DE1443957B1 - 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-16 beta-methyl-prednisolon-17,21-diester und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-16 beta-methyl-prednisolon-17,21-diester und ein Verfahren zu deren Herstellung

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DE1443957B1
DE1443957B1 DE19641443957 DE1443957A DE1443957B1 DE 1443957 B1 DE1443957 B1 DE 1443957B1 DE 19641443957 DE19641443957 DE 19641443957 DE 1443957 A DE1443957 A DE 1443957A DE 1443957 B1 DE1443957 B1 DE 1443957B1
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Germany
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betamethasone
methyl
dione
diene
fluoro
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DE19641443957
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Joseph Elks
Weir Niall Galbraith
May Peter John
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Glaxo Laboratories Ltd
Original Assignee
Glaxo Laboratories Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone

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Description

Die Erfindung betrifft neue 9<*-ChIor- bzw. 9«-Fluor-16/i-methyl-prednisolon-l 7,21 -diester mit starker antiinflammatorischer Wirkung bei topischer Anwendung sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es wurde gefunden, daß bestimmte neue 17,21-Diester, die nachfolgend bezeichnet werden, im allgemeinen nach topischer Applikation eine beträchtlich gesteigerte antiinflammatorische Wirkung im Vergleich zu anderen, nahe verwandten, analogen Verbindungen und/oder den entsprechenden 17a,21-Dihydroxy-Stammverbindungen zeigen. Diese neuen Diester besitzen tatsächlich eine antiinflammatorische Wirkung bei topischer Verabreichung, welche die der besten speziell für topische Anwendungszwecke bisher bekannten Verbindungen wesentlich übersteigt, wie z. B. durch den Pflastertest nach McK e η ζ i e und Mitarbeitern, Arch. Derm., 1962, 86, S. 608, nachgewiesen wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
2S
HO
30 (D
35
in der X ein Chlor- oder Fluoratom, vorzugsweise ein Fluoratom, R einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in den Gruppen R und R1 zusammen nicht größer als 9 sein soll. Der Ausdruck »Alkanoylrest« umfaßt hierbei geradkettige, verzweigtkettige und Cycloalkanoylgruppen.
Die Gruppe R kann z. B. einen Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- oder Valerylrest bedeuten. R1 kann z. B. einen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder Hexahydrobenzoylrest bedeuten.
Die genannten 17«,21 -Diester gemäß der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Acylierung der entsprechenden 17a.21-Diole oder der entsprechenden 17n-Hydroxy-21-alkanoyloxy-verbindungen, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Umsetzung des Steroids mit dem geeigneten Säureanhydrid in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz, durchgeführt. Außerdem kann die Re- ()0 aktion mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, nimmt man vorzugsweise ein nichtpolares; Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Methylenchlorid und Chloro- °5 form. Erhitzen kann sich, je nach der Reaktionsfähigkeit der Reaktionskomponenten, als notwendig erweisen.
Falls eine Verbindung hergestellt werden soll, in der R und R1 verschiedene Alkanoylreste bedeuten, kann man zuerst einen entsprechenden 21-Monoester herstellen und diesen dann verestern, um eine verschiedene Alkanoylgruppe in die 17u-Stellung einzuführen.
Die 17a,21-Diester nach der Erfindung können auch durch Acylierung der entsprechenden 21 -Hydroxy- 17<j-monoester, die z.B. nach dem Verfahren der Patentanmeldung P 14 43 958.8 erhältlich sind, hergestellt werden. Diese Veresterung wird vorzugsweise mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid unter basischen Bedingungen durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Chinolin, N-Methylpiperidin, N- Methylmorpholin oder Dimethylanilin. Zweckmäßigerweise wird ein Überschuß an tertiärer organischer Base als Lösungsmittel verwendet, doch können auch andere Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die Reaktion kann je nach Bedürfnis mit oder ohne Erhitzen durchgeführt werden.
Es muß hervorgehoben werden, daß diese Verfahrensweise auch zur Herstellung von Diestern geeignet ist, in denen R und R1 verschiedene Alkanoylgruppen bedeuten.
Die aktiven Steroide nach der Erfindung können zu einem Präparat, das für topische Anwendung geeignet ist, in üblicher Weise mit Hilfe eines oder mehrerer Träger- oder Bindemittel verarbeitet werden. Beispiele für Zubereitungsarten umfassen Salben, Lotionen, Cremes, Puder, Tropfen (z. B. Ohren- und Augentropfen), Sprays, Suppositorien, Retentionsklistiere. Kau- oder Lutschtabletten oder Pillen (z. B. zur Behandlung von aphthenischen Ulcera) und Aerosole. Salben und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zusatz eines geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermittels zubereitet werden. Solche Grundlagen können z. B. Wasser und oder ein öl. wie flüssiges Paraffin oder ein pflanzliches öl, wie Erdnußöl oder Rizinusöl, enthalten. Verdickungsmittel, die entsprechend der Art der Grundlage verwendet werden können, enthalten Weichparaffin. Aluminiumstearat, Ketostearylalkohol, Polyäthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin, Bienenwachs usw.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage zubereitet werden und enthalten im allgemeinen auch eine oder mehrere der folgenden Verbindungsklassen, nämlich Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, ,Verdickungsmittel, Färbemittel, Duftstoffe, Stabilisatoren u. dgl.
Puder können mit Hilfe jeder geeigneten Pudergrundlage, z. B. mit Talk. Lactose, Stärke usw.. zubereitet werden. Tropfen können mit einer wäßrigen Grundlage, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel, löslichkeitserleichternde Mittel usw., enthält, zubereitet werden. Nichtwäßrige Grundlagen können ebenfalls verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch ein oder mehrere Konservierungs- oder bakteriostatische Mittel, z. B. Methylhydroxybenzoat. Propylhydroxybenzoat, Chlorkresol, Benzalkoniumchloride usw., enthalten.
Diese Zubereitungen können auch andere aktive Bestandteile, z. B. anlimikrobielle Mittel, insbesondere Antibiotika, enthalten.
Der Anteil an aktivem Steroid in diesen Zuberei-
tungen hängt von der genauen Art der herzustellenden Präparate ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gewichtsprozent. Für die meisten Arten von Zubereitungen liegt der verwendete Steroidanteil jedoch im allgemeinen vorteilhafterweise im Bereich von 0,001 bis 0,5% und vorzugsweise von 0,01 bis 0,25%·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
21 -Butyryloxy-Qfi-fluor-11 ^-hydroxy-17«-isobutyry 1-oxy-16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-isobutyrat-21-butyrat)
1,08 g 9a-Fluor-11//,21 -dihydroxy- 17«-isobutyryloxy-16p'-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 10 ml Pyridin wurden mit 2 ml Buttersäureanhydrid bei Zimmertemperatur umgesetzt und das Gemisch 17 Stunden bei 0° C stehengelassen. Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äther ergab den rohen Diester, der aus Äther—Petroläther bei —80 C kristallisiert wurde und das 21-Butyryloxy-9a-fluor-1 l/i-hydroxy-lTa-isobutyryloxy-lo/i-methyl-pregnal,4-dien-3,20-dion ergab; F. = 149 bis 150 C (Zersetzung nach vorherigem Erweichen), [u]D = +65,0 (c = 1,0. Dioxan), λ ^·°" = 237 bis 240 ma U = 15 550).
Analyse: C30H41FO-.
Berechnet .
gefunden ..
C 67.7. H 7,8°· „;
C 67,7. H 7,95°O.
Beispiel!"
21 -Acetoxy^u-fluor-11 ^-hydroxy-16/i-methyl-
17ri-valery loxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-vaIeriat-21 -acetat)
Berechnet
gefunden .
C 67,15, H 7.6° 0;
C 66,95, H 7,65%.
Beispiel 3
17«,21-Diacetoxy-9a-fluor-Il^-hydroxy-
1 o/Z-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17.21 -diacetat)
1,2g Betamethason-17-acetat in 15 ml eisgekühltem trockenem Pyridin wurden mit 6ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur 1'.2 Stunden umgesetzt. Das Gemisch wurde in etwa 1 1 Eiswasser geschüttet und die Festsubstanz durch Filtration isoliert, in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Chloroforms verbleibende Rückstand wurde aus Aceton -Petroläther kristallisiert und ergab 830 mg Betamethason-17,21-diacetat in Form von Prismen; F. = etwa 130 C (Zersetzung), [„]D = +66° (c = 1.4. Dioxan), /.«"" = 239 rau (f= 14 870).
Analyse: C26H33FO7.
Berechnet ... C 65.5, H 7.0%:
gefunden.... C 65,65, H 7,35%.
ιο Beispiel 4
17(i-Acetoxy-9a-fluor-11 ,^'-hydroxy-16/i-methyl-
21-valeryloxy-pregna-1.4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-acetat-21-valeriat)
500 mg Betamethason-17-acetat in 10 ml Pyridin wurden mit 0,1 ml Valerylchlorid bei Zimmertemperatur 40 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Äther -Aceton Petroläther ergab 300 mg Betamethason-17-acetat-21-valeriat; F. = 124 bis 125 C (Zersetzung), [«] = +64 (c = 1,09, Dioxan), /c m*'OH = 238 ma U = 16 230).
Analyse: C29H39FO-.
Berechnet ... C 67,2, H 7.6%;
gefunden .... C 67,5, H 8.1%.
Beispiel 5
17tt-Acetoxy-9«-fluor-21 -hexähydrobenzoyloxy-1 l/^-hydroxy-16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17-acetat-21 -hexahydrobenzoat)
300 mg Betamethason-17-valeriat wurden in 3 ml Pyridin gelöst, mit 0,08 ml Essigsäureanhydrid umgesetzt und über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser behandelt, mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit 1 normaler Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Essigsäureäthylester—Petroläther ergab 132 mg Betamethason-17-valeriat-21 -acetat in Form von feinen Nadeln; F. = 202 C (im geschlossenen Rohr), [«]D = +50,5' (c· = 1,1, Dioxan), λ™011 = 238 ma (<·■ = 15 510).
Analyse: C29H39FO7.
500 mg Betamethason-17-acetat wurden mit 0,1 ml Hexahydrobenzoylchlorid behandelt und das Produkt wie im Beispiel 4 isoliert. Kristallisation des rohen Produkts aus Äther—Aceton — Petroläther ergab 408 mg Betamethason - 17 - acetat - 21 - hexahydrobenzoat; F. = 228 bis 229 C (Zersetzung), [«]D = +75,7 (C= 1,95, Dioxan), λ< "■·»" = 238 bis 239 ma (,= 16 390).
Analyse: QiH41FO7.
Berechnet ... C 68,4, H 7.6%:
gefunden .... C 68.6. H 7.6%.
Beispiel 6
17«-Acetoxy-9u-fluor-l l,;-hydroxy-21-isobut\ryloxv-. 16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-acetat-21-isobutyrat)
500 mg Betamethason-17-acetat wurden mit 0,1 ml Isobutyrylchlorid behandelt und das Produkt wie im Beispiel 4 isoliert. Umkristallisation des Rohprodukts aus Äther Aceton Petroläther ergab 366 mg Betamethason-17-acetat-21-isobutyrat; F. = 211 bis 212-1C (Zersetzung), [>]„ = +70 {c = 1,7. Dioxan), j'WH = 238 ma U= 16 290).
Analyse: C28H37FO7
Berechnet
gefunden .
C 66,65, H 7.4%;
C 66,5, H 7.35°,
15
20
Beispiel 7
9fi-Fluor-ll/i-hydroxy-17f/,21-diisobutyryloxy-
16/i-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-n^l-di-isobutyrat)
500 mg Betamethason-17-isobutyrat wurden mit 0.135 ml Isobutyrylchlorid behandelt und das Produkt wie im Beispiel 4 isoliert. Filtration des Rohprodukts in Benzol—Chloroform (9:1) durch 30 g Magnesiumsilikat und Kristallisation aus Benzol—Petroläther ergab 414 mg Betamethason-n^l-di-isobutyrat; F. = 121 bis 124 C. [«]r = +67,2 (c = 0,9, Dioxan). λ^·°" = 238 bis 239 ma (V = 15 650).
Analyse: C30HuFO-.
Berechnet ... C 67.65. H 7.8° „;
gefunden .... C 67.5. H 7.65" „.
Beispiel 8
9u-Fluor~ll/i-hydroxy-16,i-methyl-17tt,21-dipro-
pionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17.21 -dipropionat)
812 mg Betamethason-17-propionat in 10 ml Pyridin wurden mit 0,21 ml Propionylchlorid bei 0 C 1 Stunde behandelt. Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure ergab den rohen Diester. Umkristallisation aus Aceton Petroläther ergab 649 mg Betamethason-17,21-dipropionat; F. = 117° C (Zersetzung). [«].· = +62,2 (c = 0.96, Dioxan), λ™1"" = 238 bis 239 m.x U = 15 KK)).
Analyse: C28H37FO-.
Berechnet ... C 66.65. H7.4",,:
gefunden .... C 66.4. H 7.4" „.
Beispiel 9
21-Acetoxy-9ii-fluor-l 1 //-hydroxy- 16/J-methyl-
17ij-propiony lo\\ -pregna-1.4-dien-3,2()-dion
(Betamethason-17-propionat-21-acetat)
902 mg Betamethason-17-propionat in 10 ml Pyridin wurden mit 0.25 ml Essigsäureanhydrid wie im Beispiel 8 18 Stunden behandelt. Kristallisation des Rohprodukts aus Äther ergab 474 mg Betamethason-17-propionat-21-acetat: F. = 134 C (Zersetzung).
50 wurden; F. = 225 C, [«]0 = +62,5' (c = 1,0, Dioxan), λ ™( = 237 bis 240 m-x (f = 14 750).
Analyse: C25H31FO7.
Berechnet ... C 64,9, H 6,8%:
40
[„], = +64,1 (c = 0.92. Dioxan). /.^1"" = 238 nvi U = 15 750).
Analyse: C2-H35FO-.
Berechnet ... C 66.16. H7.2"„:
gefunden .C 66.1. H 7.3" „.
Beispiel 10
17«-Acetoxy-9n-fluor-21-formyloxy-l 1,1-hydroxy-16/f-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-acelat-21 -formiat)
500 mg nrt-Acetoxy^a-fluor-ll/Ul-dihydroxy-16//-methyl-pregna-1.4-dien-3.20-dion in 2 ml Ameisensäure (98 bis 100" „). die 50 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 5 Stunden wurde die Lösung in 100 ml Eiswasser geschüttet, der feste Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther Pelroläiher umkristallisiert, wobei 333 mg Betamethason-17-acetai-21-formiat erhalten gefunden
%
C 64,9, H 6,8"/().
Beispiel 11
17fi-Acetoxy-9u-fluor-11 /f-hydroxy-16/i-methyl-
21 -propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamcthason-17-acetat-21-propionat)
5(K) mg 17a-Acetoxy-9«-fluor-ll/i,21-dihydroxy-16//-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion wurden in 10 ml trockenem Pyridin bei 0 C gelöst und mit 0,15 ml Propionylchlorid behandelt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und die ausgefallene Festsubstanz durch Filtration isoliert, in Äther gelöst und die Lösung durch 20 g Aluminiumoxyd filtriert. Kristallisation des eluierten Materials aus Äther Aceton -Petroläther und anschließend aus Äther - Petroläther ergab 160 mg Betamethason-17-acetat-21-propionat: F. = 122 C (Zersetzung), [„], = +65.5 {c = 1,0, Dioxan). /™)Η = 236 bis 240 m-x (f = 14 600).
Analyse: C2-H35FO-.
Berechnet ... C 66.1, H7.2"O;
gefunden
O
C 66.4. H 7.65°,,.
Beispiel 12
21-Butyryloxy-9u-fiuor-l l/f-hydroxy-16,f-methyl-17n-propionyloxy-pregna-1.4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-propionat-21 -buty rat)
517 mg 9«-Fluor-11//.21 -dihydroxy- 16/f-methyl-17«-propionyloxy-pregna-1.4-dien-3.20-dion in K) ml trockenem Pyridin wurden auf 0 C gekühlt und mit 0.24 ml Buttersäureanhydrid behandelt. Nach 2 Tagen wurde die Lösung mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das weiße kristalline Material durch Filtration isoliert. Kristallisation aus Äther ergab 439 mg Betamethason-17-propionat-21-butyrat: F. = 161 bis 163 C (Zersetzung), [«], = + 67,5 (c· = 0.95. Dioxan), /. !J,1·"" = 238 bis 239 m·* {, = 15 9(K)).
Analyse: C2«H3gFO-.
Berechnet ... C 67.2.
gefunden .
C 67.2. H 7.6" „;
C 67.45. H 7.9" „.
Beispiel 13
9«-Fluor-l l//-hydro.\y-21-isobutyrylo.xy-16jf-methyl-17n-propionyloxy-pregna-1.4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-propionat-21-isobuty rat)
364 mg 9«-Fluor-11,;.21 -dihydroxy- 16,f-methyl-17i< -propionyloxy-pregna-1.4-dien-3.20-dion in 5 ml trockenem Pyridin wurden mit 0.12 ml Isobutyrylchlorid 1 Stunde bei 0 C behandelt und, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Kristallisation aus Äther ergab 216 mg Betamethason-17-propionat-21-isobutyrat;F. = 153 C (Zersetzung). [«]c =+66.0 (c = 1.0. Dioxan). / l m£-()H = 236 bis 239 πΐμ U = 15 750).
Analyse: C2qH3(JFO-.
Berechnet ... C 67.2. H 7.6",,:
gefunden .... C 67.3. H 7.8",,.
Beispiel 14
9«-Fluor-l 1//-hydroxy-16//-methyl-l 7«-propionyloxy-21 - valeryloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-propionat-21-valeriat)
328 g 9«-Fluor-11//,2I-dihydroxy-16,/-methyl-17«-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 5 ml Pyridin wurden in 0,12 ml Valerylchlorid 1 Stunde bei 0 C behandelt und, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureäthylester -Benzol (1:9) durch 10g Magnesiumsilikat filtriert und das eluierte Material zweimal aus Äther—Petroläther umkristallisiert; man erhielt das Betanicthason - 17 - propionat - 21 - valeriat; F. = 112 bis 113 C (Zersetzung). / £»■>»» = 238 bis 240 ma (/ = 16 400).
Analyse: C30H41FO-.
Berechnet ... C 67,7, H 7,8%;
gefunden .... C 67,7. H 7,9° „.
Beispiel 15
9«-Fluor-l l/Z-hydroxy-lo/Z-methyl^l-pivalyloxy-17(/-propionyIoxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-propionat-21-pivaIat)
990 mg 9,<-Fluor-11,/.21 -dihydroxy- 16//-methyl-17u-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 10ml trockenem Pyridin wurden mit 0,35 ml Pivalylchlorid 1 Stunde bei 0 C behandelt und, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Umkristallisation des Rohprodukts aus Benzol ergab 800 mg Betamethason-17-propionat-21-pivalat; F. = 214 bis 215 C (Zersetzung). O], =+64,1 (c = 0,91, Dioxan). /. InHJl0" = 239m;x U = 15 250).
Analy se: C3n H4
Berechnet ...
gefunden ...
FO-.
C 67,7. H 7,8",,:
C 67,5. H 7,55° 0.
Beispiel 16
2l-Acetoxy-17fz-butyryloxy-9iz-fluor-l l//-hydroxy-16,/-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-butyrat-21 -acetat)
700 mg 17«-Butyryioxy-9a-fiuor-lli/,21-dihydroxy-16//-methyl-pregna-l,4-dien-3,2()-dion in 10 ml trockenem Pyridin wurden mit 0,14 mlAcetylchlorid 1 Stunde bei 0 C behandelt und, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Kristallisation des Rohprodukts aus Äther -Petroläther ergab 420 mg Betamethason-17-butyrat-21-acetat: F. = 168 C, [«]£ = +71 <■= 1,1. Dioxan),/S ■"" = 237bis239ma(f = 15250).
Analyse: C28H3-FO7.
45
Berechnet
gefunden .
C 66,65, H 7,4" „:
C 66.8. H 7,4%.
Beispiel 17
60
17u-Butyryloxy-9«-fluor-l 1/i-hydroxy-l 6//-methyl-
21-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-butyrat-21-propionat)
700 mg nfi-Butyryloxy^u-fluor-ll/^l-dihydroxy-6,/-methyI-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 10 ml trockeiem Pyridin wurden mit 0,17 ml Propionylchlorid iei 0 C I1 2 Stunden behandelt und. wie im Beispiel 12 ieschrieben. aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde in Benzol gelöst und die Lösung durch 25 g Aluminiumoxyd filtriert. Das eluierte Material wurde aus Äther— Petroläther umkristallisiert und ergab das Betamethason-17-buty rat-21-propionat; F. = 145° C, [α] ο = +68,5" (c = 0,98, 'Dioxan), A«|°" = 238 m(x (f= 15 700).
Analyse: C29H39FO7.
Berechnet ... C 67,1, H 7,6%; gefunden .... C 67,2, H 7,5%.
Beispiel 18
17a,21-Dibutyryloxy-9a-fluor-l l//-hydroxy-16/i-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17,21 -dibutyrat)
700 mg 17«-Butyryloxy-9u-fluor-ll//,21-dihydroxy-16//-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 10 ml trockenem Pyridin wurden mit 0,32 ml Buttersäureanhydrid behandelt und die Lösung 5 Stunden bei Zimmertemperatur und dann über Nacht bei 0°C stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, und die sich abscheidende Substanz wurde gesammelt und an 25 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Umkristallisation des eluierten Materials aus Äther— Petroläther ergab das Betamethason-17,21-dibutyrat; F. = 125' C, [«] 0 = +64 (c = 1,0, Dioxan), λ ^0" = 238 ηΐμ (f= 15 900).
Analyse: Q0H41FO7.
Berechnet ... C 67,7, H 7,8%; gefunden .... C 67,3, H 7,5%.
Beispiel 19
17«-Butyryloxy-9«-fluor-l 1 //-hydroxy- 16//-methyl-21-valeryloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17-butyrat-21 -valeriat)
700 mg 17«-Butyryloxy-9«-fluor-ll//,21-dihydroxy-16//-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 10 ml trockenem Pyridin wurden mit 0,23 ml Valerylchlorid bei 0 C 40 Minuten behandelt und, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Das Produkt wurde aus Äther—Petroläther kristallisiert und ergab das Betamethason-17-butyrat-21-valeriat; F. = 106 bis 107°C, [„]0 =+62 (c· = 0,8, Dioxan), λ g*OH = 237 bis 238 m;x (f = 15 600).
Analyse: C31H43FO-.
Berechnet
gefunden .
C 68,1. H 7,9V C 68,2, H 7,9%.
Beispiel 20
21-Acetoxy-9a-fluor-l 1//-hydroxy-17a-isobutyryloxy-
16//-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17-isobutyrat-21 -acetat)
1 g 9«-FIuor-ll/A21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-16//-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 12 ml trockenem Pyridin, das 0,3 ml Acetylchlorid enthielt, wurde bei (F C 5 Stunden stehengelassen und dann, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Kristallisation aus Äther Petroläther bei —80 C ergab 929 mg Betamethason-17-isobulyral-21 -acetat; F. = 131rC (Zersetzung). [u]c = +56,6 (c = 1,0, Dioxan), ;. tytoH = 238 bis 239 m:x (<■ = 14900).
909 58Hl?
Analyse: QkH37FO7.
Berechnet
gefunden .
C 66,65, H 7,4",,,; C 66,5, H 7,7%.
Beispiel 21 Beispiel 22
9h-Fluor-11/i-hydroxy-17«-isobutyryloxy-
16/i-methyl-21 - valeryloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17-isobutyrat-21-valeriat)
1 g 9«-Fluor-l l/i,21-dihydroxy-17«-isobutyryloxy-16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 12 ml trockenem Pyridin, das 0,34 ml Valerylchlorid enthielt, wurde 30 Minuten bei 0°C stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt. Die ausgefallene Festsubstanz wurde aus Äther—Petroläther bei -800C kristallisiert und ergab 935 mg Betamethason-17-isobutyrat-21-valeriat; F. = 98°C (Zersetzung), [u]0 = +68,5° (c = 1,0, Dioxan), λ ££OH = 238 bis 239 m.a (f = 15 600).
Analyse: C31H43FO7.
Berechnet ... C 68,1, H 7,9%; gefunden
C 68,1, H 7,8%.
Beispiel 23
21 -Acetoxy-9«-chlor-11 /i-hydroxy-16/i-methyl-17a-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
400 mg 9«-Chlor-ll/i,21-dihydroxy-16,»'-methyl- 17u-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 1,6 ml trockenem Pyridin, das 1,6 ml Essigsäureanhydrid enthielt, wurden bei Zimmertemperatur 50 Minuten stehengelassen; dann wurde die Lösung mit Wasser verdünnt. Umkristallisation des ausgefallenen Materials aus Aceton—Petroläther ergab 290 mg 21-Acetoxy-9a-chlor-11 /i-hydroxy-16/J-methyl-17a-propionyl- oxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion; F. = 217 bis 219°C nach vorherigem Sintern, [u]c = +94° (c = 0,96, Chloroform), l«·?011 = 238 bis 239 "1^ (' = 15
Analyse: C27H35ClO7.
Berechnet ... C 63,95, H 7,0, Cl 7,0%; gefunden .... C 63,75, H 7,1, Cl 7,0%.
Beispiel 24
9a-Fluor-11 /i-hydroxy-17(i-isobutyryloxy-16/)'-methyl-21 -propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17risobutyrat-21 -propionat)
1 g 9«- Fluor-11 />', 21 -dihydroxy-17«-isobutyryloxy-16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 12 ml trockenem Pyridin, das 0,24 ml Propionylchlorid enthielt, wurde bei 0° C 1 Stunde stehengelassen. Die auf Zusatz von Wasser ausgefallene Festsubstanz wurde aus Äther—Petroläther bei —80" C umkristallisiert und ergab 663 mg Betamethason -17 - isobutyrat 21-propionat; F. = 93 C (Zersetzung), [>]D = + 61,5° (c = 1,0, Dioxan), λ ^OH = 237 bis 238 nvx (f = 15 6(X)).
Analyse: C29H3qFO7.
Berechnet ... C 67,1, H7,6°O; gefunden .... C 67,0, H 7,3"',,.
9,i-Chlor-11 /J-hydroxy-16/i-methyl-l 7«,21 -dipropionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
1,4 g 9h - Chlor - ll/i,21 -dihydroxy-16// -methyl 17«-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 17 ml trockenem Pyridin, das 0,5 ml Propionylchlorid enthielt, wurde 1 Stunde bei 0 C und dann 30 Minuten
ίο bei Zimmertemperatur stehengelassen. Verdünnen mit Wasser ergab eine Festsubstanz, die, nach Kristallisieren aus Aceton—Äther bei —80 C, 1,2 g 9u- Chlor-1 l/i-hydroxy-16//-methyl-17^,21 -dipropionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion ergab; F, = 117 bis 120 C (Zersetzung), [«]o = +98,0 (c = 1,0, Dioxan), A^x 1"" = 238 m.x U = 15 990).
Analyse: C28H37ClO7.
Berechnet ... C 64,55, H 7,15, Cl 6,8%;
gefunden .... C 64,8, H 7,0, Cl 6,75" „.
Beispiel 25
17a,21-Diacetoxy-9fi-fluor-l !
pregna-1.4-dien-3.2()-dion
(Betamethasonr 17,21 -diacetat)
780 mg Betamethason-21-acetat wurden in 200 ml Benzol suspendiert und mit 24 ml Essigsäureanhydrid, das 0,024 ml 60",„ige Perchlorsäure enthielt, versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 55 Minuten gerührt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wurde in Benzol gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) Chromatographien. Elution mit Benzol und Benzol—Äther ergab zuerst Betamethason-11,17.21-triacetat und dann eine Fraktion, die, wie durch Dünnschicht-Chromatographie gezeigt werden konnte, aus einem Gemisch aus Betamethason-11,21-diacetat und Betamethason-17.21 -diacetat bestand.
Beispiel 26
17«,21 -Diacetoxy-9(,i-fluor-11 p'-hydroxy-16p'-methylpregna-1.4-dien-3,20-dion
9«-Fluor-l 6p'-methyi-l 1 p',17«,2l -trihydroxy-pregnal,4-dien-3,20-dion (0,5 g), das unter Rühren in Suspension in Benzol vorlag, wurde mit einer Mischung von 60%iger Perchlorsäure (0,012 ml) und Essigsäureanhydrid (12 ml) behandelt. Nach 23 Minuten wurde eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, die Benzolschicht abgetrennt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels von dem getrockneten Extrakt blieb eine Mischung von Estern zurück, die durch Säulen-Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd und nachfolgend durch Dickschicht-Chromatographie an Siliciumdioxyd gereinigt wurde.
<>5 Das 17,21-Diacetat (6 mg) wurde aus Aceton—Petroläther als kristalliner Feststoff, F. = 134 bis 138° C, mit einem der authentischen Probe gleichen Spektrum erhalten.
ίί
Pharmakologischer Versuchsbericht
Die antiinflammatorische Aktivität einer Reihe von Steroidverbindungen bei deren topischer Verabreichung wurde untersucht. Eine solche Versuchsreihe wurde an freiwilligen Versuchspersonen durch den sogenannten Vasokonstriktionstest nach McK e η ζ i e und Mitarbeitern, in Arch. Derm., 1962, 86, S. 608, und, spezieller, in Arch. Derm., 1964, 89, S. 741 beschrieben, durchgeführt. Zwei experimentelle Aufzeichnungen wurden verwendet, a) eine einfache Probe und b) eine Mehrfachprobe, wobei als Standard-Verbindung in jedem Fall die Verbindung Fluocinolon-16,17-acetonid (6«.9«-Difluor-1 l;j',21-dihydroxy-16«, 17a-isopropylidendiox ν-pregnal,4-dien-3,2()-dion) verwendet wurde, für die eine Aktivität von 100 angenommen wurde. Fluocinolon-16,17-acetonid ist eines der wirksamsten antiinrlammatorischen Steroide für die topische Anwendung am Prioritätstag der vorliegenden Erfindung.
a) Einfache Probe
Fünf Stellen für die Steroidapplizierung wurden an der Oberfläche des Beugemuskels jedes Unterarms einer Gruppe von zehn gesunden menschlichen Freiwilligen beiderlei Geschlechts markiert. Fünf Dosen der Standard-Verbindung und fünf Dosen des Test-
steroids in 0,02 ml Alkohol wurden auf diese Stellen auf solche Weise aufgebracht, daß jede Dosis bei jeder Versuchsperson, jedoch an einer verschiedenen Stelle, aufgebracht wurde. Das Verhältnis zwischen den folgenden Dosen desselben Steroids betrug 3:1.
b) Mehrfachprobe
Sechs Stellen wurden an jedem Unterarm von
ίο zwölf Versuchspersonen beiderlei Geschlechts markiert. Vier Dosen der Standard-Verbindung und je vier Dosen der zwei Teststeroide oder zwei Dosen der vier Teststeroide, alle in 0,02 ml Alkohol, wurden auf diese Stellen aufgebracht. Wie in der einfachen Probe wurde jede Dose bei jeder Versuchsperson, jedoch an einer verschiedenen Stelle, angewandt. Das Verhältnis zwischen folgenden Dosen desselben Steroids betrug 4:1.
Bei allen Proben wurde jede Steroiddosis so gleich-
mäßig wie möglich auf 2,8 cm2 Kreisfläche der Haut aufgebracht. Wenn das Lösungsmittel verdampft war, wurden die Unterarme vollständig in einer Polythen-Hülle abgeschlossen, die an jedem Ende mit einem Klebepflaster als Verschluß gesichert war. Diese Ver-Schlüsse wurden nach 16 Stunden entfernt und die Arme nach Vasokonstriktionsflecken 1 Stunde später untersucht.
Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Erfindungsgemäß
Verbindung
Betamethason-17-acetat-21-formiat *)
Betamethason-17,21-diacetat *)
Betamethason-17-acetat-21-propionat *)
Betamethason-17-acetat-21-valerianat *)
Betamethason-17-acetat-21-isobutyrat
Betamethason-17-acetat-21-hexahydrobenzoat
Betamethason-17-propionat-21-acetat *)
Betamethason-17,21-dipropionat *)
Betamethason-17-propionat-21-butyrat
Betamethason-17-propionat-21-vaIerianat *)
Betamethason-17-propionat-21-isobutyrat
Betamethason-17-propionat-21-pivalat .''...
Betamethason-H-butyrat^l-acetat *)
Betamethason-n-butyrat^l-propionat ..'.
Betamethason-17,21-dibutyrat *)
Betamethason-17-butyrat-21-valerianat
Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat
Betamethason-17-isobutyrat-21-propionat
Betamethason-H-isobutyrat^l-butyrat *)
Betamethason-17,21-diisobutyrat
[ 7u-Propionyloxy-21-acetoxy^a-chlor-11 ^hyd roxy-16/tonethylpregna-l,4-dien-3,20-dion
17«,21-Dipropionyloxy-9f/-chlor-l 1 /^-hydroxy-16/J-methyl-pregna l,4-dien-3,20-dion
Aktivität Nummer
eisDiei (Fluocinolon- der Dosen an
16,17-acetonid = 100 Teststeroid
10 175 5
3(25) 540 5
11 245 5
4 190 5
6 200 2
5 200 2
9 670 5
8 740 5
12 176 4
14 300 5
13 273 4
15 ■ 200 4
16 710 5
17 1180 4
18 180 5
19 310 4
20 1480 4
21 1200 4
1 250 5
7 200 2
23 530 4
24 500 4
) Einfache Probe.
Nicht erfindungsgemäß
Verbindung
Hydrocortison-17-propionat-21-acetal..
Hydrocortison-17,21-dipropionat
Hydrocortison-17-propionat-21 -butyrat Hydrocortison-17-butyrat-21 -propionat
Hydrocortison-17,21-dibutyrat
Hydrocortison-17-butyrat-21-valerjanat Prednisolon-17-propionat-21-acetal ...
Prednisolon-17.21-dipropionat
Prednisolon-17-propionat-21-butyrat .. Prednisolon-17-propionat-21 -valcrianal
Prednisolon-17-butyrat-21-acetat
Prednisolon-17-butyrat-21 -propionat ..
Prednisolon-17.21-dibutyrat
Prednisolon-17-butyrat-21-valerianat ..
Prednisolon-17-valerianat
Qn-Fluor-prednisolon-H-acetat
Betamethason
Dexamethason
Cortison

Claims (7)

Patentansprüche:
1. 9«-Chlor- bzw. 9fi-Fluor-Kv'-methyl-prednisolon-17.21-diester der allgemeinen Formel
HO
' VCH,
Aktivität
(Fluocinolon- Nummer der Dosen 16,17-acetonid = HK)) an Teststeroid 15 2 15 2 40 2 70 -ι 50 -> 35 2 50 2 40 2 40 I 30 1 40 T 65 2 50 2 60 40 4 50 4 0.7 4 2.0 4
in der X Chlor oder Fluor. R einen Alkamnlrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in den Resten R und R1 zusammen nicht größer als 9 sein soll.
2. 9U-ChIoI-Hv'-methyl-prednisolon-17.21-dipropionat.
3. Betamethason-17,21-dipropionat.
4. Betamethason-17-but\ rat-21-propionat.
5. Betamethason-17-isobutyral-21-acetat.
6. Betamethason-n-isobutyrat^l-propionat.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 17«,21-Diol, eine entsprechende 17«-Hydroxy-21-alkanoyloxy-verbindung oder eine entsprechende 17«-Alkanoyloxy-21 -hydroxy- verbindung mit einem geeigneten Acylierungsmittel in an sich bekannter Weise entsprechend acyliert.
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