DE2756550C2 - Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7α-halogen-4-pregnenen und 1,4-Pregnadienen, 3,20-Dioxo-7α-chlor und Brom-1,4-pregnadiene und letztere enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7α-halogen-4-pregnenen und 1,4-Pregnadienen, 3,20-Dioxo-7α-chlor und Brom-1,4-pregnadiene und letztere enthaltende Arzneimittel

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DE2756550C2
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Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-halogen-4-pregnenen und 1,4-Pregnadienen 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-chlor und Brom-1,4-pregnadiene und letztere enthaltende Arzneimittel.
Demgemäß sind Gegenstand der Erfindung Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-halogen-4-pregnenen und -1,4-pregnadienen der Formel
(I)
in der die gestrichelte Linie in den 1,2-Stellungen eine 1,2-Einfachbindung oder eine1,2-Doppelbindung bedeutet,
W eine Gruppe der Formel (H,H), (H, niederes Alkyl), (H, kleines Alpha-OV[hoch]1) oder = CHT ist, worin V[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest von Vitamin-A-Säure oder einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen und T ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom oder ein niederer Alkylrest ist,
Q für ein Chloratom oder Bromatom oder eine Gruppe der Formel OV steht, worin V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder Q in Fällen, in denen W eine Gruppe der Formel (H,H) oder (H, niederes Alkyl) ist, auch ein Wasserstoffatom sein kann,
oder Q und W gemeinsam eine 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Niederalkylidendioxy-, -cycloalkylidendioxy- oder -aralkylidendioxygruppe zusammen mit einem 16 kleines Beta-Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel oder bilden, worin R ein niederer Alkylrest und R[hoch]1 ein niederer Alkylrest oder ein Phenylrest ist,
B ein Wasserstoffatom ist oder gemeinsam mit Q eine 14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Niederalkylidendioxygruppe bildet,
M eine Gruppe der Formel -CHO oder eine solche Gruppe in Form eines Acetals, Hemiacetals oder Acylals, eine Gruppe der Formel -CH[tief]3, -COOR[hoch]3, -CH[tief]2Hal oder -CH[tief]2OV[hoch]2 ist, worin R[hoch]3 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 C-Atomen, Hal ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 100 und V[hoch]2 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest von Vitamin-A-Säure, einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen oder von Phosphorsäure ist, die in Form eines Mono- oder Dialkali- oder Erdalkalisalzes vorliegen kann, oder OV[hoch]2 gemeinsam mit Q eine Alkylidendioxy-, Cycloalkylidendioxy-, Aralkylidendioxy-, Alkyl-o-alkanoat- oder Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe bildet, oder M in Fällen, in denen Q ein O-Acylrest ist, auch eine Gruppe der Formel -OR[hoch]2, in der R[hoch]2 ein niederer Alkylrest oder niederer Halogenalkylrest ist, sein kann,
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 100 ist,
Y ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel (H, kleines Beta-OH) oder (H, kleines Beta-OCOH) ist oder, wenn X ein Chlor- oder Bromatom ist, auch eine Gruppe der Formel (H, kleines Beta-Halogen), worin das Halogenatom ein Atomgewicht von weniger als 100 hat und wenigstens ebenso elektronegativ wie X ist, oder, wenn X Wasserstoff ist, auch eine Gruppe der Formel (H,H) sein kann,
A, das in der kleines Alpha-Stellung in den 4-Pregnenen steht, ein Wasserstoffatom ist oder, wenn Y für (H, kleines Beta-OH) steht, auch ein Chloratom oder Fluoratom oder ein Methylrest sein kann und
Z ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist, und, wenn W für (H,H) steht, von ihren D-Homoanalogen, wobei die Acylreste oder Carbonsäuren mit bis zu 12 C-Atomen, für die V, V[hoch]1 und V[hoch]2 stehen, gesättigt, ungesättigt, geradkettig oder verzweigt, aliphatisch, cyclisch, cyclisch-aliphatisch, aromatisch, aromatisch-heterocyclisch, arylaliphatisch oder alkylasromatisch und mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder mit Alkoxyresten mit 1 bis 5 C-Atomen oder mit Halogenatomen substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass Z in Fällen, in denen X ein Halogenatom ist, kein Chloratom ist,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen Halogenwasserstoff aus der Gruppe Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Jodwasserstoff an die 6,7-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
(IV)
in der die gestrichelten Linien, A, B, X und Y die obengenannten Bedeutungen haben und W', Q' und M' für W, Q und M mit der obengenannten Bedeutung stehen
oder W' und Q' gemeinsam eine 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Alkyl-o-alkanoat- oder 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16 kleines Beta-Wasserstoffatom bilden
oder M' die Gruppe -CH[tief]2OV[hoch]3 ist und OV[hoch]3 und Q' zusammen mit dem Sauerstoffatom der C[tief]20-Carbonylgruppe eine 17 kleines Alpha,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe bilden,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels anlagert mit der Maßgabe, dass
I) in Fällen, in denen der Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom ist,
II) in Fällen, in denen Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) und der Halogenwasserstoff Bromwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom ist und
III) in Fällen, in denen Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) und der Halogenwasserstoff Jodwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Fluoratom ist,
und dass man das gebildete 7 kleines Alpha-Halogensteroid bei Temperaturen von nicht mehr als etwa 25°C in einem im wesentlichen säure- und basenfreien Zustand abtrennt, indem man es von überschüssiger Säure und vom Lösungsmittel befreit, ohne es einem stark basischen Medium auszusetzen,
worauf man in Fällen, in denen W' und Q' gemeinsam eine 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Alkyl-o-alkanoatgruppe oder 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-alkyl-o-arylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16 kleines Beta-Wasserstoffatom bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der Q eine Hydroxylgruppe und W die Gruppe (H, kleines Alpha-OH) ist,
oder in Fällen, in denen OV[hoch]3 und Q' gemeinsam mit dem Sauerstoffatom der C[tief]20-Carbonylgruppe eine 17 kleines Alpha, 20; 20,21-Bis-methylendioxygruppe bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der OV[hoch]3 und Q Hydroxylgruppen sind,
und/oder in Fällen, in denen Y ein Sauerstoffatom und entweder
I) Z ein Bromatom und X ein Halogenatom oder
II) Z ein Jodatom und X ein Bromatom ist und eine Verbindung in der Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) ist gewünscht wird, diese Verbindung durch Reduktion eines entsprechenden Produktes, in dem Y ein Sauerstoffatom ist, herstellt
und/oder wenn X ein Wasserstoffatom, Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) und Z ein Chloratom oder Bromatom ist, eine 9(11)-Doppelbindung durch Dehydratisierung einführt und das Produkt der Anlagerung von Halogen an die 9(11)-Doppelbindung oder der Anlagerung eines 9 kleines Alpha-Chloratoms oder 9 kleines Alpha-Bromatoms und einer 11 kleines Beta-Hydroxylgruppe an die 9(11)-Doppelbindung unterwirft,
und das erhaltene Produkt gegebenenfalls einer oder mehreren der folgenden abschließenden Reaktionsstufen in beliebiger geeigneter Reihenfolge unterwirft:
a) Hydrolyse einer oder mehrerer Estergruppen an der 16 kleines Alpha-, 17 kleines Alpha- und/oder 21-Stellung,
b) Hydrolyse einer 17 kleines Alpha,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe zu 20-Oxo-17 kleines Alpha,21-dihydroxygruppen oder einer 21-Äthylenketalgruppe zur 21-Oxogruppe oder einer 17 kleines Alpha,21-Alkylidendioxygruppe, 17 kleines Alpha, 21-Cycloalkylidendioxygruppe oder 17 kleines Alpha, 21-Aralkylidendioxygruppe zu 17 kleines Alpha, 21-Dihydroxygruppen,
c) Veresterung einer Hydroxylgruppe an der 16 kleines Alpha-, 17 kleines Alpha- und/oder 21-Stellung,
d) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer 11 kleines Beta-Hydroxylgruppe,
e) 17 kleines Alpha-Chlorierung oder Bromierung.
Die Kohlenwasserstoffreste im Substituenten R[hoch]3 können beispielsweise aliphatische Reste mit bis zu 12 C-Atomen einschließlich geradkettiger und verzweigter Alkylreste, insbesondere niedere Alkylreste, und cycloaliphatischer Reste, die gesättigt oder ungesättigt oder substituiert oder unsubstituiert sein können, und Arylreste, Aralkylreste und Alkarylreste sein. Bevorzugt werden jedoch Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen. Als typische ungesättigte aliphatische Reste sind Vinylreste, Propenylreste, Propinylreste und Butenylreste zu nennen. Als typische Cycloalkylreste kommen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und p-Dicyclohexyl in
Frage. Als Beispiele typischer Arylreste sind Phenyl, kleines Alpha-Naphthyl und p-Diphenyl zu nennen. Beispiele typischer Alkarylreste sind Tolyl, Xylyl und sym-Diäthylphenyl und als typische Aralkylreste kommen Benzyl und Phenyläthyl in Frage.
Die niederen Alkylreste, die unter die Definitionen von W, T, R, R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 fallen, enthalten bis zu 6 C-Atome und umfassen somit Pentyl- und Hexylreste, jedoch enthalten sie vorzugsweise bis zu 4 C-Atome und sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder t-Butyl.
Die Acylreste der Carbonsäuren mit bis zu 12c C-Atomen, für die V, V[hoch]1 und V[hoch]2 stehen, können gesättigt, ungesättigt, geradkettig oder verzweigt, aliphatisch, cyclisch, cyclisch-aliphatisch, aromatisch, aromatisch-heterocyclisch, arylaliphatisch oder alkylaromatisch und mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder mit Alkoxyresten mit 1 bis 5 C-Atomen oder mit Halogenatomen substituiert sein. Typische Estergruppen der 7-Halogen-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene gemäß der Erfindung sind somit von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, beispielsweise Alkansäuren, z.B. Ameisensäure, Trimethylessigsäure, Isobuttersäure, Isovaleriansäure, Enanthsäure, Caprinsäure, Cyclopentylpropionsäure, Undecylsäure, Laurinsäure und Adamantancarbonsäure, substituierten Alkansäuren, z.B. Phenoxyessigsäure, Trifluoressigsäure und kleines Beta-Chlorpropionsäure, aromatischen und substituierten aromatischen Säuren, insbesondere Benzoesäuren, die mit einem Halogenatom oder einem Methoxyrest substituiert sind, z.B. Benzoesäure, Toluylsäure, p-Chlorbenzoesäure, p-Fluorbenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure und 3,5-Dimethylbenzoesäure, aromatisch-heterocyclischen Säuren, insbesondere Isonicotinsäure, Arylalkansäuren wie Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure und kleines Beta-Benzoylaminoisobuttersäure, ungesättigten Säuren, z.B. Acrylsäure und Sorbinsäure, und zweibasischen Säuren, z.B. Bernsteinsäure, Weinsäure und Phthalsäure, abgeleitet.
Bevorzugt werden Acylreste, die von niederen Alkansäuren mit bis zu 8 C-Atomen, insbesondere von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Caprylsäure, Capronsäure und t-Butylessigsäure, und von Benzoesäure oder den vorstehend genannten substituierten Benzoesäuren, insbesondere von Propionsäure, n-Buttersäure und Benzoesäure abgeleitet sind.
X ist vorzugsweise ein Fluoratom oder insbesondere ein Wasserstoffatom, und Z ist vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom.
Die Alkyliden- oder Alkylidendioxygruppen, für die = CHT, W und Q gemeinsam oder B und Q gemeinsam oder OV[hoch]2 und Q gemeinsam stehen, enthalten vorzugsweise bis zu 4 C-Atome und sind somit beispielsweise Methylen, Äthyliden, n-Propyliden, Isopropyliden, n-Butyliden und sek.-Butyliden und ihre entsprechenden Dioxyderivate. Besonders bevorzugt für W wird ein Methylenrest oder die Gruppe (H, CH[tief]3), insbesondere (H, kleines Alpha-CH[tief]3).
Besonders bevorzugt für Y wird ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (H, kleines Beta-OH).
Die Erfindung betrifft ferner 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-Brom- und -Chlor-1,4-Pregnadiene der allgemeinen Formel
(II)
in der
Z ein Chlor- oder Bromatom,
W ein Methylenrest oder die Gruppe (H,CH[tief]3),
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (H, kleines Beta-OH) ist und
V und V[hoch]2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 8 C-Atomen stehen.
Die gestrichelte Linie in den 1,2-Stellungen stellt vorzugsweise eine 1,2-Doppelbindung dar, da die 1,4-Pregnadiene im allgemeinen beständiger und leichter als die 4-Pregnene herstellbar sind.
Eine besonders bevorzugt herzustellende Verbindung ist das 7 kleines Alpha-Chlor-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Die 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-4-pregnene und -1,4-pregnadiene der Formel (I) sind gewöhnlich weiße bis weißliche kristalline Feststoffe, die in Wasser unlöslich (mit Ausnahme von Alkalisalzen ihrer Ester, z.B. der Hemisuccinat- und Phosphatester) und in den meisten organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Aceton, Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd löslich sind, jedoch in nicht polaren Lösungsmitteln, z.B. Dialkyläthern und Alkanen, begrenzte Löslichkeit aufweisen.
Die 7 kleines Alpha-Halogen-1,4-pregnadiene werden vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur (z.B. bei 0° bis 5°C) gehalten, wenn sie lange Zeit gelagert werden, um Zersetzung zu den entsprechenden 1,4,6-Pregnatrienen (aus denen sie gewöhnlich herstellbar sind) weitgehend auszuschalten. Für kurzzeitige Lagerung sind die 7 kleines Alpha-Chlorderivate bis zu 100°C verhältnismäßig stabil, jedoch sollten die 7 kleines Alpha-Bromderivate bei Temperaturen unterhalb von 55°C gelagert werden.
Die 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-4-pregnene werden vorzugsweise in offenen Gefäßen in einer Kammer unter verminderten Drücken und bei mäßigen Temperaturen (z.B. 0° bis 40°C) gelagert, um Zersetzung zu den entsprechenden Pregnadienen (aus denen sie gewöhnlich herstellbar sind) unter Entwicklung von Halogenwasserstoff minimal zu halten.
Die 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadiene der Formel (I), insbesondere diejenigen, in denen V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist oder in denen OV und Q gemeinsam eine 17 kleines Alpha, 21-Alkylidendioxygruppe bilden, weisen im allgemeinen Corticoidwirkung auf. Diejenigen von ihnen, die Halogenatome sowohl bei C-9 als auch bei C-11 oder eine Sauerstoffunktion bei C-11 und ein Halogenatom oder Wasserstoffatom bei C-9 enthalten, weisen Glucocorticoidwirksamkeit auf und sind besonders wertvoll als entzündungshemmende Mittel. Bevorzugt als entzündungshemmende Mittel, insbesondere für die örtliche Anwendung, werden 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diole, insbesondere die 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triole der vorstehenden Formel (II) und ihre Ester.
Die 7 kleines Alpha-Brom- und 7 kleines Alpha-Chlorverbindungen der Formel (I) mit einer Corticalseitenkette an C-17 [d.h. Verbindungen der Formel (I), in der M für CH[tief]2OV[hoch]2 und Q für OV stehen] und ihre Esterderivate, insbesondere Verbindungen, die an C-2, C-9 und C-14 unsubstituiert sind, sind besonders wertvoll als örtlich anzuwendende entzündungshemmende Mittel. Insbesondere weisen Verbindungen, die an C-16 durch einen niederen Alkylrest (vorzugsweise einen 16-Methylrest, insbesondere einen 16 kleines Alpha-Methylrest) oder einen 16-Methylenrest substituiert sind, ausgezeichnete örtliche entzündungshemmende Wirkung auf, die im allgemeinen der lokalen entzündungshemmenden Wirkung der entsprechenden 7-unsubstituierten Analoga überlegen ist. Zu den besonders wertvollen Verbindungen gemäß der Erfindung gehören somit die 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene der vorstehend definierten Formel (II), in der Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) ist.
Die Verbindungen der Formel (II), in der Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) und V ein Wasserstoffatom und insbesondere V[hoch]2 ebenfalls ein Wasserstoffatom ist, sind hauptsächlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der bevorzugten 17-Mono- und 17,21-Diesterderivate wertvoll.
Die 17,21-Desoxy-, 17-Hydroxy-21-desoxy- und 17-Acyloxy-21-desoxyderivate der Formel (I) weisen entzündungshemmende Wirkung auf, sind jedoch wertvoller als progestagene Mittel.
Besonders wertvoll als lokale entzündungshemmende Mittel sind die Verbindungen der Formel (II), in denen V und V[hoch]2 Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 8 C-Atomen sind, insbesondere die 17-Propionat-, 17-n-Butyrat- und 17-Benzoatderivate, die eine sehr starke lokale entzündungshemmende Wirkung bei sehr geringer systemischer Corticoidwirksamkeit aufweisen. Es wurde gefunden, dass bei örtlicher oder systemischer Anwendung der Verbindungen der Formel (II) die topische entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen viel mehr von der Art der Estergruppe an C-17 als von der Estergruppe an C-21 abhängt und dass insbesondere die topische entzündungshemmende Wirkung eines 17-Propionat-21-esters der Formel (II) von der Art der C-21-Estergruppe weitgehend unabhängig ist. Die 16 kleines Alpha-Methyl-17-mono- und -17,21-diacylderivate der Formel (II) sind am wertvollsten, da ihre topische Aktivität bedeutend höher ist als die der entsprechenden 7-unsubstituierten Verbindungen.
Die überlegene topische Aktivität der bevorzugten 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadiene der Formel (II), insbesondere der 16 kleines Alpha-Methylderivate, kann durch pharmakologische Tierversuche nachgewiesen werden. Beispielsweise zeigt 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat bei topischen Tests an Mäusen nach einer Modifikation des Versuches des mit Krotonöl hervorgerufenen Ohrödems (G. Tonelli und Mitarbeiter, Endocrinology 77 [1965], 625-634) etwa die doppelte topische Wirkung, jedoch nur einen Bruchteil der systemischen Wirkung von Betamethasondipropionat (9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat). Darüber hinaus zeigt diese 7 kleines Alpha-Bromverbindung gemäß der Erfindung beim Versuch an Mäusen nach einer Modifikation des Hautatrophie-Tests (E.G. Weirich und J. Longauer, Res. Exp. Med. 163 [1974], 229) eine erheblich geringere Hautatrophie auslösende Wirkung als Betamethasondipropionat. 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21 -triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat lässt ferner eine scharfe Trennung der örtlichen von den systemischen Wirkungen erkennen, wenn es Ratten örtlich injiziert wird und zeigt eine sehr geringe Glucocorticoidwirksamkeit, wenn es sowohl Mäusen als auch Ratten oral verabreicht wird.
In ähnlicher Weise zeigen andere 7 kleines Alpha-Halogen-1,4-pregnadiene der Formel (II), z.B. 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, bei Tierexperimenten nach den vorstehend beschriebenen Methoden hohe topische entzündungshemmende Wirkung bei gleichzeitigen geringen systemischen Wirkungen nach örtlicher Anwendung und geringe Hautatrophie sowie geringe parenterale und orale Glucocorticoidwirksamkeit.
Als Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel (II) seien genannt:
Das 21-Acetat, 21-Propionat, 21-n-Butyrat, 21-Isobutyrat und 21-Valerat von 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat
das 21-Acetat, 21-Propionat und 21-n-Butyrat von 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat und das 21-Acetat,
21-Propionat, 21-n-Butyrat und 21-Benzoat von 7 kleines Alpha Fluor-, 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat.
Insbesondere sind 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat besonders wertvoll, da sie hohe örtliche entzündungshemmende Wirkung in Verbindung mit geringen systemischen Wirkungen nach örtlicher Anwendung zeigen und in geringem Maße Hautatrophie bewirken und geringe parenterale und orale Clucocorticoidwirksamkeit aufweisen.
Beispiele weiterer wertvoller Verbindungen der Formel (II) sind
7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat,
7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-isobutyrat-21-acetat,
7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion und ihr 21-Acetat,
21-Benzoat, 21-Pivalat, 17-Propionat und 17-Valerat,
die 16 kleines Beta-Methylepimeren dieser 16 kleines Alpha-Methylderivate, z.B. das 21-Acetat, 17, 21-Dipropionat,
17-Propionat-21-n-butyrat, 17-Propionat-21-acetat und das 17-Benzoat-21-acetat von 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion und
16-Methylenderivate, z.B. 7 kleines Alpha-Chlor-16-methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-dipropionat.
Die Erfindung umfasst ferner die Herstellung von 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-1,4-pregnadienen der Formel (I), z.B.
9 kleines Alpha-Halogenderivate der Verbindungen der Formel (II), insbesondere ihre 9 kleines Alpha-fluor- und 9 kleines Alpha-Chlorderivate,
9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Dihalogenpregnadiene der Formel (I), z.B.
7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Trichlor-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-21-acetat, insbesondere
7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Trichlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat,
21-Halogen-21-desoxy-pregnadiene, z.B. 7 kleines Alpha, 21-Dichlor-16 kleines Alpha- und
-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat
7 kleines Alpha, 21-Dichlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat und sein 7 kleines Alpha-Brom-Analogon,
21-Desoxy-pregnadiene, z.B. 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat
und 7 kleines Alpha-Chlor-, 7 kleines Alpha-Brom- und 7 kleines Alpha-Jod-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion und sein 17-Acetat und 17-Propionat,
16 kleines Alpha-Hydroxy-pregnadiene und ihre Esterderivate, z.B. 7 kleines Alpha-chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion und ihre 17-Propionate,
16,21-Diacetat-17-propionate, 17-Benzoate, 17-Benzoat-21-acetate und
16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Methyl-o-benzoat-21-acetate,
16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Niederalkylidendioxyverbindungen, insbesondere
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat,
Verbindungen, in denen Q und W gemeinsam eine Gruppe der Formel oder bilden, nämlich Pregnadieno[17, 17 kleines Alpha-d]-1',3'-oxatiolane bzw. 5' kleines Beta H-Pregnadieno[17,16-d]oxazole, worin R und R[hoch]1 vorzugsweise Methylreste sind wie in 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-11 kleines Beta-hydroxy-2',2'-dimethyl-1,4-pregnadieno[17,16 kleines Alpha-d]-1',3'-oxathiolan-3,20-dion und ihren
9 kleines Alpha-Chlorderivaten, und 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-11 kleines Beta, 21-dihydroxy-2'-methyl-5' kleines Beta H-1,4-pregnadieno[17, 16 kleines Alpha-d]oxazol-3,20-dion-21-acetat,
20-Carboxylat-pregnadiene, z.B.
n-Butyl-7 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta-hydroxy-3,20-dioxo-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-21-oat,
Propyl-2,7 kleines alpha-dichlor-11 kleines Beta-hydroxy-3,20-dioxo-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-21-oat und ihre 7 kleines Alpha-Bromanaloga,
20-Alkoxy und 20-halogenalkoxy-21-nor-pregnadiene (die auch als Alkylandrostadien-17 kleines Beta-carboxylate bezeichnet werden können), z.B.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-20-chlor-methoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat,
7 kleines Alpha-Chlor-16-methylen-20-fluormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat,
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-20-methoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat und ihre entsprechenden 7 kleines alpha-Bromderivate,
21-Oxopregnadiene und ihre Derivate, z.B. ihre Acetale, Hemiacetale und Acylale, z.B.
2,7 kleines Alpha-Dichlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20,21-trion und sein 21-Methylhemiacetal,
7 kleines Alpha-chlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-21,21-diacetoxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat,
7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20,21-trion und sein 21-Äthylenketal und
21,21-Dimethylacetal und die entsprechenden 7 kleines Alpha-Bromderivate dieser Verbindungen,
D-Homo-pregnadiene, z.B. 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-D-homo-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat und
7 kleines Alpha Fluor und 7 kleines Alpha Jodderivate, z.B.
7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat und sein 17-Benzoat,
7 kleines Alpha-Fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat und sein 17-n-Butyrat und 17-Benzoat und
ihre 16 kleines Alpha-Methylderivate, 7 kleines Alpha-Jod-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion, sein 21-Acetat und sein 17,21-Dipropionat, ihre 16 kleines Beta-Methyl-epimeren und alle ihre 9 kleines Alpha-Fluorderivate.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, sind die 11-Oxoderivate der Formel (I), die eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen, jedoch häufiger als Zwi- schenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 11 kleines Beta-Hydroxyderivate nach den nachstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden. Besonders wertvolle 11-Oxoderivate sind die Verbindungen der vorstehend definierten Formel (II), in der Y ein Sauerstoffatom ist.
Als Beispiele bevorzugter Verbindungen seien genannt:
das 21-Acetat, 21-Propionat, 21-n-Butyrat, 21-Isobutyrat und 21-Valerat von
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-propionat und das 21-Acetat, 21-Propionat,
21-n-Butyrat und 21-Isobutyrat von
7 kleines Alpha Brom-6 kleines Alpha-methyl-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat,
das 21-Acetat, 21-Propionat und 21-n-Butyrat von 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat und
das 21-Acetat, 21-Propionat, 21-n-Butyrat und 21-Benzoat von 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat.
Als Beispiele weiterer Verbindungen seien genannt:
7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion, ihr 17-Valerat-21-acetat,
17-Isobutyrat-21-acetat, 21-Acetat, 21-Benzoat, 21-Pivalat, 17-Propionat und 17-Valerat,
ihre 16 kleines Beta-Methyl-epimeren, z.B. das 21-Acetat, das 17,21-Dipropionat, das 17-Propionat-21-n-butyrat, das
17-Propionat-21-acetat und das 17-Benzoat-21-acetat von 7 kleines Alpha-Chlor- und
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Beta-methyl-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion,
16-Methylenderivate, z.B. 7 kleines Alpha-Chlor-16-methylen-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
und
die 16-unsubstituierten Analoga der vorstehend genannten 16-substituierten Derivate, z.B.
7 kleines Alpha-Chlor-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Die 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-4-pregnene der Formel (III) weisen ebenfalls örtliche entzündungshemmende Wirkung auf und sind daher wertvoll für die Behandlung von durch Corticosteroide verursachten Dermatosen, z.B. Kontaktdermatitis und allergischer Dermatitis und Psoriasis. Sie können topisch oder örtlich in beliebigenüblichen Arzneimittelformen aufgebracht werden, vorausgesetzt, dass sie frei von Säuren und Basen sind.
P. A. Diassi und Mitarbeiter beschreiben in J. Med. Chem. 10 (1967), 551, ein 7 kleines Alpha-Chlor-A-nor-progesteron und stellen fest, dass durch Einführung des 7-Chloratoms die progestagene Wirkung der 7-unsubstituierten Vorstufe stark verringert wird. Außerdem stellen die Verfasser fest, dass nie darüber berichtet wurde, dass ein 7 kleines Alpha-chlor-4-dehydro-3-on durch Oxydation eines 4-Dehydro-3-ons mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in Gegenwart von Chlorwasserstoff (wobei das Chinon gleichzeitig zum entsprechenden Chinol reduziert wird) oder durch Addition von Chlorwasserstoff an 4,6-Bis-dehydro-3-one hergestellt worden ist. Die Verfasser nehmen an, dass Steroide mit 7 kleines Alpha-Chlor-4-dehydro-3-on-struktur im Reaktionsgemisch vorliegen können, jedoch instabil sind und wieder in 4,6-Bis-dehydro-3-one umgewandelt werden, wenn versucht wird, die 7 kleines Alpha-Chlor-4-dehydro-3-one zu isolieren und vom Chinon und Chinol zu befreien.
Gemäß der Erfindung wurde jedoch gefunden, dass 7 kleines Alpha-Chlor-4-dehydro-3-one im wesentlichen rein und völlig oder im wesentlichen frei von den entsprechenden 6,7-dehydro-halogenierten Verbindungen, dem Chinon und Chinol, isoliert werden können. Ferner wurde überraschenderweise gefunden, dass 7 kleines Alpha-Halogen-4-pregnen-3,20-dione, insbesondere 7 kleines Alpha-Halogen-1,4-pregnadien-3,20-dione allgemein wertvolle Steroide mit wertvoller Aktivität, z.B. Corticoidwirksamkeit, sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I), in der Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist mit der Maßgabe, dass Z in Fällen, in denen X ein Halogenatom ist, kein Chloratom ist. Das Verfahren umfasst als Hauptreaktionsstufe die Anlagerung eines Halogenwasserstoffes aus der aus Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff bestehenden Gruppe an die 6,7-Doppelbindung von Verbindungen der Formel IV wie oben geschildert.
Der Halogenwasserstoff sollte in einer Menge, die dem Steroid wenigstens äquimolar ist, vorzugsweise in wenigstens 5-molarem Überschuß, z.B. in 10- bis 50-molarem Überschuß, verwendet werden.
Die Hauptreaktionsstufe wird vorzugsweise und insbesondere dann, wenn das Ausgangsmaterial eine 1,2-Doppelbindung enthält, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, um Nebenreaktionen, z.B. Hydrolyse von etwa vorhandenen Estergruppen, weitgehend auszuschalten. Gesättigte Lösungen des Halogenwasserstoffes in einem wasserfreien Lösungsmittel werden vorzugsweise verwendet, um die Reaktionszeit auf ein Minimum zu verkürzen.
Für dieses Verfahren eignen sich nicht-reaktionsfähige organische Lösungsmittel, in denen das Ausgangsmaterial der Formel (IV) und der Halogenwasserstoff löslich sind. Unter "nicht-reaktionsfähigen organischen Lösungsmitteln" sind beliebige organische Lösungsmittel zu verstehen, die mit dem Steroidsubstrat oder dem Halogenwasserstoff nicht so reagieren, dass konkurrierende Nebenreaktionen verursacht werden. Zu den Lösungsmitteln, die bei diesem Verfahren im allgemeinen besser vermieden werden, gehören somit Wasser (das Hydrolyse von Estern verursacht), Alkohole (die unter sauren Bedingungen einen Esteraustausch bewirken könnten) und Nitrile, z.B. Acetonitril (die mit Steroidalkoholen Iminoäther bilden würden).
Besonders gut geeignete Lösungsmittel für dieses Verfahren sind die Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Methylenchlorid und Äthylendichlorid, organische Säuren, z.B. Essigsäure und Propionsäure, tertiäre Amide, z.B. Dimethylformamid, Diäthylformamid und Hexamethylphosphortriamid, und Dimethylsulfoxyd. Dioxan, Essigsäure und Tetrahydrofuran sind besonders gut geeignete Lösungsmittel, wobei Tetrahydrofuran für Reaktionen mit Chlorwasserstoff und Essigsäure für
Reaktionen mit Bromwasserstoff und Jodwasserstoff bevorzugt wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 0° bis 30°C oder vorzugsweise bis Umgebungstemperatur (z.B. 20°C) durchgeführt, jedoch kann auch bei niedrigeren Temperaturen (z.B. -20°C) und Temperaturen bis etwa 60°C gearbeitet werden. (Temperaturen oberhalb von 30°C werden vorzugsweise nicht angewandt, außer wenn ein 7 kleines Alpha-Chlor-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion oder sein Ester hergestellt wird). Die Reaktionszeit hängt vom Halogenwasserstoff, vom Lösungsmittel und von der angewandten Konzentration ab. Beispielsweise ist in Essigsäure die Anlagerung von Jodwasserstoff gewöhnlich in einer oder zwei Minuten beendet, während die Anlagerung von Bromwasserstoff bei Raumtemperatur in 20 bis 60 Minuten beendet sein kann. Die Anlagerung von Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran wird vorzugsweise bei 0°C anstatt bei Raumtemperatur durchgeführt, da die hierbei erzielbaren höheren Chlorwasserstoffkonzentrationen die Vollendung der Reaktion innerhalb einer Stunde anstatt in 24 Stunden ermöglichen.
Substituenten, die in den als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroiden, d.h. im 3,20-Dioxo-1,4,6-pregnatrien und 3,20-Dioxo-4,6-pregnadien vorhanden sind, bleiben unter den Bedingungen dieses Verfahrens gewöhnlich unverändert, so dass gewöhnlich die Ausgangssteroide vorzugsweise alle in den 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-1,4-pregnadien- und -4-pregnenprodukten gewünschten Substituenten enthalten.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt: Man gibt das als Ausgangsmaterial dienende 3,20-Dioxo-1,4,6-pregnatrien oder -4,6-pregnadien entweder im festen Zustand oder in Lösung zu einer gesättigten Lösung des trockenen Halogenwasserstoffes in einem beliebigen wasserfreien Lösungsmittel, wobei gewöhnlich bei 0° bis 20°C gearbeitet wird und das Molverhältnis von Halogenwasserstoff zu Steroid etwa 40:1 beträgt. Nach der durch Dünnschichtchromatographie bestimmten Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Das hierbei ausgefällte 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-1,4-pregnadien oder -4-pregnen wird durch Filtration oder Extraktion abgetrennt und in reiner Form gewöhnlich durch Chromatographie isoliert. Im einzelnen wird das Produkt, besonders wenn es ein 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-4-pregnen ist, vorzugsweise bei Temperaturen von nicht mehr als etwa 25°C in einem im wesentlichen säurefreien und basenfreien Zustand isoliert, indem es von überschüssiger Säure und vom Lösungsmittel befreit wird, ohne es einem sehr basischen Medium auszusetzen.
Im Ausgangsmaterial der Formel (IV) ist X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, da an die 9-unsubstituierten Verbindungen der Formel (IV) die Anlagerung von Halogenwasserstoff im allgemeinen leichter erfolgt als an ihre 9 kleines Alpha-Halogenderivate. Es ist in der Tat vorteilhaft, wenn auch X im Endprodukt der Formel (I) ein Wasserstoffatom ist, da die 9 kleines Alpha unsubstituierten Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen bessere topische entzündungshemmende Wirkung haben als ihre 9 kleines Alpha-Halogenderivate.
Wenn die Ausgangsverbindung ein 1,2-Dihydro-3,20-dioxo-4,6-pregnadien ist, verläuft seine Umwandlung in ein 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-chlor-4-pregnen schneller als die Umwandlung eines 3,20-Dioxo-1,4,6-pregnatriens in ein 3,20-dioxo-7 kleines Alpha-chlor-1,4-pregnadien. Daher kann, falls gewünscht, in Gegenwart von Wasser gearbeitet werden, ohne wesentliche Hydrolyse von Estergruppen, die vorhanden sein können, zu verursachen. Ferner müssen die 1,2-Dihydro-4-pregnene der Formel (I), die viel unbeständiger sind als die 1,4-Pregnadiene, möglichst schnell ohne Verwendung eines basischen Mediums von der überschüssigen Säure isoliert werden, und sie sollten unter Vakuum in einem offenen Gefäß bei Temperaturen von nicht mehr als etwa 25°C gelagert werden.
Wenn ein 7 kleines Alpha-Halogen-11 kleines Beta-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien oder -4-pregnen der Formel (I) aus einem Steroid der Formel (IV) hergestellt wird, fällt das reine Produkt in ziemlich niedrigen Ausbeuten an, wenn das Steroid der Formel (IV) eine 11 kleines Beta-Hydroxygruppe enthält. Bessere Gesamtausbeuten an reinem Produkt werden erhalten, wenn das Steroid der Formel (IV) eine 11-Oxogruppe enthält und das gebildete 7 kleines Alpha-Halogen-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien oder -4-pregnen dann an der 11-Stellung reduziert wird. Als Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid, Tetra-n-butylammoniumborhydrid oder Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Dimethylformamid. Wenn das Ausgangsmaterial der Formel (IV) ein 3,11,20-Trioxo-17 kleines Alpha-hydroxy-1,4,6-pregnatrien-17-acylat ist, in dem eine etwaige 21-Hydrdoxylgruppe verestert ist, findet die Reaktion ganz spezifisch an der 11-Oxogruppe statt. Wenn jedoch ein 3-Oxo-7 kleines Alpha-halogen-11kleines Beta-hydroxy-1,2-dihydro-4-pregnen durch Reduktion des entsprechenden 11-Oxoderivats (z.B. mit Natriumborhydrid) hergestellt wird, pflegt gleichzeitige Reduktion an der 3-Ketogruppe stattzufinden, so dass bessere Ausbeuten an gewünschtem Produkt erhalten werden, wenn das gebildete 7 kleines Alpha-Halogen-11 kleines Beta-hydroxyprodukt mit einem Oxydationsmittel, das eine allylische Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe zu oxydieren vermag, unter im wesentlichen nicht-basischen Bedingungen oxydiert wird. Als Oxydationsmittel eignen sich beispielsweise Pyridiniumchlorchromat in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base, z.B. Natriumacetat, oder ein Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, zusammen mit Dimethylsulfoxyd und einer schwachen Säure, z.B. Pyridiniumtrifluoracetat, jedoch wird vorzugsweise neutrales aktives Mangandioxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur verwendet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV), d.h. das 3,20-Dioxo-1,4,6-pregnatrien und 3,20-Dioxo-4,6-pregnadien, sind entweder bekannte Verbindungen oder werden zweckmäßig aus ihren 6,7-Dihydroderivaten nach üblichen Verfahren zur Durchführung der Dehydrierung zwischen C-6 und C-7 beispielsweise mit Hilfe von Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDQ) oder durch Bromierung bei C-6 und anschließende Dehydrobromierung hergestellt. Da in den 6,7-Dihydroderivaten gewöhnlich Estergruppen vorhanden sind, wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet, um Hydrolyse weitgehend auszuschalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung von Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I), in der Z ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom ist mit der Maßgabe, dass Z ein Fluoratom ist, wenn eine 1,2-Einfachbindung vorhanden ist, nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer Hauptreaktionsstufe eine Verbindung der Formel
(V)
in der die gestrichelten Linien, Q', A und B die obengenannten Bedeutungen haben, M'' für M' und W'' für W' mit der obengenannten Bedeutung stehen mit der Maßgabe, dass M'' kein Hydroxymethylrest und W'' nicht die Gruppe (H, kleines Alpha-OH) ist und die Gruppe für oder steht, worin Y und X die obengenannten Bedeutungen haben, zur Herstellung eines 7 kleines Alpha-Fluorsteroids in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem tertiären Amin, das eine N(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)gruppe enthält, umsetzt, zur Herstellung eines 7 kleines Alpha-Chlor- bzw. 7 kleines Alpha-Bromsteroids diese Umsetzung zusätzlich in Gegenwart eines Metallchlorids oder Metallbromids, das im Reaktionsgemisch löslich ist, durchführt oder zur Herstellung eines 7 kleines Alpha-Chlorsteroids mit einem tertiären Amin, das eine N-Trichlorvinylgruppe aufweist, umsetzt, mit der Maßgabe, dass ein 7 kleines Alpha-Chloratom oder 7 kleines Alpha-Bromatom nur eingeführt wird, wenn eine 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, worauf man dann, wenn W" und Q' gemeinsam eine 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, Alkylorthoalkanoat- oder 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Alkylorthoarylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16 kleines Beta-Wasserstoffatom bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der Q eine Hydroxylgruppe und W die Gruppe (H, kleines Alpha-OH) ist, oder, wenn OV[hoch]3 und Q' gemeinsam mit dem Sauerstoffatom der C[tief]20-Carbonylgruppe eine 17 kleines Alpha, 20; 20,21-Bis-methylendioxygruppe bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der OV[hoch]3 und Q Hydroxylgruppen sind, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls einer oder mehreren der folgenden abschließenden Reaktionsstufen in beliebiger geeigneter Reihenfolge unterwirft:
a) Hydrolyse einer oder mehrerer Veresterungsgruppen an der 16 kleines Alpha-, 17 kleines Alpha- und/oder 21-Stellung zur Hydroxylgruppe,
b) Hydrolyse einer 17 kleines Alpha,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe zu 20-Oxo-17 kleines Alpha,21-dihydroxygruppen oder eines 21-Äthylenketals zur 21-Oxogruppe oder einer 17 kleines Alpha,21-Alkylidendioxygruppe zu 17 kleines Alpha,21-Aralkylidendioxygruppe zu 17 kleines Alpha,21-Dihydroxygruppen,
c) Veresterung einer Hydroxylgruppe an der 16 kleines Alpha-, 17 kleines Alpha- oder 21-Stellung,
d) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer 11 kleines Beta-Hydroxylgruppe,
e) Anlagerung von Halogen oder eines 9 kleines Alpha-Chloratoms oder 9 kleines Alpha-Bromatoms und einer 11 kleines Beta-Hydroxylgruppe an die 9,11-Doppelbindung entweder, wenn die Gruppe eine Gruppe der Formel ist oder nachdem diese 9(11)-Doppelbindung durch 9(11)-Dehydratisierung eines 9-unsubstituierten 11 kleines Beta-Ols eingeführt worden ist,
f) 17 kleines Alpha-Chlorierung oder 17 kleines Alpha-Bromierung.
N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)diäthylamin, auch als Fluoramin bekannt, ist ein besonders bevorzugtes Halogenierungsmittel. Die Reaktion zwischen dem Steroid und dem Fluoramin wird vorzugsweise bei mäßig niedrigen Temperaturen (z.B. bei etwa 0°C) unter einer inerten Atmosphäre (z.B. unter Argon, Neon oder Stickstoff) und unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Alle primären und sterisch nicht gehinderten sekundären Alkoholgruppen (d.h. an der 21- und 16 kleines Alpha-Stellung, jedoch nicht an der 11 kleines Beta-Stellung) sind beispielsweise durch Veresterung zu schützen. Das Molverhältnis von Fluoramin zu Steroid beträgt vorzugsweise etwa 6 : 1.
Wenn Fluoramin allein (d.h. ohne Metallchlorid und Metallbromid) als Fluorierungsmittel verwendet wird, wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid verwendet, wobei als Produkt ein 7 kleines Alpha-Fluorsteroid erhalten wird. Als Metallchlorid und Metallbromid werden vorzugsweise Lithiumchlorid und Lithiumbromid verwendet. Wenn das Fluoramin zusammen mit Lithiumbromid als Bromierungsmittel verwendet wird, wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid, verwendet, wobei als Produkt ein 7 kleines Alpha-Bromsteroid erhalten wird. Wenn das Fluoramin zusammen mit Lithiumchlorid als Chlorierungsmittel verwendet wird, wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein Äther, insbesondere Tetrahydrofuran verwendet, wobei als Produkt ein 7 kleines Alpha-Chlorsteroid erhalten wird. Das Molverhältnis von Lithiumchlorid oder Lithiumbromid zu Steroid beträgt vorzugsweise etwa 12:1.
Die Umsetzung des Steroids der Formel (V) mit Fluoramin (gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid oder Lithiumbromid) lässt man vorzugsweise bis zur Vollendung verlaufen, bis beispielsweise die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass kein Ausgangssteroid mehr vorhanden ist. Das Produkt kann dann durch Eindampfen des Reaktionsgemisches isoliert und durch Chromatographie gereinigt werden, wobei das gewünschte 7 kleines Alpha-Halogenderivat zuweilen in Mischung mit dem entsprechenden 7-unsubstituierten 6-Dehydroderivat (besonders wenn Fluoramin allein als Halogenierungsmittel verwendet wird) erhalten wird. Ein solches Gemisch kann getrennt werden, indem dieses 6-Dehydroderivat in ein Derivat, das vom 7 kleines Alpha-Halogenprodukt durch Chromatographie leicht abtrennbar ist, insbesondere in ein 6,7-disubstituiertes Derivat, z.B. in das entsprechende 6 kleines Beta, 7 kleines Beta-Diol durch Umsetzung mit Osmiumtetroxyd in Dioxan in Gegenwart von Pyridin umgewandelt wird.
7 kleines Alpha-Chlorverbindungen der Formel (I) können auch aus Steroiden der Formel (V) durch Umsetzung mit N,N-Diäthyl-1,2,2,-trichlorvinylamin in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, als Lösungsmittel und vorzugsweise bei mäßig niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei etwa 0°C, und unter einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff, hergestellt werden. Das Molverhältnis von N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin zu Steroid beträgt vorzugsweise etwa 6 : 1.
Die Verbindung der Formel (V), die bei diesen Prozessen mit dem Halogenierungsmittel reagiert, enthält vorzugsweise eine 1,2-Doppelbindung, da die hierbei erhaltenen 1,4-Pregnadiene im allgemeinen beständiger, leichter zu isolieren und als topische entzündungshemmende Mittel aktiver sind als die entsprechenden 1,2-Dihydro-4-pregnene.
Die als Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren erforderlichen Steroide der Formel (V) sind neue Verbindungen und können durch Umwandlung der entsprechenden 6 kleines Beta,7 kleines Beta-Dihydroxyderivate in 6 kleines Beta,7 kleines Beta-Alkyl-o-alkanoatester, Hydrolyse an der 7-Stellung mit einer schwachen Säure und anschließende Reduktion des erhaltenen 6 kleines Beta-Acyloxy-7 kleines Beta-hydroxyderivats vorzugsweise mit Chrom(II)acetat, Natriumacetat und wässriger Essigsäure in Aceton hergestellt werden.
Das Produkt der beiden vorstehend beschriebenen Hauptreaktionsstufen (ausgehend von einem Steroid der Formel IV oder V) kann dann einer oder mehreren der vorstehend genannten abschließenden Reaktionsstufen (a) bis (f) unterworfen werden. Ob die Druchführung einer solchen abschließenden Reaktionsstufe zweckmäßig oder nicht oder sogar wesentlich ist, ist dem Steroidchemiker normalerweise offensichtlich. Häufig ist es zweckmäßiger, die entsprechenden chemischen Veränderungen während der Herstellung des Steroids der Formel (IV) oder (V) vorzunehmen.
7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene und -4-pregnene mit Esterfunktionen an C-16, C-17 und/oder C-21 können in 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene und -4-pregnene mit freien Hydroxylgruppen an C-16, C-17 und/oder C-21 beispielsweise durch Einwirkung von sauren Verseifungsmitteln, z.B. einer starken Mineralsäure, vorzugsweise 70%iger Perchlorsäure in Methanol, umgewandelt werden. Durch Regelung der Reaktionszeit und Menge der Säure kann ein 17,21-Dikohlenwasserstoffcarboxylat in den entsprechenden 17-Monoester oder das entsprechende 17,21-Diol umgewandelt werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten ein Halogenatom an C-7, so dass basische Hydrolysierungsmittel gewöhnlich nicht erwünscht sind, da häufig unerwünschte Nebenreaktionen, z.B. Eliminierung des 7 kleines Alpha-Halogenatoms, stattfinden, jedoch können milde basische Verseifungsmittel, z.B. wässriges Natriumbicarbonat in Methanol, häufig erfolgreich verwendet werden.
Die Hydrolyse einer Veresterungsgruppe an C-21 oder C-16 wird vorzugsweise mit Hilfe des Malzenzyms Diastase in wässrigem Methanol durchgeführt. Malzdiastase hydrolysiert 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-pregnadien-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate nur an C-21 unter Bildung von 17-Monokohlenwasserstoffcarboxylaten, die gegebenenfalls an C-21 in bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel, das eine Acylfunktion einführt, die von der an C-17 vorhandenen verschieden ist, wieder verestert werden können, so dass gemischte 17,21-Diacylderivate gebildet werden.
16 kleines Alpha,17 kleines Alpha-Orthoester und 17 kleines Alpha,21-Orthoester können an den 16 kleines Alpha- und 21-Stellungen unter Bildung eines 17-Esters hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse wird vorzugsweise unter leicht sauren Bedingungen beispielsweise in Gegenwart einer niederen Alkansäure (z.B. Essigsäure oder Propionsäure) oder einer starken Mineralsäure (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) durchgeführt. Wenn kein Substituent an C-16 vorhanden ist, wird die Hydrolyse vorzugsweise unter Pufferung bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 6 durchgeführt.
Die Hydrolyse einer 17 kleines Alpha,21-Alkylidendioxygruppe, einer 17 kleines Alpha,21-Cycloalkylidendioxygruppe oder 17 kleines Alpha,21-Aralkylidendioxygruppe zu 17 kleines Alpha,21-Dihydroxygruppen wird normalerweise unter milden sauren Bedingungen (z.B. 50%ige wässrige Essigsäure), vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff) durchgeführt. 21-Äthylenketale und 17 kleines Alpha,20;20,21-Bis-methylendioxygruppen können ebenfalls unter milden sauren Bedingungen hydrolysiert werden, und 17 kleines Alpha, 20;20,21-Bis-methylendioxygruppen unter im wesentlichen neutralen Bedingungen mit Hilfe von Triphenylcarbeniumtetrafluorborat hydrolysiert werden.
Die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten Estergruppen an C-17. Hierzu gehören 17-Monoester und 17,21-Diester, insbesondere 17-Propionate, 17-n-Butyrate und 17-Benzoate. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, wenn diese Estergruppen bereits in den Ausgangsmaterialien der Formeln (IV) und (V) vorhanden sind. Zuweilen kann es jedoch zweckmäßig sein, diese Estergruppen einzuführen, nachdem eine der vorstehend beschriebenen Hauptreaktionsstufen gemäß der Erfindung durchgeführt worden ist.
Beispielsweise können die 17 kleines Alpha,21-Diester durch Acylierung der entsprechenden 17 kleines Alpha,21-Diole oder 17 kleines Alpha-Hydroxy-21-acyloxyverbindungen vorzugsweise mit einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen oder Vitamin-A-Säure zusammen mit einem Veresterungsmittel oder mit Hilfe eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure hergestellt werden. Insbesondere kann das Steroid mit einem geeigneten Säureanhydrid in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.B. Toluol-p-sulfonsäure, Perchlorsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, oder mit Trifluoressigsäureanhydrid und der geeigneten Säure, z.B. einer niederen aliphatischen Carbonsäure und einem stark sauren umgesetzt werden.
Bevor eine 17 kleines Alpha-Hydroxylgruppe verestert wird, sollte eine etwa vorhandene 11 kleines Beta-Hydroxylfunktion beispielsweise als 11 kleines Beta-Trifluoracetat geschützt werden, das nach Veresterung an C-17 mit einer milden Base (z.B. verdünntem wässrigem Natriumbenzoat) hydrolysiert werden kann, ohne dass andere Estergruppen an C-17 und/oder C-21 hydrolysiert werden. Es ist auch möglich, die 17 kleines Alpha-Veresterung an einer 11-Oxoverbindung vorzunehmen, und die 11-Oxogruppe kann dann (in der nach der Beschreibung der ersten Hauptreaktionsstufe beschriebenen Weise) zum erforderlichen 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-Diol-17-acylat reduziert werden.
17,21-Diester können auch durch Acylierung der entsprechenden 21-Hydroxy-17 kleines Alpha-monoester mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid unter basischen Bedingungen vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin, Chinolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, p-Dimethylaminopyridin oder N,N-Dimethylanilin, hergestellt werden.
Die 17 kleines Alpha-Monoester gemäß der Erfindung können durch Hydrolyse eines entsprechenden 17,21-Orthoesters oder 17 kleines Alpha,21-Diesters in der oben beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die 17,21-Orthoestergruppe kann durch Umsetzung eines 17 kleines Alpha,21-Diols mit einem Alkylorthoester vor oder nach einer Hauptverfahrensstufe gemäß der Erfindung eingeführt werden.
Ein 21-Dihydrogenphosphatester wird vorzugsweise in einer abschließenden Stufe durch Umsetzung der entsprechenden 21-Hydroxyverbindung mit Pyrophosphorylchlorid hergestellt. Die Mono- und Dialkalisalze und Erdalkalisalze des Dihydrogenphosphatesters können durch teilweise oder vollständige Neutralisation mit einem Alkalimethoxyd oder Erdalkalimethoxyd hergestellt werden.
Die Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer 11 kleines Beta-Hydroxygruppe wurde bereits beschrieben.
Wenn 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Trihalogenverbindungen und 7 kleines Alpha,9 kleines Alpha-Dihalogen-11 kleines Beta-hydroxyverbindungen der Formel (I) hergestellt werden, können die 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Dihalogenatome oder 9 kleines Alpha-Halogenatome vor der Einführung des 7 kleines Alpha-Halogenatoms im Molekül vorhanden sein. Die 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Dihalogen- oder 9 kleines Alpha-Halogenatome können jedoch in eine 7 kleines Alpha-Halogen-9(11)-dehydroverbindung (insbesondere ein 7 kleines Alpha-Halogen-3,20-dioxo-1,4,9(11)-pregnatrien) eingeführt werden, die aus einer 7 kleines Alpha-Halogen-11 kleines Beta-hydroxy-3,20-dioxoverbindung durch Dehydratisierung mit Methansulfonylchlorid und einem tertiären Amin (z.B. Collidin) in einem Dialkylamid (z.B. Dimethylformamid) in Gegenwart von Schwefeldioxyd hergestellt worden sein kann. Beispielsweise wird durch Umsetzung einer erhaltenen 7 kleines Alpha-Halogen-9(11)-dehydroverbindung mit Chlor in einem halogenierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform) in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Pyridin) das entsprechende 7 kleines Alpha-Halogen-9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-dichlorderivat erhalten. Als andere Möglichkeit werden durch Umsetzung der erhaltenen 7 kleines Alpha-Halogen-9(11)-dehydroverbindung mit Fluorwasserstoff und einem N-Chloramid oder N-Bromamid oder mit Chlorwasserstoff und einem N-Bromamid in einem inerten organischen Lösungsmittel 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Trihalogenderivate, in denen das stärker elektronegative Halogen die 11 kleines Beta-Stellung substituiert, erhalten. Ferner ergibt die Umsetzung der erhaltenen 7 kleines Alpha-Halogen-9(11)-dehydroverbindung mit einem N-Chloramid oder N-Bromamid (vorzugsweise N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid) und einer starken Mineralsäure (vorzugsweise Perchlorsäure) in einem inerten organsichen Lösungsmittel (z.B. feuchtem Dioxan oder Tetrahydrofuran) ein 11 kleines Beta-Ol mit einem 9 kleines Alpha-Chlor- oder 9 kleines Alpha-Bromsubstituenten.
Die 17 kleines Alpha-Chlorierung oder 17 kleines Alpha-Bromierung kann mit Hilfe eines N-Chloramids oder N-Bromamids insbesondere mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetramethylensulfon, bei erniedrigter Temperatur vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Fluorwasserstoffsäure, durchgeführt werden.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln (VI) und (V) wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele und die Erfindung durch die anschließenden Beispiele veranschaulicht.
Herstellung 1
16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion und seine 21-Ester
A. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 22 g trockenem Chlorwasserstoffgas in 660 ml Dioxan gibt man 10 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-21-acetat und anschließend 6,55 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzo- chinon (DDQ) und rührt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat bei 40°C unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Chloroform : Äthylacetat (1 : 1) und filtriert die Lösung durch eine Säule von neutralem Aluminiumoxyd, wobei man die Säule mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch wäscht. Man dampft die Eluate ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Methanol : Hexan um, wobei man das gewünschte Acetat erhält.
B. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion
Zu einer Lösung von 1,5 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat in 360 ml Methanol gibt man 40 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann und dampft unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Äthylacetat, wäscht die Äthylacetatlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei man 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion erhält.
C. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-benzoat
1. Zu 0,68 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion in 6,12 ml Pyridin werden 1,36 ml Benzoylchlorid gegeben. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt das Gemisch dann in 550 ml 0,1 n-Salzsäurelösung. Man extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat, wäscht die organischen Extrakte mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei als Rückstand die gewünschte Verbindung erhalten wird.
2. Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das Benzoylchlorid durch äquivalente Mengen eines substituierten Benzoylchlorids, z.B. p-Toluylchlorid, p-Fluorbenzoylchlorid und 3',5'-Dimethylbenzoylchlorid, ersetzt wird, wird der entsprechende 21-substituierte Benzoatester, z.B. das 21-p-Toluat, 21-p-Fluorbenzoat und 21-(3',5'-Dimethylbenzoat) von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion, erhalten.
D. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-21-kohlenwasserstoffcarboxylate
1. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-21-trimethylacetat
Zu 0,4 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion in 3 ml Pyridin gibt man bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 0,4 ml Trimethylacetylchlorid in 1 ml Pyridin. Man überlässt das Reaktionsgemisch der Erwärmung auf Raumtemperatur und hält es 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser, extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat und wäscht dann die organischen Extrakte nacheinander mit 1n-Salzsäure, wässrigem gestättigtem Natriumbicarbonat und Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei als Rückstand die gewünschte Verbindung erhalten wird.
2. Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das Trimethylacetylchlorid durch äquivaltente Mengen anderer Kohlenwasserstoffcarbonsäurechloride, z.B. Propionylchlorid, Dodecanoylchlorid, Valerylchlorid, n-Butyrylchlorid, Cyclopentylpropionylchlorid, Cyclohexylcarbonylchlorid, 1-Adamantylacetylchlorid und 1-Adamantylcarbonsäurechlorid, ersetzt wird, werden die entsprechenden 21-Kohlenwasserstoffcarboxylate, z.B. das 21-Propionat, 21-Dodecanoat, 21-Valerat, 21-n-Butyrat, 21-Cyclopentylpropionat, 21-Cyclohexancarboxylat, 21-(1'-Adamantylacetat) und 21-(1'-Adamantylcarboxylat) von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion erhalten.
Herstellung 2
16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-niederalkanoate und -17,21-alkylorthoalkanoate
A. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-propionat
1. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-äthyl-o-propionat
Zu 1,9 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion in 9,5 ml Dimethylsulfoxyd gibt man 3,8 ml Triäthylorthopropionat und 0,142 g Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in 250 ml Wasser, gibt 150 ml gesättigtes wässriges Natriumcarbonat zu und extrahiert mit Äthylacetat. Man vereinigt die Äthylacetatextrakte und wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei als Rückstand die gewünschte Verbindung erhalten wird.
2. Man löst das Produkt der Herstellung 2A (1) in 15 ml Eisessig und 0,3 ml Wasser. Man lässt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, gießt dann in 300 ml Wasser und gibt 50 ml 8%ige wässrige Natriumhydroxydlösung zu. Man trennt die gebildete Fällung durch Filtration ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie bei Raumtemperatur, wobei man 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-propionat erhält. Man reinigt die Verbindung weiter durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan.
B. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-niederalkanoate
1. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-alkylorthoalkanoate
Bei dem Herstellungsverfahren 2A (1) ersetzt man das Triäthylorthopropionat durch die folgenden Trialkylorthoalkanoate: Triäthylorthoacetat, Triäthylortho-n-butyrat, Triäthylorthoisobutyrat und Tri-n-butylorthovalerat, wobei man die entsprechenden 17,21-Alkylorthoalkanoate erhält: das 17,21-Äthyl-o-acetat, 17,21-Äthyl-o-n-butyrat, 17,21-Äthyl-o-isobutyrat bzw. das 17,21-n-Butyl-o-valerat von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion.
2. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-niederalkanoate
Man behandelt die beim Herstellungsverfahren 2B(1) hergestellten 17,21-Alkylorthoalkanoate mit wässriger Essigsäure auf die unter "Herstellung 2A (b)" beschriebene Weise, wobei man das 17-Acetat,
17-n-Butyrat, 17-Isobutyrat bzw. 17-Valerat von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion erhält.
C. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat
1. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-methylorthobenzoat
Zu einer Lösung von 1 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion in 56 ml Dioxan und 84 ml Benzol gibt man 0,25 g Pyridiniumtoluol-p-sulfonat und 1,5 ml Trimethyl-o-benzoat. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Tage am Rückfluß und gibt dann weitere 0,1 g Pyridiniumtoluol-p-sulfonat und 1 ml Trimethyl-o-benzoat zu. Man erhitzt das Gemisch weiter 3 Tage am Rückfluß und gibt dann erneut weitere 0,1 g Pyridiniumtoluol-p-sulfonat und 1 ml Trimethyl-o-benzoat zu. Man erhitzt weitere 3 Tage am Rückfluß, kühlt, gibt 0,45 ml Pyridin zu und dampft unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Äthylacetat, wäscht die Äthylacetatlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man als Rückstand 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-methyl-o-benzoat erhält.
Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das Trimethyl-o-benzoat durch eine äquivalente Menge Trimethyl-o-(p-fluorbenzoat) ersetzt wird, erhält man 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-methyl-o-(p-fluorbenzoat).
2. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat und 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-p-fluorbenzoat werden durch Hydrolyse von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17 kleines Alpha, 21-methyl-o-benzoat bzw. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17 kleines Alpha, 21-methyl-o-(p-fluorbenzoat) mit wässriger Essigsäure nach dem Herstellungsverfahren 2A (2) erhalten.
Herstellung 3
16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dikohlenwasserstoffcarbonsäureester
A. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 propionat-21-alkanoate
1. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
Zu 2,8 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-propionat in 23 ml Pyridin gibt man 4,6 ml Propionsäureanhydrid und lässt das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt in 250 ml Wasser, das 50 ml 1n-Salzsäure enthält. Man extrahiert mit 100 ml Äthylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man mit Chloroform zu Äthylacetat (4:1) eluiert. Man dampft die verengten Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
2. Wenn man bei dem Herstellungsverfahren 3A (1) das Propionsäureanhydrid durch äquivalente Mengen anderer Alkansäureanhydride, z.B. Essigsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Caprylsäureanhydrid und Valeriansäureanhydrid, ersetzt, erhält man die entsprechenden 17-Propionat-21-alkanoate, z.B. das 17-Propionat-21-acetat, 17-Propionat-21-n-butyrat, 17-Propionat-21-isobutyrat, 17-Propionat-21-caprylat und 17-Propionat-21-valerat von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion.
3. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-benzoat wird aus 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-propionat und Benzoylchlorid nach dem Herstellungsverfahren 1C (1) hergestellt. 17-Propionat-21-substituierte Benzoatester, z.B. das 17-Propionat-21-p-toluat, 17-Propionat-21-p-fluorbenzoat und das 17-Propionat-21-(3',5'-dimethylbenzoat) von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion, können in ähnlicher Weise unter Verwendung des entsprechenden substituierten Benzoylchlorids hergestellt werden.
B. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
1. In ähnlicher Weise wie nach dem Herstellungsverfahren 3A (1) behandelt man das 17-Acetat, 17-n-Butyrat, das 17-Isobutyrat, das 17-Valerat und das 17-Benzoat von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion in Pyridin jeweils mit den folgenden Alkansäureanhydriden: Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Valeriansäureanhydrid. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man die entsprechenden 17-Kohlenwasserstoffcarboxylat-21-alkanoate von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion erhält, nämlich sein
17,21-Diacetat, 17-Acetat-21-propionat, 17-Acetat-21-n-butyrat, 17-Acetat-21-isobutyrat,
17-Acetat-21-valerat, 17-n-Butyrat-21-acetat, 17-n-Butyrat-21-propionat, 17,21-Di-n-butyrat,
17-n-Butyrat-21-isobutyrat, 17-n-Butyrat-21-valerat, 17-Isobutyrat-21-acetat,
17-Isobutyrat-21-propionat, 17-Isobutyrat-21-n-butyrat, 17,21-Diisobutyrat,
17-Isobutyrat-21-valerat, 17-Benzoat-21-acetat, 17-Benzoat-21-propionat,
17-Benzoat-21-n-butyrat, 17-Benzoat-21-isobutyrat, 17-Benzoat-21-valerat, 17-Valerat-21-acetat,
17-Valerat-21-propionat, 17-Valerat-21-n-butyrat, 17-Valerat-21-isobutyrat und 17,21-Divalerat.
2. In ähnlicher Weise wie beim Herstellungsverfahren 1C behandelt man die Ausgangsverbindungen des Herstellungsverfahrens 3B (1), d.h. die 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-monoester in Pyridin, jeweils mit Benzoylchlorid, p-Toluylchlorid, p-Fluorbenzoylchlorid und 3',5'-Dimethylbenzoylchlorid, wobei man die entsprechenden 21-Benzoate bzw. substituierten Benzoate, d.h., das 21-Benzoat, 21-p-Toluat, 21-p-Fluorbenzoat und 21-(3',5'-Dimethylbenzoat) der 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-monoester-Ausgangsverbindungen erhält.
Herstellung 4
Die 17-Ester, 21-Ester und 17,21-Diester von 16 kleines Beta-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion und von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion und ihre 16 kleines Beta-Methylepimeren
1. 16 kleines Beta-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16 kleines Beta-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat nach dem Herstellungsverfahren 1A hergestellt und der Folge der Reaktionen der Herstellungsverfahren 1 bis 3 unterworfen, wobei die 16 kleines Beta-Methylepimeren der hier beschriebenen 16 kleines Alpha-Methylverbindungen erhalten werden.
2. In ähnlicher Weise stellt man 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat aus 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat nach dem Herstellungsverfahren 1A her und führt es durch die unter "Herstellung 1" bis "Herstellung 3" beschriebenen Reaktionen, wobei man die 11-Oxo-16 kleines Alpha-methylpregnatrienderivate erhält, die den dort genannten 11 kleines Beta-Hydroxy-16 kleines Alpha-methylpregnatrienverbindungen entsprechen.
3. 16 kleines-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha-21-diol-3,11,20-trion-21-acetat wird aus 16 keines Beta-Methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat nach dem Herstellungsverfahren 1 A hergestellt und durch die Reaktionsfolge der Herstellungsverfahren 1 bis 3 geführt, wobei die 11-Oxo-16 kleines Beta-methylpregnatrienderivate, die den dort genannten 11 kleines Beta-Hydroxy-16 kleines Alpha-methyl-pregnatrienprodukten entsprechen, erhalten werden.
Herstellung 5
Alternatives Verfahren zur Herstellung von 1,4,6-Pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trionen und ihren 17,21-Diestern
A. 6 kleines Beta-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
Zu einer Lösung von 11 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in 110 ml Tetrachlorkohlenstoff und 110 ml Chlorbenzol gibt man bei der Rückflußtemperatur 7 g N-Bromsuccinimid und anschließend 530 mg Azobisisobutyronitril. Man erhitzt 30 Minuten am Rückfluß, kühlt und gibt unter Rühren 300 ml 10%ige wässrige Natriumbisulfitlösung zu. Man gibt 150 ml Chloroform zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
B. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-acetat
Zu einer Lösung von 6 kleines Beta-Brom-16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat (aus dem Herstellungsverfahren 5A) in 125 ml Dimethylacetamid gibt man 4,4 g Lithiumbromid und 7,75 g Calciumcarbonat. Man erhitzt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 120°C unter einer Stickstoffatomosphäre. Man kühlt, filtriert und verdünnt das Filtrat mit 500 ml Chloroform. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
C. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion wird aus 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat durch Hydrolyse mit wässrigem Natriumbicarbonat nach dem Herstellungsverfahren 1B hergestellt.
D. 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dialkanoat
1. Man rührt eine Lösung von 8 ml Trifluoressigsäureanhydrid, 200 ml Propionsäure und 200 mg Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt dann 2 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 17 Stunden und setzt dann weitere 6 ml Trifluoressigsäureanhydrid zu. Nach weiterem Rühren für 5 Stunden gießt man in 400 ml 0,5n-Natriumhydroxyd. Man extrahiert das wässrige Gemisch mit Chloroform wäscht die vereinigten Chlorophormextrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dämpft unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Methanol und unterwirft die Lösung der Wasserdampfdestillation, um flüchtige Verunreinigungen zu entfernen. Man dekantiert das Wasser vom Destillationsrückstand und trocknet den Rückstand, wobei man 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat erhält.
2. Durch Verwendung von äquivalenten Mengen anderer Alkansäuren, z.B. Essigsäure, Valeriansäure und n-Buttersäure, an Stelle von Propionsäure werden die entsprechenden 17,21-Dialkanoate, z.B. das 17,21-Diacetat, 17,21-Divalerat und 17,21-Dibutyrat von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion erhalten.
Herstellung 6
16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,21-diol-3,20-dion
1. 16 kleines Alpha-17 kleines Alpha-Isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,21-diol-3,20-dion und Essigsäureanhydrid in Pyridin nach dem Herstellungsverfahren 3A hergestellt.
2. 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Isopropylidendioxy-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat, DDQ und trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan nach dem Herstellungsverfahren 1A hergestellt.
Herstellung 7
21-Halogen-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
A. 21-Halogen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
1. 16 kleines Alpha-Methyl-21-chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat
Zu einer Lösung von 0,87 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-n-butyl-o-propionat in 87 ml Chloroform gibt man 1,15 ml Trimethylsilylchlorid und erhitzt 24 Stunden am Rückflußkühler. Man dampf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und gibt den erhaltenen Rückstand auf eine Kieselgelsäule (80 g) auf, wobei man mit Chloroform zu Äthylacetat (2:1) eluiert. Man dampft die vereinigten Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
2. 16 kleines Alpha-Methyl-21-brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat
Bei Verwendung von Trisilylbromid als Reagenz bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 21-Bromderivat, d.h. 16 kleines Alpha-Methyl-21-brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat, erhalten.
3. Man behandelt die nachstehend genannten Verbindungen mit Trimethylsilylchlorid auf die unter "Herstellung 7A (1)" beschriebene Weise:
16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-äthyl-o-acetat,
16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-äthyl-ortho-n-butyrat,
16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-n-butylorthovalerat und
16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-methylorthobenzoat.
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die beschriebene Weise, wobei man
16 kleines Alpha-Methyl-21-chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-acetat,
16 kleines Alpha-Methyl-21-chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-n-butyrat,
16 kleines Alpha-Methyl-21-chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-valerat bzw.
16 kleines Alpha-Methyl-21-chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-benzoat
erhält.
Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch werden durch Verwendung von Trimethylsilylbromid als Reagens die 21-Bromderivate erhalten, die jeweils den 21-Chlorderivaten entsprechen.
4. Bei den Herstellungsverfahren 7A (1) bis 7A (3) werden durch Verwendung der 16 kleines Beta-Methylepimeren der dort genannten 16 kleines Alpha-Methylverbindungen als Ausgangssteroide die entsprechenden 16 kleines Beta-Methylepimeren der dort genannten 21-Halogen-pregnadienprodukte erhalten. Ebenso werden bei Verwendung von Derivaten, die eine 11-Oxofunktion an Stelle einer 11 kleines Beta-Hydroxylfunktion enthalten, als Ausgangsmaterialien die entsprechenden 21-Halogenderivate, die eine 11-Oxofunktion enthalten, erhalten.
B. 16 kleines Alpha-Methyl-21-halogen-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-alkanoat
1. 16 kleines Alpha-Methyl-21-halogen-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat
16 kleines Alpha-Methyl-21-chlor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat und 16 kleines Alpha-Methyl-21-brom-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat werden aus 16 kleines Alpha-Methyl-21-chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat bzw. 16 kleines Alpha-Methyl-21-brom-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat, DDQ und trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan nach dem Herstellungsverfahren 1A hergestellt.
2. In der gleichen Weise behandelt man die 21-Halogen-1,4-pregnadiene der Herstellungsverfahren 7A (3) und 7A (4) mit DDQ und trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan, wobei man die entsprechenden 21-Halogen-1,4,6-pregnatriene erhält.
3. 16 kleines Alpha-Methyl-21-fluor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat
16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat-21-methansulfonat wird aus 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat und Methansulfonylchlorid in Pyridin nach dem Herstellungsverfahren 1C hergestellt und dann mit Silberfluorid in Acetonitril nach bekannten Verfahren umgesetzt, wobei 16 kleines Alpha-Methyl-21-fluor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat erhalten wird.
Herstellung 8
1,4,6-Pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
A. 1,4-Pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
1. Zu 4 g 1,4-Pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-äthylorthopropionat in 100 ml Methylenchlorid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C 3,68 ml Trimethylsilyljodid. Nach einer Minute gießt man das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren in 300 ml 1n-Natriumthiosulfatlösung. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht es mit Wasser, trocknet es über Magnesiumsulfat und dampft es zu einem Rückstand ein, der dann an einer Kieselgelsäule (300 g) durch Elution mit Chloroform zu Äthylacetat (4:1) gereinigt wird, wobei man 1,4-Pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat erhält.
2. In der gleichen Weise behandelt man jeweils
1,4-Pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-äthylortho-n-butyrat,
1,4-Pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-n-butylorthovalerat,
1,4-Pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-äthylorthoacetat und
1,4-Pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-methyl-o-benzoat mit Trimethylsilyljodid und isoliert anschließend sofort das gebildete Produkt, wobei man das 17-n-Butyrat, das 17-Valerat, das 17-Acetat bzw. das 17-Benzoat von 1,4-Pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion erhält.
B. 1,4,6-Pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
Auf die unter "Herstellung 1A" beschriebene Weise behandelt man die nach dem Herstellungsverfahren 8A hergestellten 1,4-Pregnadien-17-ester mit DDQ und Chlorwasserstoff in Dioxan, wobei man
1,4,6-Pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat,
1,4,6-Pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-n-butyrat,
1,4,6-Pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-valerat,
1,4,6-Pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-acetat und
1,4,6-Pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-benzoat
erhält.
Herstellung 9
16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-kohlenwasserstoffcarboxylate und -17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
A. 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-hydrocarboncarboxylate
1. 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-propionat wird aus 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion (5 g) und Propionsäureanhydrid (10 ml) in Pyridin (100 ml) nach dem Herstellungsverfahren 3A (1) hergestellt.
2. Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden bei Verwendung anderer Alkansäureanhydride an Stelle von Propionsäureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid und Valeriansäureanhydrid, die entsprechenden niederen 21-Alkanoate, z.B. das 21-Acetat, 21-n-Butyrat und 21-Valerat, von 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion erhalten.
3. 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-benzoat wird aus 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion und Benzoylchlorid in Pyridin nach dem Herstellungsverfahren 1C erhalten.
B. 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-21-propionat
1. Zu einer Lösung von 1 g 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-propionat in 10 ml Pyridin gibt man bei -23°C 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid, das auf -23°C vorgekühlt worden ist. Man lässt das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei -23°C stehen und gießt es dann in 200 ml Eiswasser, das 8,8 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Man isoliert die hierbei gebildete Fällung durch Filtration, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
2. Die nach dem Herstellungsverfahren 9A (2) und (3) erhaltenen 21-Kohlenwasserstoffcarboxylate können in der gleichen Weise in ihre 11-Trifluoracetate umgewandelt werden.
C. 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
1. Zu einer Lösung von 1,07 g 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-21-propionat in 10 ml Propionsäure, die 0,1 g Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat bei 0°C enthält, gibt man tropfenweise 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid. Man lässt das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei 0°C stehen, überlässt es dann der Erwärmung auf Raumtemperatur und hält es 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 5%igem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man als Rückstand 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17,21-dipropionat erhält.
2. Auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt man die nach dem Herstellungsverfahren 9B (2) erhaltenen 11-Trifluoracetatester, wobei man die entsprechenden 17-Propionatester, nämlich das 17-Propionat-21-acetat, das 17-Propionat-21-n-butyrat, das 17-Propionat-21-valerat und das 17-Propionat-21-benzoat von 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat erhält.
3. Bei dem Herstellungsverfahren 9C (1) erhält man durch Ersatz der Propionsäure durch andere Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, z.B.
n-Buttersäure und Essigsäure,
16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17-n-butyrat-21-propionat bzw.
16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17-acetat-21-propionat.
4. Die beim Herstellungsverfahren 9B (2) erhaltenen Produkte können nach dem Herstellungsverfahren 9C (3) in ihre 17-n-Butyrate und 17-Acetate umgewandelt werden.
D. 16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat- 17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
1. 16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17,21-dipropionat wird aus 16-Methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17,21-dipropionat, trockenem Chlorwasserstoff und DDQ in Dioxan nach dem Herstellungsverfahren 1 A hergestellt.
2. In der gleichen Weise behandelt man die Produkte der Herstellungsverfahren 9C (2) bis (4) mit DDQ und trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan, wobei man ihre entsprechenden 6-Dehydroderivate erhält.
E. 16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
1. Zu einer Lösung von 0,52 g 16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17,21-dipropionat in 26 ml Methanol gibt man 1,5 g Natriumbenzoat und rührt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein und wäscht den erhaltenen Rückstand gut mit Wasser. Man filtriert die Feststoffe ab und trocknet, wobei man 16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat erhält. Zusätzliches Produkt wird durch Extraktion der vereinigten wässrigen Waschflüssigkeiten und des Filtrats mit Äthylacetat, Waschen des organischen Extraktes mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhalten. Als Rückstand wird die gewünschte Verbindung erhalten.
2. In der gleichen Weise behandelt man die beim Herstellungsverfahren 9D (2) als Produkte erhaltenen 11-Trifluoracetate in Methanol mit Natriumbenzoat, wobei man die entsprechenden 11 kleines Beta-Hydroxyderivate erhält.
Herstellung 10
16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
A. 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-alkylorthokohlenwasserstoffcarboxylate
1. 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-methyl-o-benzoat wird aus 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion und Trimethyl-o-benzoat mit Pyridiniumtoluol-p-sulfonat in Dioxan und Benzol nach dem Herstellungsverfahren 2C (1) erhalten.
2. Auf die unter "Herstellung 2A (2)" beschriebene Weise behandelt man 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Toluol-p-sulfonsäure jeweils mit Triäthyl-o-propionat, Triäthyl-o-n-butyrat und Tri-n-butyl-o-valerat, wobei man das entsprechende 17,21-Alkyl-o-alkanoat, nämlich 17,21-Äthyl-o-propionat, 17,21-Äthyl-o-n-butyrat bzw. 17,21-n-Butyl-o-valerat von 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion erhält.
B. 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-kohlenwasserstoffcarboxylat
1. Man löst 2 g 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-methyl-o-benzoat in 15 ml Eisessig und 0,3 ml Wasser. Man lässt das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen, gießt es dann in 300 ml Wasser und gibt 50 ml 8%ige Natrimhydroxydlösung zu. Man filtriert die gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie bei Raumtemperatur. Man isoliert die gewünschte Verbindung durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat zu Chloroform (1:1) als Entwicklerlösungsmittel. Man entfernt die in UV-Licht erkennbare Bande mit der stärksten Polarität und eluiert mit Äthylacetat. Man dampft ein, wobei man als Rückstand 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat erhält.
2. Man behandelt die beim Herstellungsverfahren 10A (2) erhaltenen 17,21-Alkyl-o-alkanoate mit Essigsäure in der oben beschriebenen Weise, wobei man das 17-Propionat, das 17-n-Butyrat bzw. das 17-Valerat von 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion erhält.
C. 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
1. Man behandelt die nach dem Herstellungsverfahren 10B erhaltenen 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate mit Benzoylchlorid in Pyridin nach dem Herstellungsverfahren 1C, wobei man das 17 kleines Alpha, 21-Dibenzoat, das 17-Propionat-21-benzoat, das 17-n-Butyrat-21-benzoat bzw. das 17-Valerat-21-benzoat von 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion erhält.
2. Auf die unter "Herstellung 3A (1)" beschriebene Weise behandelt man die nach dem Herstellungsverfahren 10B erhaltenen 17-Kohlenwasserstoffcarboxalate von 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion in Pyridin mit Propionsäureanhydrid, wobei man das 17-Benzoat-21-propionat, das 17,21-Dipropionat, das 17-n-Butyrat-21-propionat und das 17-Valerat-21-propionat von 16-Methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion erhält.
D. 16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
Auf die unter "Herstellung 1A" beschriebene Weise behandelt man die gemäß Herstellung 10C hergestellten 16-Methylen-1,4-pregnadiene mit trockenem Chlorwasserstoff und DDQ in Dioxan und isoliert und reinigt die jeweils gebildeten Produkte, wobei man die entsprechenden 1,4,6-Pregnatriene, nämlich das 17-Benzoat-21-propionat, 17-Benzoat-21-n-butyrat, 17-Benzoat-21-valerat, 17-Propionat-21-butyrat, 17,21-Dipropionat, 17-n-Butyrat-21-propionat und 17-Valerat-21-propionat erhält.
Herstellung 11
7 kleines Beta-Hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione
A. 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat
1. 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-6 kleines Beta, 7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-pentol-3,20-dion-21-acetat
Zu 8,3 g 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-21-acetat in 360 ml Dioxan und 5 ml Pyridin gibt man 4,9 g Osmiumtetroxyd. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Tage bei Raumtemperatur, sättigt dann die Lösung mit Schwefelwasserstoff und filtriert die Reaktionslösung durch "Celite". Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein, verreibt den erhaltenen Rückstand mit Chloroform zu Methanol und filtriert die gebildete Fällung ab, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
2. 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-6 kleines Beta, 7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-pentol-3,20-dion-6,7-n-butyl-o-propionat-21-acetat
Zu 3 g 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-6 kleines Beta, 7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-pentol-3,20-dion-21-acetat in 15 ml dimethylsulfoxyd gibt man 5,4 ml Tri-n-butyl-o-propionat und 0,225 g Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat und rührt das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser und 100 ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat. Man extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
3. 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-6 kleines Beta, 7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-pentol-3,20-dion-6-propionat-21-acetat
Man löst das gemäß dem Herstellungsverfahren 11A (2) erhaltene Produkt in 50 ml Eisessig und 1 ml Wasser. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, gießt es dann in 500 ml Eiswasser und trennt die hierbei gebildete Fällung durch Filtration ab. Man wäscht die Fällung mit Wasser und trocknet sie bei Raumtemperatur, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
4. 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat
Zu 3 g 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-6 kleines Beta, 7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-pentol-3,20-dion-6-propionat-21-acetat in 750 ml Aceton gibt man eine Lösung von 21 g Natriumacetat in 60 ml Wasser und 15 ml Essigsäure, anschließend einen Chrom(II)-acetatschlamm (frisch hergestellt durch Reduktion von 70 g Chrom(III)-chlorid mit Zinkamalgam und anschließende Behandlung mit Natriumacetat nach bekannten Verfahren). Man rührt das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und dampft ein. Man gibt Wasser zum erhaltenen Rückstand, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton zu Hexan; Schmelzpunkt 181 bis 185°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 48,7° (Dimethylformamid).
B. Man behandelt jeweils
9 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat,
9 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat und
16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat
auf die unter "Herstellung 11 A" beschriebene Weise, wobei man
9 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat,
9 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat und
16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat
erhält.
C. 1. In der gleichen Weise erhält man durch Behandlung der gemäß den Herstellungsverfahren 1 bis 8 hergestellten Pregnatriene nach dem Herstellungsverfahren 11A die entsprechenden 7 kleines Beta-Hydroxy-1,4-pregnadiene.
2. In der gleichen Weise erhält man durch Behandlung der entsprechenden 9 kleines Alpha-Fluor-, 9 kleines Alpha-Chlor- und 9 kleines Alpha-Bromderivate der gemäß den Herstellungsverfahren 1 bis 8 erhaltenen 9-unsubstituierten 1,4,6-Pregnatriene nach dem Herstellungsverfahren 11A die entsprechenden 7 kleines Beta-Hydroxy-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadiene.
D. 7 kleines Beta-Hydroxy-16-methylen-1,4-pregnadiene
1. 16 kleines Beta-Methyl-16 kleines Alpha-17 kleines Alpha-oxido-1,4-pregnadien-6 kleines Beta, 7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16 kleines Beta-Methyl-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-oxido-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat und Osmiumtetroxyd in Dioxan und Pyridin nach dem Herstellungsverfahren 11 a erhalten.
2. 16-Methylen-1,4-pregnadien-6 kleines Beta, 7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha- 21-pentol-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 100 mg 16 kleines Beta-Methyl-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-oxido-1,4-pregnadien-6 kleines Beta, 7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 21-tetrol-21-acetat und 10 mg Toluol-p-sulfonsäure in 1 ml Essigsäure gibt man bei 5°C 0,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid. Man lässt das Reaktionsgemisch 25 Minuten bei Raumtemperatur stehen, gießt es dann in Wasser und filtriert die gewünschte Verbindung ab.
3. 16-Methylen-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16-Methylen-1,4-pregnadien-6 kleines Beta, 7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-pentol-3,20-dion-21 acetat nach dem Herstellungsverfahren 11A (2), (3) und (4) hergestellt.
4. In ähnlicher Weise behandelt man jeweils 16 kleines Beta-Methyl-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-oxido-1,4,6-pregnatrien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat, seine 9 kleines Alpha-Fluor- und 9 kleines Alpha-Chlorderivate, 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Beta-methyl-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-oxido-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,21-diol-3,20-dion-21-acetat und 16 kleines Beta-Methyl-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-oxido-9 kleines Alpha-chlor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat, wie unter "Herstellung 11D (1) bis (3)" beschrieben, wobei man 16-Methylen-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,11,20-trion-21-acetat, seine 9 kleines Alpha-Fluor- und 9 kleines Alpha-Chlorderivate, 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methylen-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat und 9 kleines Alpha-Chlor-16-methylen-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat erhält.
Herstellung 12
11-Oxygenierte 4,6-Pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dione und ihre Ester
Nach den Herstellungsverfahren 1 und 4 erhält man unter Verwendung der 1,2-Dihydroderivate der dort genannten 1,4-Pregnadiene als Ausgangsmaterialien 1,2-Dihydro-4,6-pregnadiene, die den nach den Herstellungsverfahren 1 und 4 erhaltenen 1,4,6-Pregnatrienen entsprechen und, wenn sie nach den Herstellungsverfahren 2,3 und 9 behandelt werden, 4,6-Pregnadiene ergeben, die den dort genannten 1,4,6-Pregnatrienen entsprechen.
Beispiel 1
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
A. Man gibt 2,0 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat zu 24 ml Dioxan, das mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt worden ist. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in 600 ml Eiswasser, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht die Fällung mit Wasser und trocknet sie an der Luft. Man trennt die Komponenten in dieser Fällung durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Äther zu Hexan (2 : 1) als Entwicklungslösungsmittel und eluiert mit Äthylacetat die Bande, die, wie durch UV-Licht erkennbar ist, 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat enthält. Man dampft die vereinigten Äthylacetat-Eluate ein und verreibt den erhaltenen Rückstand mit Aceton zu Äther, filtriert dann ab und trocknet die verriebene Fällung, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
Die Verbindung dieses Beispiels kann auch nach den nachstehend beschriebenen Verfahren 1B und 1C hergestellt werden.
B. 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat
Man sättigt 137 ml trockenes Tetrahydrofuran bei 0°C mit trockenem Chlorwasserstoffgas. Man gibt 6,85 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11-20-trion-17,21-dipropionat zu und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0°C. Man gießt in 1 l Eiswasser und rührt 30 Minuten. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Methanol zu Aceton, das eine Spur Propylenoxyd enthält. [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 76,2° (Dimethylformamid); [M][hoch]+520, 518; Schmelzpunkt 180 bis 183°C; kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 238 nm (kleines Epsilon = 15 800).
C. Zu einer Lösung von 3,2 g 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat in 24 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Methanol gibt man bei 0°C unter einer Stickstoffatomosphäre 0,697 g Natriumborhydrid und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0°C. Man gießt in 1,8 l Eiswasser und 250 ml 1n-Salzsäure. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und trocknet sie an der Luft, wobei man 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat erhält. Man reinigt die Verbindung durch zweimalige Umkristallisation aus Aceton zu Methanol zu Isopropyläther. Schmelzpunkt 212-216°C. [kleines] Alpha[hoch]26[tief]D+42,6° (Dimethylformamid); [M][hoch]+522, 520; kleines Lambda[hoch]Methanol[tief]max 242 nm (kleines Epsilon 15 600); kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max 1743, 1730, 1720, 1652, 1610, 1595 cm [hoch]-1; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,84 (C[tief]16-CH[tief]3, d J 7 Hz), 1,02 (C[tief]13-CH[tief]3, s), 1,42 (C[tief]10-CH[tief]3, s), 4,38 (11 kleines Alpha-H, Mult.), 4,67 (7 kleines Beta-H, mult.), 4,80(C[tief]21-H, s), 5,95(C[tief]4-H,s), 6,20 (C[tief]2-H, dd J 10,2 Hz), 7,35(C[tief]1-H, d J 10 Hz).
Beispiel 2
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
A. Man gibt 0,29 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat zu einer vorher auf 0°C gekühlten Lösung von 30% (Gew./Vol.) trockenem Bromwasserstoff in Essigsäure (4 ml). Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Std. bei 0°C, gießt in Eiswasser, filtriert die hierbei gebildeten Feststoffe ab und wäscht die Fällung mit Wasser und trocknet sie. Man reinigt die Fällung durch Verreiben mit Aceton zu Äther, trocknet die verriebene Fällung und erhält 0,19 g der gewünschten Verbindung.
Die Verbindung dieses Beispiels kann auch nach den folgenden Verfahren 2B und 2C hergestellt werden:
B. 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat
Zu einer Lösung von 0,5 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnaterien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat in 2 ml Eisessig gibt man bei 0°C eine frisch hergestellte Lösung von 3 g trockenem Bromwasserstoffgas in 8 ml Eisessig. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Std. bei 0°C, gießt es in 400 ml Eiswasser, rührt 30 Minuten, filtriert die gebildete Fällung ab und wäscht sie mit Wasser, bis das Waschwasser neutral ist. Man trocknet die Fällung an der Luft, wobei man 0,51 g der gewünschten Verbindung erhält. [kleines Alpha][hoch]26[tief]D+105,1° (Dimethylformamid), kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 238 nm ( kleines Epsilon = 15 400).
C. Zu einem Gemisch von 2,84 g 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 0,573 g Natriumborhydrid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C 8 ml Methanol, das auf 0°C vorgekühlt worden ist, und rührt das Reaktionsgemisch 5 Min. bei 0°C. Man gießt das Reaktionsgemisch in 2 l Eiswasser und 300 ml 1n-Salzsäure, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und wäscht sie mit Wasser. Man trocknet sie an der Luft, wobei man 2,6 g 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat erhält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton zu Äther zu Hexan, 1,44 g; Schmelzpunkt > 295°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 37,3° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]Methanol[tief]max 242 nm (kleines Epsilon 15 350); kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max 1743, 1735, 1660, 1612, 1600 cm[hoch]-1; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,85 (C[tief]16-CH[tief]3, d J 7 Hz), 1,03(C[tief]13-CH[tief]3,s), 1,43 (C[tief]10-CH[tief]3,s), 4,38 (11 kleines Alpha-H, Mult.), 4,75(7kleines Beta-H,Mult.), 4,81 (C[tief]21-H,s), 5,86 (C[tief]4-H,s), 6,19(C[tief]9-H,dd J 10,2 Hz), 7,31 (C[tief]1-H, d J 10 Hz).
Beispiel 3
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat
A. Zu 0,31 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat gibt man eine Lösung von 30% trockenem Bromwasserstoff in Eisessig (6,2 ml) bei 0°C. Nach 1 Stunde bei 0°C gießt man das
Gemisch in Eiswasser, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft. Man reinigt sie durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Äther zu Hexan (2 : 1) als Entwicklungslösungsmittel, wobei man mit Äthylacetat die durch UV-Licht erkennbare Bande eluiert, die das gewünschte Produkt enthält. Man dampft die vereinigten Äthylacetat-Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt den Rückstand weiter durch Verreiben mit Isopropyläther (Ausbeute 0,125 g).
Die Verbindung dieses Beispiels kann auch nach den folgenden Verfahren 3B und 3C hergestellt werden.
B. 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat
Zu einer frisch hergestellten Lösung von 9,3 g trockenem Bromwasserstoffgas in 16 ml Eisessig gibt man bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 1,56 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat in 5 ml Eisessig. Man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 0°C, gießt in Eiswasser, rührt das wässrige Gemisch 30 Minuten, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft, wobei man 1,6 g 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Aceton zu Hexan. Schmelzpunkt 190-192,5°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 77,3° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]Methanol[tief]max 232 nm (kleines Epsilon 27 600).
C. 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat
1. Zu einem Gemisch von 1,05 g 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat und 0,1 g Natriumborhydrid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C eine vorher gekühlte Lösung aus 7,5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Methanol und rührt das Reaktionsgemisch 25 Minuten bei 0°C. Man gießt in 500 ml Eiswasser und 100 ml 1n-Salzsäure. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft, wobei man 0,53 g der gewünschten Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Aceton zu Hexan zu Äther. Schmelzpunkt 156-159°C: [kleines Alpha][hoch]26[tief]D+21° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]Methanol[tief]max 233 nm (kleines Epsilon 26 800); NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,89 (C[tief]16-CH[tief]3, d J 7 Hz), 1,12 (C[tief]13-CH[tief]3, s), 1,48 (C[tief]10-CH[tief]3,s), 2,13 (OAc, s), 4,46 (11 kleines Alpha-H, mult.), 4,96 (C[tief]21-H, Quart.), 4,90 (7 kleines Beta-H, Mult.), 6,00 (C[tief]4-H, s), 6,28 (C[tief]2-H, d,d J 10,2 Hz), 7,39 (C[tief]1-H, d, J 10 Hz), 7,50-8,00 (Phenyl, Mult.).
2. Die Verbindung dieses Beispiels kann auch wie folgt hergestellt werden: Zu einem Gemisch von 0,65 g 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat und 61,7 mg Natriumborhydrid gibt man bei Raumtemperatur und Stickstoff 6,2 ml Dimethylformamid und 0,3 ml Wasser. Man rührt 1 Std. bei Raumtemperatur unter Stickstoff und gießt in ein Gemisch von 200 ml Wasser und 50 ml 1n-Salzsäure. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Äther zu Aceton.
Beispiel 4
7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-11-oxo-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dione und ihre Ester
A. 7 kleines Alpha-Chlorderivate
Auf die in Beispiel 1B beschriebene Weise behandelt man die folgenden 11-Oxo-1,4,6-pregnatriene mit trockenem Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran:
Den 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isoburyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(1'-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(1'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-propionat,
den 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(1'-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(1'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-n-butyrat,
den 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(1'-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(1'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat,
16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-diacetat,
die 21-Acetat-, 21-Propionat- und 21-Valeratester von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17-valerat,
16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-isobutyrat-21-acetat und
16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-dodecanoat-21-propionat und
die 16 kleines Beta-Epimeren und 16-unsubstituierten Analoga der vorstehend genannten Verbindungen und die den vorstehend genannten Verbindungen entsprechenden 16-Methylenderivate.
Man isoliert und reinigt jeweils die erhaltenen Produkte auf die in Beispiel 1B beschriebene Weise, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
den 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(1'-Adamantyl)-carboxylat-,21-(1'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-propionat,
die 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(1'-Adamantyl)-carboxylat-,21-(1'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-n-butyrat,
die 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(1'-Adamantyl)-carboxylat-,21-(1'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-n-benzoat,
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-diacetat,
die 21-Acetat-, 21-Propionat- und 21-Valeratester von 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-valerat,
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-isobutyrat-21-acetat und
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-dodecanoat-21-propionat und
die 16-Epimeren und 16-unsubstituieren Analoga der vorstehend genannten Verbindungen und die ihnen entsprechenden 16-Methylenderivate.
B. 7 kleines Alpha-Bromderivate
In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 2B und 3B beschrieben, behandelt man die in Beispiel 4A genannten Ausgangsverbindungen mit trockenem Bromwasserstoff in Eisessig. Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte auf die in den Beispielen 2B und 3B beschriebene Weise, wobei man jeweils die den 7 kleines Alpha-Chlorprodukten von Beispiel 4A entsprechenden 7 kleines Alpha-Bromderivate erhält.
Beispielsweise können insbesondere die folgenden Verbindungen nach dem in Beispiel 4A oder 4B beschriebenen Verfahren erhalten werden:
7 kleines Alpha-Chlor-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, Schmelzpunkt 220-221°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D+113,3°(Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 238 nm (kleines Epsilon = 15 000).
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D+101,6° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 240 nm (kleines Epsilon 15 350).
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, Schmelzpunkt 175-178°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 134,3° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 237 nm (kleines Epsilon 17450).
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat, Schmelzpunkt 209°C(Zers.); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 124,7° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 233 nm (kleines Epsilon 30 000).
7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-acetat, Schmelzpunkt 168°C (Zers.); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 100,7° (Dimethylformamid).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dibenzoat, Schmelzpunkt >285°C; kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 231 nm (kleines Epsilon 31500); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 65,8° (Dimethylformamid).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat, Schmelzpunkt 160°C(Zers.); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 131,9° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 235 nm (kleines Epsilon 28 400).
Beispiel 5
7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-11 kleines Beta-hydroxy-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dione und ihre Ester
A. Durch Reduktion der 11-Keto-Analoga
In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 1C, 2C und 3C beschrieben, behandelt man die gemäß Beispiel 4 hergestellten 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-11-oxo-1,4-pregnadiene mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und Methanol bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre und isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der oben beschriebenen Weise, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
Die 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Bromderivate der 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(1'-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(1'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-propionat, 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat und 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat,
die 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Bromderivate von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat,
die 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Bromderivate der 21-Acetat-, 21-Propionat- und 21-Valeratester von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-valerat,
die 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Bromderivate von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-isobutyrat-21-acetat,
die 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Bromderivate von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-dodecanoat-21-propionat und
die 16 kleines Beta-Epimeren und 16-unsubstituierten Analoga der vorstehend genannten Verbindungen und die ihnen entsprechenden 16-Methylenderivate.
B. Als Alternative werden die Verbindungen dieses Beispiels durch Behandlung des entsprechenden 11 kleines Beta-Hydroxy-7-unsubstituierten 1,4,6-Pregnatrien, z.B. von 21-Acetat, 21-Pivalat und 21-Benzoat von 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion, mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff auf die in den Beispielen 1A, 1B und 1C beschriebene Weise und Isolierung und Reinigung der jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise hergestellt, wobei die entsprechenden 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadiene erhalten werden. Beispielsweise können insbesondere die folgenden Verbindungen nach dem Verfahren des Beispiels 5A oder 5B hergestellt werden:
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat, Schmelzpunkt 197 - 203°C: [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 49,9° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 14 300).
7 kleines Alpha-Chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat, Schmelzpunkt 230 - 233°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 60,8° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 243 nm (kleines Epsilon = 11 600).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dibenzoat, Schmelzpunkt 230 - 234°C: kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 232 nm (kleines Epsilon = 39 800);[kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 30,5° (Dimethylformamid).
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-Benzoat, [M][hoch]+514, 512.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-n-butyrat-21-propionat; Schmelz- punkt 155-160°C; [M][hoch]+536, 534.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat; [M][hoch]+550, 548; Schmelzpunkt 145 - 147°C; kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 240 nm (kleines Epsilon = 16 500); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 40,2° (Dimethylformamid)
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat, Schmelzpunkt 195 - 198°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 69,3° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 235 nm (kleines Epsilon = 27 000)
7 kleines Alpha-Chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, Schmelzpunkt 125 - 130°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 31,3° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 240 nm (kleines Epsilon = 16 000).
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-isobutyrat; [M][hoch]+536, 534; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,84, 1,04, 1,44, 4,69, 5,99, 6,24, 7,37.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-n-butyrat; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,92, 1,25, 1,44, 4,62, 4,72, 4,44, 6,00, 6,25, 7,39.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat; Schmelzpunkt 134 - 137°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 37,5° (Dimethylformamid); kleines Lambda [hoch]MeOH[tief]max 240 nm (kleines Epsilon = 13 700).
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-isobutyrat-21-acetat; [M][hoch]+522,520.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat; [M][hoch]+556,554; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,88, 1,12, 1,46, 4,73, 6,02, 6,26, 7,40, 7,50 - 8,00.
7 kleines Alpha-Chlor-16-methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,98, 1,44, 4,45, 4,73, 4,88, 5,50, 6,00, 6,26, 7,38.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat; [M][hoch]+508, 506; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,84, 1,01, 1,42, 4,84, 4,67, 4,40, 5,99, 6,24, 7,37.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-n-butyrat; [M][hoch]+536, 534; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,85, 1,02, 1,44, 4,69, 5,99, 6,25, 7,37
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat; [M][hoch]+536, 534.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-acetat; [M][hoch]+522, 520.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-pivalat; Schmelzpunkt 227 - 230°C; kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 243 nm (kleines Epsilon = 13 900); [M][hoch]+494, 492.
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat, Schmelzpunkt 228°C; (Zers.); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 78,3° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 241 nm (kleines Epsilon = 15 500).
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, Schmelzpunkt 125°C; (Zers.); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 74,4° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 241 nm (kleines Epsilon = 15 200).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat; [M][hoch]+600, 598; Schmelzpunkt 170°C; (Zers.); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 72,8°; kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 235 nm (kleines Epsilon = 26 500).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-propionat, Schmelzpunkt 147°C; (Zers.); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 30,8° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 243 nm (kleines Epsilon = 15 600).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat, Schmelzpunkt 143 - 146°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 31,8° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 243 nm (kleines Epsilon = 15 600).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-propionat, Schmelzpunkt 163 - 170°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 27,1° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 233 nm (kleines Epsilon = 27 900).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-n-butyrat, Schmelzpunkt 138 - 144°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 24,2° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 234 nm (kleines Epsilon = 27 100).
7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 29,8° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 15 700).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat; kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 244 nm (kleines Epsilon = 13 700); [M][hoch]+496, 494.
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat, Schmelzpunkt 165°C; (Zers.); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 64,6°; kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 16 600).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, Schmelzpunkt 135 - 137°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 66,4° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 15 500).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat; [M][hoch]+ 552, 550.
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-n-butyrat; [M][hoch]+580, 578; Schmelzpunkt 153 - 155°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 34,7° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 241 nm (kleines Epsilon = 15 800).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-acetat.
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat;[M][hoch]+580, 578.
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-valerat.
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-isobutyrat, Schmelzpunkt 168 - 172°C; [M][hoch]+580, 578;[kleines Alpha][hoch]26[tief]D+36,3° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 240 nm (kleines Epsilon = 15 500).
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat; [M][hoch]+552, 550; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,90, 1,44, 4,89, 5,96, 6,25, 7,38.
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-Butyrat, Schmelzpunkt 145°C; [M][hoch]+ 580, 578; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,94, 1,28, 1,44, 4,90, 4,61, 4,45, 5,98, 6,28, 7,39.
Beispiel 6
7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Trihalogen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dion-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
A. 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat
1. Zu 0,37 g 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 11,1 ml Dimethylformamid und 0,67 ml Kollidin gibt man 0,22 ml einer 3,5%igen Lösung von Schwefeldioxyd in
Methansulfonylchlorid. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0°C und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt wässrige 1n-Salzsäure zu, extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt den Rückstand durch Verreiben mit Äther und Filtration der hierbei gebildeten Fällung. Schmelzpunkt 198 - 201°C. [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 26,3° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 238 nm (kleines Epsilon = 16 500).
2. In ähnlicher Weise behandelt man 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat in Dimethylformamid und Kollidin mit einer 5,5%igen Lösung von Schwefeldioxyd in Methansulfonylchlorid, wobei man 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat bzw. 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat erhält.
B. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Trichlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat
1. Zu einer Lösung von 0,18 g 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 5 ml Chloroform und 0,9 ml Pyridin gibt man eine Lösung von 28 mg (1,1 Äquivalent) trockenem Chlorgas in 4 ml Chloroform und lässt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gibt 300 ml Methylenchlorid zu, wäscht das Reaktionsgemisch nacheinander mit 10%iger wässriger Natriumthiosulfatlösung, 1n-Salzsäure und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand an Kieselgel durch Dickschichtchromatographie, wobei man Chloroform zu Äthylacetat (9 : 1) als Entwicklungslösungsmittel verwendet. Man entfernt die in UV-Licht erkennbare kleinste polare Bande und eluiert mit Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Äthylacetat-Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Verreiben mit Aceton und Abfiltrieren der verriebenen Fällung. Schmelzpunkt 225-228°C. kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 236 nm (kleines Epsilon = 15 600).
2. In der gleichen Weise behandelt man die gemäß Beispiel 6A (2) hergestellten 7 kleines Alpha-Brom-1,4,9(11)-pregnatriene mit Chlor, wobei man 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat bzw. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-dichlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat erhält.
C. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Dichlor-11 kleines Beta-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat
1. Zu einer Lösung von 0,5 g 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17 kleines Alpha-21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 10 ml Chloroform und 1 ml Pyridin gibt man eine Lösung von 5 g Fluorwasserstoff in 5 ml Tetrahydrofuran und anschließend 128 mg N-Chlorsuccinimid. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit genügend Methylenchlorid, um eine Lösung zu bilden, und rührt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in wässriges Natriumcarbonat, extrahiert das wässrige Gemisch mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Extrakte nacheinander mit Wasser, verdünnt mit Salzsäure und anschließend mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
Man reinigt den Rückstand durch Verreiben mit Äther, Filtration und Umkristallisation aus Aceton zu Hexan.
2. In der gleichen Weise behandelt man die gemäß Beispiel 6A (2) hergestellten 7 kleines Alpha-Brom-1,4,9(11)-pregnatriene in Chloroform mit Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Pyridin und isoliert die hierbei gebildeten Produkte, wobei man 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat bzw. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat erhält.
D. 7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-brom-11 kleines Beta-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat
1. Zu einer Lösung von 0,5 g 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17 kleines Alpha-21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 10 ml Chloroform und 1 ml Pyridin gibt man eine Lösung von 5 g Fluorwasserstoff in 5 ml Tetrahydrofuran und anschließend 130 mg N-Bromacetamid. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit genügend Methylenchlorid, um eine Lösung zu bilden, und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in wässriges Natriumcarbonat, extrahiert das wässrige Gemisch mit Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Extrakte nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser. Man trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Aceton zu Äther und filtriert durch eine Säule von "Florisil" und eluiert mit Wasser. Man vereinigt die Eluate und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
2. Durch Verwendung der gemäß Beispiel 6A (2) hergestellten 7 kleines Alpha-Brom-1,4,9(11)-pregnatriene als Ausgangsverbindungen bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man 7 kleines Alpha,9 kleines Alpha-Dibrom-11 kleines Beta-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat bzw. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Dibrom-11 kleines Beta-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat.
E. 7 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Dichlor-9 kleines Alpha-brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat
1. Zu einer Lösung von 0,5 g 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 10 ml Chloroform und 1 ml Pyridin gibt man unter Rühren bei -20°C 130 mg N-Bromacetamid und eine Lösung von 100 mg Chlorwasserstoff in 5 ml Tetrahydrofuran. Man rührt weitere 15 Minuten bei -20°C, überlässt das Reaktionsgemisch der Erwärmung auf Raumtemperatur und lässt es weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Man gibt dem Reaktionsgemisch weiteres Methylenchlorid zu und wäscht es mit Thiosulfatlösung, Wasser, 10%igem wässrigem Natriumbicarbonat und abschließend mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Aceton zu Hexan um, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
2. Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man bei Verwendung der gemäß Beispiel 6A (2) hergestellten 7 kleines Alpha-Brom-1,4,9(11)-pregnatriene als Ausgangsverbindungen 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Dibrom-11 kleines Beta-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-don-17,21-dipropionat bzw. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Dibrom-11 kleines Beta-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat.
F. Man behandelt die gemäß Beispiel 5 hergestellten 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-11 kleines Beta-hydroxy-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dione auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise und setzt anschließend die erhaltenen 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-1,4,9(11)-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dione mit Chlor auf die in Beispiel 6B beschriebene Weise oder mit einem Gemisch von Halogenierungsmitteln auf die in Beispiel 6C-6E beschriebene Weise um, wobei man die entsprechenden 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-dihalogen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dione, z.B. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Trichlor-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 299-301°C, erhält [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 71,1° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 239 nm (kleines Epsilon = 14 500).
Beispiel 7
7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dione
A. 7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat
Zu 0,5 g 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat in 100 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter einer Stickstoffatomosphäre 1,67 ml N,N-Diäthyl-1,2,2,-trichlorvinylamid. Man rührt 7 Stunden bei 0°C, dampft unter vermindertem Druck ein, gibt den erhaltenen Rückstand auf eine Säule von 50 g Kieselgel auf und eluiert mit Chloroform zu Äthylacetat (3:1). Man vereinigt gleiche Fraktionen, die, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie, die gewünschte Verbindung enthalten und dampft ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand weiter an Kieselgel-Dünnschichtplatten, wobei man mit Chloroform zu Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man entfernt die in UV-Licht erkennbare Bande, die das gewünschte Produkt enthält, und eluiert mit Äthylacetat. Man dampft das Eluat ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Aceton zu Hexan. [M][hoch]+ 470, 468; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,82, 0,90, 1,50, 4,17, 4,55, 4,95, 6,09, 6,27, 7,32.
B. Nach dem in Beispiel 7A beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der 9 kleines Alpha-Chlor- und 9 kleines Alpha-Brom-Analog der eingesetzten 9 kleines Alpha-fluor-7 kleines Beta-hydroxy-1,4-pregnadienverbindung erhält man die entsprechenden 7 kleines Alpha-Chlor-derivate, nämlich 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Dichlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat bzw. 7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat.
C. In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung der nach dem Herstellungsverfahren 11 hergestellten 7 kleines Beta-Hydroxyderivate erhält man bei dem in Beispiel 7 A beschriebenen Verfahren
7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat,
7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-propionat,
7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-propionat,
ihre 9 kleines Alpha-Brom- und 9 kleines Alpha-Chlor-Analoga, ihre 16 kleines Beta-Methylepimeren und 16-unsubstituierten Analoga und die diesen Verbindungen entsprechenden 16-Methylenderivate.
Beispiel 8
7 kleines Alpha-Fluor-1,4-pregnadien-3,20-dione
A. 7 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-21-acetat
Zu 0,13 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-acetat in 15 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre 0,286 ml N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin (Fluoramin). Man rührt 18 Stunden bei 0°C, dampft dann unter vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Dünnschichtchromatographie, wobei man mit Chloroform zu Äthylacetat (5:2) eluiert und ein Gemisch von 7 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat und 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat erhält. Man behandelt dieses Gemisch (55 mg) in 0,58 ml Dioxan und 3 Tropfen Pyridin mit 10 mg Osmiumtetroxyd 5 Tage bei Raumtemperatur. Man sättigt das Reaktionsgemisch mit Schwefelwasserstoff, filtriert das Reaktionsgemisch, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, wobei man mit Chloroform zu Äthylacetat (2:1) entwickelt. Man dampft die vereinigten Eluate, die das gewünschte Produkt enthalten, ein und verreibt den erhaltenen Rückstand mit Äther zu Hexan, wobei man 7 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat erhält. [M][hoch]+ 434; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,80, 0,91, 1,42, 4,36, 4,89, 4,92, 5,99, 6,21, 7,37.
B. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha Difluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat
Zu 0,35 g 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat in 350 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre 0,76 ml Fluoramin. Man rührt 24 Stunden bei 0°C und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Man unterwirft den erhaltenen Rückstand der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, wobei man mit Chloroform zu Äthylacetat (2:1) entwickelt und die in UV-Licht erkennbare Bande, die das gewünschte Produkt enthält, mit Äthylacetat eluiert. Man dampft die vereinigten Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Aceton zu Methanol zu Hexan. Schmelzpunkt 234 bis
237°C;[kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 45,4° (Dimethylformamid).
C. In der gleichen Weise erhält man durch Behandlung der nach dem Herstellungsverfahren 11 erhaltenen 7 kleines Beta-Hydroxy-1,4-pregnadiene mit Fluoramin auf die in den Beispielen 8A und 8B beschriebene Weise die entsprechenden 7 kleines Alpha-Fluor-1,4-pregnadiene, z.B. 7 kleines Alpha-Fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 243 - 246°C. [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 62,7°.
Beispiel 9
7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-unsubst.-1,4-pregnadien-3,20-dione
A. 7 kleines Alpha-Jod-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat
Man gibt 0,1 g 16 kleines Alpha-Methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat zu einer Lösung von 0,512 g trockenem Jodwasserstoff in 2 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch 50 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt in Eiswasser, filtriert die Fällung ab und trocknet sie, verreibt sie mit Äther, filtriert den Feststoff ab, löst ihn in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit wäßriger 0,1 n-Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man verreibt den erhaltenen Rückstand mit Hexan und filtriert, wobei man die gewünschte Verbindung (8 mg) erhält: [M][hoch]+542.
B. In der gleichen Weise behandelt man jeweils die gemäß den Herstellungsverfahren 1 bis 10 hergestellten 9-unsubstituierten 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dione mit Jodwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise, wobei man die entsprechenden 7 kleines Alpha-Jod-9-unsubst.-1,4-pregnadien-3,20-dione, z.B. 7 kleines Alpha-Jod-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat vom Schmelzpunkt 150°C (Zers.), [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 22,0° (Dimethylformamid), kleines Lambda [hoch]MeOH[tief]max 241 nm (kleines Epsilon = 14 500), sein 16 kleines Beta-Analogon [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 52,0°C (Dimethylformamid), kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 241 nm (kleines Epsilon = 14 500) und 7 kleines Alpha-Jod-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 34,3°(Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 233 nm (kleines Epsilon = 24 400) erhält.
Beispiel 10
7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadien-3,20-dione
A. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 0,1 g 7 kleines Beta-Hydroxy-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat und 0,1 g Lithiumbromid in 100 ml Methylenchlorid gibt man 0,23 ml Fluoramin. Man rührt 24 Stunden bei 0°C und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man reinigt durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform zu Äthylacetat (2:1) als Entwicklungslösungsmittel. Man entfernt die in UV-Licht erkennbare Bande, die das gewünschte Produkt enthält, und eluiert mit Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Äthylacetateluate unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
B. Auf die in Beispiel 10A beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung der 9 kleines Alpha-Chlor- und 9 kleines Alpha-Bromanaloga der eingesetzten 9 kleines Alpha-Fluor-7 kleines Beta-hydroxy-1,4-pregnadiene erhält man die entsprechenden 7 kleines Alpha-Bromderivate, nämlich 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat und 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Dibrom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat.
C. In der gleichen Weise erhält man durch Behandlung der gemäß dem Herstellungsverfahren 11 erhaltenen 7 kleines Beta-Hydroxy-1,4-pregnadiene mit Fluoramin und Lithiumbromid auf die in Beispiel 10A beschriebene Weise die entsprechenden 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadienderivate.
D. Bei dem in Beispiel 10A beschriebenen Verfahren erhält man bei Verwendung einer äquvalenten Menge Lithiumchlorid an Stelle von Lithiumbromid und unter Verwendung von Tetrahydrofuran an Stelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel die entsprechende 7 kleines Alpha-Chlorverbindung d.h. 7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat.
Beispiel 11
7 kleines Alpha-Halogen-21-desoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione und gewisse 21-Esterderivate
A. 7 kleines Alpha-Chlor-21-desoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1. 7 kleines Alpha-Chlor-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion und sein 17-Acetat
Zu 0,5 g 17 kleines Alpha-Hydroxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion gibt man 20 ml Eisessig, der mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, und 2 g Lithiumchlorid. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur und gießt das Gemisch dann in eine wässrige Natriumcarbonatlösung und extrahiert das wässrige Gemisch mit Äther. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man als Rückstand 7 kleines Alpha-Chlor-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion erhält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Methanol. Schmelzpunkt 229-231°C. [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 50,7° (Dioxan).
7 kleines Alpha-Chlor-17 kleines Alpha-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion [Schmelzpunkt 200-206°C;[kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 4,8° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 16 100)] kann in der gleichen Weise aus 17 kleines Alpha-Acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion hergestellt werden.
2. Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden, wenn man als Ausgangsverbindungen das
17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat von 1,4-Pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion verwendet, die entsprechenden 7 kleines Alpha-chlorderivate, nämlich das 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat von 7 kleines Alpha-Chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion erhalten.
B. 7 kleines Alpha-Brom-21-desoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1. Bei dem in Beispiel 11A (1) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge trockenem Bromwasserstoff an Stelle von trockenem Chlorwasserstoff und einer äquivalenten Menge Lithiumbromid an Stelle von Lithiumchlorid als Reagentien erhält man das entsprechende 7 kleines Alpha-Bromderivat, d.h. 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion.
7 kleines Alpha-Brom-17 kleines Alpha-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion [[kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 5,7° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 14 000)] kann in der gleichen Weise aus 17 kleines Alpha-Acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion hergestellt werden.
2. Man behandelt die Ausgangsverbindungen von Beispiel 11A (2) jeweils mit trockenem Bromwasserstoff und Lithiumbromid in Eisessig auf die in Beispiel 11B (1) beschriebene Weise, wobei man das 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat bzw. 17-Benzoat von 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion erhält.
C. 7 kleines Alpha-Fluor-21-desoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione und gewisse 21-Esterderivate
Auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise behandelt man jeweils 1,4-Pregnadien-7 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion und das 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat von 1,4-Pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-triol-3,20-dion mit Fluoramin in Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man 7 kleines Alpha-Fluor-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion bzw. das 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat von 7 kleines Alpha-Fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion erhält.
7 kleines Alpha-Fluor-17 kleines Alpha-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (Schmelzpunkt 262-265°C) und 7 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat [Schmelzpunkt 157 - 161°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 32,9° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 240 nm (kleines Epsilon = 15 900)] können in der gleichen Weise aus 1,4-Pregnadien-7 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-acetat und 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-17,21-dipropionat hergestellt werden.
D. 7 kleines Alpha-Jod-21-desoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione
Auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise behandelt man jeweils die in Beispiel 11A (1) und 11A (2) eingesetzten Pregnatrienverbindungen mit Jodwasserstoff in Eisessig und isoliert die jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man 7 kleines Alpha-Jod-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion bzw. das 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat von 7 kleines Alpha-Jod-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion erhält. 7 kleines Alpha-Jod-17 kleines Alpha-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion [Schmelzpunkt 144°C (Zers.); [kleines Alpha][hoch]26[tief]D - 3,5° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 15 100)] kann in der gleichen Weise aus 17 kleines Alpha-Acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion hergestellt werden.
Beispiel 12
7 kleines Alpha,21-Dihalogen-1,4-pregnadien-3,20-dione
A. 7 kleines Alpha-Chlor-21-halogen-Derivate
1. 7 kleines Alpha, 21-Dichlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat wird durch Umsetzung von 16 kleines Alpha-Methyl-21-chlor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat mit trockenem Chlorwasserstoffgas in Dioxan auf die in Beispiel 1A beschriebene Weise hergestellt. [M][hoch]+ 458, 456, 454.
2. Bei Verwendung der 21-Fluor- und 21-Brom-Analoga der bei dem Verfahren von Beispiel 12A (1) als Ausgangsverbindung eingesetzten 21-Chlorverbindung als Ausgangsverbindungen erhält man die entsprechenden 21-Fluor- und 21-Bromderivate, nämlich 7 kleines Alpha-Chlor-21-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat und 7 kleines Alpha-Chlor-21-brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
3. Bei dem in Beispiel 12A beschriebenen Verfahren erhält man bei Verwendung von Ausgangsverbindungen mit verschiedenen Estern bei C-17, z.B. des dem dort genannten 17-Propionatester entsprechenden 17-n-Butyrats und 17-Benzoats die entsprechenden 7 kleines Alpha-Chlor-21-halogenderivate, nämlich das 17-n-Butyrat und 17-Benzoat von 7 kleines Alpha, 21-Dichlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion, von 7 kleines Alpha-Chlor-21-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 keines Alpha-diol-3,20-dion und von 7 kleines Alpha-Chlor-21-brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion.
4. Verwendet man als Ausgangsverbindungen die 16 kleines Beta-Methylepimeren oder 16-unsubstituierten oder 16-Methylenderivate der in den Beispielen 12A (1) bis (3) eingesetzten 16 kleines Alpha-Methylverbindungen, erhält man die entsprechenden 16 kleines Alpha-Methyl-, 16-unsubst.- oder 16-Methylenderivate der dort genannten 7 kleines Alpha,21-Dihalogenprodukte, beispielsweise 7 kleines Alpha, 21-Dichlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat; [M][hoch]+472, 470, 468; NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,87, 0,97, 1,41, 2,32, 4,41, 4,75, 5,95, 6,36, 7,35.
B. 7 kleines Alpha-Brom- und 7 kleines Alpha-Jod-21-halogenderivate
Man behandelt jeweils die als Ausgangsmaterialien für die Beispiele 12A (1) bis (4) verwendeten 1,4,6-Pregnatriene mit trockenem Bromwasserstoff auf die in Beispiel 2A und 2B beschriebene Weise oder mit trockenem Jodwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise, wobei man die den 7 kleines Alpha-Chlorderivaten von Beispiel 12A entsprechenden 7 kleines Alpha-Brom- und 7 kleines Alpha-Jod-Analoga erhält, z.B. 7 kleines Alpha-Brom-21-Chlor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat, NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,90, 1,00, 1,45, 2,33, 4,43, 4,85, 5,93, 6,21, 7,36.
C. 7 kleines Alpha-Fluor-21-halogenderivate
1. 7 kleines Alpha-Fluor-21-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat wird durch Umset- zung von 16 kleines Alpha-Methyl-21-chlor-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-triol-3,20-dion-17-propionat mit Fluoramin in Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise hergestellt.
2. Verwendet man als Ausgangsverbindungen die 21-Fluor- und 21-Brom-Analoga der im Fall von Beispiel 12C (1) als Ausgangsverbindungen eingesetzten -21-Chlorverbindung, erhält man die entsprechenden 21-Fluor- und 21-Bromderivate, nämlich 7 kleines Alpha-Fluor-21-brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat und 7 kleines Alpha, 21-Difluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
3. Bei Verwendung der 9 kleines Alpha-Fluor- und 9 kleines Alpha-Chlorderivate der bei dem Verfahren von Beispiel 12C (1) und12C (2) verwendeten Ausgangsmaterialien erhält man die entsprechenden 9 kleines Alpha-Fluor- und 9 kleines Alpha-Chlorderivate der bei diesen Versuchen erhaltenen 7 kleines Alpha-Fluor-1,4-pregnadiene.
Beispiel 13
Andere 7 kleines Alpha-Halogen-9 unsubst.-1,4-pregnadien-3,20-dione
A. In 9 kleines Alpha-Stellung unsubstituierte 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dione
1. In der gleichen Weise, wie unter "Herstellung 1A" beschrieben, behandelt man die folgenden 1,4-Pregnadien-3,20-dione mit trockenem Chlorwasserstoffgas in Dioxan und DDQ:
1) 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
2) 14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Butylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
3) 2',2'-Dimethyl-1,4-pregnadien[17,16 kleines Alpha-d]-1',3'-oxathiolan-3,11,20-trion.
4) 11 kleines Beta-Hydroxy-2',2'-dimethyl-1,4-pregnadien[17,16 kleines Alpha-d]-1',3'-oxathiolan-3,20-dion.
5) D-Homo-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat.
6) D-Homo-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat
7) n-Butyl-11 kleines Beta-hydroxy-3,20-dioxo-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-21-oat.
8) Propyl-2-chlor-11 kleines Beta-hydroxy-3,20-dioxo-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-21-oat.
9) 16 kleines Beta-Methyl-20-chlormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
10) 16 kleines Beta-Methyl-20-fluormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
11) 16-Methylen-20-chlormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
12) 16-Methylen-20-fluormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
13) 16-Fluormethylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
14) 16-Chlormethylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion17-benzoat-21-propionat.
15) 16-Butyliden-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion-17-propionat.
16) 16-Äthyliden-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat.
17) 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Cyclopentylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
18) 16 kleines Beta-Methyl-20-methoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
19) 16 kleines Alpha-Methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-pivalat.
Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte auf die unter "Herstellung 1A" beschriebene Weise, wobei man jeweils das 6-Dehydroderivat der Ausgangsverbindungen erhält.
2. Man behandelt die folgenden Verbindungen mit trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan und anschließend mit DDQ auf die unter "Herstellung 1A" beschriebene Weise:
1) 14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-(2'-Butenylidendioxy)-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-isonicotinat und
2) 11 kleines Beta, 21-Dihydroxy-2'-methyl-5' kleines Beta H-1,4-pregnadieno[17,16 kleines Alpha-d]oxazol-3,20-dion-21-acetat.
Man rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert es und dampft das Filtrat bei 40°C unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Wasser, neutralisiert mit Natriumhydroxyd und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert durch eine Säule aus neutralem Aluminiumoxyd und wäscht die Säule mit Chloroform zu Äthylacetat. Man dampft die Eluate einzeln ein, wobei man jeweils als Rückstand das 6-Dehydroderivat der genannten Ausgangsverbindungen erhält.
B. 7 kleines Alpha-Chlor-9-unsubst.-1,4-Pregnadiene
1. Auf die in Beispiel 1A beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 13A (1) hergestellten 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dione mit trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan und isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man die 7 kleines Alpha-Chlorderivate der Ausgangsverbindungen von Beispiel 13A (1) erhält, z.B. 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropyliden-dioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion; Schmelzpunkt 255-257°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 104,9° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 15 600).
2. Man behandelt 14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-(2'-Butenylidendioxy)-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-isonicotinat mit Chlorwasserstoffgas in Dioxan für 16 Stunden bei Raumtemperatur auf die in Beispiel 1A beschriebene Weise. Man gießt das Reaktionsgemisch in Eiswasser, neutralisiert die wässrige Lösung mit Natriumhydroxyd, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft. Man trennt die Komponenten der vorstehend genannten Fällung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise und erhält 7 kleines Alpha-Chlor-14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-(2'-butenylidendioxy)-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-isonicotinat. In der gleichen Weise wird 11 kleines Beta, 21-dihydroxy-2'-methyl-5' kleines Beta H-1,4,6-pregnatrie- no[17,16 kleines Alpha-d]oxazol-3,20-dion-21-acetat in 7 kleines Alpha-Chlor-11 kleines Beta, 21-dihydroxy-2'-methyl-5' kleines Beta H-1,4-pregnadieno[17,16 kleines Alpha-d]oxazol-3,20-dion-21-acetat umgewandelt.
C. 7 kleines Alpha-Brom-9-unsubst.-1,4-pregnadiene
1. Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 13A (1) hergestellten 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dione einzeln mit trockenem Bromwasserstoff in Essigsäure. Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte und erhält jeweils das entsprechende 7 kleines Alpha-Bromderivat der Ausgangsverbindungen von Beispiel 13A (1), z.B. 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropyliden-dioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat; Schmelzpunkt 197-200°C; [kleines Alpha[[hoch]26[tief]D + 91,9° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 15 000).
2. Man behandelt die gemäß Beispiel 13A (2) hergestellten 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dionderivate jeweils mit trockenem Bromwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 2A beschriebene Weise. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0°C, gießt es in Wasser, neutralisiert mit Natriumhydroxyd, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und reinigt sie auf die in Beispiel 2A beschriebene Weise. Hierbei werden die 7 kleines Alpha-Bromderivate der Ausgangsverbindungen von Beispiel 13A (2) erhalten.
D. 7 kleines Alpha-Jod-9-unsubst.-1,4-pregnadiene
1. Auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 13A (1) hergestellten 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dionderivate mit trockenem Jodwasserstoff in Eisessig. Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der beschreibenen Weise, wobei man jeweils das 7 kleines Alpha-Jodderivat der 1,4-Pregnadien-3,20-dion-Ausgangsverbindungen von Beispiel 13A (1) erhält.
2. Man behandelt die 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dionverbindungen von Beispiel 13 A (2) mit trockenem Jodwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise. Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur, gießt es in Eiswasser, neutralisiert mit Natriumhydroxyd, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und reinigt sie auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise. Hierbei werden die 7 kleines Alpha-Jodderivate der 1,4-Pregnadien-3,20-dion-Ausgangsverbindungen von Beispiel 13A (2) erhalten.
E. 7 kleines Alpha-Fluor-9-unsubst.-1,4-pregnadiene
1. 7 kleines Beta-Hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione
Man unterwirft die folgenden 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dione einer ähnlichen Reaktionsfolge, wie sie unter "Herstellung 11 A (1)-(4)" beschrieben wurde:
1) 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Isopropylidendioxy-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
2) 14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-n-Butylidendioxy-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
3) D-Homo-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat.
4) D-Homo-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-di-n-butyrat.
5) 16 kleines Beta-Methyl-20-chlormethoxy-21-nor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
6) 16 kleines Beta-Methyl-20-fluormethoxy-21-nor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat und
7) 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Cyclopentylidendioxy-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der unter "Herstellung 11A (4)" beschriebenen Weise, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
1) 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-7 kleines Beta,11 kleines Beta, 21-triol-3,20-dion-21-acetat.
2) 14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-n-Butylidendioxy-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 21-triol-3,20-dion-21-acetat.
3) D-Homo-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat.
4) D-Homo-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-tetrol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat.
5) 16 kleines Beta-Methyl-20-chlormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
6) 16 kleines Beta-Methyl-20-fluormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-7 kleines Beta,11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-triol-3,20-dion-17-propionat.
7) 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Cyclopentylidendioxy-1,4-pregnadien-7 kleines Beta,11 kleines Beta, 21-triol-3,20-dion-21-acetat.
2. Auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise behandelt man die 7 kleines Beta-Hydroxyderivate von Beispiel 13E (1) mit Fluoramin in Methylenchlorid bei 0°C unter einer Stickstoffatomosphäre. Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man die folgenden Verbindungen erhält.
1) 7 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
2) 7 kleines Alpha-Fluor-14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-n-butylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
3) 7 kleines Alpha-Fluor-D-homo-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat.
4) 7 kleines Alpha-Fluor-D-homo-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat.
5) 7 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Beta-methyl-20-chlormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
6) 7 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Beta-methyl-20-fluormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
7) 7 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-cyclopentylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Beispiel 14
Andere 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Dihalogen-11 kleines Beta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione
A. 7 kleines Beta-Hydroxy-9 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadien-3,20-dione
1. Man behandelt die nachstehend genannten 6,7-unsubstituierten 9 kleines Alpha-Halogen-1,4-pregnadien-3,20-dione mit trockenem Chlorwasserstoffgas und DDQ in Dioxan auf die unter "Herstellung 1A" beschriebene Weise und unterwirft die hierbei erhaltenen 9 kleines Alpha-Halogen-1,4,6-pregnatrien-3,20-dione einer ähnlichen Reaktionsfolge, wie sie unter "Herstellung 11A (1)-(4)" beschrieben wurde:
1) 9 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta, 21-dihydroxy-2'-methyl-5'kleines Beta H-1,4-pregnadien[17,16 kleines Alpha-d]oxazol-3,20-dion-21-acetat.
2) 9 kleines Alpha-16 -Fluor-kleines Alpha, 17 kleines Alpha-cyclopentylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
3) 9 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta-hydroxy-2',2'-dimethyl-1,4-pregnadien[17,16 kleines Alpha-d]-1',3'-oxathiolan-3,20-dion.
4) 9 kleines Alpha-Chlor-11 kleines Beta-hydroxy-21,21-dimethyl-1,4-pregnadien[17,16 kleines Alpha-d]-1',3'-oxathiolan-3,20-dion.
5) 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-2',2'-diacetoxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
6) 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-ol-3,20,21-trion-21,21-dimethylacetal.
7) 9 kleines-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-ol-3,20,21-trion-21-äthylenketal.
8) 2-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20,21-trion.
9) 2-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20,21-trion-21-methylhemiacetal.
10) 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Beta-methyl-20-fluormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
11) 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Beta-methyl-20-chlormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
12) 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte auf die unter "Herstellung 11A (4)" beschriebene Weise, wobei man die entsprechenden 7 kleines Beta-Hydroxyderivate der vorstehend genannten Ausgangsverbindungen erhält.
2. In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1A beschrieben, behandelt man die folgenden 6,7-unsubstituierten 9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dione mit trockenem Chlorwasserstoff und DDQ in Dioxan und behandelt anschließend die hierbei erhaltenen 9 kleines Alpha-fluor-1,4,6-pregnatrien-3,20-dione auf die unter "Herstellung 11D" beschriebene Weise:
1) 9 kleines Alpha-fluor-16-methylen-20-fluormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat.
2) 9 kleines Alpha-fluor-16-methylen-20-chlormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat und
3) 9 kleines Alpha-Fluor-16-fluormethylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-21-acetat.
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die unter "Herstellung 11 D (3)" beschriebene Weise, wobei man die entsprechenden 7 kleines Beta-Hydroxyderivate erhält, nämlich
1) 9 kleines Alpha-Fluor-16-methylen-20-fluormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-triol-3,20-dion-17-propionat.
2) 9 kleines Alpha-Fluor-16-methylen-20-chlormethoxy-21-nor-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha-triol-3,20-dion-17-propionat und
3) 9 kleines Alpha-fluor-16-fluormethylen-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat.
3. a) Man behandelt n-Butyl-9 kleines Alpha-fluor-11 kleines Beta-hydroxy-16 kleines Alpha,17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat mit trockenem Chlorwasserstoff und DDQ in Dioxan auf die in Beispiel 1A beschriebene Weise und behandelt das hierbei erhaltene 1,4,6-Pregnatrien in ähnlicher Weise wie unter "Herstellung 11A (1), (2) und (3)" beschrieben, wobei man n-Butyl-6 kleines Beta-propionyloxy-7 kleines Beta, 11 kleines Beta-dihydroxy-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat erhält.
3. b) Man behandelt 1 g n-Butyl-6 kleines Beta-propionyloxy-7 kleines Beta, 11 kleines Beta-dihydroxy-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat eine Stunde bei Raumtemperatur mit 1 g Zink und 10 ml Essigsäure. Man filtriert das Reaktionsgemisch, gießt das Filtrat in Wasser, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und trocknet sie an der Luft, wobei man n-Butyl-7 kleines Beta, 11 kleines Beta-dihydroxy-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat erhält.
B. 7 kleines Alpha-Fluor-9 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadien-3,20-dione
Auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 14A hergestellten 7 kleines Beta-Hydroxy-1,4-pregnadiene mit Fluoramin in Methylenchlorid bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man jeweils das 7 kleines Alpha-Fluorderivat der Ausgangsverbindungen von Beispiel 14A (1), 14A (2) und 14A (3) erhält.
C. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadien-3,20-dione
Auf die in Beispiel 10A beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 14A hergestellten 7 kleines Beta-Hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione mit Fluoramin und Lithiumbromid in Methylenchlorid und isoliert und reinigt die hierbei erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man jeweils das 7 kleines Alpha-Bromderivat der in den Beispielen 14A (1), 14A (2) und 14A (3) genannten Ausgangsverbindungen erhält.
D. 7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadien-3,20-dione
Auf die in Beispiel 10D beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 14A hergestellten 7 kleines Beta-Hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione mit Fluoramin und Lithiumchlorid in Methylenchlorid und isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man jeweils das 7 kleines Alpha-Chlorderivat der in den Beispielen 14A (1), 14A (2) und 14A (3) genannten Ausgangsverbindungen erhält.
E. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Trihalogen-1,4-pregnadien-3,20-dione
1. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-17 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,21-diol-3,20-dion-21-acetat
und das entsprechende 17 kleines Alpha-Bromderivat
Bei -78°C gibt man 15 ml wasserfreien Fluorwasserstoff zu einem Gemisch von 5 g 7 kleines Alpha,9 kleines Alpha-Difluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,21-diol-3,20-dion-21-acetat und 2 g N-Chlorsuccinimid in 5 ml Tetramethylensulfon. Man lässt das Reaktionsgemisch 7 Tage bei 3°C stehen und gießt es dann unter Rühren in 300 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Wasser, Eis und 25%igem wässrigem Ammoniumhydroxyd. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und löst sie in Methylenchlorid. Man wäscht die organische Lösung mit 10%igem wässrigem Natriumsulfit und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Kieselgel, wobei man mit Chloroform zu Äthylacetat (2 :1) eluiert. Man vereinigt gleiche Eluate, die, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie, die gewünschte Verbindung enthalten und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-17 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat erhält.
Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das N-Chlorsuccinimid durch eine äquivalente Menge N-Bromsuccinimid ersetzt wird, wird die entsprechende 17 kleines Alpha-Bromverbindung, d.h. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Di-fluor-17 kleines Alpha-brom16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat erhalten.
2. In der gleichen Weise behandelt man 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-ol-3,20,21-trion-21-äthylenketal mit N-Chlorsuccinimid bzw. N-Bromsuccinimid und Fluorwasserstoff in Tetramethylensulfon auf die in Beispiel 14E (1) beschriebene Weise, wobei man 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-17 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-ol-3,20,21-trion bzw. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-17 kleines Alpha-brom16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-ol-3,20,21-trion erhält.
3. Nach den Verfahren der Beispiele 14E (1) und 14E (2), jedoch ausgehend von den 7 kleines Alpha-chlor- bzw. 7 kleines Alpha-Brom-Analoga, die den dort genannten 7 kleines Alpha-Fluor-1,4-pregnadien-Ausgangsverbindungen entsprechen, erhält man die den dort genannten 7 kleines Alpha-Fluor-17 kleines Alpha-halogenverbindungen entsprechenden 7 kleines Alpha-Chlor-17 kleines Alpha-halogen- bzw. 7 kleines Alpha-Brom-17 kleines Alpha-halogenderivate, nämlich
7 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Dichlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat,
7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-17 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,21-diol-3,20-dion-21-acetat,
7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-17 kleines Alpha-brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat,
7 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Dibrom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat,
7 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Dichlor-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-ol-3,20,21-trion,
7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-17 kleines Alpha-brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-ol-3,20,21-trion,
7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-17 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-ol-3,20,21-trion und
7 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Dibrom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-ol-3,20,21-trion.
Beispiel 15
Andere 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Trihalogen-1,4-pregnadien-3,20-dione
A. 7 kleines Alpha,9 kleines Alpha,11 kleines Beta-Trichlor-21-fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion-17-propionat
1. 7 kleines Alpha-Chlor-21-fluor-16-methylen-1,4,9(11)-pregnatrien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion-17-propionat wird durch Umsetzung von 7 kleines Alpha-Chlor-21-fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-diol-3,20-dion-17-propionat mit Methansulfonylchlorid und Schwefeldioxyd in Dimethylformamid und Collidin auf die in Beispiel 6A (1) beschriebene Weise hergestellt.
2. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-Trichlor-21-fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha-ol-3,20-dion-17-propionat wird durch Umsetzung des in Beispiel 15A (1) genannten 7 kleines Alpha-chlor-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien mit Chlor in Chloroform und Pyridin auf die in Beispiel 6B (1) beschriebene Weise hergestellt.
B. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Trichlor-11 kleines Beta-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-pivalat
1. 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-pivalat wird durch Umsetzung von 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-pivalat mit Methansulfonylchlorid und Schwefeldioxyd in Dimethylformamid und Collidin auf die in Beispiel 6A (1) beschriebene Weise hergestellt.
2. 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Trichlor-11 kleines Beta-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-pivalat wird durch Umsetzung von 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-pivalat mit wasserfreiem Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid in Tetramethylensulfon auf die in Beispiel 14E (1) beschriebene Weise hergestellt.
C. Man behandelt die nachstehend genannten 7-unsubstituierten 1,4-Pregnadien-3,20-dione mit DDQ und Chlorwasserstoff auf die unter "Herstellung 1A" beschriebene Weise, setzt dann die erhaltenen 1,4,6-Preg- natrien-3,20-dione nach den unter "Herstellung 11A" beschriebenen Verfahren um und behandelt anschließend die hierbei erhaltenen 7 kleines Beta-Hydroxyderivate mit Fluoramin auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise oder mit Fluoramin zusammen mit Lithiumchlorid auf die in Beispiel 10D beschriebene Weise oder mit Fluoramin zusammen mit Lithiumbromid auf die in Beispiel 10A beschriebene Weise, wobei man die entsprechenden 7 kleines Alpha-Fluor- bzw. 7 kleines Alpha-Chlor- bzw. 7 kleines Alpha-Bromderivate der folgenden Ausgangsverbindungen erhält:
n-Butyl-9 kleines Alpha-Chlor-11 kleines Beta-Fluor-14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-äthylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat,
Methyl-9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-dichlor-16 kleines Alpha-methyl-17 kleines Alpha-acetoxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat,
n-Butyl-11 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha-chlor-14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-äthylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat,
n-Butyl-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta-fluor-14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-äthylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat,
n-Butyl-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta-fluor-14 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-äthylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat,
Methyl-9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-dichlor-16 kleines Alpha-methyl-17 kleines Alpha-acetoxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat,
Methyl-9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-dichlor-16 kleines Alpha-methyl-17 kleines Alpha-acetoxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat und
Methyl-9 kleines Alpha, 11 kleines Beta-dichlor-16 kleines Alpha-methyl-17 kleines Alpha-acetoxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oat.
Beispiel 16
Herstellung von 17 kleines Alpha-Monoestern
A. Unter Verwendung von Malzdiastase
1. 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-valerat
Zu einer Suspension von 1,67 g des Enzyms Diastase von Malz in 33,5 ml Äthanol und 167,5 ml Wasser gibt man 33,5 mg 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Raumtemperatur und dampft es dann unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Äthylacetat und Wasser und filtriert die Lösung durch ein "Celite"-Kissen, wobei man mit Äthylacetat wäscht. Man trennt die organische Schicht von der wässrigen Schicht und extrahiert die wässrige Schicht mit Äthylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform zu Äthylacetat (3 : 1) als Entwicklungslösungsmittel. Man entfernt die unter UV-Licht sichtbare Bande, die das gewünschte Produkt enthält. Man eluiert mit Äthylacetat und dampft ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt durch Verreiben mit Äther zu Hexan.
2. In der gleichen Weise behandelt man jeweils 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat und 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat mit dem Enzym Diastase von Malz in wässrigem Äthanol auf die in Beispiel 16A (1) beschriebene Weise, wobei man 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-valerat bzw. 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat erhält.
3. Auf die in Beispiel 16A (1) beschriebene Weise erhält man durch Behandlung der in den Beispielen 1 bis 15 genannten 7 kleines Alpha-Halogen-21-acyloxy-1,4-pregnadiene mit dem Enzym Diastase von Malz in wässrigem Äthanol die entsprechenden 21-Hydroxyderivate.
B. Durch saure Hydrolyse
7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat und sein 16 kleines Alpha-Methylderivat
Zu 0,44 g 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat in 69 ml Methanol gibt man 1,76 ml 70%ige wässrige Perchlorsäure und rührt das Reaktionsgemisch 4 Stunden. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und dampft das Methanol unter vermindertem Druck ab. Man kühlt das wässrige Reaktionsgemisch und filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, die aus einem Gemisch von 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion und seinen 17-Monobenzoat- und 21-Monobenzoatestern besteht. Man trennt durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, wobei man mit Äthylacetat zu Chloroform (1:1) entwickelt, entfernt die unter UV-Licht sichtbare Bande, die den gewünschten 17-Benzoatester enthält, eluiert mit Äthylacetat und dampft ein, wobei man als Rückstand 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat erhält.
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat, Schmelzpunkt 144 - 145°C, kleines Lambda [hoch]MeOH [tief]max 233 nm (kleines Epsilon = 24 700) kann in ähnlicher Weise durch Hydrolyse von 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dibenzoat hergestellt werden.
C. 7 kleines Alpha-Halogen-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
1. 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-17-propionat und -17-n-butyrat
a) 9 kleines Alpha-Fluor-1,4,6-pregnatrien-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat-17-propionat und -17-n-butyrat werden durch Umsetzung von 9 kleines Alpha-Fluor-1,4,6-pregnatrien-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat mit Trifluoressigsäureanhydrid, Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat und entweder Propionsäure oder n-Buttersäure nach dem Herstellungsverfahren 5D hergestellt.
b) 9 kleines Alpha-Fluor-1,4-pregnadien-7 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,11,20-trion-16,21-diacetat-17-propionat und -17-n-butyrat werden hergestellt, indem 9 kleines Alpha-Fluor-1,4,6-pregnatrien-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat-17-propionat und -17-n-butyrat einer Folge von Reaktionen ähnlich der unter "Herstellung 11 A (1-4)" beschriebenen unterworfen werden. c) 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-1,4-pregnadien-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat-17-propionat und -17-n-butyrat werden durch Umsetzung von 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-1,4-pregnadien-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat-17-propionat und -17-n-butyrat mit Fluoramin in Methylenchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 8A hergestellt.
Das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat und von 7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat können nach den in den Beispielen 10A und 10C beschriebenen Verfahren durch Umsetzung der in Beispiel 16C (1) (b) genannten 7 kleines Beta-Hydroxypregnadiene mit Lithiumbromid und Fluoramin oder mit Lithiumchlorid und Fluoramin in Methylenchlrid hergestellt werden.
d) 7 kleines Alpha-Halogen-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-16,21-diacetat-17-propionate und -17-n-butyrate
Auf die in Beispiel 1C und 2C behandelte Weise behandelt man alle sechs Produkte von Beispiel 16C (1) (c) mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre und isoliert jeweils die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-16,21-diacetat, das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-16,21-diacetat und das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-16,21-diacetat erhält.
e) 7 kleines Alpha-Halogen-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-17-propionate und -17-n-butyrate
Auf die in Beispiel 16A beschriebene Weise behandelt man alle sechs Produkte von Beispiel 16C (1) (d) mit dem Enzym Diastase von Malz in wässrigem Äthanol und isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man das 17-Propionat und das 17-n-Butyrat von 7 kleines Alpha, 9 kleines Alpha-Difluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion, das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7 kleines Alpha-Chlor-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion und das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion erhält.
2. 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-17-benzoat
a) 9 kleines Alpha-Fluor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-16,17-methyl-o-benzoat-21-acetat wird durch Umsetzung von 9 kleines Alpha-Fluor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat mit Trimethyl-o-benzoat und Pyridiniumtoluol-p-sulfonat in Dioxan und Benzol nach dem Herstellungsverfahren 2C (1) hergestellt.
b) 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-16,17-methyl-o-benzoat-21-acetat werden aus 9 kleines Alpha-Fluor-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-16,17-methyl-o-benzoat-21-acetat durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran mit Bromwasserstoff in Eisessig nach den in Beispiel 1B und 2B beschriebenen Verfahren hergestellt.
c) 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat werden aus 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-16, 17-methyl-o-benzoat-21-acetat durch Hydrolyse mit wässriger Essigsäure nach dem Herstellungsverfahren 2A (2) hergestellt.
d) 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-17-benzoat werden aus 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat durch Hydrolyse mit dem Enzym Diastase von Malz in wässrigem Äthanol nach dem in Beispiel 16A beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 17
7 kleines Alpha-Halogen-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylat-21-retinoate
A. 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-retinoat
Zu einer Suspension von 464 mg (1 mMol) 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17-propionat in 50 ml Methylenchlorid gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 300 mg (1 mMol) Vitamin A-Säure und 424 mg (1 mMol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat. Man rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann ein weiteres mMol Retinonsäure und ein weiteres mMol des Diimids zu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden. Man extrahiert das Reaktionsgemisch nacheinander mit 2%iger Salzsäure, Wasser, 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Dickschichtplatten aus Kieselgel GF, wobei man mit Äthylacetat zu Chloroform (1:2) eluiert. Man entfernt die Bande des steroiden Retinoats aus der Dickschichtplatte, extrahiert mit Äthylacetat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Äther zu Petroläther.
B. In der gleichen Weise erhält man durch Behandlung beliebiger 21-Hydroxy-7 kleines Alpha-halogen-1,4-pregnadien-3,20-dione gemäß der Erfindung nach dem in Beispiel 17A beschriebenen Verfahren ihre 21-Retionoate.
Beispiel 18
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion
Zu einer Lösung von 3,5 g 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 300 ml Methanol und gibt man 30 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt in Wasser, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser neutral und trocknet sie dann an der Luft. Man kristallisiert die getrocknete Fällung aus Aceton/Hexan um, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 1,3 g erhält. Schmelzpunkt 176 - 179°C. [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 47,5° (Dimethylformamid); kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 15 500).
Beispiel 19
7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion und sein 21-Acetat
Zu einer Lösung von 5 g 1,4,6-Pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat in 62 ml Eisessig gibt man 37,5 g trockenen Bromwasserstoff und lässt das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei 0 bis 5°C stehen. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft, wobei man 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-21-acetat erhält.
Man löst dieses Produkt in 525 ml Methanol, gibt 13,2 ml 70%ige wässrige Perchlorsäure zu und rührt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt Wasser und dann gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zu, bis die Lösung neutral ist, und dampft das Methanol vom Reaktionsgemisch ab. Man extrahiert das wässrige Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten Äthylacetatextrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man kristallisiert den hierbei erhaltenen Rückstand aus Aceton um, wobei man 7 kleines Alpha-Brom-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion in einer Ausbeute von 0,3 g erhält. Schmelzpunkt > 320°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 48,2° (Dimethylformamid); kleines Lambda [hoch]MeOH[tief]max 241 nm (kleines Epsilon = 15 100).
7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 176 - 179°C; [kleines Alpha][hoch]26[tief]D + 47,5° (Dimethylformamid), kleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 242 nm (kleines Epsilon = 15 500) kann in der gleichen Weise hergestellt werden.
Beispiel 20
7 kleines Alpha-Chlor-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und seine 16 kleines Alpha-Methyl- und 16 kleines Beta-Methylderivate
A. Bei 10°C löst man 911 mg 4,6-Pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat in 10 ml einer frisch hergestellten Lösung von Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran und Wasser, die 38,2 Gew.-% Chlorwasserstoff und 3,7 Gew.-% Wasser enthält. Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0 bis 2°C und gießt es dann in 100 ml Eiswasser. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie teilweise unter Stickstoff und dann bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck für 17 Stunden, wobei man ein Gemisch von 7 kleines Alpha-Chlor-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 4,6-Pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat erhält. Man trennt die Komponenten dieses Gemisches durch Dickschichtchromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan zu Dimethoxyäthan (2:1) entwickelt und mit Äthylacetat die im UV-Spektrum erkennbare Bande eluiert, die 7 kleines Alpha-Chlor-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat enthält. Man dampft das Äthylacetat-Eluat bei Raumtemperatur ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Aceton zu Hexan bei Raumtemperatur um, wobei man 7 kleines Alpha-Chlor-4-pregnen-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat erhält. Man lagert die Verbindung in einem offenen Gefäß bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck.
B. 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat werden durch Umsetzung von 16 kleines Alpha-Methyl-4,6-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 16 kleines Beta-Methyl-4,6-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Chlorwasserstoff in wässrigem Tetrahydrofuran nach dem in Beispiel 20A beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 21
7 kleines Alpha-Brom-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und seine 16 kleines Alpha-Methyl- und 16 kleines Beta-Methylderivate
A. Man löst bei Raumtemperatur 235 mg 4,6-Pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat in 2,5 ml einer frisch hergestellten Lösung von 44% Bromwasserstoff in Essigsäure. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt das Reaktionsgemisch dann in 100 ml Wasser, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie unter Stickstoff, wobei man ein Gemisch von 7 kleines Alpha-Brom-4-pregnen-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 4,6-Pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat erhält. Man isoliert das 7 kleines Alpha-Brom-4-pregnen-1 kleines Alpha, 21-diol-3,11,10-trion-17,21-dipropionat aus diesem Gemisch auf die in Beispiel 20A beschriebene Weise und lagert es in einem offenen Gefäß bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck.
B. 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Beta-methyl-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat werden durch Umsetzung von 16 kleines Alpha-Methyl-4,6-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 16 kleines Beta-Methyl-4,6-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Bromwasserstoff in Essigsäure nach dem in Beispiel 21A beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 22
7 kleines Alpha-Halogen-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und seine 16 kleines Alpha-Methyl- und 16 kleines Beta-Methylderivate
A. 7 kleines Alpha-Chlor-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und seine 16 kleines Alpha-Methyl- und 16 kleines Beta-Methylderivate
1. Bei Raumtemperatur löst man 3,1 g 7 kleines Alpha-Chlor-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat in 375 ml Methanol und gibt 30 ml Wasser zu. Dieser Lösung setzt man bei 0° bis 2°C unter einer Stickstoffatmosphäre 2,38 Natriumborhydrid zu. Nach 30 Minuten gibt man die Reaktionslösung vorsichtig zu 4,2 l Wasser, das 80 ml 1n-Salzsäure enthält. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und chromatographiert sie an Kieselgel, wobei man mit Chloroform zu Äthylacetat (3:1) eluiert. Man dampft die vereinigten Eluate unter vermindertem Druck ein. Zu 152 mg des erhaltenen Rückstandes gibt man eine Suspension von 600 mg Mangandioxyd in 7 ml Benzol, rührt 5 Stunden, filtriert und chromatographiert das Filtrat an Kieselgel durch Dünnschichtchromatographie, wobei man mit Chloroform zu Äthylacetat (3:1) eluiert und die durch das UV-Spektrum bestimmte Bande, die das gewünschte Produkt enthält, mit Äthylacetat eluiert. Man dampft die Äthylacetatlösung unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der 7 kleines Alpha-Chlor-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat enthält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Äther zu Hexan bei Raumtemperatur. Kleines Lambda [hoch]Methanol[tief]max 237 nm (kleines Epsilon = 15 500).
2. 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat werden durch Umsetzung von 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-4-pregnen-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-4-pregnen-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol und Umsetzung des hierbei erhaltenen Produktes mit Mangandioxyd in Benzol nach dem Beispiel 22A (1) beschriebenen Verfahren hergestellt.
B. 7 kleines Alpha-Brom-4-pregnen-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und seine 16 kleines Alpha-Methyl- und 16 kleines Beta-Methylderivate werden nach dem in Beispiel 22A beschriebenen Verfahren aus den 7 kleines Alpha-Brom-Analoga der dort genannten, als Ausgangsmaterialien verwendeten 7 kleines Alpha-Chlorverbindungen hergestellt.
Beispiel 23
Andere 7 kleines Alpha-Halogen-11-oxygenierte-4-pregnen-17 kleines Alpha,21-diol-3,20-dione und ihre Esterderivate
Ester von 4,6-Pregnadien-3,11,20-trion-17 kleines Alpha, 21-diolen (hergestellt nach dem Herstellungsverfahren 12) können in der gleichen Weise als Ausgangsmaterialien für die in Beispiel 20 und 21 beschriebenen Versuche verwendet werden. Die erhaltenen Ester von 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-4-pregnen-3,11,20-trion-17 kleines Alpha,21-diolen können auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise behandelt werden, wobei Ester von 7 kleines Alpha-Chlor- und 7 kleines Alpha-Brom-4-pregnen-3,20-dion-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triolen erhalten werden.
Beispiel 24
7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
A. Zu einer Lösung von 0,4 g trockenem Jodwasserstoff in 1,5 ml Eisessig gibt man bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Licht eine Lösung von 0,05 g 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 0,5 ml Eisessig. Man rührt das (gegen Licht geschützte) Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und setzt dann 20 ml 5%ige Natriumthiosulfatlösung zu. Man extrahiert das Gemisch zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Extrakte zweimal mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand an Kieselgel durch Dickschichtchromatographie, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform (1:9) entwickelt. Man schabt die unter UV-Licht erkennbare stärker polare Bande ab, wäscht das Kieselgel mit Äthylacetet, dampft die vereinigten Äthylacetat-Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Äther um, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 16 mg (39%) erhält. Schmelzpunkt 145°C (Zers.). NMR (DMSO-d[tief]6) kleines Delta 0,95, 1,28, 1,55, 4,20, 4,59, 4,70, 5,99, 6,20, 7,25.
Als Alternative wird die Verbindung dieses Beispiels gemäß den folgenden Beispielen 24 (B) und 24 (C) hergestellt.
B. 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat wird auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise aus 100 mg 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 0,8 g trockenem Jodwasserstoff in 4 ml Eisessig hergestellt. Ausbeute 80 mg (64% d.Th.). Die Verbindung wird durch Umkristallisation aus Äther weiter gereinigt. Schmelzpunkt 106°C (Zers.).
C. 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise aus 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat durch Reduktion mit Natriumborhydrid bei 0°C in Tetrahydrofuran und Methanol unter Stickstoff hergestellt.
Beispiel 25
7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
A. 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise aus 9 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4,6-pregnatrien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und Jodwasserstoff in Eisessig hergestellt. Ausbeute 15 %.
B. Als Alternative wird die Verbindung dieses Beispiels durch Behandlung von 9 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Jodwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise und anschließende Reduktion des erhaltenen 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Beta-methyl -1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Natriumborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 26
7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-brom-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
Man behandelt 9 kleines Alpha-Brom-16 kleines Beta-methyl-1,4,6-Pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Jodwasserstoff in Eisessig auf die in Beispiel 24 (B) beschriebene Weise und reduziert anschließend das erhaltene 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-brom-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Natriumborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran auf die in Beispiel 24 (C) beschriebene Weise, wobei man 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-brom-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat erhält.
Beispiel 27
7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
A. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat
Zu einer Lösung von 0,5 g 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat in 1 ml Eisessig gibt man 5 ml einer Lösung von trockenem Bromwasserstoff in Eisessig (48% Gew./Gew.). Man rührt eine Stunde bei 5°C und gießt dann in 300 ml Eiswasser. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie gut mit Wasser und trocknet sie an der Luft bei Raumtemperatur. Man reinigt die Fällung an Dickschicht-Kieselgelplatten, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform (1:5) entwickelt. Man schabt die unter UV-Licht erkennbare Bande ab, die die gewünschte Verbindung enthält und extrahiert die Verbindung vom Kieselgel mit Äthylacetat. Man dampft die Äthylacetatlösung zu einem Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält. Ausbeute 60% der Theorie. Schmelzpunkt 115°C (Zers.).
B. Auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise reduziert man das Produkt von Beispiel 27 (A) mit Natriumborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran, wobei man 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,02-trion-17,21-dipropionat erhält.
Beispiel 28
7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
Man behandelt 9 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Bromwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 27 (A) beschriebene Weise und reduziert anschließend das erhaltene 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Beta-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Natriumborhydrid in Methanol und Tetrahydrofuran auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
Beispiel 29
A. 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat wird durch Umsetzung von 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Jodwasserstoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise hergestellt.
B. 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird durch Reduktion der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid nach dem in Beispiel 3C (1) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 30
A. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat wird durch Umsetzung von 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Bromwasserstoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise hergestellt.
B. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird durch Reduktion der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 31
A. 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat wird durch Umsetzung von 9 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Jodwasserstoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise hergestellt.
B. 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird durch Reduktion der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 32
A. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat wird durch Umsetzung von 9 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4,6-pregnatrien-17 kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Bromwasserstoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise hergestellt.
B. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird durch Reduktion der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 33
A. 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat wird durch Umsetzung von 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-1,4,6-pregnatrien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat mit Jodwasserstoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise hergestellt.
B. 7 kleines Alpha-Jod-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat wird durch Reduktion der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 34
A. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat wird durch Umsetzung von 9 kleines Alpha-Fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-1,4,6-pregnatrien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat mit Bromwasserstoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise hergestellt.
B. 7 kleines Alpha-Brom-9 kleines Alpha-fluor-16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 21-diol-3,20-dion-21-acetat wird durch Reduktion der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt.
Die Erfindung umfasst ferner Arzneimittelzubereitungen, die sich insbesondere für die Behandlung von Entzündungen bei Tier und Mensch eignen und wenigstens eine Verbindung der Formel (I), vorzugsweise mit einem verträglichen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff, enthalten.
Die Zubereitungen können in Form von Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten, Granulat, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder Injektionspräparaten in Ampullen, formuliert werden. Die Dosierungseinheiten enthalten vorzugsweise 0,05 bis 10 mg Wirkstoff. Die Zubereitungen können auch als Spray, Pulver, Tropfen, Aerosole, Retentionsklistiere, Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen, Salben, Lotionen oder Cremes formuliert werden. Diese Zubereitungen enthalten vorzugsweise 0,0001 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 0,25 Gew.-% des aktiven Ingrediens der Formel (I).
Die Arzneimittelzubereitungen können oral zur Behandlung von Entzündungen, insbesondere Arthritis und Rheumatismus, intravenös in wässriger Lösung als 21-Hemisuccinat- oder 21-Phosphatester zur Behandlung des Schocks, intramuskulär zur Erzielung einer systemischen Langzeitwirkung oder intraartikulär zur Erzielung einer örtlichen Langzeitwirkung mit geringen systemischen Effekten für die Behandlung von primärchronischem Gelenkrheumatismus, Tennisellbogen, Bursitis, Gicht und ähnlichen Krankheiten durch Verabreichung in wässriger Suspension als 17,21-Dikohlenwasserstoffcarboxylate, z.B. 17,21-Dipropionat, 17,21-Dibutyrat und 17-Benzoat-21-acetat, örtlich in Cremes, Lotionen oder Salben als 17-Mono-niederalkanoat oder -benzoat für die Behandlung von Kontaktdermatitis und allergischer Dermatitis und Psoriasis und von Krankheiten wir Alopezia areata und Alopezia totalis als Folge von Corticosteorid-Überempfindlichkeit, in Form von Augensuspensionen oder Nasensprays oder als Inhalationsaerosole für die Behandlung von Asthma und allergischer Rhinitis verabreicht werden. Diese Arzeneimittelformen werden nach bekannten Verfahren hergestellt und können andere aktive Ingredienzien wie antibakterielle Mittel, z.B. Neomycinsulfat in Cremes für die örtliche Anwendung, enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung für die örtliche Anwendung. Jede Zubereitung enthält als bevorzugtes aktives Ingrediens 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, jedoch kann diese Verbindung auch durch äquivalente Mengen anderer aktiver Verbindungen gemäß der Erfindung, z.B. durch das 17,21-Dipropionat oder das 17-Benzoat-21-propionat von 7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha, 21-triol-3,20-dion, ersetzt werden. Die Arzneimittelzubereitungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Beispiele für Arzneimittelzubereitungen
1. Salbe mg/g
Aktives Ingrediens 0,1-5,0
Mineralöl 20,0
Weißes Petrolatum ad 1,00 g
2. Glykolsalbe mg/g
Aktives Ingrediens 0,1-0,5
Hexylenglykol 100,0
Propylenglykolmonostearat 20,0
Weißes Wachs 60,0
Weißes Petrolatum ad 1,00 g
3. Lotion mg/g
Aktives Ingrediens 0,1-5,0
Äthylalkohol 400,0
Polyäthylenglykol 400 300,0
Hydroxypropylcellulose 5,0
Propylenglykol ad 1,0 g
4. Gel mg/g
Aktives Ingrediens 0,1-5,0
Äthylalkohol 400,0
Polyäthylenglykol 400 300,0
Carbopol 940 R[im Kreis] (Goodrich Chemical Co.)*) 15,0
Kaliumhydroxyd 5,0
Propylenglykol ad 1,00 g
5. Creme mg/g
Aktives Ingrediens 0,1-5,0
Isopropylpalmitat 100,0
Glycerinstearat 80,0
Promulgen Typ D R[im Kreis] (Robinson, Wagner Co.)**) 50,0
Weißes Wachs 50,0
Propylenglykol 100,0
Gereinigtes Wasser ad 1,00 g
6. Aerosol für örtliche Anwendung mg/Dose
Aktives Ingrediens 6,4
Mineralöl 1250,0
Caprylsäure-caprinsäureglycerid "Neobee M-5"R[im Kreis]
(PVO International, Inc.)**) 3743,6
Dichlordifluormethan 17200,0
Trichlormonofluormethan 68800,0
_______
91000,0
7. Aerosol für Inhalation mg/Dose
Aktives Ingrediens 12,60
Ölsäure 1,26
Trichlormonofluormethan 5686,14
Dichlordifluormethan 14700,00
________
20400,00
8. Intraartikuläre Injektion mg/ml
Aktives Ingrediens 0,1-5,0
Natriumphosphat, zweibasisch, wasserfrei, R 2,0
Natriumchlorid, USP 5,0
Dinatriumedetat, USP 0,10
Polysorbate 80 R[im Kreis], USP*) 0,50
Benzylalkohol, R 9,00
Methyl-p-hydroxybenzoat, USP 1,80
Propyl-p-hydroxybenzoat, USP 0,20
Natriumcarboxymethylcellulose 5,00
Polyäthylenglykol 4000, USP 20,00
1n-HCl, q.s. pH 7,1, Wasser für Injektion ad 1,00 ml
9. Lösung mg/ml
Aktives Ingrediens 0,1-5,0
N-Methylpyrrolidon 200
Isopropylmyristat 50
Isopropylalkohol ad 1,0 ml
*) "The Merck Index", 1983, S. 254, Nr. 1813, und S. 1095, Nr. 7455
**) CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, 1982, S. 39/40 und 44/45.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7alpha-halogen-4-pregnenen und -1,4-pregnadienen der Formel
(I)
in der die gestrichelte Linie in den 1,2-Stellungen eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung bedeutet,
W eine Gruppe der Formel (H,H), (H, niederes Alkyl), (H, kleines Alpha-OV[hoch]1 oder = CHT ist, worin V[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest von Vitamin-A-Säure oder einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen und T ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder ein niederer Alkylrest ist.
Q für ein Chloratom oder Bromatom oder eine Gruppe der Formel OV steht, worin V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder Q in Fällen, in denen W eine Gruppe der Formel (H,H) oder (H, niederes Alkyl) ist, auch ein Wasserstoffatom sein kann,
oder Q und W gemeinsam eine 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Niederalkylidendioxy-, -cycloalkylidendioxy- oder -aralkylidendioxygruppe zusammen mit einem 16 kleines Beta-Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel oder bilden, worin R ein niederer Alkylrest und R[hoch]1 ein niederer Alkylrest oder ein Phenylrest ist,
B ein Wasserstoffatom ist oder gemeinsam mit Q eine 14 kleines Alpha,17 kleines Alpha-Niederalkylidendioxygruppe bildet,
M eine Gruppe der Formel -CHO oder eine solche Gruppe in Form eines Acetals, Hemiacetals oder Acylals, eine Gruppe der Formel -CH[tief]3, -COOR[hoch]3, -CH[tief]2Hal oder -CH[tief]2OV[hoch]2 ist, worin R[hoch]3 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 C-Atomen, Hal ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 100 und V[hoch]2 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest von Vitamin-A-Säure, einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen oder von Phosphorsäure ist, die in Form eines Mono- oder Dialkali- oder Erdalkalisalzes vorliegen kann, oder OV[hoch]2 gemeinsam mit Q eine Alkylidendioxy-, Cycloalkylidendioxy-, Aralkylidendioxy-, Alkyl-o-alkanoat- oder Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe bildet, oder M in Fällen, in denen Q ein O-Acylrest ist, auch eine Gruppe der Formel -OR[hoch]2, in der R[hoch]2 ein niederer Alkylrest oder niederer Halogenalkylrest ist, sein kann,
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 100 ist,
Y ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel (H, kleines Beta-OH) oder (H, kleines Beta-OCOH) ist oder, wenn X ein Chlor- oder Bromatom ist, auch eine Gruppe der Formel (H, kleines Beta-Halogen), worin das Halogenatom ein Atomgewicht von weniger als 100 hat und wenigstens ebenso elektronegativ wie X ist, oder, wenn X Wasserstoff ist, auch eine Gruppe der Formel (H,H) sein kann,
A, das in der kleines Alpha-Stellung in den 4-Pregnenen steht, ein Wasserstoffatom ist oder, wenn Y für (H, kleines Beta-OH) steht, auch ein Chloratom oder Fluoratom oder ein Methylrest sein kann und
Z ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist, und, wenn W für (H,H) steht, von ihren D-Homoanalogen, wobei die Acylreste oder Carbonsäuren mit bis zu 12 C-Atomen, für die V, V[hoch]1 und V[hoch]2 stehen, gesättigt, ungestättigt, geradkettig oder verzweigt, aliphatisch, cyclisch, cyclisch-aliphatisch, aromatisch, aromatisch-heterocyclisch, arylaliphatisch oder alkylaromatisch und mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder mit Alkoxyresten mit 1 bis 5 C-Atomen oder mit Halogenatomen substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass
Z in Fällen, in denen X ein Halogenatom ist, kein Chloratom ist,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen Halogenwasserstoff aus der Gruppe Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Jodwasserstoff an die 6,7-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
(IV)
in der die gestrichelten Linien, A, B, X und Y die obengenannten Bedeutungen haben und W', Q' und M' für W, Q und M mit der obengenannten Bedeutung stehen
oder W' und Q' gemeinsam eine 16 kleines Alpha,17 kleines Alpha-Alkyl-o-alkanoat- oder 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16 kleines Beta-Wasserstoffatom bilden
oder M' die Gruppe -CH[tief]2OV[hoch]3 ist und CV[hoch]3 und Q' zusammen mit dem Sauerstoffatom der C[tief]20-Carbonylgruppe eine 17 kleines Alpha,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe bilden,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels anlagert mit der Maßgabe, dass
I) in Fällen, in denen der Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom ist,
II) in Fällen, in denen Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) und der Halogenwasserstoff Bromwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom ist und
III) in Fällen, in denen Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) und der Halogenwasserstoff Jodwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Fluoratom ist,
und dass man das gebildete 7 kleines Alpha-Halogensteroid bei Temperaturen von nicht mehr als etwa 25°C in einem im wesentlichen säure- und basenfreien Zustand abtrennt, indem man es von überschüssiger Säure und vom Lösungsmittel befreit, ohne es einem stark basischen Medium auszusetzen,
worauf man in Fällen, in denen W' und Q' gemeinsam eine 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Alkyl-o-alkanoatogruppe oder 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-alkyl-o-arylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16 kleines Beta-Wasserstoffatom bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der Q eine Hydroxylgruppe und W die Gruppe (H-kleines Alpha-OH) ist,
oder in Fällen, in denen OV[hoch]3 und Q' gemeinsam mit dem Sauerstoffatom der C[tief]20-Carbonylgruppe eine 17 kleines Alpha,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der OV[hoch]3 und Q Hydroxylgruppen sind,
und/oder in Fällen, in denen Y ein Sauerstoffatom und entweder
I) Z ein Bromatom und X ein Halogenatom oder
II) Z ein Jodatom und X ein Bromatom ist und eine Verbindung, in der Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) ist, gewünscht wird, diese Verbindung durch Reduktion eines entsprechenden Produktes, in dem Y ein Sauerstoffatom ist, herstellt
und/oder wenn X ein Wasserstoffatom, Y die Gruppe (H, kleines Beta-OH) und Z ein Chloratom oder Bromatom ist, eine 9(11)-Doppelbindung durch Dehydratisierung einführt und das Produkt der Anlagerung von Halogen an die 9(11)-Doppelbindung oder der Anlagerung eines 9 kleines Alpha-Chloratoms oder 9 kleines Alpha-Bromatoms und einer 11 kleines Beta-Hydroxylgruppe an die 9(11)-Doppelbindung unterwirft,
und das erhaltene Produkt gegebenenfalls einer oder mehreren der folgenden abschließenden Reaktionsstufen in beliebiger geeigneter Reihenfolge unterwirft:
a) Hydrolyse einer oder mehrerer Estergruppen an der 16 kleines Alpha-, 17 kleines Alpha- und/oder 21-Stellung,
b) Hydrolyse einer 17 kleines Alpha,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe zu 20-Oxo-17 kleines Alpha,21-dihydroxygruppen oder einer 21-Äthylenketalgruppe zur 21-Oxogruppe oder einer 17 kleines Alpha,21-alkylidendioxygruppe, 17 kleines Alpha, 21-Cycloalkylidendioxygruppe oder 17 kleines Alpha,21-Aralkylidendioxygruppe zu 17 kleines Alpha,21-Dihydroxygruppen,
c) Veresterung einer Hydroxylgruppe an der 16 kleines Alpha-, 17 kleines Alpha- und/oder 21-Stellung,
d) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer 11 kleines Beta-Hydroxylgruppe,
e) 17 kleines Alpha-Chlorierung oder Bromierung.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Z ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom ist, mit der Maßgabe, dass Z ein Fluoratom ist, wenn eine 1,2-Einfachbindung vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
(V) in der die gestrichelten Linien, A, B und Q' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und M'' und W'' für M' bzw. W' mit der in Anspruch 1 genannten Bedeutung stehen mit der Maßgabe, dass M" kein Hydroxymethylrest und W" nicht die Gruppe (H, kleines Alpha-OH) ist und die Gruppe für oder steht, worin Y und X die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, zur Herstellung eines 7 kleines Alpha-Fluorsteroids in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem tertiären Amin, das eine N(2-Chlor-1,1,2,-trifluorethyl)gruppe enthält, umsetzt, zur Herstellung eines 7 kleines Alpha-Chlor- bzw. 7 kleines Alpha-Bromsteroids diese Umsetzung zusätzlich in Gegenwart eines Metallchlorids oder Metallbromids, das im Reaktionsgemisch löslich ist, durchführt oder zur Herstellung eines 7 kleines Alpha-Chlorsteroids mit einem tertiären Amin, das eine N-Trichlorvinylgruppe aufweist, umsetzt, mit der Maßgabe, dass ein 7 kleines Alpha-Chloratom oder 7 kleines Alpha-Bromatom nur eingeführt wird, wenn eine 1,2-Doppelbindung vorhanden ist,
worauf man dann, wenn W" und Q' gemeinsam eine 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Alkylorthoalkanoat- oder 16 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-Alkylorthoarylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16 kleines Beta-Wasserstoffatom bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der Q eine Hydroxylgruppe und W die Gruppe (H, kleines Alpha-OH) ist,
oder, wenn OV[hoch]3 und Q' gemeinsam mit dem Sauerstoffatom der C[tief]20-Carbonylgruppe eine 17 kleines Alpha,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der OV[hoch]3 und Q Hydroxylgruppen sind, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls einer oder mehreren der folgenden abschließenden Reaktionsstufen in beliebiger geeigneter Reihenfolge unterwirft:
a) Hydrolyse einer oder mehrerer Estergruppen an der 16 kleines Alpha-, 17 kleines Alpha- und/oder 21-Stellung,
b) Hydrolyse einer 17 kleines Alpha,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe zu 20-Oxo-17 kleines Alpha,21-dihydroxygruppen oder einer 21-Äthylenketalgruppe zur 21-Oxogruppe oder einer 17 kleines Alpha, 21-Alkylidendioxygruppe, 17 kleines Alpha, 21-Cycloalkylidendioxygruppe oder 17 kleines Alpha, 21-Aralkylidendioxygruppe zu 17 kleines Alpha, 21-Dihydroxygruppen,
c) Veresterung einer Hydroxylgruppe an der 16 kleines Alpha-, 17 kleines Alpha oder 21-Stellung,
d) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer 11 kleines Beta-Hydroxylgruppe,
e) Anlagerung von Halogen oder eines 9 kleines Alpha-Chloratoms oder 9 kleines Alpha-Bromatoms und einer 11 kleines Beta-Hydroxylgruppe an die 9,11-Doppelbindung entweder, wenn die Gruppe eine Gruppe der Formel ist oder nachdem diese 9(11)-Doppelbindung durch 9(11)-Dehydratisierung eines 9-unsubstituierten 11 kleines Beta-Ols eingeführt worden ist,
f) 17 kleines Alpha-Chlorierung oder 17 kleines Alpha-Bromierung.
3. 3,20-Dioxo-7 kleines Alpha-Brom- und -Chlor-1,4-pregnadiene der allgemeinen Formel
(II) in der
Z ein Chloratom oder Bromatom ist,
W eine Methylengruppe oder die Gruppe (H,CH[tief]3) ist,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (H, kleines Beta-OH) ist, und
V und V[hoch]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder
Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 8
C-Atomen sind.
4. 7 kleines Alpha-Chlor-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat,
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta-17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und
7 kleines Alpha-Brom-16 kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-11 kleines Beta, 17 kleines Alpha,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat.
5. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 3 oder 4, zusammen mit pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen.
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