SE429865B - Forfarande for framstellning av 3,20-dioxo-7alfa-halogen-delta?724-pregnerer och -1,4-pregnadiener - Google Patents

Forfarande for framstellning av 3,20-dioxo-7alfa-halogen-delta?724-pregnerer och -1,4-pregnadiener

Info

Publication number
SE429865B
SE429865B SE7714538A SE7714538A SE429865B SE 429865 B SE429865 B SE 429865B SE 7714538 A SE7714538 A SE 7714538A SE 7714538 A SE7714538 A SE 7714538A SE 429865 B SE429865 B SE 429865B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
hydrogen
dione
methyl
pregnadiene
Prior art date
Application number
SE7714538A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7714538L (sv
Inventor
M J Green
H-J Shue
E L Shapiro
M A Gentles
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/753,257 external-priority patent/US4076708A/en
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of SE7714538L publication Critical patent/SE7714538L/sv
Publication of SE429865B publication Critical patent/SE429865B/sv

Links

Classifications

    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G11/00—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs
    • E04G11/06—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs for walls, e.g. curved end panels for wall shutterings; filler elements for wall shutterings; shutterings for vertical ducts
    • E04G11/20—Movable forms; Movable forms for moulding cylindrical, conical or hyperbolical structures; Templates serving as forms for positioning blocks or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G17/00—Connecting or other auxiliary members for forms, falsework structures, or shutterings
    • E04G17/14—Bracing or strutting arrangements for formwalls; Devices for aligning forms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i7714sza-12 2 acylgrupp av retinsyra eller av en karbonsyra med upp till l2 kolatomer och T är väte, fluor, klor eller lägre alkyl; Q är klor eller brom eller en grupp OV, vari V är en väteatom eller en acylgrupp av en karbonsyra med upp till l2 kolatomer eller, förutsatt att W är en grupp (H,H) eller (H, lägre alkyl), kan Q även vara en väteatom; eller vari Q och W tillsammans bildar l6a,l7a-(lägre alkyliden)~dioxi, -cykloalkylidendioxi eller -aralkylidendióxi tillsammans med en 166- väteatom eller en grupp ---s \\\Ö šššc-al r __0”// eller __o// \H _ \H //,R *\\ R vari R är lägre alkyl och R; är lägre alkyl eller fenyl; B är en väteatom eller bildar tillsammans med Q en l4m,l7a-lägre alkylidendioxigrupp; M är en grupp -GHO eller en sådan grupp i form av en acetal, hemiacetal eller aoylal, -CH3, -COOR3, -CH2Hal eller CHZOVZ, vari R3 är en kolvätegrupp med upp till l2 kolatomer, Hal är en halogenatom med en atomvikt lägre än 100 och V2 är en väteatom eller en acylgrupp av retinsyra, av en karbonsyra med upp till 12 kolatomer eller av fosforsyra, som kan föreligga i form av ett mono- eller dialkali~ eller jordalkalimetall-salt; eller vari OVZ tillsammans med Q bildar någon av grupperna alkylidendioxi, cykloalkylidendioxi, aralkylidendioxi, alkylortoalkanoat eller alkylortoarylkarboxylat; eller, förutsatt att Q är en 0-acylgrupp, kan M även var grupp -OR2, vari R2 är lägre alkyl eller halogen-(lägre alkyl); X är en väteatom eller en halogenatom med en atomvikt lägre än 100; Y är en syreatom eller en grupp (H,B-OH) eller (H,B-OCOH), eller, förutsatt att X är klor eller brom, Y kan även vara en grupp (H,B- halogen), vilken halogen har en atomvikt lägre än 100 och är lägst lika elektronegativ som X eller, förutsatt att X är väte, kan Y även vara en grupp (H,H); A, som föreligger i a-ställningen i 4-pregnenerna, är en väteatom eller, förutsatt att Y är (H,ß-OH), kan A även vara en klor-eller fluoratom eller en metylgrupp; och Z är klor, brom eller jod; och, när W är (H,H), Dehomoanaloger därav. p Kolvätegrupperna i substituenten R3 kan exempelvis vara alifatiska grupper med upp till 12 kolatomer, inkl, rake eller grenade alkylgrupper, särskilt lägre alkylgrupper och cykloalifatiska grupper, 7714538-1 3 som kan vara mättade eller omättade eller substituerade eller osubsti- tuerade, och aryl, aralkyl och alkaryl. Alkylgrupper med upp till 4 kolatomer är emellertid lämpligast. Typiska Omättade alifatiska grupper är vinyl, propenyl, propynyl och butenyl; typiska cykloalkyl- grupper är cyklopropyl, oyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentenyl och p~dicyklohexyl; typiska arylgrupper är fenyl, a-naftyl och p~difenyl; typiska alkarylgrupper är tolyl, xylyl och sym-dietylfenyl; och typiska aralkylgrupper är bensyl och fenetyl.
De lägre alkylgrupper som innefattas i definitionerna av W, T, R, El, R2 och R3 innehåller upp till 6 kolatomer och omfattar således pentyl och hexyl, men innehåller företrädesvis upp till 4 kol- atomer, såsom metyl, etyl, nrpropyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl eller t-butyl.
Acylgrupperna av karbonsyror med upp till 12 kolatomer in- kluderade i definitionerna av V, V1 och V2 kan vara mättade, omättade, raka eller grenade, alifatiska, oykliska, cyklo-alifatiska, aromatiska, aromatisk-heterocykliska, arylalifatiska eller alkylaromatiska, sub- stituerade med en eller flera hydroxigrupper eller av alkoxigrupper innehållande l-5 kolatomer eller av halogenatomer. Typiska estergrupper av 7-halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadienerna enligt uppfinningen härleder sig således från kolvätekarbonsyror, såsom alkansyror, exemplifierade av myrsyra, trimetylättiksyra, isosmörsyra, isovaleriansyra, önantsyra, kaprinsyra, eyklopentylpropionsyra, undeoylsyra, laurinsyra och adaman- tankarbonsyra; substituerade alkansyror, såsom fenoxiättiksyra, tri- fluorättiksyra och 9-klorpropionsyra; aromatiska och substituerade aromatiska syror, särskilt bensoesyror, substituerade med en halogenatom eller en metoxigrupp, såsom bensoesyra, toluinsyra, p-klorbensoesyra, p-fluorbensoesyra, p-metoribensoesyra och 3,5-dimetylbensoesyra; aromatisk-heterocykliska syror, särskilt isonikotinsyra; arylalkansyror, såsom fenylättiksyra, fenylpropionsyra och B-bensoylaminoisosmörsyra; omättade syror, såsom akrylsyra och sorbinsyra; och dibasiska syror, såsom bärnstenssyra, vinsyra och ftalsyra.
De lämpligaste acylgrupperna är-de.somíhärleder sig från lägre alkansyror med upp till 8 kolatomer, särskilt från ättiksyra, propion- syra, smörsyra, valeriansyra, kaprylsyra, kapronsyra och t-butylättik- syra, och från bensoesyra eller de nämnda substituerade bensoesyrorna, särskilt sådana som härleder sig från propionsyra, n-smörsyra och bensoesyra.
X är företrädesvis fluor eller speciellt väte och Z är företrädesvis klor eller brom. 7ï714538-'â 4 Alkyliden- eller alkylidendioxigrupperna representeraae av =CHT, av W och W tillsammans, av B och Q tillsammans eller av OVZ och Q tillsammans, innehåller företrädesvis upp till 4 kolatomer och inkluderar således metylen, etyliden, n-propyliden, isopropyliden, l n-butyliden och sek.~butylíden och deras motsvarande dioxiderivat.
W är företrädesvis en metylengrupp eller en grupp (H,CH3), särskilt (H,a-C 3). ' ' Y är företrädesvis en syreatom eller en grupp (H,B-OH).
En särskilt lämplig grupp av 1,4-pregnadienerna enligt uppfinningen har formeln (II) vari Z är en klor» eller bromatom, W är en metylengrupp eller gruppen (H, CH3), Y är en syreatom eller gruppen (H,6-OH) och V och V2, som kan vara lika eller olika, är väteatomer eller acylgrupper av kolväte- karbonsyror med upp till 12, speciellt upp till 8 kolatomer.
Den streckade linjen vid 1,2-ställningarna representerar företrädesvis en l,2=äubbelbindning, eftersom 1,4-pregnadienerna i allmänhet är mycket mera beständiga och lättare att framställa än 4-pregnenerna.
En särskilt lämplig grupp av 3,20-dioxo-7m-halogen-4-preg- nenerna enligt uppfinningen kan representeras av formeln (III) 7714558~1 5 vari Z är en jodatom eller företrädesvis en klor- eller bromatom, Y är en syreatom eller gruppen (H,ß-OH), W är en metylengrupp eller gruppen (H,CH3) eller (H,H) och V och V2, som kan vara lika eller olika, är väteatomer eller acylgrupper av kolvätekarbonsyror med upp till 12, företrädesvis upp till 8 kolatomer. V och V2 i formlerna II och III kan speciellt vara någon av de aoylgrupper som definierats ovan.
En särskilt lämplig förening inom denna grupp är 7a-klor~4- -pregnen-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-17,2l~dipropionat. 7d-halogen~3,20-dioxo-4-pregnenerna och -1,4-pregnadienerna med formeln I är vanligen vita till smutsvita kristallina fasta substan- ser, som är olösliga i vatten (med undantag för alkalimetallsalter av deras estrar såsom hemisuccinat- och fosfatestrarna) och är lösliga i flertalet organiska lösningsmedel, särskilt i aoeton, dioxan, di- metylformamid och dímetylsulfoxid, ehuru de uppvisar begränsad löslig- het i icke-polära lösningsmedel, såsom dialkyletrar och alkaner. ~7a-halogen-l,4-pregnadienerna upprätthålles företrädesvis vid rumstemperatur, såsom 0-5°G, vid förvaring under långa perioder för reduktion av sönderdelningen till motsvarande l,4,6-pregnatrienerna (ur vilka de vanligen kan framställas). För kortvarig förvaring är 7d-klorderivaten relativt beständiga upp till lOO°C, men 7a-bromderi- vaten bör förvaras under 55°C. 7d-halogen-3,20-dioxo~4-pregnenerna förvaras företrädesvis i ett öppet kärl, placerat i en kammare under reducerat tryck och vid måttliga temperaturer, såsom 0-40°C, för reduktion av sönderdel- ningen till motsvarande 4,6-pregnadiener (ur vilka de vanligen fram» ställes) under frigöring av halogenväte. 3,20-dioxo-7d-halogen-l,4-pregnadienerna med formeln I, sär- skilt sådana vari V är väte eller acyl eller vari OV och Q tillsammans är en l7d,2l~alkylidendioxigrupp, uppvisar vanligen kortikoidaktivitet.
De som uppvisar halogener i både C-9 och C-ll eller en syrefunktion vid C~ll och en halogen eller väteatom vid C-9 uppvisar glukokortikoid aktivitet och särskilt värdefulla såsom anti~inflammatoriska medel.
Speciellt lämpliga anti-inflammatoriska medel, särskilt för topisk administration, är 3,20-dioxo-7a-halogen-l,4-pregnadien-l7a,21-dioler och speciellt -llB,l7a,2l-triolerna med formeln II ooh deras estrar. 7a-brmæ och 7a-klor-föreningarna med formeln I uppvisar en kortikal sidokedja vid C-17 (dvs. föreningar med formeln I vari n er cnaovz och Q ar ov) och eseefaerivae aarev, särskilt föreningar som är osubstituerade vid C-2, C-9 och C-l4, är särskilt värdefulla 7714538-1 6 Såsom topiska anti-inflammatoriska medel; och speciellt föreningar som är substituerade vid C-16 med en lägre alkylgrupp (företrädesvis en l6-metyl- eller speciellt en l6d-metylgrupp) eller med en l6-metylen- grupp uppvisar en utomordentlig topisk anti-inflammatorisk aktivitet som i allmänhet är överlägsen den av den topiska anti-inflammatoriska aktiviteten av motsvarande 7-osubstituerade analoger. Speciellt värde- fulla föreningar enligt uppfinningen omfattar således 7a-halogen-3,20- dioxo-l,4-pregnadiener med formeln II, vari Y är gruppen (H,B-OH).
I De föreningar med formeln II vari Y är gruppen (H,ß-OH) och V är en väteatom och speciellt vari V2 även är en väteatom är i huvudsak värdefulla såsom mellanprodukter vid framställning av de särskilt lämpliga l7-mono- och 17,21-diesterderivaten. 17,21-deoxi-, l7-hydroxi-2l-deoxi- och l7-acyloxi-2l-deoxi- derivaten med formeln I uppvisar anti-inflammatorisk aktivitet, men är mera värdefulla såsom progestationala medel. _Särskilt värdefulla topiska anti-inflammatoriska medel med formeln II är de vari V och V2 är acylgrupper av kolvätekarbonsyror med upp till 8 kolatomer, särskilt l7-propionat, l7-n-butyrat- och 17-bensoatderivaten, vilka uppvisar hög topisk anti-inflammatorisk aktivitet med mycket låga systemiska kortikoideffekter. Det har visat sig att när föreningarna med formeln II administreras topiskt eller systemiskt är den topiska anti-inflammatoriska effekten av före- ningarna beroende mwcket mera av karaktären av estergruppen vid C-17 än på estergruppen vid C-21 och särskilt att den topiska anti-inflamma- toriska aktiviteten av en 17-propionat-21-ester med formeln II till stor del är oberoende av karaktären av C-21-estergruppen. l6a-metyl- -l7-mono- och l7,2l-diacyl-derivaten med formeln II är de mest värde- fullav eftersom deras topiska aktivitet är i hög grad förbättrad i förhållande till motsvarande 7-osubstituerade föreningar.
Ben överlägsna topiska aktiviteten av de lämpligaste 3,20- dioxo-7a-halogen-1,4-pregnandienerna med formeln II, särskilt löd- metylderivaten, kan åskådliggöras genom farmakologiska tester på djur.
Vid exempelvis topisk testning på djur enligt en modifikation av testet med krotonolje-inducerat öronödem (G. Tonelli et al., Endo- crinology.ï1: 625-634 (1965)), Uppvisar således 7d-brom-l6d-metyl-l,4- pregnadien-llB,l7d,21-triol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat en ungefär två gånger högre topisk aktivitet, men endast en bråkdel av den systemi- ska effekten av betametasondipropionat (9a-fluor-166-metyl-l,4-pregna- dien-llß,l7d,21-triol-3,20-dion-l7,21-dipropionat). Vid testning på mus enligt en modifikation av hudatrofitestet (E.G. Weirioh och J.
Longauer, Res. Exp. Med. lâå, 229 (1974)) uppvisar nämnda 7a-brom- förening enligt uppfinningen vidare en markant lägre hudatropiaktivitet 7714538-1 7 än betametasondipropionat. 7a-brom-löd-metyl-1,4-pregnadien-116,l7q,21_ -triol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat uppvisar hög separation av lokala från systemiska effekter vid lokal injektion till råtta och har en mycket låg glykokortikoidaktivitet vid oral administration till både mus och råtta.
Vid testning enligt någon av nämnda metoder på djur uppvisar likaledes andra 7a-halogen-1,4-pregnadiener med formeln II, såsom 7d-klor- och 7a-brom-l6u-metyl-1,4-pregnadien~llß,l7a,2l~triol-3,20- -dion-17,21-dipropionat, hög topisk anti-inflammatorisk aktivitet kopplad med låga systemiska effekter efter topisk applikation och låg hudatopfi såväl som låg parenteral och oral glykokortikcidaktivitet.
Särskilt lämpliga föreningar med formeln II omfattar: 21-acetatet, 21-propionatet, 21-nfbutyratet, 21-isobutyratet och 21-valeratet av 7d-klor- och 7a-brom-lóa-metyl-1,4-pregnadien~llB,l7d, 21-triol~3,20-dion-l7-propionat; 21-acetatet, 21-propionatet och 21-n-butyratet av 7a-klor- och 7a-brom- ~l6d-metyl-l,4-pregnadienfllß,l7a,21-triol-3,20-dion-l7~n~butyratç och 21-acetatet, 21-propionatet, 21-n-butyratet och 21-bensoatet av 7a-klor- och 7a-bromflöa-metyl-l,4-pregnadien-llB,l7a,2l~ -triol-3,20-dion-17-bensoat. 7d-klor- och 7a-brom~l6a~metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,2l- -triol-3,20-dion-17,21-dipropionat och 7d-brom-l6a-metyl-l,4~pregna- dien-l1B,17d,21-triol-3,20-dion-l7~bensoat-21-aeetat är speciellt värdefulla, eftersom de uppvisar hög topisk anti-inflammatoriska aktivitet kopplad med låga systemiska effekter efter topisk applika- tion och låg hudatrofiaktivitet såväl som låg parenteral och oral glukokortikoid aktivitet; Andra värdefulla föreningar med formeln II omfattar: 7a-klor- och 7a-brom-l6a~metyl-l,4-pregnadien- 1B,l7d,2l-triol-3,20- ~dion-17-valerat-21-acetat; ?d~klor~ och 7a-brom-l6a-metyl~l,4-pregnadien-116,l7a,2l-triol-3,20- ~dion-17-isohutyrat-21-acetat; 7d-klor- och 7a-brom-löd-metyl-l,4-pregnadien-llß,l7a,2l-triol-3,20- ~dion och deras 21-acetat, 21-bensoat, 21-pivalat, 17-propionat och 17-valerat; l6B~metylepimererna av dessa 16a-metyl-derivat, såsom 21-acetatet, 17,21-dipropionatet, l7-propionat-21-n-butyratet, 17-propionat-2l« acetatet och l7«bensoat-21-acetatet av 7d-klor» och 7a-brom-l66-metyl- -1,4-pregnadien-llß,l7a,2l-triol-3,20-dion; 7714538-4 8 och 16-metylenderivat, såsom 7d-klor~l6-metylen-1,4-pregnadien-llB,l7a, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Uppfinningen avser även 7a-halogen-3,20-dioxo-l,4-pregna- diener med formeln I såsom 9a-halogenderivat av föreningarna med formeln II, särskilt deras 9a-fluor- och 9-klor-derivat; _ 9a,llß-dihalogen-pregnadiener med formeln I, såsom 7a,9a,llß-triklor- -l,4-pregnadien-l7d,21-diol-3,20-dionf2l-acetat, särskilt 7a,9a,llB- -triklor-léa-metyl-1,4-pregnadien-l7a,21-diol-3,20-dion»17,2l-di- propionat; 2l-halogen-21-deoxi-pregnadiener, såsom 7a,2l-diklor-l6a- och 166- -metyl-1,4-pregnadiensllß,l7a-diol-3,20-dionfl7-propionat och 7a,2l- =diklor-l,4-pregnadien-llß,l7a-diol-3,20-dion-17-propionat och dess Yo-brom-analog; 21-deoxi-pregnadiener, såsom 7a=klor- och 7a-brom-l,4-pregnadien-llß,l7d -diol-3,20-dion-17-propionat och 7a-klor-, 7a-brom- och 7a-jod-l,4- -pregnadien~l7a-ol-3,20-dion och dess 17-acetat och 17-propionat; l6d~hydroxi-pregnadiener och deras esterderivat, såsom 7a-k1or- och 7a-bromfl,4-pregnadien-llß,l6a,17a,2l-tetrol-3,20-dion och deras 17-propionater, 16,21-diacetat-17-propionater, 17-bensoater, l7-bensoat- -21-acetater och l6a,l7a-metylortobensoat-21-acetater; l6a,l7a-lägre alkylidendioxi-föreningar, särskilt 7a-brom-l6a,l7a- -isopropylidendioxi~l,4-pregnadien~llB,2l-diol=3,20-dion-21-acetat; och IX-jod-derivat; lá-jod-löafmetyl-l,4-pregnadien~llß,l7M,2l- triol-3,20-dion, dess 21-acetat och dess 17,21-dipropionat, deras ldß-metylepimerer, och samtliga deras 9drfluorderivat.
En annan särskilt lämplig grupp av föreningar enligt upp- finningen omfattar ll-oxoderivaten med formeln I, som uppvisar anti- iflammatorisk aktivitet, men mera ofta användes såsom mellanprodukter vid framställning av motsvarande llß-hydroxiderivat enligt i det följande beskrivna metoder. Särskilt värdefulla ll-oxoderivat är föreningarna med formeln II definierade ovan, vari Y är en syreatom.
Särskilt lämpliga föreningar med formeln III omfattar: Zleacetatet, 21-propionatet, 21-npbutyratet, 21-isobutyratet och 21- valeratet av 7a-klor-l6a-metyl-4-pregnen-llß,l7a,2l-triol-3,20-dion» -17-propionat och 21-acetatet, 21-propionatet, 21-n-butyratet och 21-isobütyratet av 7a-bromflöm-metyl-4-pregnen-llB,l7u,2l-triol-3,20- -dion-17-propionat; 21-acetatet, 21-propionatet och 21-n-butyratet av 7a-klor- och 7a-bromflöa-metyl-4-pregnen-116,l7a,2l-triol-3,20-dion-l7-n- butyrat; I 7914538-1 9 och 21-acetatet, 21-propionatet. 21-n~butyratet och 21-bensoatet av 7a-klor- och 7a-brom-l6a-metyl-4-pregnen-llß,l7u,2l~triol-3,20- -dion-17-bensoat.
Andra föreningar med formeln III omfattar: 7a-klor- och 7a-brom-l6a-metyl-4-pregnen-llß,l7a,2l-triol~ -3,20-dion, deras 17-valerat~2l-acetat, 17-isobutyrat-21-acetat, 21-acetat, 21-bensoat, 21-pivalat, 17-propionat och l7~valerat; deras l6B~metylepimerer, såsom 21-acetatet, l7,2l-dipropio- natet, 17-propionat-21-nfbutyratet, 17-propionat~2l~acetatet och l7-bensoat~2l-acetatet av 7a-klor- och 7a-brom-l66-metyl-4-pregnen~ -116,l7a,2l-triol-3,20-dion; 16-metylenderivat, såsom 7a-klor-l6-metylen-4-pregnen- -llß,l7a,2l~triol-3,20-dion-17,21-dipropionat; och 16-osubstituerade analoger av nämnda 16-substituerade derivat, exempelvis 7a-klor-4-pregnen-llß,l7a,21-triol~3,20-dion-17,21- -dipropionat. 7a-halogen-3,20-dioxo-4-pregnenerna med formeln III uppvisar även topisk anti~inflammatorisk aktivitet ooh är således användbara för behandling av kortikosteroid-känsliga dermatoser, såsom kontakt- och allergisk dermatit och psoriasis. De kan påföras topiskt eller lokalt i varje konventionell farmaceutisk form, förutsatt att den är fri från syror och baser.
P.A. Diassi et al., J. hed. Chem., vol. 10, 551 (1957) beskriver 7a-klor-A~nor-progesteron och avslöjar att införingen av 7~kloratomen i hög grad reducerar den progestationala aktiviteten av den 7-osubstituerade prekursorn. Vidare har P.A. Diassi et al. avslöjat att ingen 7a-klor~4-dehydro-3-on någonsin rapporterats såsom erhållen vare sig genom oxidation av en 4-dehydro~3-on med 2,3-diklor-5,6-dicyanobensokinon i närvaro av klorväte (varvid kinonen samtidigt reduceras till motsvarande kinol) eller genom tillsats av klorväte till 4,6-bis-dehydro-3~oner; de antager att steroider uppvi- sande en 7a-klor~4-dehydro-3-on-struktur kan existera i reaktionsbland- ningen, men är obeständiga och övergår till 4,6-bis-dehydro~3-oner vid försök att isolera nämnda 7a~klor~4-dehydro-3-oner och befria dem från kinonen och kinolen.
Det har emellertid nu visat sig att 7a-klor-4-dehydro-3-oner kan isoleras i huvudsakligen ren form och fria eller väsentligen fria från motsvarande 6,7-dehydrohalogenerade föreningar, kinon och kinol.
Det har även helt oväntat visat sig att 7a-halogen-4~pregnen-3,20-dioner och särskilt 7a-halogen-l,4-pregnadien-3,20-dioner i allmänhet är värdefulla steroider med värdefull aktivitet, såsom kortikoidaktivitet. 77145384 10' Enligt uppfinningen tillhandahålles därför ett förfarande för framställning av en förening med formeln I definierad enligt ovan, vari Z är en klor-, brom- eller jodatom, med det förbehållet att Z icke är klor när X är en halogenatom, varvid.man såsom huvudreaktions- steg adderar ett halogenväte, nämligen klorväte, bromväte eller jod- väte, till 6,7-dubbelbindningen i en förening med formeln IV vari den streckade linjen,ßA, B, X och Y har den angivna betydelsen och W", Q' och M' har samma betydelse som W, Q och M, eller vari W” och Q" tillsammans utgör en lóa,l7a-alkylortoalkanoat- eller l6a,l7a- alkylortoarylkarboxylat-grupp tillsammans med en 163-väteatom, eller M' är gruppen -CHéOV3 och OV3 och Q' tillsammans med syreatomen i C20-karbonylgruppen utgör en l7a,20;20,2l=bis-metylendioxigrupp, i närvaro av ett inert lösningsmedel, med det förbehållet att (I) när halogenvätet är klorväte, så är X en väteatom; (II) när Y är gruppen (H,B-OH) och halogenvätet är bromväte, så är X en väteatom; och (III) när Y är gruppen (H,B-OH) och halogenvätet är jodväte, så är X en väte-9 klor- eller flunratom.
Halogenvätet bör användas i en mängd som är lägst ekvimolär i förhållande till steroiden och företrädesvis i ett minst 5-molärt överskott, såsom 10-50-molärt överskott.
För att erhålla en förening med formeln I kan detta steg åtföljas av minst ett av följande steg: när W' och Q“ tillsammans utgör en l6a,l7a-alkylortoalkanoat- eller löa,l7a~alkylortoarylkarboxylat-grupp tillsammans med en 166- väteatom, hydrolyseras produkten för bildning av en förening, vari Q är en hydroxigrupp och W är gruppen (H,a-0H); 7714538-1 11 " " eller när OV3 och Q' tillsammans med syreatomen vid C20- karbonylgruppen är en l7a,20;20,21-bis-metylendioxigrupp, hydrolyseras produkten för bildning av en förening, vari OV3 och Q är hydroxigrupper; och/eller när Y är en syreatom och antingen (i) Z är en bromatom och X är en halogenatom, eller (ii) Z är en jodatom och X är en bromatom, och en förening, vari Y är gruppen (H,B-OH) önskas, fram- ställes denna förening genom reduktion av en motsvarande produkt, vari Eiär en syreatom; och/eller när X är en väteatom, Y är gruppen (H,ß-OH) och Z är en kloratom, införes en 9(ll)-dubbelbindning genom dehydratisering och produkten underkastas addition av halogen till 9(ll)-dubbelbind- ningen eller av en 9a-klor- eller brom-atom och av en llß-hydroxi- grupp till 9(11)-aubbeibinaningen; varefter man slutligen isolerar en förening med formeln I.
Den omedelbara produkten från detta steg och/eller föreningen med formeln I kan eventuellt underkastas ett antal slutsteg i god- tycklig ordningsföljd, som mera generellt kan definieras på följande sätt: a) Hydrolys av en förestrad grupp resp. grupper vid l6a-, l7a~ och/eller 21-ställningarna till hydroxi; b) Hydrolye av en l7a,20;20,21-bis-metylendioxigrupp till 20-oxo-l7a,21-dihydroxigrupper eller av en Zl-etylenketal till 21-oxo, eller av en l7a,21-alkylidendioxigrupp till l7u,2l-dihydroxi- åFuPP@Tš c) Förestring av en hydroxigrupp vid lóa-, l7d- och/eller 21-ställningarna; d) Reduktion av en ll-oxogrupp till en llß-hydroxigrupp;' e) 9(ll)-dehydratisering av en 9-osubetituerad llß-ol till en 4,9(ll)-pregnadien eller till en l,4,9(ll)-pregnatrien, med undan- tag för när Z är en jodatom, följd av addition av halogen till 9(ll)- dubbelbindningen; eller efterföljande addition av en klor- eller bromatom och en hydroxigrupp till 9(ll)-dubbelbindningen under bildning av en 9a-klor- eller 9a-brom-llß-hydroxisteroid; f) l7a~klorering eller ~bromering; varefter en förening med formeln I isoleras. 1v14sza-1 12 Huvudsteget utföres företrädesvis under vattenfria betingel- ser, särskilt när utgângsmaterialet uppvisar en l,2~dubbelbindning, för reduktion av sidoreaktionerna såsom hydrolys av eventuellt närvarande esteggrupper. Mättade lösningar av halogenväte i ett vattenfritt lösningsmedel användes företrädesvis för reduktion av reaktionstiden. ' Ibke reaktionsbenägna organiska lösningsmedel lämpliga att användas vid föreliggande process är sådana vari utgångsmaterialet med formeln IV och halogenvätet är lösliga. Med “icke reaktiv" menas varje organiskt lösningsmedel som icke reagerar med steroidsubstratet eller halogenvätet så att det skulle uppkomma konkurrerande sidoreak- tioner. Vid föreliggande förfarande undviker således lämpligen lös- ningsmedel såsom vatten (kan förorsaka hydrolys av estrarna), alkoholer (kan förorsaka esterutbyte under sura betingelser) och nitriler,§såsom acetonitril (som skulle bilda iminoetrar med steroidalkoholer).
Särskilt lämpliga lösningsmedel för användning vid förfarandet är etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran_och dietyleter; klorhaltiga kolväten, såsom kloroform, metylenklorid och etylendiklorid; organiska syror, såsom ättiksyra, propionsyra; tertiära amider, såsom dimetyl- formamid, dietylformamid och hexametylfosfortriamid; och dimetylsulfoxid Dioxan, ättiksyra och tetrahydrofuran är särskilt lämpliga lösnings- medel, varvid tetrahydrofuran är speciellt lämpligt för omsattningar med klorväte, och ättiksyra för omsättningar med bromväte eller jod- väte, Denna reaktion utföres företrädesvis vid temperaturer inom intervallet O-30°C, eller företrädesvis upp till rumstemperatur, såsom 2000, ehuru lägre temperaturer, exempelvis -20°C, och temperaturer såsom upp till 6000 kan användas. (Temperaturer över 30°C användes lämpligen icke utom när en 7a-klor-1,4-pregnadien-l7a,2l-diol-3,20- dion eller ester därav framställes.) Reaktionstiderna är beroende av halogenvätet, lösningsmedlet och den använda koncentrationen.
Således är exempelvis vid reaktidn i ättiksyra additionen av jodväte vanligen fullbordad inom en eller två minuter, medan additionen av bromväte vid rumstemperatur kan fullbordas inom 20-60 minuter. Addi- tionen av klorväte i tetrahydrofuran utföres företrädesvis vid O°C, istället för vid rumstemperatur, eftersom de högre koncentrationerna av klorväte som därigenom erhålles möjliggör att reaktionen fullbordas inom en timme i stället för inom ungefär 24 timmar.
Substituenter närvarande i 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrien- och 3,20-dioxo-4,6-pregnadien-utgångssteroiderna förblir vanligen oförändrade under betingelserna vid detta förfarande, varför det 7714538-1 13 vanligen är fördelaktigt för utgàngssteroiderna att uppbära samtliga önskade substituenter i Ta-halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadien- och -4-pregnenprodukterna.
Detta förfarande utföres företrädesvis genom att man sätter utgångs-3,20-dioxo-1,4,6-pregnatrienen eller ~4,6-pregnadienen, antingen i fast tillstånd eller i lösning, till den mättade lösningen av torrt halogenväte i ett vattenfritt lösningsmedel, vanligen vid O-2000, varvid det molära förhållandet mellan halogenväte och steroid är ungefär 40 till l. flfter avslutad reaktion, såsom fastställes genom tunnskiktskromatografering, hälles reaktionsblandningen i is- vatten och den bildade fällningen av 7d-halogenfß,20-dioxo-l,4-pregna- dien eller -4-pregnen avskiljes genom filtrering eller extraktion och isoleras i rent tillstånd, vanligen genom kromatografering. Produkten. särskilt när den utgöres av en 7a-halogen-3,20-dioxo-4-pregnen, sepa- reras företrädesvis vid temperaturer av högst ungefär 25°C i ett till- stånd som är i huvudsak fritt från syra och bas genom att man befriar den från överskott av syra och lösningsmedel utan att underkasta den ett kraftigare basiskt medium.
I utgángsmaterialet med formeln IV är X företrädesvis en väteatom, eftersom de 9-osubstituerade föreningarna med formeln IV i allmänhet har benägenhet att undergá addition av halogenvate lättare än deras Qd-halogen-derivat. Det är verkligen fördelaktigt även för X i slutprodukten med formeln ï att vara en väteatom, eftersom de 9d~osubstituerade föreningarna med formeln I i allmänhet ger en bättre topisk anti-inflammatorisk aktivitet än deras 9d-halogenderivat.
När utgângsföreningen är en 1,2-dihydro-3,20-dioxo-4,6- pregnadien, förlöper dess överföring till en 3,20-dioxo-7a-klor-4- pregnen snabbare än överföringen av en 3,20-dioxo-1,4,6-pregnatrien till en 3,20-dioxo~7a~klor-l,4-pregnadien och kan därför eventuellt utföras i närvaro av vatten utan att medföra någon signifikant hydrolys av estergrupper vilka kan vara närvarande. Vidare måste l,2-dihydro- -4~pregnenerna med formeln I, vilka är betydligt mindre beständiga än l,4-pregnadienerna, isoleras från överskottet syra så snabbt som möjligt utan att man använder ett basiskt medium och bör därför för- varas i vakuum i öppet kärl vid temperaturer av högst ungefär 25°C.
När en 7a-ialogen-llß-hydroxi~3,20~dioxo+l,4-pregnadien eller -4-pregnen med formeln I framställes ur en steroid med formeln IV, uppnås tämligen låga utbyten av ren produkt, om steroiden med formeln ïV innehåller en llß-hydroxigrupp. Bättre totalutbyten av ren produkt erhålles om steroiden med formeln IV uppvisar en ll-oxo- 77l45š3-“1 14 grupp och den erhållna 7d-halogen-3,11,20=trioxo~l,4-pregnadienen eller -4-pregnenen reduceras därefter vid ll-ställningen. Lämpliga reduktionsmedel omfattar natrium-, kalium- eller litiumborhydrid, tetra-n-butylammoniumborhydrid eller litium-tri~t-butoxialuminium- hydrid, i ett inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis natriumbor- hydrid i ett inert organiskt lösningsmedel, omfattande metanol eller dimetylformamid. När utgångsmaterialet med formeln IV är ett 3,ll,20- -trioxo-l7a-hydroxi-1,4,6~pregnatrien-13-acylat, vari en eventuell 21-hydroxigrupp är förestrad, sker reduktion mycket specifikt vid ll-oxogruppen. När emellertid en 3-oxo-7a~halogen-llß-hydroxi-l,2- -dihydro-4-pregnen framställes genom reduktion av motsvarande ll-oxo- derivat (exempelvis med natriumborhydrid), har samtidigt reduktion vid 3-ketogruppen benägenhet att uppkomma, varför bättre utbyten av den önskade produkten erhålles när den bildade 7d-halogen-llB-hydroxi- produkten oxideras med oxidationsmedel med förmåga att oxidera en allylisk hydroxigrupp till en oxogrupp under i huvudsak icke-basiska betingelser. Oxidationsmedel kan exempelvis vara pyridiniumklorkromat i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom metylenklorid, företrädesvis i närvaro av en svag bas, såsom natriumacetat, eller en karbodiimid, såsom dicyklohexylkarbodiimid tillsammans med dimetylsulfoxid och en svag syra, såsom pyridiniumtrifluoracetat, men utgöres företrädesvis av neutral aktiv mangandioxid i ett inert organiskt lösningsmedel vid rumstemperatur. 3,20=dioxo-l,4,6-pregnatrien- och 3,20-dioxo-4,6-pregnadien- utgångsföreningarna med formeln IV är antingen kända föreningar eller kan med lätthet framställas enligt kända metoder ur deras 6,7-dihydro- derivat för effektiv dehydrogenering mellan C~6 och C~7, såsom med hjälp av kloranil eller 2,3~diklor=5,6-dicyanobensokinon (DDQ) eller genom bromering vid C~6 och efterföljande dehydrobromerins. Eftersom estergrupper vanligen är närvarande i 6,7=dihydroderivaten, använder man företrädesvis vattenfri betingelser för undvikande av hydrolys.
Uppfinningen avser vidare ett förfarande för framställning av en förening med formeln I definierad ovan, vari Z är en fluor-, klor» eller bromatom, med det förbehållet att Z är en fluoratom, när en.l,2-enkelbindning är närvarande, varvid man såsom huvudreaktions- steg omsätter en förening med formeln 7714-538-1 /fi 4 N Q vari den streckade linjen, Q', A och B har den angivna betydelsen, M" øch! W" har samma betydelse som B' och W' definierade ovan, med det förbehållet art M" icke är en hydroximetylgrupp och W" icke är gruppen (H,a~OH), och gruppen .f H\C/ Y\ / f* ill betecknar ll eller É I 'w C" vari Y och X har den angivna betydelsen, med ett halogeneringsmedel med förmåga att ersätta YB-hydroxigruppen med en 7a-halogenatom, nämligen flnor, klor eller brom, i närvaro av ett inert crganiskt lösningsmedel, med den förbehållet ant en 7a«klor- eller 7a~bromatom införes endast när en l,2-dubbelbindning är närvarande.
För att erhålla en förening med formeln 1 kan detta huvud- steg åtföljas av minst ere av de följande stegen: när W" ech Q” tillsammans bildar en l6a,l7a~alkylortoalkanoet- eller lóa,l7a«alkylortearylkarboxylat-grupp tillsammans med en 168- väteatem, hydrolyeeras produkten för bildning av en förening, vari Q är en hydroxigrupp och W är en grupp (H, a-GH); eller, när OV3 och Q' tillsammans med syreatomen i C20- karboxigruppen är en l7a,20;20,21-bis-metylendioxigrupp, hydrolyseras produkten.för bildning av en förening, vari OV3 och Q är hydroxi- grupper; C,/- H /, U 11 .. \P och/eller, nar gruppen ' ar Ü adderas nalogen XC 9\ /C\\ till 9,11-dubbelbindningen eller en klor- eller bromatom och en hyd- i '77145š8-“â 16 roxigrupp adderas till 9,11-dubbelbindningen under bildning av en Qa-kior- eller Qm-brom-iißanyaroxisterøia.
Den omedelbara produkten från detta hnvudsteg och/eller föreningen med formeln I kan eventuellt underkastas ett antal slut-_ steg i godtycklig ordning, vilka mera generellt definieras på följande sätt: I ' a) Hydrolys av en förestrad grupp.resp. grupper vid löa-, l7m- och/eller 21-ställningarna till hydroxi; b) hydrolys av en l7a,20;20,21-bis-metylendioxigrupp till 20=oxo~17a,21-dihydroxigrupper eller av en 21-etylenketal till 21-oxo eller av en l7a,2l-alkylidendioxigrupp till l7d,2l-dihydroxigrupper; c) förestring av en hydroxigrupp vid löa-, l7a- och/eller 21- ställningarna; s d) reduktion av en ll-oxogrupp till en llß-hydroxigrupp; e) addition till aii-aubibeibinaningen av halogen eller av en 9a-klor- eller bromatom och av en llß-hydroxigrupp, antingen när gruppen gíšï är H\\C,,/ eller efter det att en sådan 9(ll)-dubbel- 1 n Zcgeg /C\ bindning har införts genom 9(ll)-dehydratisering av en 9-osubstituerad llß-cl; i f) l7a~klorering eller =bnomering.
Halogeneringsmedlet är företrädesvis antingen en tertiär amin med en N-(2-klor-l,l,2-trifluoretyl)-grupp, vilken amin användes separat för framställning av en 7u=fluorsteroid, men i närvaro av en metallklorid eller =bromid, som är löslig i reaktionsblandningen, för framställningen av en 7d=klor resp. 7a~bromsteroid, eller en tertiär amin med en Hëtriklorvinylgrupp för framställningen av en 7a-klor- steroid. Ett speciellt lämpligt halogeneringsmedel är N#(2-klor-l,l§2- -trifluoretyl)=dietylamin° även känt såsom fluoramin; reaktionen mellan steroiden och fluoraminen utföres företrädesvis vid måttligt låga temperaturerg såsom vid ungefär O°C,,under en inert atmosfär, exempelvis under argong neon eller kväve, och under vatte fria betingel- ser. Samtliga primära och oblockerade sekundära alkoholgrupper, dvs. vid 2l~ och l6d=ställningarna, men icke vid llB~ställningen, bör vara skyddade, exempelvis genom förestring. Det lämpligaste molära förhållandet mellan fluoramin och steroid är ungefär 6:1. 7714538-1 17 När fluoraminen separat, dvs. i frånvaro av metallklorid och ~bromid, användes såsom fluoreringsmedel, utgöres lösningsmedlet företrädesvis av ett halogenhaltigt kolväte, särskilt metylenklorid, och produkten utgöres av en 7a~fluorsteroid. Den lämpligaste metall- kloriden och -bromiden är litiumklorid och -bromid. När fluoraminen användes tillsammans med litiumbromid såsom bromeringsmedel, utgöres lösningsmedlet företrädesvis av ett halogenhaltigt kolväte, speciellt metylenklorid, och produkten är en 7a-brom-steroid. När fluoraminen användes tillsammans med litiumklorid såsom kloreringsmedel, utgöres lösningsmedlet företrädesvis av en eter, särskilt tetrahydrofuran, och produkten är en 7a~klorsteroid. Det molära förhållandet mellan litiumklorid eller litiumbromid och steroid är företrädesvis ungefär 12 till l.
Reaktionen mellan steroiden med formeln V och fluoraminen, eventuellt i närvaro av litiumklorid eller ~bromid, får företrädesvis fortlöpa till fullbordande, exempelvis tills tunnskiktskromatografering visar att utgângssteroiden icke längre är närvarande. Produkten kan sedan isoleras genom indunstning av reaktionsblandningen och renas genom kromatografering för bildning av det önskade 7a-halogenderivatet, i vissa fall i blandning med motsvarande 7-osubstituerade 6-dehydro- derivat, speciellt när fluoraminen separat användes såsom halogenerings- medel. En sådan blandning kan separeras genom att man överför detta 6-dehydro derivat till ett derivat, som med lätthet kan separeras från 7d~halogen"rodunten genom kromatografering, särskilt till ett 6,7- »L L disubstitueraa derivat, exempelvis till motsvarande o5,7B-diol genom omsättning med osmiumtetroxid i dioxan i närvaro av pyridin.
Te-klorföreningerna med formeln I kan även framställas ur en steroid med formeln V genom omsättning med N,N~dietyl-l,2,2-tri- klorvinylamin i ett halogenhaltigt kolväte, såsom metylenklorid, i egenskap av lösningsmedel och företrädesvis vid måttligt låga tempera- turer, såsom vid ungefär 900, och under en inert atmosfär, såsom kväve. let molära förhållandet mellan N,Nsdietyl-1,2,2~triklorvinylamin och steroid är företrädesvis ungefär 6 till l.
Föreningen med formeln Y som i detta förfarande reagerar med halogeneringsmedlet, uppvisar företrädesvis en l,2~duboe1bindning, eftersom de bildade l áepregnadienerna i allmänhet är mera beständiga, lättare kan isoleras och är mera aktiva såsom topiska anti~inflamma- toriska medel än motsvarande 1,2-dihydro~4-pregnener. 7714538-“3 18 teroiderna med formeln V, behövliga såsom utgångsmaterial vid förfarandet, är nya föreningar och kan framställas genom överföring av motsvarande 6ß,7ß-díhydroxiderivat till 6B,7ß~alkylortoalkanoat- estrar, hydrolys vid 7-ställningen med svag syra och efterföljande reduktion av det erhållna 65~acyloxi~7B-hydroxiderivatet, företrädesvis med krom(II)acetat, natriumacetat och vattenhaltig ättiksyra i aceton. fProdukten från endera av de båda huvudreaktionsstegen vilka beskrives ovan (utgående från en steroid med formeln IV eller V) kan sedan underkastas ett eller flera slutsteg a) till f), vilka be~ skrivits ovan. Om det är lämpligt eller icke eller t.o.m. väsentligt att utföra sådana slutsteg är normalt helt tydligt för en erfaren steroidkemist; det kan ofta vara lämpligare att utföra motsvarande kemiska förändringar under framställningen av steroiden med formeln IV eller V, 7m-halogens3,20=dioxo-l,4-pregnadiener och -4-pregnener upp- visanñe esterfunktioner vid C=l6, C~l7 och/eller C-21, kan överföras till 7d~halogen~3,20-dioxo=l,4-pregnadiener och -4-pregnener uppvisande fria hydroxigrupper vid Gelé, C~l7 och/eller C-21, exempelvis genom inverkan av sura förtvålningsmedel, exempelvis en stark mineralsyra och företrädesvis 70%=ig perklorsyra i metanolø Genom att reglera reaktionstiden och mängden syra kan man överföra ett l7,2l=dikolväte-, karboxylat till motsvarande l7=monoester eller 17,21-diol. Föreningarna enligt uppfinningen uçpvisar en halogenatom vid 0«7, varför basiska hydrolyseringsmedel vanligen icke är önskvärda, eftersom icke önskvärda sidoreaktioner ofta kan äga rum, såsom eliminering av 7d-halogenatomen; milda basiska förtvålningsmedel såsom natriumvätekarbonat i vattenhal- tig metanol kan emellertid ofta användas med fördel, Hydrolysen av en förestrande grupp vid C=2l eller vid C~l6 utföres företrädesvis med hjälp av diastasenzym av malt i vattenhaltig etanolo Maltdiastas hydrolyserar 7a-halogen-3,20-dioxo-pregnadien-17,21- -dikolvätekarboxylat endast vid G=2l, varvid man erhåller l7=monokol- vätekarboxylater, vilka eventuellt kan omestras vid C-21 på känt sätt med acyleringsmedel som inför en annorlunda aeylfunktion jämfört med den som är närvarande vid C-17 för bildning av blandade l7,2l-diacy1- derivat. löalïdeortoestrar och l7a,2l~ortoestrar kan hydrolyseras vid l6a~ och 2l=ställningarna för bildning av en 17-ester. Denna hydro- lys utföres företrädesvis under milt sura betingelser, såsom i närvaro av en lägre alkansyra, exempelvis ättiksyra eller propionsyra, eller en stark mineralsyra, såsom saltsyra eller svavelsyra. När någon substi- 7714538-1 19 tuent icke är närvarande vie C-16, utföres hydrolysen företrädesvis under buffrade betingelser vid ett pH inom intervallet 4-6.
Hydrolysen av l7d,2l-alkylidenexi-, ëeykloalkylidendioxi- eller -aralkylidendioxigrupp till l7d,2l-dihydroxigrupper utföres normalt under milt sura betingelser, såsom med 50%~ig ättiksyra i vatten, företrädesvis under inert atmosfär, såsom kväve. 21-etylenp ketaler och l7a,2ü;20,21-bis-metylendioxigrupper kan även hydrolyseras under milt sura betingelser; l7a,20;20,21~bis-metylendioxigrupper kan hydrolyserae under i huvudsak neutrala betingelser med hjälp av trifenylkarbeniumtetrafluorhorat.
De lömpligaste föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar estergrupper vid C-17 och inkluderar l7~mono- eeh 17,21- diestrar, särskilt l7«propionater, 17-n»butyrater och 17-bensoater.
Det är vanligen fördelaktigt att ha dessa estergrupper närvarande redan i utgângsmaterialen med formlerna IV och V. Det är emellertid ibland lämpligt att införa dessa eetergrupper efter det att nämnda huvudreakticnssteg enligt uppfinningen utförts. l7u,2l«dieetrarna kan således framställas genom aeylering av motsvarande l7a,2l-dieler eller l7m-hydroxi-2l~aeyl xiíöreningar, företrädesvis med hjälp av en karbonsyra med upp till 12 kolatomer eller retineyra tillsammans med ett förestringamedel eller med hjälp av ett reaktionebenäget derivat av nämnda syra. Steroiden kan speciellt omsättas med en lämplig eyraanhydrid i närvaro av en stark syrakata- lyeator, såsom teluenepßeušføneyra, perkloreyra eller ett kraftigt surt katjenbyta1nar'e§ eller med trifluorättikayraanhydrid och ifråga- varande syra, såsom en lägre alkansyra, och en kra_tigt sur katalysator. innan en l?a«hydroxigrupp förestras, bör varje eventuell llß=hydroxifunktien skyddas, såsom llß-triflucracetatet, sam efter förestring vid Gel? kan hydrolyeeras med mild bas, såsom en utspädd få 23 vattenlösning av natrir eneeat, utan att aidra estergrupper vid C-l7 och/eller F~2l hydrelyeeraao l7a-föreatringen kan alternativt utföras på en ll»øxoíörening och ll«exogruppen man sedan reduceras (såsom beskrivits ovan efter diskussionen av det första huvudreaktionssteget) 'ierliga llß-l7a-diol~l7~aoylatet. för bildning av l7,.l de motsvarande anhydrid eller i närvaro av en tertiär organisk bas, såsom pyridin, kinolin, Nßmetyl- piperiding N«metylmcrfolin, p-dimetylaminopyridin eller N,Nëdimetyl- anilin. ïfilfl-šš-ßsi 20 l7a-monoestrarna enligt uppfinningen kan framställas genom hydrolys av en motsvarande 17,21-ortoester eller l7a,2l-diester enligt ovan; 17,21-ortoestergruppen kan införas genom omsättning av en l7a,2l-diol med en alkylortoester, antingen före eller efter ut- förandet av huvudreaktionssteget enligt uppfinningen.
En 21-divätefosfatester framställes företrädesvis i ett slutsteg efter omsättning av motsvarande 21-hydroxiförening med pyro- fosforylklorid. Mono- och dialkalimetallsalterna och jordalkalimetall- salterna av divätefosfatestenn kan erhållas genom partiell eller full- ständig neutralisering med en alkalimetallmetoxid eller jordalkali- metallmetoxid.
Reduktionen av en ll-oxogrupp till en llß-hydroxigrupp har redan beskrivits.
När 7a,9a,llß-trihalogenföreningarna och 7a,9a-dihalogen- -llB-hydroxiföreningarna med formeln I framställes, kan 9a,llß-di- halogen- eller 9m-halogen-atomerna vara närvarande i molekylen före införing av 7a-halogenatomenn 9a,llB-dihalogen- eller 9a-halogen- atomerna kan emellertid införas i 7a-halogen-9(ll)-dehydroföreningen (speciellt en 7a-halogen-3,20-dioxo-1,4,9(1l)-pregnatrien), vilken kan ha erhållits ur en Td-halogen-llß-hydroxi-3,20-dioxoförening genom dehydratisering med metansulfonylklorid och en tertiär amin, såsom kollidin, i en dialkylamid, såsom dimetylformamid, i närvaro av svavel- dioxid, Således ger exempelvis omsättning av en erhållen 7a-halogen- -9(ll)-dehydroförening med klor i ett halogenhaltigt kolväte, såsom kloroform, i närvaro av en tertiär amin, såsom pyridin, motsvarande 7a-halogen-9a,llß-diklorderivatr Alternativt ger reaktion av den erhållna ?a-halogen-9(ll)-dehydroföreningen med fluorväte och en N- klor-amid eller N-brom-amid eller med klorväte och en N-brom-amid i ett inert organiskt lösningsmedel 7a,9a,llß-trihalogenderivat, vari den mera elektronegativa halogenen substituerar llß-ställningen. Vidare ger omsättning av den erhållna 7d-halogen-¶(ll)-dehydroföreningen med en N-klor-amid eller N-brom-amid (företrädesvis N-klor-succinimid eller N-brom-suoeinimid) och en stark mineralsyra, företrädesvis per- klorsyra, i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom fuktig dioxan eller tetrahydrofuran, en llß-ol med en 9a-klor- eller 9a-brom- substituent. l7a-klorering eller -bromering kan utföras med hjälp av en N-klor-amid eller N-brom-amid, speciellt N-klor-succinimid eller N-brom- succinimid, i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrametylen- sulfon, vid reducerad temperaturer och företrädesvis i närvaro av en mineralsyra, såsom fluorvätesyra. 7714538-1 Följande tabeller I, II och III visar den stora anti-inflamma- toriska topiska aktiviteten och de låga bieffekterna för de föredragna föreningarna enligt formeln I i förhållande till tidigare kända 7-osubstituerade föreningar Amumwnmumv O.H n umHwHm>|>H|mommuwEmuwn Hfiflu noflumflwu H muxoænuuø nwwnwuofi wmfifiuämm .vmwunouælmwflocououxnmøå wfl> maflfiwsum umnflømmm 22 7171453â~¶ .J umc , w.H |0fimonmfl@|H~.>H commnmšmumn ^mumvnøHmv O.H umHwHm>1ßH commumåmumn \æofi@|o~.m |HoflH»|H~.x>H.¶wH»cwflø am: |m:mmHm|w_H|flwuwE|Q6H\ ~.H |ofi@onmflø|fiN.>H coflomflnwwflmnflæpmszwwfi nmuwom m.N ~.H o.H xflmnumomnmnnßfi ß ~ H m _ H åfpmcofiwmwfiwwww .Aofifiufifl .Kßßwfifivfiwvmwwïfimm . am: |m:mmHm|w~H|HæuwELfiwfiN o.H m.H @_H m.o |ofimou@«ø|H~.>H øoHomHnwwum|H>»@s;x@H hJK> Hmzïß Huxäß mLKw Hwwmm Eømww vcfinwnwunwøoä uwufl>Huxm :oo cofivøuflnmnømyïß mcflnwnmh nvwnvfixwfiflvfiß ÜAHÛUÜHQHOÄ MMHQOQ. .MQ COHUU.U=HU.WQUWH@UOHMSIVQF >ß UMNMMW H Hflwßmü 7714538-1 .cøfiumuomnm Gmuflxumm Hmumm umuxwwmm mxmflëwuwwm :www :mvxmmmw mxmfimou muxmufiw mmm >m cwcoflvmhmmwm um wnnßum Oßmmw Hm cwfiflwnmu H pmfimu onnmum sh .0.H >m w@Hm>wumw:mvw uum m»fl>fluxm Iflfiflu Eom .»mHw~m>1ßH commuwämumn fififiu Qoflwmfiwu fl mflwßom xm«Ewuwæm\m:wuom Mwwmøß nmfiflwš wwmmfifiws :hmm uxwfluflmmmumu Eomwm wmxuænuwu Gofiumnownm cmuøxuwm .uzmmmw mxmflfimumæm msmwfiøuwøw >m mcfinwmä mmm uumncm mwflocououx fiamfinm umuw mnwnm www uum www umflcö .uxmmmm mxmfimou mcmwfiouwwm mumš ußm mmm mmm ßuw mm mwfløflouonx fl mcficmßfi M mwøummmm Cmwflouwvw .wmww:Onm|mmfi0couOHMlmøE Ufl> mfifimanw flwumufldmom m~o umnoflmonmflwuflmhßfi nowmuwämvwß fiwumwcmumv o.fl vmHmHm>|ßH aomßuwämuwn mwofiwnowäm |Hoflu»|H~.x>H.wAH|ømflw |mflmmHm|w.H|HwmwE|@@fi\ _ w_fl umcOfimowmfiU|HN.ßH cOM0mfiøwmum|H>»mE|@@H .ZJ 2 , w.N w.o @m@mum|H~!pmom:@n|ßH :HoflMM|H~ä¥>%wm%wmmwww m.H >.m «mn>u:Q:HNnvmmoflm0um:ßH Imnmmumuwäfilfiwuwñlwfifiw N_m O.w m.O @mmO@&Oumfiw|Hw.>fi mOHomHflwmHm|fiæumELKwH ummïß Humöß mnäë mwumm Eommm wsfiummmmuwwoä ¥®MH>HQMM E00 GOHM5Hfl¥wQ5WLKP ÜGHÉÜHÛW HOWHÛMHHMU MMHQOU HÜHMÜ HÅÜMMÜWGÛMQQHÛWQM CM#fl¥M0@ MQ flOH#5HHUmQ5mflÜ@OHflfl!¥P >M MÄÜMMN HH Hfimßmå 77145å%~¶ .uämmmwfifl wwmxmflw QMOH mcflmfl uw muwflflä oumwu Hw umUHm> mamma Sh .wnmwcmum Eommm wficoawomnofloflfiuëmfiuv Hflfiu Qofiumflwu H WÜÅUMHQPÜ .NflHÜmflÜUOnA .HÜUGWUHOÜNr CWHW UHÜMHTHOQ fHOvmOÜkv UHM. Hwmufifi .HwmvfiOufifiuwfiOvfi »ÉW MÜUCHGMDH ICÖPUUM .mvUE .ÛMHUGÜÃÜQ UÜSMÜE >d MÜHMUOWM. .HHÜM PM .mfififinwwš MMHHNUEOPWHS muflxr .NQHHWSHÜ UMQHSMÜM w\H umG0flm0nmflw1Hm~>H Gowmumämumn >~O #mHwHm>|ßH nommuwšøumn ^UHmwflmumv O.fl wflnoumumflofioflfivšßfinu Mw n0«w|Ow~m @.o pmpwumffiwlpmomnwnußfl |Hoflup|H~@<>H_Q»H1=wHw w.O m.O nwnæuflanfimlumnoflmoumnßfl |ßCm@um|w.H|HmnmEmSwH\ N _ o N ~ o »Éfimoumfiwnä _ S nofiomfihwwamafiæpwešwfi Hmlxš Hunäw mßïß Hwuwm Eommm mcflcmummuwøoä »wßH>fiuxm soc cøfluøufipmßsmbßß mcflcmuwm fiuugpmwøm mm aoflps»fl»wQ§m=@møfim;ma> >m uxwuwm HHH Hflwflmß 7714538-1 25 Beträffande framställning av utgângsmaterial hänvisas till den brittiska patentskriften 1.474.436, särskilt föreningarna däri enligt formlerna V och IIA.
Följande exempel åskådliggör förfarandet enligt uppfinningen.
De angivna tempera-turerna avser Celsius-grader.
Exemgel 1. 7d-kl0r~l6a-metïlïl,4-oregnadien-llß,l¶g¿2l-triol-3,2G-dion-17,2l- digrogionat A. Sätt 2,0 g l6d-metyl-1,4,6-pregnatrien-llß,l7a,2l-trio1- ~3,20-dion-17,21-dipropionat till 24 ml dioxan, som mättats med torr klorvätegas. Omrör blandningen 16 timmar vid rumstemperatur, häll den i 600 ml isvatten, avskilj den erhållna fällningen genom filtrering, tvätta fällningen med vatten och torka i luft. Separera komponenterna i denna fällning på eilikagel genom tunnskiktskromatografering med användning av eter/hexan (2:1) såsom framkallningslösningsmedel och eluera med etylacetat det band som innehåller 7a-klor-löa-metyl-1,4- pregnadien-llfi,17-,Zl-triol~3,20-dion-17,21-dipropionat, såsom fast- ställes genom ultraviolett ljus. Indunsta de kombinerade etylaoetat- eluaten och triturera den erhållna återstoden med aceton/eter, avfiltrera och torka den triturerade fällningen fär bildning av 7a-klor-l6a-mety1- -l,4-pregnadien-llß,l?d¿2l-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
(För analysdate se exempel lC nedan.) Föreningen enligt detta exempel kan alternativt framställas enligt följande procedurer lB och lC.
B. 7d-klor-löd-metvl-lg4-nreanadien-l7a.2l~diol-3.ll.20-trion-l7.2l- -dinrogionat Mätta 137 ml torr tetrahydrofuran vid Oo med torr klorväte- gas. Tillsätt 5,55 g l6a~metyl-l,4,6-pregnatrien~l7d,21-diol-3,11,20? trion-17,21-dipropionat och omrör reaktionsblendningen vid CQ under en timme. Häll denna blandning i l liter isvatten och omrör l/2 timme.
Avskilj den bildade fällningen genom filtrering, tvätta den med vatten och torka den i luft för bildning av 7a~klor~l6a«metyl-1,;-pregnadien- -l7d,21-diol-3,11,2%-trion-17,2l-dipropionat. Rena genom omxristallisa- tion ur metanol/aoeton, innehållande ett spår av propylenoxid; [a]â6 . , .>~ , _ _ » .. . g~ , "-0 +76,2° (d1metylformam1u); [h]+ 520, 518; smaltpunkt iöG-lo3°;j&m° I _ _ max 230 nm ($.l5.öOC). ' 7ïï45šd~l 26 C. Försätt en lösning av 3,2 g 7a-klor-l6a-metyl-l,4-pregnaaien_ -l7a,2l-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat i 24 ml tetrahydrofuran och 8 ml metanol vid Oo under kväveatmosfär med 0,697 g natriumbor- hydrid och omrör reaktionsblandningen 15 minuter vid 0°. Häll blandningen i 1,8 liter isvatten och 250 ml lN saltsyra. Avfiltrera den bildade fällningen och torka den i luft för bildning av 7a-klor-löa-metyl-llß, l7a,21-triol-3,20-dion~l7,21-dipropionat. Rena denna genom omkristallisa- tion två gånger ur aceton/metanol/isopropyleter; smältpunkt 212-2l6°; 26 [KID 9 *42'6 (aimety1formam1a); [M]* 522,-52o;;{:::an°1 242 nm 1 (g 1s.eøo);\>§§§°1 1743, 1730, 1720, 1652, 1610, 1595 cm* ; mm (amso-a6)5 0,84 (C16-GH3, a J7Hz), 1,02 4013-CH3, S), 1,42 (010-cH3, S), 4,38 (11a-H, mu1t.), 4,67 (75-H, mu1t.), 4,80 (C21-H, S), 5,95 (c4_H, S), 6,20 (c2-H, aa J1o,2Hz), 7,35 (cl-H, a J1oHz).
Exemgel 2. ja-brom-l6a-met1l~lg5-nregadien-llß,l7a.2l~triol-3.2O-dion-l7.2l- digronionat A. Sätt 0,29 g löa-metyl-l,4,6-pregnatrien-llß,l7Q,2l-triol- -3,20=dion-17,21-dipropionat till en lösning av 30 % (vikt/volym) torrt bromväte i 4 ml ättiksyra, som på förhand kylt till OO. Omrör reaktions- blandningen en timme vid 00, häll den i isvatten, avskilj de bildade fasta substanserna genom filtrering, tvätta fällningen med vatten och torka den. Rena genom triturering med acetnn/eter och torka den triture- rade fällningen för bildning av 7a-brom-l6a-metyl-1,4-pregnadien-116, l7d,2l-triol-3,20-di0n~l7,2l=dipropionat (0,l9 g).
(Beträffande analysdata se exempel ZC nedan.) Föreningen enligt detta exempel framställes alternativt enligt följande procedurer 2B och 20.
B. ?a~brom-l§gfmetvl~l,4=nregnadien-l7a;2lfdiol-3,ll,20-trion-l7,2l- dinrogionat 1 Försätt en lösning av 0,5 g löd-metyl~l,4,6-pregnatrien-l7a,2l- -a101~3,11,20-triøn-17,21=a1prop10nat 1 2 m1 isätrika vid o° med en HY- framställd lösning av 3 g torr bromvätegas i 8 ml ättiksyra vid C°.
Omrör reaktiensblandningen en timme vid O°, häll den i 400 ml isvatten, omrör 30 minuter, avfiltrera den bildade fällningen och tvätta den med vatten, tills vattentvättvätskorna är neutrala. Torka den i luft för bildning av 7a-brom-löd-metyl-l,4«pregnadien-l7d,2l~diol-3,ll,20- .-trion-17,21-dipropionat (O,5l g); fa}å +l05,l° (dimetylformamiâ), ;¿ï:gH 238 nm gg = 15.400). 7714538-1 27 C. Försätt en blandning av 2,84 g 7a~brom~l6a-metyl-l,4- pregnadien-l7a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat och 0,573 g natriumborhydrid under kväveatmosfär vid Oo med 8 ml metanol, som på förhand kyla-s 1111.: m", mm omrör biananingen 5 minuter vid 0°. Heli reaktionsblandningen i 2 liter isvatten och 300 ml lN saltsyra, avfilt- rera den bildade fällningen och tvätta den med vatten. Torka den i luft för bildning av 7d~bromfl6d~metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,2l-triol- _3,20-dion~l7,21-dipropionat (2,6 g). Rena genom omkrietallisation ur aceton/eter/hexen; 1,44 g; smältpunkt §>295°Cï [a]åb + 37,3° (di- metylformamidh Äââ-:anol 242 nm (¿l5.350); Qšnvåâol 1743, 1735, 1660, 1612, 1600 mfl; mvm (amsø-aöwoßö (ClKGHB, <1 J7Hz), 1,o3 (clg-CHB, s), 1,43 (ClO-CHBA, s), 4,325 (im-H, mura), 4,75 (fm-H, malm, :mn (c2l'"Hs 3): 5986 (C4"H¶ 5): 6119 (C9"Hs ad Jlos QHZ), 7,31 (Cl-H, Ö.
JlOHz). åšempel 3.
Ye-bromflöa-metvl-l,4~nreanadien»ll6,l7a,2l-triol-3,20-dion-l7-bensoat- ~2l-acatat A. Försätt 0,31 g löd-metyl~l,4,6~pregnatrien-llß,l7d,2l- triol-3,2C~dion-17-bensoat-21-acetat med 6,2 ml 30%-ig bromväteläsning i isättika vid OO. Efter en timme vid Oo häll blandningen i isvatten, avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten och torka den i luft. Rena den genom tunnekiktskromatografering på silikagel med användning såsom framkallningslösningsmedel av eter/hexan (2:l) och eluera med etylacetat det band som innehåller den önskade produkten, såsom fastställes medelst ultraviolett ljus. Indunsta de kombinerade etylaoetateluaten till en återstod, omfattande 7d-brom-lóa~metyl-l,4~ pregnadien-116,l7m,2l~triol-3,20~dion-17-beneoat-2l~acetat. Rena ytterligare återstoden genom triturering med isopropyleter (utbyte 0,125 g). (Beträffande analyedata se exempel. 3G nedan.) Föreningen enligt detta exempel kan alternativt framställas enligt följande procedurer 3B och 30.
B. 7d~brom-löd-metvl-l,4~nreenadien~l7a,21-diol-3,ll,20-trion-l7-bensoat- -21-acetat ' Försätt en nyframställd lösning av 9,3 g torr bromvätegas i 16 ml ieättika vid UC droppvis med en lösning av 1,56 g 16a-metyl-l,4,6- -pregnatrien-l7a,2l«diol~3¶ll,20-trion-17-bensoat-21-acetat i 5 ml is- ättika. Omrör blandningen en timme vid OO, häll den i isvatten, omrör .vattenblandningen 30 minuter, avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten och torka den i luft för bildning av 7a-brom~l6a-metyl- 77145384 28 -1,4-pregnadien-l7a,21-diol-3,11,20-trion-17-bensoat-21-acetat (1,6 g).
Rena ytterligare genom omkristallisation ur aceton/hexan; smältpunkt 19o-192,5°; [ufif +77,3° (aimety1formemia);,1:::an°1 232 mn (e 27,609), C. Yaebrom-löd-metyl-l,4-nregnadien-l1§.l7a,21-triol-3,20-dion-17-bensoat -21-acetat (1) Försätt en blandning av 0,05 g 7a-brom-l6a-metyl-1,4-pregne- dien-l7a,2l-diol-3,11,20-trion-17-bensoat-21-acetat och 0,1 g natrium- bornyaria under kvaveatmoefer vid o° med en på förhma kyla lösning av 7,5 ml tetrahydrofuran och 2,5 ml metanol och omrör reaktionsblandningen 25 minuter vid 0°. Häll blandningen i 500 ml isvatten och tillsätt l0O ml lN saltsyra. Avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten och torka den i luft för bildning av 7a-bromfl6a-metyl-l,4- -pregnadienellß,l7a,2l-triol-3,20-dion~l7-bensoat-2l-acetat (0,53 g).
Rena ytterligare genom omkristallisation ur aceton/hexan/eter; emaitpmmf 1ss-159°; [flåö +21,1° (aimetyiformamiangfiâfcafml 233 nm (¿26.8oo); Nmn (ameo-a6)5o,89 (016-0113, a J7Hz), 1,12 (ol3-cH3, s), 1,48 (cm-any s), 2,13 (one, e), 4,46 (lim-H, mura), 4,96 (ozl-H, kvarn), 4,90 (wa-H, mura), 6,00 (c4-H, s), 6,28 (oz-H, a,<1 Jicnznz), 7,39 (cl-H, a, Jiofiz), 7,50-8,oo (fenyi, malm). g (2) Föreningen enligt detta exempel kan alternativt fram- ställas på följande sätt: Försätt en blandning av 0,65 g 7a-brom-l6a- -metyl-l,4-pregnadien-l7m,21-diol-3,11,20-trion-l7-bensoat-2l-acetat och 61,7 g natriumborhydrid under kväveatmosfär vid rumstemperatur med 6,2 ml dimetylformamid och 0,3 ml vatten. Omrör blandningen vid rums- temperatur under kväveatmosfär en timme och häll den i en blandning av 200 ml vatten och 50 ml lN saltsyra. Avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten och torka den i luft för bildning av 7m-brom-l6u- ~metyl-1,4-pregnadienellß,l7m,2l=triol-3,20-dion~l7-bensoat-21-acetat.
Rena ytterligare genom omkristallisation ur eter/aceton.
(Beträffande analysdata se exempel 3C(l) ovan.) Exeggel 4.
Zgzglor- och 7d-brom-ll-oxo-1,4-nregnadien-l7a,21-digl-3,20-dicn och estrar därav A. 7a-klorderivat Upprepa försöket enligt exempel lB genom att behandla var och en av följande ll~oxo~l,4,6-pregnatriener med torrt klorväte i tetrahydrofuran: -21-acetat~, 21-n-butyrat-, 21-isobutyrat-, 21-valerat-, 21-kaprylat-, 2l~(l'-adamantyl)-karboxylat-, 21-(l'-adamantyl)-acetat-, 21-bensoat-, 7714538-1 29 och 21-p-metoxibensoatestrarna av löd-metyl-1,4,6~pregnatrien-l7a,2l- -diol-3,11,20-trion~l7-propionat; 21-acetat-, 21-nflbufiyrat-, 21-isobutyrat-, 21-valerat-, 21-kaprylat-, 21-(1'-adamantyl)-karboxylat-, 21-(l'-adamanty1)-acetat-, 2l-bensoat- och 21-p-metoxíbensoat-estrarna av l6a~metyl-1,4,6-pregnatrien-l7a,2l~ -diol-3,11,20-trion-17-n-butyrat; 21-acetat~, 21-n-butyrat-, 21-isobutyrat-, 21-valerat~, 21-kaprylat~, 21-(l'-adamanty1)-karboxy1at-, 21-(1'-adamantyl)-acetat-, 2l-bensoat- och 21-p-metoxibensoat-estrarna av löd-metyl-1,4,6-pregnatrien-17q,21; -diol-3,11,20~trion-17-bensoat; 16a-metyl-l,4,6-pregnatrien-l7a,2l~diol-3,11,20-trion~l7,21-diacetat; 21-acetat-, 2l-propionat- och 21-valerat-estrarna av l6a~metyl-l,4,6- pregnatrien-l7a,21-diol-3,11,20-trion-l7~va1erat; löd-metyl-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-l7-isobutyrat- -21-acetat; och löa-metyl-1,4,6-pregnatrien-l7a,21-diol-3,ll,20-tricn-l7-dodekanoat- ~2l~propionat; och 166-epimeren och 16-osubstituerade analogerna av de nämnda substan- serna och 16-metylenderivaten motsvarande nämnda substanser.
Isolera och ren var och en av de erhållna produkterna på samma sätt som beskrivits i exempel 1B för bildning av respektive: 21-acetat-, 21-n-butyrat-, 21-isobutyrat-, 21-valerat~, 21-kaprylat-, 21-(1'-adamantyl)-karboxylat-, 21-(1'-adamantyl)-acetat-, 2l-bensoat- och 21-p-metoxibensoatestrarna av Ta-klor-l6a-metyl-1,4-pregnadien- -l7a,21-diol-3,11,20-trion-17-propionat; Zl-acetam-, 21-n-butyrat-, 21-isobuïyrat-, 21-valerat-, 21-kaprylat-, 21-(1'-adamantyl)-karboxylat-, 21-(1'-adamantyl)-aceta -, 21~bensoat- och 21-p-metoxibensoatestrarna av 7a-klor~l6d-metyl-1,4-pregnadien- -17a,21-diol-3,ll,20-ärion-17-n-buïyrat; _ 21-acetaï-, 21-n-butyra -, 21-isobutyrat-, 2l~valerat-, 21-kaprylaü-, 21-(1”«adamantyl)-karboxynat-, 21-(l'~adamantyl)-acetat~, 21~bensoat- och 21-p-metoxibensoat-estrarna av 7a~klor-lön-metyl-1,4-pregnadien- «l7a,2l~diol~3,ll,20-trion-17-bensoat; 7a~klor-löd-metyl-1,4-pregnadien-l7a,21-diol-3,11,20-trion~17,21-di- acotat; 21-acetafi-, 21-propionat--och 21-valeratestrarna av 7a-klor-l6a-metyl- -1,4~pregnadien~17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-valerat; 7a-klor-löd-metyl-1,4~pregnadien-l7a,21-dio1~3,ll,20-trion-17-iso- _ buvyrat~2l-acetaï; 77 145.318* 1 50 och 7q-klor-löd-metyl-l,4-pregnadien-l7a,21-diol-2,11,20-trion-l7- dodekanoat-21-propionat; och l6B-epimererna och de 16-osubstituerade analogerna av nämnda substan- ser och 16-metylenderivaten motsvarande nämnda substanser. ' B. 7d-bromderivat Upprepa försöket enligt exempel 2B och 3B genom att behandla var och en av utgångsföreningarna angivna i exempel 4A med torrt brom- väte i isättika. Isolera och rena var och en av de erhållna produkterna på'samma sätt som beskrives i exempel 2B och 3B för bildning av respek- tive 7d-bromderivaten motsvarande 7d-klorprodukterna från exempel 4A.
Således kan följande föreningar särskilt erhållas enligt metoden i exempel 4A eller 4B. 7a-klor-1,4-pregnadienfl7a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat; smältpunkt 22o-221°; .fujšö +113,3° (aimetyifomamiah zšfâff 238 mn (g = '15~000). 7d-klor-l6d~metvl-l,4-pregnadien-l7a,21-diol-3,11,20-trion-2l~acetat [afif + 1o1,6° (ametylformamiangïâïfl 240 mn (f, = 15.350). 7d-klor-166-metyl-1,4-pregnadien-l7a,21-diol-3,11,20-trion~2l-acetat, smaitpuzlkt 175-178°; [øqšf +134,3° (aimetylfomlamian 237 mn (2 = 17.450). 7d-klor-166-metyl-l,4-pregnadien-l7a,21-diol-3,ll,2G-trion-l7~bensoat- -21-acetat, smältpunkt 2090 (sönderdelning); [a]š6 +l24,7° (dimetyl~ formamian/IÅIÃQH 233 mn (e = 30,000). 7a-bromel,4-pregnadien-l7a,21-diol-3,11,20-trion~l7-aoetat, smältpunkt l68° (sönderdelning); [a]â6 + lO0,7° (dimetylformamid). 7a-brom-löd-metyl-l,4-pregnadien-l7a,21-diol-3,11,20-trion-17,2l-di- tens-eat, smaitpmnm >285°;,1fš:íH 231 mn (¿= 31.500» [oqff +a5,s° (dimetylformamid).
Td-brom-l6B~metyl-l,4~pregnadien-l7a,21-diol-3,11,20-trion-l7-bensoat- -zi-acetat, smalt-punkt 16o° (sönaeraeiningn [ajff +131,9° (eimetyi- formamidhaïšâgæí 235 nm (5 = 28.400).
Exempel 5. 7a-klor- och 7a-brom-118-hvdroxi-1,4-pregnadien-l7g¿2l-dicl-3,20- ~dioner och estrar därav A. Genom reduktion av ll-ketoanaloger Upprepa försöken enligt exemplen 10, 2C och 30 genom att behandla var och en av de 7a-klor- och 7u-brom~ll-oxo-1,4-pregnadiener som framställts enligt exempel 4 med natriumborhydrid i tetrahydrofuran och metanol vid Oo under kväveatmosfär, isolera sedan produkterna och _rena var och en av dessa på samma sätt som däri beskrivits: 7a-klor- och 7a-bromderivaten av var och en av 21-acetat-, 21-n-butyrat-, 7714538-1 31 21-isobutyrat-, 21-valerat-, 21-kaprylat-, 21-(l'-adamantyl)-karboxylat-, 21-(l'-adamantyl)-acetat-, 2l-bensoat- och 21-psmetoxibensoatestrarna av lóa-metyl-l,4-pregnadien~llB,l7a,21-triol-3,20-dion-17-propionat, av löa-metyl~l,4-pregnadien-llß,l7a,2l-triol-3,20-dionfl7-n-butyrat och av lóoc-metyl-l , 4-pregnadien-llß , 170m, Zl-triol-B , ZO-di On-lY-bens oat; 7a-klor- och 7a-bromderivaten av l6a-metyl-1,4-pregnadien-118,l7a,2l- -triol-3,20-dion-17,21-diacetat, 7a-klor- och 7a-bromderivaten av var och en av 21-acetat-, 21-propionat~ och 21-valeratestrarna av l6a-metyl-1,4-pregnadienfllß,l7a,2l-triol- -3,20-dion~l7-valerat; 7a-klor- och 7a-bromderivaten av l6a-metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,2l- -triol-3,20-dion-l7-isobutyrat-21-acetat; 7m-klor- och 7a-bromderivaten av lóa-metyl-l,4-pregnadien-llß,l7a,2l- -triol-3,20-dion-l7-dodekanoat-21-propionat; och 166-epimererna och de l6~osubstituerade analogerna av de nämnda substanserna och 16-metylenderivaten motsvarande äessa substanser.
Bi Föreningarna enligt detta exempel framställes alternativt genom behandling av motsvarande llß-hydroxi-7-osubstituerede l,4,6- pregnatrien, dvs. 21-acetatet, 21-pivalatet och 21-bensoatet av lóa- ~metyl-1,4-pregnadien-llß,l7m,2l-triol-3,20-dion, med klorväte eller bromväte på i exemplen lA, lB och lC beskrivet sätt och isolerar och renar var och en av de bildade produkterna på däri beskrivet sätt för bildning av notsvarande 7a-klor- och 7a-brom-1,4-pregnadien.
Således kan följande föreningar särskilt framställas enligt metoden i exempel 5A eller 5B. 7a~klor-lfia-metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, smältpunkt 197-2035; [m}â6 +49,9° (åimetylformamid);,2ï:gH 242 nm (a.-. 14.3oo). " Ta-klor-1,4-pregnaäien-llß,l7a,2l-triol-3,20-dion-21-acetat, smält- puiikt 23o-233°; m? +6o,8° (aimefyifomamianzfiâgfi 243 mn (g = 11.600 7m=brom-löa-metyl-l,4-pregnadienfllß,l7a,2l-triol-3,20-dion~l7,2l- dibensoat, smältpunkt 230-234°;H.ï:3H 232 nm (¿,= 39.506); [a]šF +3o,5° (emetyztfomemia). L Ta-klor-l6a-metyl-l,4-pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-21-bensoat, [MF 514, 512. 7a-klor-lóa-metyl-1,Å-pregnadien-llß,l7a,2l-triol-3,20-dion-l7-n- butyrat-21-propionat, smältpunkt 155-l60°; [M]+ 536, 534. 7a-klor-l6a~metyl-1,4-pregnadienfllß,l7a,21-triol-3,20-dion-17,2l-di-n- .buey¿~at, [MF 550, 548; emeltpurmt 145-147°; iMSOH 240 mn (a = 16.5oo); .a IBEX m1? +40 , 2° (aimefyiførmamia). 7?14š38-4 _ 32 7a-klor-166-metyl-1,4-pregnadienfllß,ä7a,21-triol-3,20-dion-l7-bensoat- 2 . . O -21-acetat, smä1tpunkt 195-198°; [a]D +69,3° (d1metylf°rmam1d);;1fi§xH 235 nm (¿ = 27.000).
Ta-klor-l,4-pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat,~ smältpunkt 125-13o°; [«]š6 +3l,3° (dimetylf°rmamid};R.ï::H 240 Hm (5: 16.000). ' 7a-klor-l6a~mety1-1,4-pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-l7-propio- nat-21-ísobumyrat; [M]+ 536, 534; NNE (ÖMSO-åö) 50:84, 1,94, 1,44, 4,59, 5,99, 6,24, 7,37. 7a-klar-166-metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-17-propio~ nat-21-n-buryrat, Nm (amso-a6)¿"0,92, 1,25, 1,44, 4,62, 4,72, 4,44, 6,oo, 6,25, 7,39. 7q-klor-löm-metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-l7-propio- nat-21-valerat, smältpunkt 134-l37°; [a]šF + 37,5° (dimetylformamid); ÄMeOX-I 240 nm (g: 13.700). max 7a~klor-16a-metyl-1,4=pregnadien-llß,17a,2l-triol-3,20-diøn-17-iso- buryrat~21-acetat; [m]* 522, 520. 7a-klor-löa-metyl-1,4~pregnadienfllB,l7a,21-trial-3,20-dion-l7-bensoat- -21-acetat, [M]* 556, 554; NMR (amso-a6)5<>,88, 1,12, 1,46, 4,73, e,o2, 6,26, 7,40, 7,50-8,00. 7a~klor-16-metylen-1,4-pregnadien~llß,l7a,21-triol-3,20-dion-17,21- aipropionat; NM (amso-a6>$ 0,98; 1,44, 4,45, 4,73, 4,88,45,50, 6,00, 6,26, 7,38. 7a-klor-16a-mefiyl-1,4-pregnadien-llß,l7u,21-triol-3,20-dion-17-propio- na:-21-acetat;5[M]* 508, 506; Nmæ (amso-a6)g 0,84, 1,01, 1,42, 4,64, 4,67, 4,40, 5,99, 6,24, 7,37.
Ta-klor-l6m-metyl-l,4-pregnadien-116,l7a,2l-triol-3,20-dion~17-propio- nat-21-butyrat; [M]+ 536, 534; Nma (amso446)g'o,85, 1,02, 1,44, 4,69, 5,99, 5,25, 7,37, 7a-klor-l6a-metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,21-triol~3,20-dion-l7-valerat- -21~acetat; [M]+ 536, 534, 7a-klor-löa-metyl-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-l7-n~buryr- av-21-acetat; [M]* 522, 520. 7a-klot-lóa-metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-21-pivalat; smä1tpunkt 227~23o°;A_fi:gH 243 nm (¿ = 13.900), [m]* 494, 492. 7a-klor-l6B-metyl-1,4-pregnadien~llß,l7a,21-triol-3,20-dion-21-acerat, smältpunkt 228° (sönderdelning); [a]åF +78;3° (dimety1formamid);,äE:gH 241 nm (¿= 15.500). '7u-klor-168-metyl-1,4-pregnadienfllß,l7a,21-triol-3,20-dion-l7,2l- dipropionat; smältpunkt l25° (sönderdelning); [a]åf +74,4° (dimety1- Me°H 241 nm (¿ = 15.200). formamid);ÅnmX 7714552-1 55 7oL- løro-löfl-mefzyl-l , ê-pregnadien-llß , 1704,, Zl-triol-B , ZO-dion, smältpunkt 210-213°c; ¿k]D +55,3° (aimetylformamia). 7a-brom-166-metyl~1,4~pregnadien-116,17a,21-triol-3,20-dion-174 bensøat-21-acetat; [M]+ 600, 598; smältpunkt 1700 (sönderdelning); [aff +72,s°;¿§f:§fï 235 m (g = zsßoo). 7a-brom-16a-metyl-1,4-pregnadien-116,l7a,2l-trio1-3,20-dion-l7~n- butyrat-21-propionat, smältpunkt l47° (sönderdelning); [a]š6 +30,8° (aimetylformamiahfifiâgfl 243 m (g = 15.600). 7a~brom~l6a~metyl-1,4-pregnadien-116 17a,21-üriol- ,20-dion~l7,2l-di- -n-bußyrat, smälzpunk: 143.-146°; [QJD +31,8° (aimeæylformamian 243 nm (a = lisoo). 2" 7a-brom~l6a-metyl-1,4-pregnadien-118,17a,21-triol-3,20-diøn-17-bensoat- -21-propionat, smältpunkt l63,7C°; [a]%6 +27,l0 (dimetylformamid); zšffâïH 233 mn (e = 27.900). 7a-brom-löa-metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,2l-trial-3,20-dion-l7-bensoat- -21-n~butyrat, smältpunkt 138-1440; [a]â6 +2ß,2° (dimetylformamid); Agâgfi 234 mn (g = 27.100). 7a-brom-1,4~pregnaäien-116,l7a,21-triol-3,20~dion-17,21-dipronionat; [@]â6 +29,ö° (dimetylformamid);Ä-%ågH 242 nm (6 = 15.700)- 7a-brom-l6m~metyl-l,4-pregnadien-llß,l7a,Zlftriol-3,20-dion-21-acetat, øwffiâífl 244 mn (2 = 13.700» [MT 496, 494. 7a~brom-l6ß~metyl-1,4-pregnadien-llß,l7a,21-trioà;åâ20-dion-21-acetat, Smälfipunkæ 1s5° (sönae-faelnirlgh [oqåö +e4,6°; Amax 242 nm (5 = 15.soo2 Tambrom-165-metyl-l,4-pregnadien«l1B,l7a,2l-triol-3,20~dion-17,21- aipz-øpionat, smänpunkw: 135-137°; [fyjåó +e6,4° (aimetylformænian .F-Mâgš 242 mn (a = 15.500). 7a-brøm-löa-metyl-1,4~pregnadien»llB,l7a,21~triol-3,20-dion-l7-propio- nat-21-acetat; [M]+ 552, 550. 7a»br0m-16a~metyl-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,2O-dion-l7-prcpío- nat~2l-n-butyrat; [Må+oåöO, 578; smältpunkt 153-1550; [a]â6 +34,7° (äimetylïormamíd);;ïë:X 241 nm (C = 15.800). 7a~brom-l6a~metyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-üriol-3,20-äion-l7-n- ~butyrat-21-acetat. 7a~brøm-l6a-metyl-1,4-pregnadien-116,l7a,21-triól-3,20-dion-l7-valerat- _g1_aCetat; [M]+ 580; 573; ß2]D +27,lo (dimetylformamidlï Rnmx 242 (2 = l5.500)7 7a-brom«16a«mety1-1,4-pregnadien~l1ß,l7a,2l-triol- ,20-dion-l7-propio- .nafw-zl-isobufiyrav, smäl-:punkt 168-172°; [mf 580, 578; m? +36,3° MEOH 240 mn (¿= 115m). (dimetylformamid);}\maX 'fä1lningen; 7711 4538-1 34 7a~brom-166-metyl-1,4epregnadien-116,l7a,21-triol-3,20-dion~17-propio- nat-21-acetat; [M]+ 552, 550; NHR (dmso-d6)§ 0,90, 1,44, 4,89, 5,96, 6,25, 7,38. 7a-brom-166-metyl-1,4~pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-17-pr0pi0_ nat-zi-bufyrae, smäifipunkt 145% [mf sso, 578; Nm (msn-döp: 0,94, 1,28» 1344, 4,90» 4:51, 4145» 5,98, 5,28» 7;39- Exemgel 6. 7a,9a,1l6-trihaloaen-1,4-nregnadien-l7d,21-diol-3.20-di0n-l7.21-diko1- vätekarbošllater A., 7«-41~:1or~16«-mety1-1, 4, 9(11)-pregnatrien-17m, 21-eio1-3, ao-aion-lv, 21.. digrogionat i ' Fox-sätt 0,37 g w-kior-isa-metyi-i,4-pregnaaien-11ß,17a, 21-triol-3,20-dion~l7,21-dipropionat i 11,1 ml dimetylformamid och 0,67 ml kollidin med 0,22 ml 3,5%-ig (vikt) lösning av svaveldioxid i metan- sulfonylklorid. Omrör reaktionsblandningen 30 minuter vid O° och därefter 30 minuter vid rumstemperatur. Tillsätt lN saltsyra, extrahera reaktions- blandningen med etylacetat, tvätta de kombinerade organiska extrakten med vatten, torka dem över magnesiumsulfat och indunsta dem i vakuum till en återstod, omfattande 7a-klor-l6a-metyl-1,4,9(ll)-pregnatrien- -l7d,2l-diol~3,20-dion-17,21-dipropionat. Rena återstoden genom tri- turering med eter och filtrera den bildade fällningen; smältpunkt 198- 2o1°; [oqšö + 26,3° (aimefyiformamidh Råå? 238 nm (e = 16.500).
B. Ta,9a,116-trig1or~l6a-metyl-l,4-nreanadien~17u,21-dio1-3.20-dion- -l7.2l~di3rogionat Försätt en lösning av 0,18 g 7d-klor-l6a-metyl-1,4,9(l1)- ~pregnatrien-l7a,21-diol-3,20~dion-17,21-dipropionat i 5 ml kloroform och 0,9 ml pyridin med en lösning av 28 mg (1,1 ekvivalenter) torr klorgas i 4 ml kloroform och låt blandningen förvaras tre timmar vid rumstemperatur. Tillsätt 300 ml metylenklorid, tvätta reaktionsbland- ningen i tur och ordning med l0%~ig natriumtiosulfatlösníng i vatten, 1N saltsyra och vatten, torka den över magnesiumsulfat och indunsta den. Rena den erhållna fällningen på silikagel genom tunnskiktkromato- grafering med användning såsom framkallningslösningsmedel av kloroformz etylacetat (9:l\. avlägsna det minst polära bandet, såsom fastställes med ultraviolett ljus, och eluera med etylacetat. Indunsta de kombinerade etylacetateluaten till en återstod, omfattande 7a,9a,1lB-trik1or~16d- -metyl=1,4-pregnadien=l7a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat, Rena genom triturering med aceton och avfiltrera den triturerade smältpunkt 225~228°;É\ï:gH 236 nm (5 = 15.600). ytterligare 7714538-1 55 C. Behandla 7xrkloro-l,4-pregnadien-ll6,l¶x,21-triol-3,20- dion-21-acetat (framställd enligt exempel 5) på ett sätt som liknade det som beskrives i exempel 6A åtföljt av reaktion av det erhållna 7drkloro-l,4,9(ll)-pregnatrien-l7K,21-diol-3,20-dion-21-acetatet med klor på det sätt som beskrives i exempel 6B för erhållning av 7&,9K,llß-trikloro-l,4-pregnadien-lfix,21-diol-3,20-dion-21-acetat, Smältpunkt 299_3Q1°C; ÄRJÉ6 +7l,lc (dimetylformamid): }Lä::H 239 nm (¿= 14.500).
Exemgel 7. 7a-klor-9a-halogenglá4-nreenadien~l7a,2l-di9l- ,20-dioner A. 7a~klor-9a-fluor~l6a-metyl;l¿4-Qreggadien-llfi,l7a,2l-triol-§,20~ ~dion-2l-acetat Försätt 0,5 g 9m-fluor~l6a-metyl-1,4-pregnadien-75,11§,17a,21_ -tetrol~3,20-dion-2l~acetat i 100 ml metylenklorid vid 00 under kväve- atmosfär med 1,67 ml N,N~diety1-1,2,2-triklorvinylamin. Omrör 7 timmar vid 00, indunsta i vakuum, enbringa den erhållna återstoden på en pelare av 50 g silikagel, eluera med kloroformzetylecetat (3:l). Kombinera like fraktioner. innehållande den önskade föreningen, såsom fastställes genom tunnskiktskrometogrefering, och indunsta. Rena ytterligare den erhållna återstoden på tunnskiktssilikagelplattor och framkalla med kloroform:etylacetat (3:l). Avlägsna det band som innehåller den önskade produkten, såsom fastställes under ultraviolett ljus, och eluere med etylacetet. Indunsta eluatet till en återstod, omfattande 7m~klor- -9d-fluor-l6a-metyl-1,4~pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion~2l-ecetat.
Rena ytterligare genom omkristallisation ur acetonzhexan; [M]+ 470, 466; une (afnsø-aóäë 0,82, 0,90, 1,50, 4,17, 4,55, 4,95, 6,09, 6,27, 7,32- B. Upprepa försöket enligt exempel 7A genom att såsom utgångs- meteríal envände var och en av de 9a-klor- och 9a-brom-aneloger av 9u«ïlu0r~73-hydroxi-1,4-pregnadienntgångsföreningen, varvid man erhåller motsvarande 7a~klorderivat, dvs. respektive 7m,9a-diklor-lóa-metyl- -l,4~pregnadien-llB,l7a,21-triol-3,20-dion-21-acetat och 7a-klor-9a~ -brom-l6a-metyl-1,4-pregnadien-116,l7a,21-triol-3,20-dion-21-acetet.
C. Likaledes erhåller man med användning av de 7ß-hydroxi- derivat som framställes i preparation ll såsom utgângsmatcrial vid försöket enligt exempel 7A 7a-klor-9a-fluor-16a-metyl-1,4-pregnadien- -llß,l7d,21-trial-3,20~dion-17,2l~dípr0pionat, 7d-klor-9a-flu0r-l6a- _«metyl-1,4-pregnadien~l1B,l7x,2l~triol~3,20-dion~l7~bensoet-2l-propio- 771 4538-21 36 nat, 7d-klor-9a-fluor-16a-metyl-l,4-pregnadi9n~llß,l7a,2l-triol-3,20- -dion~l7-n-butyrat-21-propíonat, deras 9a-brom- och 9a-kloranaloger, deras löß-metylepimerer och 16-osubstituerade analoger och motsvarande 16-metylenderivat.
Exemnel 3. _ 7q-jod~9d-osubstituerade-1.4-presnadien-3,20-åí0n@P A. 7a-jod-l6a-metyl-l,4-nreanadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion-21-acetat sätt 0,1 g 161-metyl-l,4,6-pregnatrien-llß,l7a,2l-triol-3,2O- ~dion~2l-acetat till en lösning av 0,512 g torrt jodväte i 2 ml isättika och omrör reaktionsblandningen 50 minuter vid rumstemperatur. Häll bland- ningen i isvatten, avfiltrera fällningen och torka den; triturera den med eter, avfiltrera den fasta substansen, lös den i metylenklorid, tvätta metylenkloridlösningen med en O,lN vattenlösning av natriumtio- sulfat och med vatten, torka den över magnesiumsulfat och indunsta den i vakuum. Triturera den erhållna återstoden med hexan och filtrera för bildning av 7m~jod-l6a-metyl-l,4-pregnadienfllß,l7m,2l-triol-3,20-dion- -zi-acetat (8 my; [iaf 542.
B. Följande föreningar kan framställas på liknande sätt: 7a-jod-9-osubstiturade-l,4-pregnadien~3,20-dion,'såsom 7a-jod-l6a-metyl-l,4-pregnadien-llß,l7a,21-triol-3,20-dion~l7,21- dipropionat,'smältpunkt lä0° (sönderdelning), [a]â6 +22,0° (dimetyl- formamiahaïfâgfi 241 nm (g = 14.5oo); dess las-analog, [fišß +52,o° (amefylformemiafla lífâgH 241 mn (e = 14.5oo); och w-joa-isa-metyi- =l,4-pregnadien=l1B,l7a,2l-triol-3,20-dion-17-bensoat-21-aeetat, [a]â6 +34,3° (aime-:yiformamiangffiâífi 233 mn (e= 24.400).
Exemnel gflå 7a=brom-9a-halo§en=l,4=nregnadien-3,20-dioner A» 4- rnill . -dion-17,21-dipropionat Försätt en lösning av 0,1 g 7B-hydroxi-9a-fluor-l6d-metyl- ~l,4-pregnadien-llß,l7m,2l-triol-3,20-dion-17,2lfldqmoprmmn;ochcLl glitfimv bromid i 100 ml metylenklorid, kyld till Oo, med 0,23 ml fluoramin.
Omrör 24 timmar vid OO och indunsta sedan i vakuum. Lös den erhållna återstoden i Kloroform, tvätta kloroformlösningen med vatten, torka den över magnesiumsulfat och indunsta, Rena genom tunnskiktskromatografe- ring med användning såsom framkallníngslösningsmedel av kloroform/etyl- acetat (2:l), Avlägsna det band som innehåller den önskade produkten, såsom fastställes under ultraviolett ljus, och eluera med etylacetat. _Indunsta de kombinerade etylacetateluaten i vakuum till en återstod, omfattande 7a-brom-Qaefluor-l6a-metyl-1,4-pregnadien-llB,l7a,2l-triol- ,-3,zo-aion-lmzi-propionae; smäitpunkt 1eo-164°c; [27 D +17,9° (aimetyl- 7714538-1 57 formamid).
B. Upprepa försöket enligt exempel 9A genom att istället för litiumbromid använda en ekvivalent mängd litiumklorid och genom att använda tetrahydro ran såsom lösningsmedel istället för metylenklorid, varvid man erhåller motsvarande Wu-klorförening, dvs. Wx-kloro~9«- fluor-lövvmetyl-l,4-pregnadien-llß,l7«,2l-triol-3,20-dion-17,2l-di- propionat; den kan renas genom omkristallisation ur aceton/hexan; ZMY* 470, 468; NMR (dmso-dö) S 0,82, 0,90, 1,50, 4,17, 4,55, 4,95, 6,09, 6,27, 7,32.
Exempel 10. 7a-halogen-21-deoxifluß-nreenadien-3,20-dioner och vissa 21-enter- derivat A. 7a-klor-21-deoxi-l,4-nre:nadien- ,20~dion (1) 7a~klor-l,4~preanadien-l7a-01-3,20~dion och dess 17-acetat Försätt 0,5 g l7a-hydroxi-1,4,6~pregnatrien-3,20~dion med 20 ml isättika, mättaä med torr klorvätegas, och 2 g litiumklorid.
Omrör blandningen 45 minuter vid rumstemperatur, häll den därefter i en vattenlösning av natriumkarbonat och extrahera vettenblanäningen med eter, Tvätta de kombinerade organiska extrakten med vatten, torka över magnesiumsnlfat och inäunsta till en återstod, omfattande 7a-k1or- -l,4-pregnedien-l7a-ol~3,20-dion. Rena genom omkristallisation ur metanol; smältpunkt 229-2310; [a]š6 +5O,70 (äioxan). 7a-klor~l7a~acetozi~¿,fi~nregneQ¿en-3,20~dion smältpunkt 200-2060; fafišb +4,5° (dimetylformamid);P\E:gH 242 nm (å = l6,lOO) kan framställas på liknande sätt ur l7a-acetoxi-l,4,6- -pregnatrien-3,20-dion. (2) Genom att såsom utgångsmaterial vid ovannämnda försök använda l,4-pregnadien-llß,l7qfdiol-3,20-dion-l7-propionat erhålles mot- svarande lm-kloroderivat, dvs. 7æ&kloro-l,4-pregnadien-llnål7«~diol- -3,20-aion~17-prepionat,;2ïâgfl 243 nm (¿j= 15.800), NMR (dmso-dö) ímss, 1,43, 1,96, 4,44, 4,72, 5,99, 6,23, 7,39.
B. 7Mwbromo-l7«~acetoxi-l,4-pregnadien-3,20-dion (fwâö +s,7° (aimetylformaniidnjlxlflâïfi 242 nm (¿= 14.ooo)) kan framställas enligt exempel lOA(l) av l7«racetoxi-l,4,6-pregnatrien-3,20- dion genom att använda en ekvivalent mängd torr vätebromid istället för väteklorid och en ekvivalent mängd litiumbromid istället för litium- 'k1ørid. 737145-38-1 50 7a-brom-l7a-acetoxi-1,4-nregnadien~3,20-dion, [a]â6 +5,7° (dimetyl- f0rmam1d);;1ï:ïH 242 nm (5 = 14.000) kan framställas på liknande sätt ur l7a-acetoxi-1,4,6-pregnatrien~3,20-dion. (2) Behandla var och en av utgångsföreningarna från exempel llA(2) med torrt bromväte och litiumbromid i isättika på i exempel llB(l) beskrivet sätt för bildning av resp. IT-propionatet, l7-n-butyratet, l7fvaleratet och 17-bensoatet av 7a-bromel,4-pregnadien-116,l7afdio1-3,20 dion.
C. W-jodo-l7dracetcxi-l,4-pregnadien-3,20-dion (smältpunkt l44oC (sönderdelning); Ååjšß -3,50 (dimetylformamid); 'ÄMeOH 242 nm (Ef l5.lOO)) kan framställas exempel 8A med utgång max från l7Mracetoxi-l,4,6-pregnatrien~3,20-dion.
Exemgel ll 7%,21-dihalogen-l,4-pregnadien-3,20-dioner A. %K-klor-21-halogenderivat (l) 7M,21-diklor-l6armetyl-l,4-pregnadien-llß,lïß-diol-3,20-dion-l7- Brogionat framställes genom omsättning av l@x-metyl-2l-klor-l,4,6- pregnatrien-llß,lixrdiol-3,20-dion-17-propionat med torr klorväte- gas i dioxan enligt exempel 1A; Åfi7+ 458, 456, 454. (2) 7M,2l-dikloro~l,4-pregnadien-llß,l7m&diol-3,20-dion-17-propionat (ß/J* 472, 470, 468; NMR (dmso-dfi) 50,87, 0,97, 1,41, 2,32, 4,41, 4,75, 5,95, 6,36, 7,35) kan framställas på liknande sätt.
B. 7%-bromo-21-haloderivat fii-bromo-21-kloro-l,4-pregnadien-llß,l7m&dio1-3,20-dion-l7-propionat (mm (amso-dß) 50,90, 1,00, 1,45, 2,33, 4,43, 4,85, 5,93, 6,21, 7,36) kan framställas enligt exempel 2A eller B.
Exemgel 12 Andra 7d}halogen~9-osubstituerade 1,4-pregnadien-3,20-dioner A. På ett sätt som liknar det i exempel lA behandla l6M,l7«:isopropyli- dendioxi-l,4,6-pregnatrien-lló,21-diol-3,20-dion-21-acetat med torr väteklorid i dioxan för erhållning av 7drkloro-1609l7fl:isopropyliden- ai0xi-1 , zi-pregnaaien-liß,21-a101-3 , zo-aion; smäitpunkt 255-2s7°c; fi 5556 +104,9° (aimetylformamian/ïfiâgfl 242 (¿~_= 15.600). 77414538-1 59* B. Pâ ett sätt som liknar det i exempel 2A eller B behandla 16 u., 1voc-disopropylidenaioxi-l , 4 , e-pregnatrien-i 1/1, zl-aiol-s , zo-aion- 21-acetat med torr vätebromid i ättiksyra för erhàllning av Wflrbromo- -1602l7drisopropylidendioxi-1,4-pregnadien~llß,21-diol-3,20-dion- zl-aeetat; smäitpunkt 197-2oo°c; [åäö +91,9° (aimetylformamia), flflâfçfl 242 (a= 15,ooo).
Exemnel 13.
Framställning av 17a-monoestrar A. Med användning av maltdiastas (1) 7a-brom-lóa-metyl-l,4-preanadíen-llß,l7a,2l~triol-3,2O~dion-l7-I bensoat Försätt en suspension av l,67 g diastasenzym fràn malt i 33,5 ml etanol och 167,5 ml vatten med 33,5 g 7a-brom-lod-metyl-l,4- pregnadien-llB,l7d,21-triol-3,20-dion-17-beflS0at-21~acetat. Omrör reaktionsblandningen tre dagar vid rumstemperatur och indunsta därefter i vekuum vid rumstemperatur. Lös den erhållna återstoden i etylaoetat och vatten och filtrera lösningen genom en Celite~kudde ocn tvätta med etylecetat. Separera de organiska vattenskikten och extrahera sedan vattenskikten med etylacetat. Tvätta de kombinerade organiska extrakten med vatten, torka dem över magnesiumsulfat och indunsta dem i vakuum.
Rena den erhållna återstoden genom tunnskiktskromatografering med an- vändning sâsom framkallníngslösningsmedel av kloroformzetylacetat (3: ).
Avlägsna det band som innehåller den önskade produkten, sàsom fast- ställes under ultraviolett ljus. Eluera med etylacetat och indunsta till en återstod, omfattande 7a-brom-l6a~metyl-l,4-pregnadien-llB,l7a,21- ~triol~3,20-dion-17-valerat. Rena genom triturering med eterzhexan; emäitpunkt .im-isafcwlââgfl 233 mn (g= 24.700).
B. Genom sur hydrolys 7drbromo~l6drmetyl-l,4-pregnadien-llß,l7«q2l-triol-3,20-dion-17-bensoat Försätt Q,44 g 7d:bromo-l6Kfmetyl-l,4-pregnadien-lLß,l7«,21-triol-3,2O -dion-17-bensoat-21-acetat i 69 ml metanol med 1,76 ml 70%~ig perklor- syra i vatten och omrör reaktionsblandningen fyra timmar. Inställ reaktionsblandningen på neutral reaktion med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och avlägsna metanolen genom avdunstning i vakuum.
Kyl den vattenhaltiga reaktionsblandningen och avfiltrera den bildade fällningen, omfattande en blandning av 7a-brom~l,4-pregnadien-llß,l7a, _ 21-triol-3,20-dion och l7-monobensoat- och 2l~monobensoatestrarna därav. Separera genom tunnskiktskromatografering på silikagel, framkalla ¥v14sze¿1 i) med etylaoetat:kloroform (l:l), avlägsna det band som innehåller den önskade 17-bensoatestern, såsom framställes under ultraviolett ljus, eluera med etylacetat och indunsta till en återstod av Wxrbrom-lóxr metyl-l,4-pregnadien-lhß,l7æ,2l-triol-3,20-dion-17-bensoat, smältpunkt 144-i44,5°,;;fi:íH 233 nm (¿;= 24.700).
C. 7a-halogen-9a-fluor-1,4-oregnadien-116,16m.l7a,2l-tetrol-3,?O-dion- -17-kolvätekarboxylater (1) 7a-klor- och 7a-brom-9a-fluor-l,4-pregnadien-llß,l6a,l7a,2l~tetrol~ -3,20-dion-17-nropionat och 17-nebutyrat (a) ggïälnor-l.4.6-pregnatrien-l6a,l7a,21-triol-3,ll,2G-trion-l6,2l- ;Qiacetat-17-propionat och 17-nebutvrat framställes genom omsättning av 9d~fluor-l,4,6-pregnatrien-l6a,l7m,21-triol-3,11,20-trion-16,21- -diacetat med trifluorättiksyraanhydrid, toluen-p-sulfonsyramonohydrat och antingen propionsyra eller nfsmörsyra enligt preparation 5D. (b) Qa-fluor-l.4-pregnadien-76.l6a.l7a,2l-tetrol-š,ll,20~trion-l6,2l- -diacetat-l7-propionat och 17-n-butyrat framstalles genom att man under- kastar Qa-fluor-l,4,6-pregnafrien-l6a,l7a,21-triol-3,11,20-trion-l6,21- -diacetat-17-propionat och -17-n-butyrat en reaktionsserie liknande den som beskrivas i preparation llA(l-4). (c) 1g¿§a-difluor-1,4-preenadien-l6a,l7a,21-triol-3,11,20-trion-l6,2l- ~diacetat-l7-pronion§j_och -17-n-butyrat framställes genom omsättning av 7a,9a-aifiuor-1,4-pregnaaien-16q,17e,21-trio1~3,11,20-firion-16,21- '-diacetat-17-propionat och -17-nfbutyrat med fluoramin i metylenklorid enligt exempel 8A. 17-propionatet och 17-nfbutyratet av 7m-brom-9a-flucr-l,4- pregnadien-l6a,l7a,21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat och av Ta- -klor-9a-fluor-1,4-pregnadien-l6a,l7a,21-triol-3,11,2G~trion-16,21- -diacetat kan erhållas enligt exempel lOA och l0C genom omsättning av 76-hydroxipregnadienerna från exempel l6C(l)(b) med litiumbromid och flucramin eller med litiumklorid och fluroamin i metylenklori . (d) Ta-halczen-9a-fluQr;l¿4-nregnadien-116,l6a,l7a,2l-tetrol-3,2C-dion- 16.21-diacctat-17~propionater och -17-n-butyrater~ Forsömet enligt exempel lC och 20 upprepas genom att behandla samtliga sex produkter från exempel l6C(l)(c) med natriumborhydrid i tetrahydrofuran och metanol under kväveatmosfär och isolera var och en av de erhållna produkterna på det däri beskrivna sättet, varvid man erhåller respektive 17-propionatet ocn 17-nfbutyretxt av 7c,9a-difluor- -1,4-pregnadien-llß,l6a,l7a,2l-tetrol-3,26-dion-16,21-diacetat, l7- 7714538-1 41 propionatet och l7~n-butyratet av 7a-klor-9a-fluor-l,4-pregna@ien_11ß, löd,l7a,21-tetrol-3,20~dion-16,2l~diacetat och 17-propionatet och 17-n- butyratet av 7a-brom-9a-fluor-l,4~prcgnadien-llß,l6a,l7a,2l-tetrol-3,20_ -dion-l6,2l~diaoetat. (e) 7a-haloeen~9a~fluor-l,4-nregnedien-llß,l6d,l7a,2l~tetrcl~312(~ -dion-17-oronionater ooh ~l7-n-butyrater Upprepa försöket enligt exemnel 16A genom att behandla namtliga sex produkter från exempel l6C(l)(d) med diastasenzym från malt i vattenhaltig etanol och isolera och rena var och en av de erhållna produkterna på däri beskrivet sätt för bildning av respektive 17-propionatet och 17-n-butyratet av 7d,9d-difluor-1,4-pregnadien-llß, löd,l7a,21-tetrol-3,20-dion, 17-propionatet och 17-n-butyratet av 7a-klor-9a-fluor-l,4-pregnedien-llß,l6a,l7a,21-tetrol-3,20~dion och 17-propionatet och 17-n-butyratet av 7a-brom-9a-fluor-l,4-pregnadien- -llß,l6a,l7d,21-tetrol~3,20-dion. (2) 7d-klor- och 7d-brom-9a-fluor-l.4-pregnadienrllß,l6a,l7d,2l-tetrol- -3,29-dion-l7-beneoat e (a) Ba-fluor-l,4.6-prggnatrienrllß.l6a,l7d,2l-tetrol-3,20-dion-l&,l¶; ~metylortobensoat~2l~acetat framställes genom omsättning av 9d-fluor- -l,4,6~pregnatrien~llß,l6d,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-ecetat med tri- metylortobensoat och pyridinium-toluen-p-sulfonat i dioxan och bensen enligt preparation 2G(l). (b) 7a-klor- och 7a-brom-Qgïfluor-l,4-nregnadien-llß,l6a,l7a,2l- tetrol-3,20-dion-16,lïïgetylgrtobensoat-21-acetat framställes ur 9a- -flnor-1,4,6~pregnatrien~llß,l6a,l7d,21-tetrol-3,20~dion-16,l7-metyl- ortobeneoat-2l-acetat genom omsättning med klorväte i tetrahydrofuran resp. med bromväte i isättika enligt metoderna i exempel lB och 2B. (c) 7d-klor- och 7a-brom~9a-fluor-l,4-pregggdienrllß,16a,l1g¿2l-tetrcl- -3,20~dion-17-benscat-21-acetat framställes ur 7a-klor- resp. 7d-brom- -9a~fluor-1,4-pregnadien-llß,l6a, Ya,21-tetrol-3,20~dion-l6,l7-metyl- ortobensoet-21-acetat genom hydrolys med vattenhaltig ättiksyra enligti preparation 2A(2). (d) 7a-klgr- och 7a-brom~9a-fluor~1,4~nregnadien-llß,l6a,l7a.2l-tetrcl- -3:20-dion-17-bensoat framställes ur 7d-klor- resp. 7a-bromf9a~fluor- -l,4-pregnadien-llß,l6d,l7a,21~tetrol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat genom hydrolys med diastasenzym från malt i vattenhaltig etanol enligt exempel 10A. 77145384 42 Exemnel 14. 7a-klor-l6a-metyl-1.4-nreggadien-llß.17d.21-triol-3,20-dion Försätt en lösning av 3,5 g 7a-klor-l6d-metyl-1,4-pregnadi@n- -llß,l7a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat i 300 ml metanol med I 30 ml mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och förvara bland- ningen l8 timmar vid rumstemperatur. Häll blandningen i vatten, av- filtrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten tills den är neutral och torka därefter i luft. Omkristallisera den torkade fäll- ningen ur acetin/hexan för bildning av 7a-klor-l6a-metyl-l,4-pregna- dien-llß,l7d,2l-triol-3,20-dion, utbyte 1,3 g, smältpunkt 176-1790, [ajâs +47,5° (aimefyiformamian Afiâgfi 242 mn (5 = 15.500).
Exemnel gg. 7d-brom-l.4-preanadíen-ll6,l7d,21-triol-3,20-dion och dess 21-acetat Försätt en lösning av 5 g 1,4,6-pregnatrien-llB,l7a,2l-triol- -3,20-dion-21-acetat i 62 ml isättika med 37,5 g torrt bromväte och förvara reaktionsblandningen 45 minuter vid O-50. Häll reaktionsbland- ningen i vatten, avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den med -vatten och torka den i luft för bildning av 7a-brom-1,4-pregnadien~llß, l7a,2l-triol-3,20-dion-21-aoetat.
Lös nämnda produkt i 525 ml metanol, tillsätt 13,2 ml 70%-i; vattenlösning av nerklorsyra och omrör reaktionsblandningen lö timmar vid rumstemperatur. Tillsätt vatten, därefter mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat tills lösningen är neutral och indunsta reaktions- blandningon, tills metanolen har avlägsnats. Extrahera vattenreaktions- blandningen med etylacetat, tvätta de kombinerade etylacetatskikten med vatten, torka dem över natriumsulfat och indunsta dem. Omkristallisera den bildade återstoden ur aoeton för bildning av 7a-brom-l,4-pregnadien- -llß,l7a,21-triol-3,%Q~dion, utbyte 0,3 g, smältpunkt j>32C°; [a]å° +4S,2 (dimetylformamid);}ää:gH 24l nm ( E = l5.l0O). 7d-klor-l6a-metyl-l,4-pregnadien-llß,l7a,2l-triol-3,20-dion, smäitpunkt 176-179°; [oflšó +47,5° (dimetylførmamiäh 242 nn (¿;l5.500) kan framställas på liknande sätt.
Exemnel 16. 7Ta-klor-4-nrefinen~lLÛ,l7¿,2l-triol-3,20-dion-17,2l-dipropionat och dess l6a-mety1- och lßß-metylderivat A. Lös vid lO° 911 mg 4,6-pregnadien-l7a,2l-diol-3,ll,2u- -trion-17,21-dipronionat i 10 ml nyframställd lösning av klorväte i tetrahydrofuran och vatten, innehållande 38,2 viktprocent klorväte ' och 3,7 viktprocent vatten. Omrör reaktionsblandningen 15 minuter vid G-20 och häll den sedan i 100 ml isvatten. Avfiltrera den erhållna 771453-8--1 A5 fällningen, tvätta den med vatten och torka den partiellt under en kväveridå och därefter vid rumstemperatur i vakuum under 17 timmar för bildning av en blandning av 7a-klor-4-pregnen~l7a,2l-diol-3,ll,2G-trion- -17, zi-oipropionat och 4, ß-pregf1adien-l7 a, 21-diOl-3, 1l,20-*~1^i°I1-l7,21- dipropionat. Separera komponenterna i denna blandninš EGHÛW tj00K“ skiktskromatografering på silikagel, framkalla med hexanzdimetoxietan (2:l) och eluera med etylaoetat det band som innehåller 7a-klor-4-preg- nen_17u,21_dio1-3,11,20-tri0n~l7,21-dipropionat såsom fastställes med hjälp av ultraviolettspektret. Indunsta etylacetateluatet vid rums- temperatur och omkristallisera den ernâllna återstoden ur aceton:hexan vid rumstemperatur för bildning av 7d~k10r-4-PT@êfl@fl“17fl»21“@i°1“3:l1v20* -trion-17,21-dipropionat. Förvara produkten i ett öppet kärl vid rums- temperatur i vakuum.
B. Lös vid rumstemperatur 3,1 g 7a-klor-4-pregnen~l7a,21- -diol-3,11,2C-trion-17,21-dipropionat i 375 ml metanol och tillsätt 30 ml vatten. Försätt denna lösning vid 0~2° under kväveatmosfär med 2,38 g natriumborhydrid. Efter 30 minuter sätt försiktigt reaktions- blandningen till 4,2 liter vatten, innehållande 50 ml lN saltsyra. Av- filtrera den bildade fällningen och kromatografera den på silikagel och eluera med kloroform:etylacetat (3:l). Indunsta de kombinerade elua- ten i vakuum. Försätt 152 mg av den erhållna återstoden med en suspen- sion av 60C mg mangandioxid i 7 ml bensen, omrör fem timmar, filtrera och kromatografera filtratet på silikagel genom tunnskiktskromatografe- ring, framkalla med kloroform:etylaoetat (3:l) och eluera med etylacetat det band som innehåller den önskade produkten, såsom fastställes med hjälp av ultraviolettspektret. Indunsta etylacetatlösningen i vakuum till en återstod, omfattande 7a-klor-4~pregnen-llß,l7a,2l-triol-J,20- -dion-17,21-dipropionat. Rena ytterligare genom omkristallisation ur eter:hexan vid rumstemperatur;R,:::an°l 237 nm (E,= 15.500).
Exemgel 17. 7o~jod-Qo-íluor-l6B-metvl-l,4-oreanadien-llß,l7a,2l~triol~,,2C-dion- -l7,2l-dinronicnat (A) Försätt en lösning av 0,4 g torrt jodväte i 1,5 ml is- ättika vid rumstemperatur, skyddad från ljus, med en lösning av C,05 g 9o-fluor~l6ß-metyl-l,¿,6-pregnatrien-ll6,l7d,21-triol-3,2C-dion-l7,2l- dipropionat i 0,5 ml isättika. Omrör reaktionsblandningen (skyddad från ljus) vid rumstemperatur under 30 minuter och tillsätt sedan 2( ml _ 5%«ig natriuntiosulfatlöening. Extrahera blandningen med två gånger SQ ml metylenklorid, tvätta de kombinerade organiska extrakten tva gånger 7714538-1 44 med vatten, torka dem över vattenfrítt natriumsulfat och indunsta dem i rumstemperatur i vakuum. Rena den erhållna återstoden på silikagel genom tjockskiktskromatografering och framkalla med etylacetat:kloro- form (l:9). Avskrapa det mera polära bandet, såsom fastställes under! ultraviolett ljus, tvätta silikagelet med etylacetat, indunsta de kombi- nerade etylacetattvättvätskorna i vakuum och omkrietallisera den erhåll- na återstoden ur eter för bildning av 7a-jod-9a-fluor-166-metyl-l,4- pregnadienfllß,l7d,21-triol-3,2G~dion-17,21-dipropíonat, utbyte l6 mf, (39 %); smältpunkt 1450 (sönderdelning); NMR (dmso-d6)§ 0,95, 1,2o, 1,55, 4,20, 4,59, 4,70, 5,99, 6,20, 7,25.
Föreninflen från detta exempel framställes alternativt enligt exempel l7(B) 0Ch (C)- (B) Ta-jod-9a-fluor-l6ß-metyl-l,4-nregnadien-l7a,2l-diol-3.ll,20- trion-17,21-dipropionat framställes enligt exempel 24(A) ur lOC mg 9a-fluor-166-metyl-l,4,6-pregnatrien-l7a,21-diol-3,11,20-trion~l7,2l- -dipropíonat och 0,8 g torrt jodväte i 4 ml isättika; utbyte 80 mg (64 %). Den renas ytterligare genom omkristallisation ur eter, smältpunkt 1050 (sönderdelning).
(C) 70:- j od- Qcx-fluor-löß-metyl-l, lè-pregnadien-llß , lTc. , Ql-triol-Z., 2G- -dion-l7,2l-dínroníonat framställes enligt exempel 3C(l) ur 7a-jod- ~9a-fluor-166-metyl-l,4~pregnadien-l7a,21-diol-3,11,20-trion-17,21- dipropionat genom reduktion med natriumborhydrid vid OO i tetrahgdro- furan och metanol under kväve; íaflalysåatfi Se A Ovan)- Exemoel 18. 7a-jod-9a-klor-lößfmetvl-1,4-pregnaeienfllß,l7a,2l-triol-3,20-dion- -17,21-digrogionat (A) 7a-ñod-9a-klor-l6B~metyl-l,4 -preanatrien-llß,l7e,2l-triol-3,20- -dion-l7,2l-digrogionat framställes enligt exempel 17(A) ur 9d-klor- -l6B-metyl-1,4,6-pregnatrien-116,l7a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropio~ nat och joavate 1 isäwil-za; utbyte 15 *fe smältpunkt 121-129°c, ' MeOH _ 2, max z4o nm (g- 15.131).
(B) Föreningen från detta exempel framställes alternativt genom att man behandlar 9a-klor-166-metyl-l,4,6-pregnatrien¥l7m,2l- -diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat med jodväte i ättiksyra enligt exempel l7(A) och därefter reducerar det bildade 7a-jod-9d-klor-l6fi- -metyl-l,4-pregnadien-l7a,21-diol-3,ll,20-trionfl7,21-dipropionatet med natriumborhydrid i metanol/tetrahydrofuran enligt exempel 3C(l). 7714538-1 45 Exemgel 19. 7a-brom~9d-fluor-166-metylßl,4-preanadien-llß,l7ai2l¿triol-3,20-dion- -17,21-digrogionat (A) 7a-brom-9d~fluor-l6B-metvl-l,4-preenadien-l7a,2l-diol-3,ll,2C- -trion-17.21-dipronionat Försätt en lösning av 0,5 g öa-fluor-163-metyl-l,4,6-pregna- trien-l7a,2l-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat i l ml isättika med 5 ml 48%»íg (vikt) lösning av torrt bromväte i isättika. Omrör blandningen en timme vid 5° och häll den sedan i 300 ml isvatten. Av~ filtrera den bildade fällningen, tvätta den omsorgsfullt med vatten och torka den i luft vid rumstemperatur. Rena fällningen på tjoekskikts- silikagelplattor och framkalla med etylacetatzkloroforma(l:5). Avskrapa det band som innehåller den önskade föreningen, såsom fastställes under ultraviolett ljus, och extrahera föreningen från silikagelet med etyl- acetat. Indunsta etylacetatlösningen till en återstod omfattande 7a- -brom-9d-fluor-166-metyl-1,4-pregnadien~l7a,2l-diol-3,ll,20-trion-17,21- mipropicnat, utbyte 60%, emaitpunkt 115° (eönaeraeining).
(B) Upprepa försöket enligt exempel 3C(l) genom att reducera produkten från exempel l9(A) med natriumborhydrid i metanol/tetrahydro- furan för bildning av 7«ëbromo-9drfluor-lqø-metyl-1,4-pregnadien-llrå l7«,2l-triol-3,20-dion-l7,21-dipropionat; smältpunkt 148-l5l°C; [X]D = +4s,1° (0,2 e; aimetylformamidnàïâgfl 238 nm (g= 16.ooo); 11117 502, 471, 450.
Exemgel 20 (A) 7drjod-9drfluor-lödrmetyl-1,4-pregnadien-17%,21-diol-3,ll,20-trion- -l7,2l-digrogionat framställes genom omsättning av 9Kffluor-l6uëmetyl- -l,4,6~pregnatrien-l7dq21-diol-3,11,20-trion-17,2l-dipropionat med jodväte i isättika i mörker enligt exempel 17(A). Smältpunkt ll0°C (sönaeraeiningn [ødD -o,9° (aimetylformamian Råå? 235 nm (¿= 12.eoo): [MÜ soo, 413.
(B) 7m-jod-Qdrfluor-lömrmetyl-l,4-pregnadien-lLß,170921-triol-3,20- -dion-17,21-dipropionat framställes genom reduktion av föreningen från moment (A) med natriumborhydrid enligt exempel 3C(l). Smältpunkt 155- 16o°c (efter att ha blivit gul vid 115%) ; [MID +z1,4° (aimetynform- amianñfêgfi zss (e_= 1s.soo>. 7714558-1 A 46 Exempel 21 (A) 7“§bromf9d-fluor-16utmetyl-l,4-pregnadien-l7K,21-diol-3,1l,20- -trion-l7,2l-dipropionat framställes genom omsättning av Qaæfluor- -l6drmetyl-l,4,6-pregnatrien-l7m,21-diol-3,ll,20-trion-l7,2l-di- propionat med bromväte i isättika i mörker_enligt exempel l7(A); ßfjn +2o,1° (0,3 5): Råå? 235 mn (¿= 15.000), [MV 501.
(B) 7drbrom-9arfluor-lfidrmetyl-l,4-pregnadien-llß,l7«,2l-triol-3,20- -dion-l7,2l~dipropionat framställes genom reduktion av föreningen från moment (A med natriumborhydrid enligt exempel 3C(l); smältpunkt 160-164°c; [XJD +17,9° (0,12 5, aimetyuormamianäïâgfl zsa nm (g = 17.30o);t[M+] 446, 432, 428, 415.
Exempel 22 (A) Ykrjod-9d~fluor-l6M,l7d&isopropylidendioxi-l,4-pregnadien-2l-ol- -3,ll,2Ö-trion-21-acetat framställes genom omsättning av 9M~fluor- 16%,l7mrisopropylidendioxi-l,4,6-pregnatrien-21-ol-3,11,20-trion-2l- acetat med jodväte i isättika i mörker enligt exempel l7(A); smält- punkt 130°c (sönaeraelning) Q 235 nm (¿= 14.300) ; 54+] 472, 457.
(B) Wflejod-9drfluor-1609l7drisopronylidendioxi-l,4-pregnadien-ll/å2l- -dioI-3,20-dion-21-acetat framställes genom reduktion av föreningen från moment (A) med natriumborhydrid enligt exempel 3C(l); smältpunkt 192-197°c; [_4513 +53,1° (o,27 2, aimetylformamianfiäâïfi 237 (a= 14.530); m? 474.
Exempel 23 (A) 7dèbrom-Qdrfluor-1609l7Krisoprooylidendioxi-l,4-pregnadien-2l-ol- -3,ll,20-trion-21-acetat framställes genom omsättning av Sdëfluor-16%, llxrisopropylidendioxi-l,4,6-pregnatrien-2l-ol-3,ll,20-trion-2l-ace- tat med bromväte i isättika i mörker enligt exempel l7(A); Lëjb +8l,3° (0,2 94, aimetylførmamiangïâgfi 235 (5= 15.300), [MÜ 472.
(B) 7d=brom-9d=fluor-lâoçlïuëisopropylidendioxi-l,4-pregnadien-lLß,2l- diol-3,20-dion-21-acetat framställes genom reduktion av föreningen från moment (A) med natriumborhydrid enligt exempel 3C(l); [QJD +74,4° (0,25 <4, aimetyuormamianzme-OH 238 nm (¿= 14.980), [MÅ] 474. mäX

Claims (5)

771453-8-1 47 PATENTKRAV
1. Förfarande för framställning av 3,20-dioxo-7a-halo- -4-pregnener och -1,4-pregnadiener, som har formeln (I) vari den streckade linjen i l,2-positionen anger en 1,2- -enkelbindninq eller en 1,2-dubbelbindning; w är en grupp 01,11), (H, lägre elkyl) , (n, a-ovl) eller =CHT, vari V1 är en väteatom eller en acylradikal från en karboxylsyra med upp till 12 kolatomer, och T är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; Q är en grupp OV, vari V är en väteatom eller en acylradikal av en karboxylsyra med upp till l2 kolatomer; eller vari Q och W tillsammans bildar en l6d,l7d-lägre alky- lidendioxigrupp tillsammans med en l6ß-väteatom; G är en väteatom eller en halogenatom med en atomvikt som är mindre än 100, eller en grupp OV2, vari V2 är en väteatom eller en acylradikal från en karboxylsyra med upp till 12 kolatomer; X är en väteatom eller en halogenatom med en atomvikt som är mindre än 100; Y är en syreatom eller en grupp (H,ß-OH) eller, förutsatt att X är klor eller brom, Y även kan vara en grupp (H,ß-halo- gen), vilken halogen har en atomvikt som är mindre än 100 och är minst så elektronegativ som X, eller, förutsatt att X är väte, Y även kan vara en grupp (H,H); och Z är klor, brom eller jod; vari de lägre alkylgrupperna har upp till 6 kolatomer; k ä n n e t e c k n a t därav, att 771 45 38-1 48 (a) en vätehalogenid vald bland väteklorid, vätebromid och vätejodid adderas till 6,7-dubbelbindningen i en förening, som har formeln (IV) vari den streckade linjen, X, Y, W, Q och G har ovan angiven betydelse, i närvaro av ett inert lösningsmedel; under den förutsätt- ningen att, (i) när vätehalogeniden är väteklorid är X en väteatom; (ii) när Y är gruppen (H,ß~OH) och vätehalogeniden är vätebromid är X en väteatom; och (iii) när Y är gruppen (H,ß-OH) och vätehalogeniden är vätejodid är X väte, klor eller fluor; eller att man (b) bringar en förening, som har formeln CHZG C=O (v) OH vari X, Y, W, Q och G har ovan angiven betydelse bortsett från att G inte är en hydroxigrupp; att reagera med en halogeneringsmedel, som kan ersätta Z0- -hydroxigruppen med en 7m~ha1ogenatom utvald bland klor och 7714538-1 '49 brom, i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel; eller att man (c) för framställning av en förening med formeln I, vari Y är gruppen (H,ß-OH), reducerar en förening med formeln I, vari Y är en syreatom; varefter den vid förfarandena (a), (b) eller (c) erhållna produkten om så är önskvärt eller nödvändigt underkastas en eller flera av följande avslutande behandlingar i godtycklig ordningsföljd, under den förutsättningen att det avslutande steget (iii) inte kan följa efter förfarandet (c): (i) hydrolys av en förestrad grupp eller grupper vid l7a~ och/eller 21-ställning till hydroxi; (ii) förestring av en hydroxigrupp i l7u- och/eller 21- -ställning; (iii) reduktion av en ll-oxogrupp till en l1ß~hydroxigrupp; (iv) 9(ll)-dehydratisering av en 9-osubstituerad-llß-ol till en 4,9(ll)~pregnadien eller till en l,4,9(ll)-pregna- trien, utom när Z är en jodatom, âtföljt av addition av klor till 9(ll)-dubbelbindningen.
2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a t därav, att föreningen med formeln IV bringas att reagera med väteklorid i tetrahydrofuran.
3. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att föreningen med formeln IV bringas att reagera med vätebromid eller vätejodid i isättiksyra.
4. Förfarande enligt något av patentkraven l-3, k ä n - n e t e c k n a t därav, att en steroid med formeln I, vari Y är gruppen (H,ß-OH), framställes av en steroid med formeln IV enligt definitionen i patentkravet l, vari Y är en syre- atom, genom reaktion med väteklorid, vätebromid eller väte- jodid i ett inert organiskt lösningsmedel, åtföljt av reduk- tion vid ll-positionen.
5. Förfarande enligt patentkravet l(b), k ä n n e t e c k - n a t därav, att halogeneringsmedlet antingen är en tertiär 7714538-1 5G amin med en N-(2-kloro-1,1,2-trifluoroetyl)-grupp, vilken amin användes i närvaro av en metallklorid eller -bromíd, som är löslig i reaktionsblandningen, för framställning av en 7a-kloro- resp. 7mfbromosteroid, eller en tertiär amin med en N~triklorovinylgrupp för framställning av en 7d-kloro- 'steroid.
SE7714538A 1976-12-22 1977-12-20 Forfarande for framstellning av 3,20-dioxo-7alfa-halogen-delta?724-pregnerer och -1,4-pregnadiener SE429865B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75325676A 1976-12-22 1976-12-22
US05/753,257 US4076708A (en) 1976-12-22 1976-12-22 Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7714538L SE7714538L (sv) 1978-06-23
SE429865B true SE429865B (sv) 1983-10-03

Family

ID=27115720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7714538A SE429865B (sv) 1976-12-22 1977-12-20 Forfarande for framstellning av 3,20-dioxo-7alfa-halogen-delta?724-pregnerer och -1,4-pregnadiener

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS604198B2 (sv)
AR (1) AR226806A1 (sv)
AT (2) AT373269B (sv)
BE (1) BE862089A (sv)
DE (1) DE2756550C2 (sv)
DK (1) DK153494C (sv)
FI (1) FI63947C (sv)
FR (1) FR2384793A1 (sv)
GB (1) GB1575983A (sv)
HK (1) HK584A (sv)
HU (1) HU179784B (sv)
IE (1) IE45950B1 (sv)
IL (1) IL53636A (sv)
MY (1) MY8500082A (sv)
NL (1) NL180479C (sv)
NO (1) NO151826C (sv)
NZ (1) NZ186031A (sv)
PT (1) PT67432B (sv)
SE (1) SE429865B (sv)
SG (1) SG58683G (sv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109680036A (zh) 2017-10-02 2019-04-26 爱科来株式会社 糖化蛋白质的测定

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3429926A (en) * 1964-05-25 1969-02-25 Squibb & Sons Inc 7-halo and 6-halo,6-dehydro a-norprogesterones

Also Published As

Publication number Publication date
PT67432B (en) 1979-05-23
BE862089A (fr) 1978-06-20
IL53636A0 (en) 1978-03-10
FI63947C (fi) 1983-09-12
DE2756550A1 (de) 1978-07-06
JPS604198B2 (ja) 1985-02-01
HK584A (en) 1984-01-13
AR226806A1 (es) 1982-08-31
NL7714056A (nl) 1978-06-26
FR2384793A1 (fr) 1978-10-20
NO774359L (no) 1978-06-23
MY8500082A (en) 1985-12-31
AT373269B (de) 1984-01-10
GB1575983A (en) 1980-10-01
IL53636A (en) 1983-05-15
HU179784B (en) 1982-12-28
NZ186031A (en) 1984-07-31
ATA909477A (de) 1983-05-15
SE7714538L (sv) 1978-06-23
SG58683G (en) 1985-01-11
NL180479C (nl) 1987-03-02
NO151826C (no) 1985-06-12
FR2384793B1 (sv) 1981-11-13
NO151826B (no) 1985-03-04
IE45950B1 (en) 1983-01-12
IE45950L (en) 1978-06-22
DK569977A (da) 1978-09-28
NL180479B (nl) 1986-10-01
DK153494B (da) 1988-07-18
FI773825A (fi) 1978-06-23
AT377566B (de) 1985-04-10
ATA575980A (de) 1982-04-15
PT67432A (en) 1978-01-01
FI63947B (fi) 1983-05-31
JPS5379850A (en) 1978-07-14
DE2756550C2 (de) 1986-10-16
DK153494C (da) 1989-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4124707A (en) 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4076708A (en) Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby
US4267173A (en) Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor
EP0004773B1 (en) 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation
FI80888C (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande steroida karboxy lsyraestrar
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4619921A (en) Polyhalogeno-steroids
US4036831A (en) Trimethyl siloxane steroid intermediates
US4226862A (en) Steroids and process for preparing the same
US4336200A (en) 17α-Acyloxy-5β-corticoids
CA1162532A (en) 6.alpha.-FLUORO-PREDNISOLONE 17,21 DIESTERS
US4318853A (en) 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids
US4201778A (en) 6-Acyloxy-1,4,6-pregnatrienes, their use as anti-inflammatory agents, methods for their manufacture, and 6-oxo-1,4-pregnadiene intermediates
SE429865B (sv) Forfarande for framstellning av 3,20-dioxo-7alfa-halogen-delta?724-pregnerer och -1,4-pregnadiener
GB1563638A (en) 21-halogenopregnane compounds
US4427591A (en) Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US3065239A (en) Novel 16-halomethyl steroids and processes
US3116304A (en) 15-alkyl steroids
ROTHMAN et al. Steroidal Sapogenins. LXIV. C-21 Acetoxylation of 12-Keto Steroids2
US3933799A (en) 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids
US4272446A (en) Steroids and process for preparing the same
KR810000311B1 (ko) 7-할로-3,20-디옥소-1,4-프레그나디엔 및 -4-프레그넨의 제조 방법
US3931167A (en) Process for the manufacture of 3-keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroids and intermediates useful therein
US3980680A (en) Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Application for supplementary protection certificate filed

Free format text: 7714538

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 7714538, EXPIRES: 20020917

NAL Patent in force

Ref document number: 7714538-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7714538-1

Format of ref document f/p: F