des 21-Thiocyano-21-alkyläthers der Formel 6 mit Y = Thiocyano, des 21-Cyano-21-alkyläthers der Formel 6 bis Y = Cyano, des 21-Thiophenyl-21-alkyläthers der Formel 6 mit Y = Thiophenyl und des 21-Thioalkyl-21-alkyläthers der Formel 6 mit Y = Thioalkyl erfolgt nach dem in der vorhergehenden Abschnitt dargelegten Verfahren, d.h. der 21-Halogen-21-alkyläther der Formel 5 wird mit dem entsprechenden Alkalimetallsalz, wie Kaliumthiocyanat, Natri-umcyanid, Natriumthiophenolat oder einem Natriumthioalko-holat, vorzugsweise in einem aprotischen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton, Hexamethyl-phosphorsäureamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, zweckmässig bei einer Temperatur von 20 bis 80°C 2 bis 16 Stunden lang behandelt.
Die zur Herstellung der 21-Acetalverbindungen und 21-difunktionellen Verbindungen der Formel A verwendeten 21-Hydroxysteroid-Ausgangsmaterialien der Formel 1 sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Informationen bezüglich der Herstellung von 21-Hydroxysteroiden, die für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel A geeignet sind, finden sich z.B. in den USA-Patenten Nr. 3 048 581 und 3 126 375 sowie bei Fried et al., J. Am. Chem. Soc. 80, 2338
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35
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45
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(1958) und Mills et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 3399 (1960). Weitere Informationen bezüglich der Herstellung von 21-Hydroxysteroiden, die sich für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel A eignen, finden sich z.B. in den USA-Patenten Nr. 2 894 963, 3 013 033 und 3 119 784 sowie bei Edwards et al., Proc. Chem. Soc. (London), 87 (1959), Edwards et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 2318 (1960) und Taub et al., J. Am. Chem. Soc. 80, 4435 (1958).
Die folgende Beschreibung von spezifischen Ausführungsformen der Erfindung soll es dem Fachmann ermöglichen, die Erfindung besser zu verstehen und in der Praxis auszuführen.
Herstellung der Ausgangsprodukte a) 6 u,9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid
Eine Aufschlämmung von 12,0 g 6u,9a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a, 21 -tetrahydroxypregna- l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid in 130 ml trockenem Methanol wird mit einer Lösung von 0,68 g Cupriacetathydrat in 40 ml Methanol versetzt. Dann wird 2 Stunden lang Luft durch das Gemisch geleitet. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser, dann mit einer verdünnten wässrigen Kaliumcarbonatlösung und danach wiederum mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand dann in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird mit einer wesentlichen Menge Wasser verdünnt, worauf der resultierende Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet wird, wobei man 6a,9a-Difluor-1 lß, 16a, 17a,21,21,'-penta-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid erhält.
b) 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-al-16,17-acetonid
4,0 g 6a,9a-Difluor-llß,16u,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid werden in einem Ölbad unter Hochvakuum eine Stunde lang auf 100°C erhitzt, wobei man 6 u,9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-al-16,17-acetonid erhält.
c) 6a,9a-DifIuor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther
Das in dem obigen Beispiel 2 erhaltene 6a,9a-Difluor-llß,16a,17 a-trihy droxypregna-1,4-dien-3, 20-dion-21 -al-16, -17-acetonid wird in 50 ml trockenem Methanol gelöst. Nach annähernd viertelstündigem Rühren bei Raumtemperatur entfärbt sich die vorher gelbe Lösung. Die Lösung wird dann eingedampft und bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei man 6a,9a-Difluor-llß,16a,17u,21,21-pentahydroxypregna-l,4-di-en-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21 -methyläther erhält.
Wenn man in dem obigen Verfahren das Methanol durch andere niedere Alkanole, z.B. Äthanol, Isopropanol, n-Buta-nol, sek.-Butanol, Amylalkohol usw., ersetzt, erhält man die entsprechenden 21-Aldehydhalbacetale, z.B.
6a,9a-Difluor-llß,16a,17u,21,21-pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther, 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-propyläther, 6 a, 9 a-Difluor- llß,16a,17a,21,21 -pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -isopropyläther, 6 a, 9 a-Difluor- llß,16 a, 17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-butyläther, 6a,9a-Difluor-1 lß, 16a, 17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-sek.-butyläther, 6a,9a-Dif luor- llß,16a,17a,21,21 -pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-amyläther usw.
d) 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,16u,17a,21-tetra-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17- .
acetonid-21 -methyläther
2,5 g 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther werden in 100 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre auf -15°C gekühlt und mit 1,2 ml Triäthylamin versetzt wird. Dann werden 1,2 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt, worauf man die Lösung unter Rühren auf 00 C erwärmen lässt. Nach 16 Stunden bei 0°C erhält man 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther vom Schmelzpunkt 207 bis 213°C. Das Produkt kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen oder direkt in Lösung in dem nächsten Beispiel verwendet werden.
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber das Methansulfonylchlorid durch Thionylbromid ersetzt, erhält man den entsprechenden 21-Brom-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther.
In gleicher Weise werden andere 21-Halogen-21-alkyläther-steroide hergestellt, z.B.
21 -Chlor-6a,9u - difluor-11 ß, 16 a, 17 u,21-
tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-äthyläther,
21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -isopropyläther,
21-Chlor-6a,9u-difluor-llß,16u,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-butyläther,
21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -sek.-butyläther,
21 -Chlor-6 a,9 a-difluor- 11 ß, 16 a, 17u,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-amyläther,
2 l-Chlor-6a, 9 a-difluor- llß,16 a, 17 a,21-
tetrahy droxypregna- 1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-hexyläther,
21 -Chlor- 6 a, 9 a-difluor- llß,16 a,17 a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-heptyläther,
2 l-Chlor-6 a, 9 a-difluor-11 ß, 16 a, 17 a,21-
tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-octyläther,
und auch die entsprechenden
21-Brom-21-alkyläthersteroide, z.B.
21-Brom-6a,9a-difluor-llß,16u,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17.acetonid-21-äthyäther,
2 l-Brom-6 u,9 a-difluor-11 ß, 16a,17 a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
21-Brom-6a,9 a-difluor- llß, 16 a, 17 a, 21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -isopropyläther,
21 -Brom-6 «,9 u-difluor- llß, 16 a, 17 a, 21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-butyläther,
21-Brom-6a,9a-difluor- llß,16 u,17 a,21-
tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -sek.-butyläther,
2 l-Brom-6 a, 9 a-difluor-11 ß, 16 a, 17 a, 21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-amyläther,
s
10
15
20
25
35
40
45
50
55
60
65
626 633
6
21 -Brom-6 u,9 «-difluor- llß,16«,17«,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-hexyläther,
21 -Brom-6 «, 9 «-difluor- llß,16 «,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17,-acetonid-21 -n-heptyläther und 21-Brom-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-octyläther.
Beispiel 1
6 a, 9 (/.-Difluor- llß,16 a, 17 a,21,21 -pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21,21 -bis-methyläther
Eine Methylenchloridlösung von 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,16«,17«,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16, 17-acetonid-21-methyläther wird mit 200 ml trockenem Methanol versetzt und hierauf das Methylenchlorid durch Destillieren entfernt. Die erhaltene Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre auf 60°C erhitzt, wobei man gleichzeitig eine 0,5n-Natriummethoxylösung in Methanol tropfenweise derart zugibt, dass stets ein pH-Wert von 8 erhalten bleibt. Nach ungefähr 4 Stunden ist die Umsetzung beendet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch durch Eindampfen auf ungefähr 50 ml eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Niederschlag wird aus einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man 6a,9a-Difluor-llß,16u,17«,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther vom Schmelzpunkt 291 bis 292°C erhält.
Arbeitet nach der obigen Methode, wobei man aber andere Alkoxyde anstelle von Natriummethoxyd und ein Alkanol verwendet, welches dem verwendeten Alkoxyd entspricht, so gelangt man zu den entsprechenden 21-Methyl-21-alkyläther-steroiden, wie z.B.
6 a, 9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a, 21,21 -pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21 -äthyldiäther,
6 a, 9 a-Difluor- llß,16«,17«,21,21 -pentahydroxy-
pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-
methyl-21 -n-propyldiäther,
6u,9u-Difluor-llß,16«,17u,21,21-pentahydroxy-
pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-
methyl-21 -n-isopropyldiäther,
6a,9a-DifIuor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-
pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-
methyl-21 -n-butyldiäther,
6a,9a-Difluor- llß,16a,17 a, 21,21-pentahydroxy-
pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-
methyl-21 -sek. -butyläther,
6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21 -methyl-21 -n-amyldiäther,
6a,9a-DifIuor-l 1 ß,16a,17u,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-n-hexyldiäther,
6 u, 9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a,21,21-pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyl-21-n-heptyldiäther und 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21 -n-octyldiäther,
Epimer A, Schmelzpunkt 189 bis 193°C; Epimer B, Schmelzpunkt 113 bis 116°C.
In ähnlicher Weise können auch andere 21,21-Bis-alkyl-
äthersteroide, deren in 21-Stellung vorhandenen Alkylreste gleiche oder verschiedene Alkylreste sein können, erhalten werden, wie z.B.
s 6a,9a-Difluor-llß,16«,17«,21,21 -pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyl-äther, Schmelzpunkt 269 bis 275°C, 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-10 propyläther, Schmelzpunkt 244 bis 248°C,
6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-isopropyläther,
6 a, 9 a-Difluor- llß,16a,17 a,21,21 -pentahy droxy-ls pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-butyläther,
6 a, 9 a-Difluor- llß,16 a,17 a,21,21 -pentahydroxy-pregna- l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-sek.-butyläther, 20 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21 -pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-amyläther,
6 u, 9 a-Difluor- llß,16a,17a,21,21 -pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-25 21,21-bis-n-hexyläther,
6a,9a-Difluor-llß,16a,17u,21,21-pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21,21-bis-n-heptyläther,
6 a, 9 a-Difluor- llß,16 a,17 a,21,21 -pentahydroxy-30 pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-n-octyläther,
6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-2 l-äthyl-21 -n-propyldiäther, 35 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21-äthyl-21-n-butyldiäther,
6 a, 9 a-Difluor- llß,16 a,17a,21,21 -pentahy droxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-40 2 l-n-propyl-21-n-butyldiäther,
6u,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyl-21 -n-hexyldiäther,
6 u, 9 a-Difluor- llß, 16a, 17 a, 21,21 -pentahydroxy-45 pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-2 l-äthyl-21 -n-heptyldiäther,
6 a, 9 a-Difluor- llß,16«,17a,21,21 -pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyl-21-n-octyldiäther, so 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21 -pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-propyl-21 -n-amyldiäther,
6a,9a-Difluor-ll ß,16a,17 a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-55 21 -isopropyl-21 -n-hexyldiäther,
6 u, 9 a-Difluor- llß,16 a,17 a,21,21 -pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-propyl-21 -n-heptyldiäther, 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-60 pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-propyl-21 -n-octyldiäther,
6 a,9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a,21,21-pentahy droxypregna- 1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-amyl-21 -n-hexyldiäther,
65 6 a,9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-amyl-21 -n-heptyldiäther,
6 a, 9 a-Difluor- llß,16a,17 a, 21,21 -pentahydroxy-
7
626633
pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-amy 1- 21 -n-octyldiäther,
6 a, 9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a, 21,21 -pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-heptyl-21-n-hexyldiäther und 6 a,9a-Difluor-llß,16a,17 u,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-hexyl-21-n-octyldiäther.
Beispiel 2
21-Azido-6a,9a-difluor-llß,16a,17cx,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther Eine Lösung von 100 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,16a, 17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther in 50 ml Methylenchlorid wird mit 10 ml trockenem Dimethylformamid versetzt, worauf man das Methylenchlorid durch Destillation aus der Lösung entfernt. 40 mg Natriumazid werden dann der so erhaltenen Lösung zugegeben, worauf man das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Wasser gegossen und das erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene, unreine Produkt wird über einer Platte aus Siliciumdioxyd GF (1 m X 20 cm X 0,5 mm) chromatographiert, wobei man zweimal mit 12% Aceton enthaltendem Hexan entwickelt. Das Produkt wird dann aus der Platte entfernt, wobei man 21-Azido-6a,9a-difluor-l 1 ß,16a,17 a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläthervom Schmelzpunkt 220 bis 222°C erhält.
In ähnlicher Weise lassen sich auch andere 21-Azido-21-alkyläthersteroide herstellen, wie z.B.
21-Azido-6a,9a-difluor-llß,16a,17u,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-2 l-äthyläther,
21-Azido-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-propyläther,
21-Azido-6a, 9a-difluor-11 ß, 16a, 17a, 21-
tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -isopropyläther,
21-Azido-6u,9«-difluor-llß,16a,17a,21-
tetrahydroxypregna- l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-butyläther,
21-Azido-6a,9u-difluor-llß,16u,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-sek.-butyläther,
21-Azido-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-amyläther,
21-Azido-6a,9a-difluor-llß,16u,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-hexyläther,
21-Azido-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-heptyläther und
21 - Azido-6 «,9 (/.-difluor- llß,16 a, 17 et,21-
tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-octyläther.
Beispiel 3
6 «,9 < t-Difluor- llß,16a,17 a,21-tetrahydroxy-21-thiocyanopregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther Zu einer Lösung von 160 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-
llß,16u,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16, 17-acetonid-21-methyläther in 80 ml Methylenchlorid werden 30 ml trockenes Dimethylformamid hinzugegeben, worauf man das Methylenchlorid durch Destillieren entfernt. Hierauf versetzt man mit 265 mg Kaliumthiocyanat und erhitzt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre auf 70°C. Nach Ablauf von 4 Stunden wird das Gemisch in Wasser gegossen und das erhaltene wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird hierauf über einer Platte aus Siliciumdioxyd GF (1 mX20 cm X 0,5 mm) chromatographiert, wobei man mit 15% Aceton enthaltendem Hexan entwickelt. Das Produkt wird aus der Platte entnommen, wobei man 6«,9«-Difluor-11 ß, 16a, 17a,2 l-tetrahydroxy-2 1-thioeyanopregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther vom Schmelzpunkt 233 bis 237 °C erhält.
In ähnlicher Weise lassen sich andere 21-Thiocyano-21-alkyläthersteroide herstellen, wie z.B.
6 u,9 a-Difluor- llß,16a,17 a,21-tetrahydroxy-
21 -thioeyanopregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17 -acetonid-21 -äthyläther,
6 u, 9 u-Difluor- llß,16a,17a,21 -tetrahydroxy-
21-thiocyanopregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
6 a, 9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a,21-tetrahydroxy-
21 -thioeyanopregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-isopropyläther,
6 a, 9 (.'.-Difluor- llß,16a,17a,21 -tetrahydroxy-
21-thiocyanopregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-butyläther,
6u,9u-Difluor-llß,16u,17u,21-tetrahydroxy-
21-thiocyanopregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -sek. -butyläther,
6 a, 9 a-Difluor- llß,16a,17a,21 -tetrahydroxy-
21 -thioeyanopregna- l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-amyläther,
6 u,9 a-Difluor- llß,16«,17a,21 -tetrahydroxy-
21-thiocyanopregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-hexyläther,
6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-
21 -thioeyanopregna- l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-heptyläther und
6 «,9a-Dif luor-11 ß, 16 a, 17 a, 21 -tetrahydroxy-
21-thiocyanopregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-oetyläther.
Beispiel 4
21 -Cyano-6 «,9 «,difluor- llß,16«,17«,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther
Zu einer Lösung von 160 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß, 16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther in 80 ml Methylenchlorid gibt man 30 ml trockenes Dimethylformamid hinzu, worauf man das Methylenchlorid durch Destillieren entfernt. Hierauf versetzt man mit 200 mg Natriumcyanid und erhitzt dann das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre auf 70°C. Nach Ablauf von 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 21-Cyano-6a,9u-difluor-llß,16a,17u,21-tetrahy-droxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyl-äther, Epimer A vom Schmelzpunkt 272 bis 275°C, Epimer B vom Schmelzpunkt 219 bis 222°C erhält.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626 633
In ähnlicher Weise lassen sich andere 21-Cyano-21-alkyl-äthersteroide, z.B.
21-Cy ano-6 u,9 u-dif luor-11 ß, 16 u, 17 u,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther, 21-Cyano-6«,9a-difluor-llß,16a,17«,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-propyläther, 21-Cyano-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -isopropyläther,
21 -Cyano-6 «,9 «-difluor-11 ß, 16 a, 17 «,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-butyläther,
2 l-Cyano-6 ».,9 «, difluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -sek.-butyläther,
21 -Cyano-6«,9 (/.-difluor- llß,16«, 17«,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-amyläther,
2 l-Cyano-6 «,9 (/.-difluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-hexyläther,
21 -Cyano-6 «, 9 «-difluor- llß,16 «,17«,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-heptyläther und 21 -Cyano-6 «, 9 «-difluor- llß,16 «,17«,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-octyläther,
herstellen.
Beispiel 5
6 «,9 «-Difluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-21 -thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther
Einer Lösung von 140 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,16a, 17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther in 70 ml Methylenchlorid gibt man 30 ml Aceton hinzu, worauf man das Methylenchlorid durch Destillation entfernt. Ungefähr 0,5 g Natriumthiophenylat werden hierauf hinzugegeben und das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, unreine Produkt wird über einer Platte von Siliciumdioxyd GF (1 mX20 cmX0,5 mm) chromatographiert und mit 20% Äthylacetat enthaltendem Benzol entwickelt, wobei man 6«,9«-Difluor-llß,16u,17a,21-tetra-hydroxy-21 -thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-ace-tonid-21-methyläther, Epimer A vom Schmelzpunkt 247 bis 250°C, Epimer B vom Schmelzpunkt 219 bis 222°C erhält.
In ähnlicher Weise lassen sich andere 21-Thiophenyl-21-alkyläthersteroide herstellen, wie z.B.
6 «, 9 ( t-Difluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-
21-thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-äthyläther,
6 «,9 «,Difluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-
21-thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
6 ( t,9 «-Difluor-11 ß, 16 «, 17 (x, 21 -tetrahy droxy-
21-thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -isopropyläther,
6«, 9 «-Difluor-1 lß,16«,17 «,21-tetrahydroxy-
21 -thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-n-butyläther,
6 «, 9 «-Difluor- llß,16«,17«,21 -tetrahy droxy-21 -thiophenylpregna- l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-sek.-butyläther, 6«,9u,Difluor-llß,16a,17«,21-tetrahydroxy-21 -thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-amyläther,
6 a, 9 (t-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a, 21 -tetrahydroxy-21-thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-hexyläther,
6 u, 9 «-Difluor-11 ß,16a,17 a,21-tetrahydroxy-21 -thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-heptyläther und 6 «, 9 u-Difluor- llß,16«-,17«,21 -tetrahydroxy-21 -thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-octyläther.
Beispiel 6
6 «,9«-Difluor- llß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-21 -thioäthylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther
Zu einer Lösung von 140 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-l lß, 16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther in 70 ml Methylenchlorid gibt man 30 ml Aceton hinzu, worauf man das Methylenchlorid durch Destillation entfernt. Anschliessend versetzt man mit ungefähr 0,5 g Natriumthioäthylat und rührt das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Wasser gegossen und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, unreine Produkt wird über eine Platte aus Siliciumdioxyd GF (1 m X 20 cm X 0,5 mm) chromatographiert, wobei man zweimal mit 12% Aceton enthaltendem Benzol entwickelt. Auf diese Weise erhält man 6«,9«-Difluor-11 ß, 16 «, 17 a,21-tetrahy droxy-21-thioäthylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther, Epimer A vom Schmelzpunkt 280 bis 282°C, Epimer B vom Schmelzpunkt 254 bis 256°C.
In ähnlicher Weise lassen sich andere 21-Thioalkyl-21-alkyläthersteroide herstellen, wie z.B.
6 a ,9 a-Difluor- llß,16«.,17«,21 -tetrahydroxy-21 -thiomethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
6 a,9 a-Dif luor-11 ß, 16 a, 17 «,21-tetrahy droxy-21-thio-n-butylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-butyläther, 6u,9«-Difluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-21-thio-n-hexylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-hexyläther,
6 a,9 «-Difluor- llß, 16«, 17 a,21 -tetrahydroxy-21 -thiomethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
6 a, 9 a-Difluor-11 ß,16«, 17 «,21-tetrahydroxy-21 -thiomethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-octyläther,
6 a, 9 (t-Difluor- llß,16«,17a,21 -tetrahydroxy-21 -thioäthylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-hexyläther und 6 a, 9 a-Difluor-11 ß, 16 a, 17 a,21 -tetrahydroxy-21 -thio-n-octylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther.
Beispiel 7
Man arbeitet in ähnlicher Weise, wie dies in den Abschnitten a bis d und in den Beispielen 1 bis 6 beschrieben worden ist, wobei man je nach Fall bestimmte 21-Acetale, welche in 21-Stellung verschiedene Substituenten aufweisen können,
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
9
626633
verwendet. Dabei kann man zu den folgenden Ausgangsprodukten gelangen:
21-Chlor-6 «-fluor-11 ß, 16 a, 17 «,21-tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21-Chlor-6«,9«-difluor-llß,16u,17u,21-tetrahydroxy-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Chlor-6 «-fluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxypregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
9a,llß,21-Trichlor-6«-fluor-16a,17«,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyl-
äther, Schmelzpunkt 180 bis 190°C (unter Zersetzung),
9 «,21 -Dichlor-6 «-fluor- llß,16a,17 «,21 -tetrahydroxy-
pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Chlor-9 «-fluor- llß,16«,17 «,21 -tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21-Chlor- llß,16«,17 «,21-tetrahydroxypregn-4-en-
3,20-dion-l 6,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Chlor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxypregna-1,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
6 «,21 -Dichlor- llß,16 «,17 «,21 -tetrahy droxypregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Chlor-6 u-fluor-11 ß, 16 a, 17 a,21-tetrahydroxypregna-
1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21 -Chlor-6«,9 «-difluor- llß,16«,17«,21-tetrahydroxy-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21 -Chlor-6 «-fluor- llß,16«,17 a, 21-tetrahydroxypregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
9a,llß,21-Trichlor-6a-fluor-16a,17a,21-trihydroxy-
pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
9a,21-Dichlor-6a-fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-
pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21 -Chlor- 9 «-f luor-11 ß, 16 «, 17 «, 21 -tetrahy droxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21 -Chlor- 11 ß, 16 u, 17 «,21 -tetrahydroxypregn-4-en-
3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21 -Chlor-11 ß, 16 a, 17 a, 21 -tetrahydroxypregna-1,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
6 a, 21-Dichlor- llß,16 et,17 «,21 -tetrahydroxypregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21-Chlor-6a-fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-amyläther,
21 -Chlor-6 u, 9 «- difluor-11 ß, 16 u, 11 a, 21 -tetrahydroxy-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-hexyläther,
21 -Chlor-6 «-fluor-llß,16 «,17«,21 -tetrahy droxypregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-octyläther,
9«,llß,21 -Trichlor-6 «-fluor-16«,17«,21-
trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -isopropyläther,
9ct, 21 -Dichlor-6a-fluor- llß, 16 a, 17a, 21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-butyläther,
21-Chlor-9a-fluor-llß,16a,17a,31-tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-propyläther,
21-Chlor-l 1 ß,16«,17 «,21-tetrahy droxypregn-4-en-
3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-octyläther,
21 -Chlor- llß,16 «,17 «,21-tetrahydroxypregna-1,4-
dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21 -n-heptyläther,
21 -Brom-6 «-fluor-11 ß, 16 «, 17 «,21-tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Brom-6 «, 9 «-difluor- llß,16«,17«,21 -tetrahy droxypregn-4-
en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-propyläther,
21-Brom-6a-fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther,
21 -Brom- 9 «, 11 ß-dichlor-6 «-fluor-16«,17«,21-
trihy droxypregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
21-Brom-9a-chlor-6a-fluor-llß,16a,17a,21-
tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther,
21 -Brom- 9 «-fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther, 21-Brom- llß,16«,17 «,21 -tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther, 21-Brom-llß,16a,17«,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
21-Brom-6 «-fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-amyläther, 21-Brom-6a-fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-hexyläther, 21-Brom-9«-chlor-6«-fluor-llß,16a,17n,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-octyläther,
21-Brom-9a-fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-amyläther, 21 -Brom-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-octyläther.
Dabei kann man zu folgenden Verbindungen der Formel A gelangen:
6 «-Fluor- llß,16«,17«,21,21 -pentahy droxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyl-äther, Schmelzpunkt 297 bis 299°C,
6 «, 9 «-Difluor- llß,16 «,17 «,21,21 -pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, Schmelzpunkt 246 bis 250°C,
6 (/.-Fluor- llß,16 «,17 «,21,21 -pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, Schmelzpunkt 270 bis 273°C,
9 «, 11 ß-Dichlor-6 «-fluor-16 «, 17 «,21,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, Schmelzpunkt 179 bis 181°C,
9 «-Chlor-6 (t-fluor- llß,16 «,17 «,21,21-pentahy droxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, 9«,Fluor-llß,16(/.,17«,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyl-äther, Schmelzpunkt 280 bis 282°C,
llß, 16 «,17«,21,2 l-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther,
Schmelzpunkt 250 bis 253°C,
llß,16 «,17 «,21,21-Pentahy droxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-methyläther,
Schmelzpunkt 154 bis 158°C,
6a-Chlor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-
3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther,
6 «-Fluor- llß,16«,17«,21,21 -pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther, 6 «, 9 «-Difluor- llß,16 «,17«, 21,21 -pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21,21 -bis-äthyläther,
6 «-Fluor- llß,16«,17«,21,21 -pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther, 9 «, 11 ß-Dichlor-6 «-fluor-16«,17«,21,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther,
9 «-Chlor-6 «-fluor- llß, 16 «, 17 «,21,21 -pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-äthyläther,
9 (/.-Fluor- llß,16«,17«,21,21 -pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther, llß, 16«, 17 «, 21,21 -Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion- 16,17-acetonid-21,21 -bis-äthyläther,
Schmelzpunkt 224 bis 227°C,
llß, 16 «,17 «,21,21 -Pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther,
6«-Chlor- llß, 16 «,17 «,21,21-pentahydroxypregn-4-en-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626 633
10
3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-äthyläther,
6 a-Fluor- llß,16«,17a,21,21 -pentahydroxypregna- 1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-n-propyläther,
6u,9a-Difluor-llß,16«,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther, 6 (/-Fluor-11 ß, 16a,17 u, 21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21,21 -bis-n-propyläther, 9 a, 11 ß-Dichlor-6 a-fluor-16 a, 17 a,21,21 -tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-n-propyläther,
9 a-Chlor-6 a-fluor-11 ß, 16 «, 17 a, 21,21 -pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-n-propyläther, 9a,Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21,21 -bis-n-propyläther,
6 «, 9 a-Difluor- llß,17 «,21,21 -tetrahydroxy-16u-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat-21,21 -bis-n-propyläther, llß,16«,17«,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid,21,21-bis-n-propyläther, 11 ß,16«,17«,21,21-pentahydroxypregna-lJ4-dien-3,20-dion- 16,17-acetonid-21,21 -bis-n-propyläther, 6a-Chlor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther,
6a-Fluor- llß,16a,17 a,21,21 -pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-amyläther, 6 «-Fluor-11 ß, 16 «, 17 u,21,21 -pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-hexyläther, 9a-Chlor-6a-fluor-H ß-16u,17 «,21,21-penta-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-n-octyläther,
9a-Fluor-l 1 ß,16 a,17 a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21,21 -bis-n-butyläther, 11 ß,l 6 u,17 a,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-n-octyläther,
6 a-Fluor- llß,16«,17«,21,21 -pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyl-21 -äthyldiäther,
6a,9a-Difluor- llß,16a,17a,21,21 -pentahydroxypregn-4-
en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-äthyldiäther,
6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-
3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-äthyldiäther,
9 a, 11 ß-Dichlor-6 a-fluor-16 a, 17 a,21,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-methyl-21-äthyldiäther,
9a-Chlor-6a-fluor-llß,16«,17a,21,21-pentahydroxy-
pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-
21 -methyl-21 -äthyldiäther,
9 a-Fluor-11 ß, 16«, 17 a, 21,21 -pentahy droxypregna-1,4-dien-
3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-ethyldiäther,
llß, 16 a, 17 a, 21,21 -Pentahydroxypregn-4-en-3,20-
dion-16,17-acetonid-21 -methyl-21 -äthyldiäther,
llß, 16«, 17 «,21,21-Pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-
dion-16,17-acetonid-21 -methyl-21 -äthyldiäther,
6a-Chlor-llß,16«,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-
3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-äthyldiäther,
6a-Fluor-l 1 ß, 16 a,17 «,21,21-pentahydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-
acetonid-21 -methyl-21 -n-propyldiäther,
6«,9a-Difluor-llß,16u,17«,21,21 -pentahydroxy-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-
21 -methyl-21 -n-propyldiäther,
6 (/.-Fluor- llß,16«,17a,21,21-pentahydroxy-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-
21-methyl-21-n-propyl-diäther,
9 (/., 11 ß-Dichlor-6 «-fluor-16 a,17 a,21,21-
tetrahydroxypregn-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-n-propyldiäther, 9 (/.-Chlor-6 a-fluor-11 ß, 16 a, 17 a,21,21-penta-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-s acetonid-21-methyl-21-n-propyldiäther,
11 ß,16a, 17 «,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-n-propyldiäther,
llß,16a, 17«, 21,21-Pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion- 16,17-acetonid-21 -methyl-21 -n-propyldiäther, io 6a-Chlor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21 -n-propyldiäther,
6 a-Fluor- llß,16a,17«,21,21 -pentahydroxypregna- 1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21-is äthyl-21-n-propyldiäther,
6 a, 9 a-Difluor- llß,16 a,17 a,21,21 -pentahy droxy-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyl-21-n-propyldiäther,
6 a-FIuor- llß,16(/.,17(/.,21,21 -pentahy droxypregn-4-en-20 3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyl-21-n-propyldiäther, 9 a, 11 ß-Dichlor-6 a-fluor- 16 a,17a,21,21 -tetra-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyl-21-n-propyldiäther,
9 (/-Chlor- 6 «-fluor- llß,16«,17a,21,21 -pentahy-25 droxypregna- l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyl-21-n-propyldiäther, 9a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyl-21 -n-propyldiäther, 30 llß,16a,17«,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyI-21-n-propyldiäther, llß,16a,17a,21,21-Pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,-äthyl-21-n-propyldiäther, 6«-Chlor-llß,16a,17«,21,21-pentahydroxypregn-4-en-35 3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyl-21-n-propyldiäther, 6 «-Fluor-11 ß, 16 u, 17 «,21,21 ■-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-n-butyldiäther, 9a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-40 21 -isopropyl-21-n-butyldiäther,
6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-hexyl-21-n-propyldiäther, 6u,9a-Difluor-llß,16«,17«,21,21-pentahydroxy-45 pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-n-octyldiäther,
6«-Fluor-llß,16«,17(t,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyl-21-n-hexyldiäther, 9 «,11 ß-Dichlor-6 «-fluor-16 «,17 «,21,21-tetra-so hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-isopropyl-21-n-heptyldiäther, 9«-Chlor-6«-fluor-llß,16a,17a,21,21-penta-hydroxypregna- l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-21-n-hexyldiäther, ss 9«-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,1 7-acetonid-21 -äthyl-21-n-octyldiäther,
llß,16a,17a,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyl-21 -n-octyldiäther,
60 11 ß, 16 a, 17 a.,21,21 -Pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-propyl-21-n-octyldiäther, 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-penta-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-amyl-21 -n-hexyldiäther,
65 9 a, 11 ß -Dichlor-6 a-fluor-16 a, 17 a,21,21-tetra-hydroxypregna- l,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21-n-heptyI-21-n-hexyldiäther,
21 - Azido-6 u-fluor- llß,16(/,17(/.,21 -tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther, 21-Azido-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther, 21-Azido-6 (t-fluor-11 ß,16 a,17 «,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther, 2 l-Azido-9a, 11 ß-dichlor-6a-fluor- 16a, 17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Azido-9 a-chlor-6 cx-f luor-11 ß, 16 a, 17 a,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21-Azido-9a-fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 - Azido- llß,16«,17«,21 - tetrahy droxypregn-4-en-
3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 - Azido- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxypregna-1,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 - Azido-6 «-chlor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahy droxypregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 - Azido-6 «,fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahy droxypregna-
1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21 -äthyläther,
21-Azido-6«,9«-difluor-llß,16«,17«,21-tetrahydroxy-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21 - Azido-6a-fluor- llß,16a,17a,21 -tetrahydroxypregna-
1,4-dien-3,20 -dion-16,1 7-acetonid-21 -äthyläther,
21 - Azido-9 «,11 ß-dichlor- 6 «-fluor-16 «, 17 «, 21 -
trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -äthyläther,
21 -Azido-9 «-chlor-6 a-fluor- llß,16 «,17«,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-äthyläther,
21-Azido-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-
3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21-Azido-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21 -Azido-6 (t, 9 (t,-difluor- llß,16 «,17 «,21 -tetrahydroxy-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-2l-n-propyläther,
21 - Azido- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxypregna-1,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-propyläther,
21 -Azido-6 «-fluor- llß,16 et,17 «,21-tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion,16,17-acetonid-21-n-amyläther,
21-Azido-9 «-chlor-6 «-fluor- llß,16 «,17«,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-heptyläther,
6a-Fluor-llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-21 -
thiocyanopregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-methyläther,
6 u, 9 «-Difluor-11 ß, 16 «, 17 «,21-tetrahydroxy-21 -thioeyano-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther,
6 «-Fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-21 -thioeyano-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
9 «, 11 ß-Dichlor-6 «-f luor-16 «, 17 «,21 -trihydroxy-
21-thioeyanopregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -methyläther,
9 «-Chlor-6 «-fluor-11 ß, 16«, 17 «,21-tetra-
hydroxy-21 -thioeyanopregna-1,4-dien-
3,20-dion-16,l 7-acetonid-21 -methyläther,
9 a-Fluor- llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-
21-thiocyanopregna-1,4-dien-3,20-
dion- 16,17- acetonid-21 -methyläther,
11 ß, 16 «, 17 «, 21 -T etrahydroxy-21 -thiocyanopregn-4-
en-3,20-dion-16,17- acetonid-21 -methyläther,
llß,16 «,17«,21-T etrahydroxy-21 -thioeyanopregna-1,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
6 «-Fluor-11 ß, 16 «, 17 «, 21 -tetrahydroxy-21-
thiocyanopregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-äthyläther,
6 «, 9 (t-Difluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-21 -thioey ano-
626 633
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
6a-Fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-21-thiocyano-
pregn-4-en-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21-äthyläther,
9 «, 11 ß -Dichlor-6 «-fluor-16 «, 17 «, 21 -trihydroxy-
21-thiocyanopregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-äthyläther,
9a-Chlor-6«-fluor-llß,16«,17a,21-tetra-
hydroxy-21-thiocyanopregna-l,4-dien-
3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
9 «-Fluor- llß,16 «,17 «,21 -tetrahydroxy-21 -
thioeyanopregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -äthyläther,
llß,16«,17«,21-Tetrahydroxy-21-thiocyano-pregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
llß,16«,17 «,21-Tetrahydroxy-21 -thioeyano-pregna-
1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther,
6 «-Chlor- llß,16«,17 «,21 -tetrahydroxy-21 -thioeyano-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17- acetonid-21 -äthyläther,
6 «-Fluor- llß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-21 -
thioeyano-pregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-2 l-sek.-butyläther,
6a-Fluor- llß,16a,17 a,2 l-tetrahydroxy-21 -thioeyano-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-octyläther,
9 a-Chlor-6 «-fluor- llß,16 «,17«,21 -tetra-
hydroxy-21 -thioeyano-pregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
11 ß,16«, 17 «,21-Tetrahydroxy-21-thiocyano-pregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-hexyläther,
llß,16a,17a,21-T etrahydroxy-21 -thioey ano-pregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-amyläther,
21 -Cyano-6 «-fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Cyano- 6 «, 9 (/.-difluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Cyano-6 (t-fluor- llß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxypregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21-Cyano-9«,llß-dichlor-6«-fluor-16«,17«,21-
trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -methyläther,
21-Cyano-9u-chlor-6«-fluor-llß,16«,17w,21-
tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Cyano- 9 «-fluor-11 ß, 16 «, 17 u, 21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Cyano- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther,
21 -Cyano- llß, 16 «, 17 «,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
2 l-Cyano-6 «-chlor- llß,16 «,17 «,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
21 -Cyano-6 (t-fluor- llß, 16 «, 17 «,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid- 21 -äthyläther,
2 l-Cyano-6 «,9 u,-difluor-11 ß, 16 «, 17 «,21-tetrahy droxy-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther, 2 l-Cyano-6 (t-fluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21-Cyano-9«,ll ß-dichlor-6 «-fluor-16 «,17«,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther,
2 l-Cyano-9 (t-chlor-6 (t-fluor- llß, 16 «, 17 «, 21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21 -Cyano-9 a-fluor- llß,16«,17 «,21 -tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
21 -Cyano- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxypregn-4-en-
3,20-dion-16,l 7-acetonid-21-äthyläther,
21 -Cyano- llß,16«,17 «,21 -tetrahydroxypregna-1,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
11
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626 633
12
21-Cyano-6«-chlor-llß,16«,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther, 21-Cyano-6a,9a-difluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-octyläther, 21 -Cyano-6 «-fluor-11 ß, 16 «, 17 a,21 -tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-propyläther, 21 -Cyano-9(/., 11 ß-dichlor-6 «-fluor-16 «, 17 «,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-butyläther,
21 -Cyano-9 «-fluor- 11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxypregna-
1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-heptyläther,
21-Cyano-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-
3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-amyläther,
6a-Fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-21-
thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-methyläther,
6 «, 9 «-Difluor- llß,16«,17 «.,21 -tetrahydroxy-21 -
thiophenylpregn-4-en-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -methyläther,
6 «-Fluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-21-thiophenyl-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
9«, 11 ß -Dichlor-6 «-fluor-16 «,17 «,21 -trihydroxy-
21-thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17- acetonid-21 -methyläther,
9 «-Chlor-6 «-fluor-11 ß, 16 «, 17 «,21-tetra-
hydroxy-21 -thiophenylpregna-1,4-dien-
3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
9(t,-Fluor-llß,16«,17«,21-tetrahydroxy-21-
thiophenylpregna- l,4-dien-3,20-
dion- 16,17-acetonid-21 -methyläther,
llß, 16«, 17 «,21 -Tetrahydroxy-21 -thiophenylpregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
11 ß, 16 «, 17 «,21 -Tetrahydroxy-21 -thiophenylpregna-
1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
6«-Chlor-l 1 ß,16«,17«,21-tetrahydroxy-21-thiophenyl-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
6 «-Fluor-11 ß, 16 «, 17 «, 21 -tetrahydroxy-21 -
thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -äthyläther,
6 «, 9 «-Difluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-
21 -thiophenylpregn-4-en-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -äthyläther,
6u-FIuor-llß,16«,17«,21-tetrahydroxy-21-thiophenyl-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther,
9 «, 11 ß-Dichlor-6 «.-fluor-16 «, 17 «,21-trihydroxy-
21-thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-äthyläther,
9 «-Chlor-6 «-fluor- llß,16«.,17(/.,21 -tetrahydroxy-
21 -thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -äthyläther,
9a-Fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-21-
thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-äthyläther,
I lß,16«,17«,21-T etrahydroxy-21 -thiophenylpregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
II ß, 16 «, 17 (/.,21 -Tetrahydroxy-21 -thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther, 6«-Chlor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-21 -thiophenyl-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther,
6 «-Fluor- llß,16«.,17«.,21 -tetrahydroxy-21-thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
6«,9u-Difluor-l 1 ß,16«,17«,21-tetrahydroxy-21-thiophenylpregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-amyläther,
6 «-Fluor-11 ß,16u,17 «,21-tetrahydroxy-21-thiophenyl-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-octyläther, 9 et, 11 ß-Dichlor-6 «-fluor-16 «, 17 «,21 -trihydroxy-
21-thiophenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -isopropyläther,
9 «-Chlor-6 (t-fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-21-thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-5 16,17-acetonid-21-n-hexyläther,
11 ß, 16 «, 17 «,21 -Tetrahydroxy-21 -thiophenylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-propyläther, 6 «-Fluor- llß, 16 «, 17 «,21-tetrahydroxy-21 -thiomethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-io 16,17-acetonid-21-methyläther,
6 (t, 9 (t-Difluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-21 -thiomethylpregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther,
6 «-Fluor- llß, 16 «, 17 «, 21 -tetrahydroxy-21 -thiomethyl-is pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther, 9 (t, 11 ß-Dichlor-6 «-fluor-16 «, 17 «,21-trihydroxy-21 -thiomethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther,
9 «- Chlor-6 ( t-fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahy droxy-20 21 -thiomethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
9 «-Fluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-21 -thiomethylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17 - acetonid-21-methyläther, 2s llß,16«,17«,21-Tetrahydroxy-21-thiomethylpregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther, llß,16 «,17«,21 -Tetrahydroxy-21 -thiomethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21 -methyläther, 6a-Chlor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-21-thiomethyl-30 pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther, 9 (t-FIuor-11 ß, 16 «, 17 «,21-tetrahydroxy-21-thioäthylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
6a,9a-Difluor-11 ß, 16a, 17 a,21-tetra-35 hydroxy-21-thioäthylpregn-4-en-
3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther,
6 (t-Fluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-21 -thioäthyl-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther, 9 «, 11 ß-Dichlor-6 (t-fluor-16 «, 17 «,21 -trihydroxy-40 21 -thioäthylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther,
9 (t-Chlor-6 (t-fluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-21 -thioäthylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther,
45 9«-Fluor-1 lß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-21 -thioäthylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther, llß,16(t,17(t,21-Tetrahydroxy-21 -thioäthylpregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther,
so 11 ß, 16 «, 17 « ,21 -Tetrahydroxy-21 -thioäthylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther, 6 «-Chlor- llß,16 «,17«,21 -tetrahydroxy-21 -thioäthyl-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-äthyläther, 6 (t-Fluor-11 ß, 16 «, 17 «, 21 -tetrahydroxy-21 -55 thio-n-propylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-propyläther,
6 «-Fluor- llß,16«, 17 «,21 -tetrahydroxy-21-thio-n-propyl-pregn-4-en-3,20-dion-16,l 7-acetonid-21 -n-propyläther, llß,16«,17«,21-T etrahydroxy-21 -thio-n-propylpregna-60 1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-propyläther, 6 «,-Fluor- llß,16«, 17 «.,21 -tetrahydroxy-21 -thio-n-octylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-octyläther,
6 «-Fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-21 -65 thio-sek.-butylpregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-sek.-butyläther,
9 (t-Chlor-6 (t-fluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-21-thio-n-heptylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-heptyläther,
9 ( t-Fluor-11 ß, 16 «, 17 «, 21 -tetrahydroxy-21 -
thio-n-hexylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -n-hexyläther,
llß, 16 «,17 «,2 1-Tetrahydroxy-21 -thio-n-amylpregna-
l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-n-amyläther,
6«-Fluor-llß,16«,17u,21-tetrahydroxy-
21 -thioäthylpregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -methyläther,
6 et, 9 a-Difluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-21-thioäthyl-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
6 «-Fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahydroxy-21 -thioäthyl-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
9 «, 11 ß -Dichlor-6 «-fluor-16 a, 17 «,21-
trihydroxy-21 -thioäthylpregna-1,4-dien-
3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
9 (t-Chlor-6 (t-fluor-11 ß, 16 «, 17 «, 21 -tetra-
hydroxy-21 -thioäthylpregna-1,4-dien-
3,20-dion-16,17-acetonid-21 -methyläther,
9 (t-Fluor-11 ß, 16«, 17 «,21-tetrahy droxy-
21 -thioäthylpregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17 -acetonid-21 -methyläther,
llß,16«, 17«,21 -Tetrahydroxy-21-thioäthylpregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
llß,16«,17«,21-Tetrahydroxy-21-thioäthylpregna-l,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
6 (t-Chlor-11 ß, 16 (t, 17 (t,2 l-tetrahydroxy-21 -thioäthyl-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
6 (/.-Fluor- llß,16«,17«,21 -tetrahy droxy-
21 -thio-n-propylpregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -methyläther,
6 (t, 9 (t-Difluor-11 ß, 16 «, 17 «,21 -tetrahydroxy-
21-thio-n-propylpregn-4-en-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-methyläther,
6 «-Fluor- llß,16«,17 «,21 -tetrahydroxy-21-thio-n-propyl-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
9 «, 11 ß-Dichlor-6(t-fluor-16 «, 17«,21-trihydroxy-
21 -thio-n-propylpregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-methyläther,
9 (t-Chlor-6 a-fluor-11 ß, 16 «, 17 a,21 -tetrahydroxy-
21-thio-n-propylpregna-1,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -methyläther,
9 a-Fluor-11 ß, 16 «, 17 a,21-tetrahydroxy-21-
thio-n-propylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -methyläther,
I lß ,16 «, 17«,2 l-Tetrahydroxy-21-thio-n-propylpregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
II ß, 16 (t, 17 «,21-Tetrahydroxy-21 -thio-n-propylpregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
6 (t-Chlor- llß,16a,17(t,21 -tetrahydroxy-21-thio-n-propyl-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther,
626633
6 «, 9 a-Difluor- llß,16(t,17a,21 -tetrahydroxy-21 -thio-n-propylpregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äthyläther,
6 (/.-Fluor- llß,16«,17 «,21 -tetrahydroxy-21 -thio-n-heptyl-
pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -n-propyläther,
9a-Chlor-6(t-fluor-ll ß,16a,17 (t, 21-tetrahy droxy-
21-thio-n-propylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21-äthyläther,
9 a-Fluor- llß,16(t,17a,21 -tetrahydroxy-21 -
thio-n-propylpregna-l,4-dien-3,20-dion-
16,17-acetonid-21 -äthyläther,
11 ß, 16 a, 17 «,21 -Tetrahydroxy-21 -thio-n-octylpregn-
4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther.
Die topische antientzündliche Aktivität von bestimmten Verbindungen der Formel A wurde mit Hilfe des Stoughton McKenzie Assay (Human Vasoconstrictor Assay) bei erwachsenen Freiwilligen bestimmt, die keinerlei Steroide erhielten und während der letzten vier Wochen vor dem Test nicht an einer Untersuchung unter Verwendung von Steroiden teilgenommen hatten.
Zwei Lösungen jeder Testverbindung wurden unmittelbar vor der Anwendung hergestellt, indem man je 5 ml Äthanol in zwei Glasfläschchen gab, die 0,05 mg bzw. 0,005 mg Testverbindung pro Fläschchen enthielten. Die Unterarme der Versuchspersonen wurden dann mit den Umrissen eines mit Silikonfett überzogenen Gummigitters versehen. 10 Mikroliter (10 X) jeder Lösung wurden dann nach einem genormten Blatt zur Erzielung einer zufallsgemässen Verteilung auf die bezeichneten Quadrate aufgebracht. Darauf Hess man die Unterarme der Versuchsperson trocknen und bedeckte sie dann mit Saran und dichtete die Ränder mit Klebstreifen ab.
Die Okklusionszeit betrug 18 Stunden. Die Ablesungen der Gefässverengung wurden 24 Stunden nach der Aufbringung vorgenommen.
Die Fähigkeit der Testverbindung zur Verursachung von Gefässverengerung, bezogen auf den Vergleichsstandard (Fluocinoloneacetonid) wird durch die folgenden Resultate erläutert:
Verbindung Potenz
Fluocinolonacetonid (d.h. 6a, 9a-Difluor-16a-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid) 1,0
6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-diäthyläther 1,2
6a,9a-Difluor- llß,16a,17a,21,21 -pentahydroxypregna- 1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-dimethyläther 1,5
13
s
X«
IS
20
25
30
35
40
45
SO
B
Claims (9)
- 626 6332PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer, topisch antientzündlich wirksamer Steroide der Formel:worin R11 Chlor oder Hydroxyl bedeutet, R21 Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, Z eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, Y die Gruppe OR21, worin R21 die obige Bedeutung hat, aber von der oben erwähnten Gruppe R21 verschieden sein kann oder die Gruppe SR21', worin R21' Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, bedeutet, X1 und X2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, wobei X2 Chlor darstellt, wenn R11 Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden 21-Halogen-21-alkyläther mit einer Verbindung der Formel MY, worin M ein Alkalimetall darstellt und Y die obige Bedeutung hat, behandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel: _ _>R -H ORdien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, llß,16a,17a,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, llß,16u,17u,21,21-Pentahydroxypregna-l,4-dien-s 3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, 6a-Chlor-llß,16 « ,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthylätheroder io 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21 -bis-n-propyläther.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-21-thio-phenylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21 -äther oder ls 6a,9 a-Difluor-11 ß, 16a, 17a,21-tetrahydroxy- methyl-21 -thio-äthylpregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther.
- 6. Verfahren zur Herstellung neuer, topisch antientzündlich wirksamer Steroide der Formel A, worin R11, R21, Z, X1 und20 X2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y die Cyanogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden 21-Halogen-21-alkyläther mit einem Alkalimetallcyanid behandelt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von25 21-Cyano-6 a,9 a-difluor-11 ß, 16 a, 17 a,21 -tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther.
- 8. Verfahren zur Herstellung neuer, topisch antientzündlich wirksamer Steroide der Formel A, worin R11, R21, Z, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y30 die Thiocyanogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden 21-Halogen-21-alkyläther mit einem Alkalimetallthiocyanat behandelt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von 6 a, 9 a-Difluor- llß,16u,17a,21 -tetrahydroxy-21 -thio-35 cyanopregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyl-äther.
- 10. Verfahren zur Herstellung neuer, topisch antientzündlich wirksamer Steroide der Formel A, worin R11, R21, Z, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben40 und Y die Azidogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,dass man einen entsprechenden 21-Halogen-21-alkyläther mit einem Alkalimetallazid behandelt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 21-Azido-6a,9u-difluor-llß,16a,17«,21-tetrahydroxy-4S pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-methyläther.50
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |