NO151826B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 7-klor- eller brom-3,20-dioxo-1,4-pregnadiener og-4-pregnener - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 7-klor- eller brom-3,20-dioxo-1,4-pregnadiener og-4-pregnener Download PDF

Info

Publication number
NO151826B
NO151826B NO774359A NO774359A NO151826B NO 151826 B NO151826 B NO 151826B NO 774359 A NO774359 A NO 774359A NO 774359 A NO774359 A NO 774359A NO 151826 B NO151826 B NO 151826B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pregnadiene
group
dione
chloro
methyl
Prior art date
Application number
NO774359A
Other languages
English (en)
Other versions
NO774359L (no
NO151826C (no
Inventor
Michael J Green
Ho-Jane Shue
Elliot L Shapiro
Margaret A Gentles
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/753,257 external-priority patent/US4076708A/en
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of NO774359L publication Critical patent/NO774359L/no
Publication of NO151826B publication Critical patent/NO151826B/no
Publication of NO151826C publication Critical patent/NO151826C/no

Links

Classifications

    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G11/00—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs
    • E04G11/06—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs for walls, e.g. curved end panels for wall shutterings; filler elements for wall shutterings; shutterings for vertical ducts
    • E04G11/20—Movable forms; Movable forms for moulding cylindrical, conical or hyperbolical structures; Templates serving as forms for positioning blocks or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G17/00—Connecting or other auxiliary members for forms, falsework structures, or shutterings
    • E04G17/14—Bracing or strutting arrangements for formwalls; Devices for aligning forms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye steroider av pregnanserien med verdifulle farmakologiske egenskaper.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,20-dioxo-7a-klor- (eller brom)-pregnener og -1,4-pregnadiener av formel
hvori den stiplede linje i 1,2-stilling angir en 1,2-enkelt-binding eller en 1,2-dobbeltbinding;
W er en gruppe (H,H), (H, lavere alkyl), (H, a-OV<1>) eller =CHT, hvori V<1> er et hydrogenatom eller et acylradikal fra en hydrocarboncarboxylsyre med opptil 12 carbonatomer, og T er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
Q er en gruppe OV, hvori V er et hydrogenatom eller et acylradikal av en hydrocarboncarboxylsyre med opptil 12 carbonatomer; eller hvori Q og W sammen danner en 16a,17o-lavere alkylidendioxygruppe sammen med et 163-hydrogenatom;
G er et hydrogenatom eller et halogenatom med en atomvekt som er mindre enn 100, eller en gruppe OV 2 , hvori V 2er et hydrogenatom eller et acylradikal fra en hydrocarboncarboxylsyre med opptil 12 carbonatomer;
X er et hydrogenatom eller et halogenatom med en atomvekt som er mindre enn 100;
Y er et oxygenatom eller en gruppe (H,3~0H) eller, forutsatt at X er klor eller brom, kan Y også være en gruppe (H,3-halogen), hvilket halogen har en atomvekt som er mindre enn 100 og er minst så elektronegativ som X, eller forutsatt at X er hydrogen, kan Y også være en gruppe (H,H);
og Z er klor eller brom;
hvori de lavere alkylgrupper har opptil 6 carbonatomer.
De lavere alkylgrupper innbefattet innen definisjonene
av W og T, har opptil 6 carbonatomer, og innbefatter således
pentyl og hexylgrupper, men har fortrinnsvis opptil 4 carbonatomer, f.eks. er disse methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundært butyl eller t-butyl.
Acylradikalene av carboxylsyrene med opptil 12 carbonatomer innbefattet i V, V 1 og V 2, er avledet fra hydrocarboncarboxylsyrer slik som alkansyrer eksemplifisert ved maur syre, trimethyleddiksyæ, isosmørsyre, isovalerinsyre, enanthinsyre, caprinsyre, cyclo-pentylpropionsyre, undecylsyre, laurylsyre og adamantancarboxyl-syrer, substituerte alkansyrer slik som fenoxyeddiksyre, tri-fluoreddiksyre og 3-klorpropionsyrer, aromatiske og substituer-
te aromatiske syrer, spesielt benzoesyrer substituert med et halogenatom eller en methoxygruppe, slik som benzoesyre, toluen-syre, p-klorbenzoesyre, p-fluorbenzoesyre, p-methoxybenzoesyre,
og 3,5-dirnethylbenzoesyrer, aromatisk-heterocykliske syrer, i særdeleshet isonicotinsyre, aryl-alkansyrer slik som fenyleddik-syre, fenylpropionsyre, og (3-benzoylaminoisosmørsyrer, umettede syrer slik som acrylsyre og sorbinsyrer, og dibasiske syrer slik som ravsyre, vinsyre og fthalsyrer.
De foretrukne acylgrupper er de som er avledet fra
lavere alkansyrer med opp til 8 carbonatomer, i særdeleshet fra eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinsyre, caprylsyre, capronsyre og t-butyleddiksyre, og fra benzoesyre eller de ovenfor angitte substituerte benzoesyrer, og i særdeleshet de som er avledet fra propionsyre, n-smørsyre og benzoesyre.
X er fortrinnsvis et fluor eller spesielt et hydrogenatom.
Alkyliden- eller alkylidendioxygruppene representert
ved =CHT, eller ved W og Q sammen, har fortrinnsvis opptil 4 carbonatomer og innbefatter således methylen, ethyliden, n-propyliden, isopropyliden, n-butyliden og sekundær butyliden og deres tilsvarende dioxyderivater. W er fortrinnsvis en methylengruppe eller gruppen (H,CH3), spesielt (H,a-CH3).
Y er fortrinnsvis et oxygenatom eller gruppen (H,(3-0H) .
En særlig foretrukket gruppe er 1,4-pregnadiener som har formelen:
hvori Z er et klor eller bromatom, W er en methylengruppe eller gruppen (H,CH3),
Y er et oxygenatom eller gruppen (H,3-0H), og
V og V 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller acylradikaler av hydrocarboncarboxylsyrer med opp til 12, spesielt opp til 8 carbonatomer.
Den stiplede linje ved 1,2-stillingene representerer fortrinnsvis en 1,2-dobbeltbinding da 1,4-pregnadienene generelt er mere stabile og mere hensiktsmessig å fremstille enn 4-preg-nenene.
En foretrukken gruppe av 3,20-dioxo-7a-klor- eller brom-4-pregnener kan representeres ved formelen:
hvori Z er et klor- eller bromatom,
Y er et oxygenatom eller gruppen (H,pi-0H),
W er en methylengruppe eller gruppen (H,CH3) eller (H,H), og
V og V 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller acylradikaler av hydrocarboncarboxylsyrer med opp til 12 (fortrinnsvis opp til 8) carbonatomer. I særdeleshet kan V og V 2 i formel II og III være en hvilken som helst av de tidli-gere definerte acylgrupper.
En særlig foretrukket forbindelse av denne gruppe er 7 a-klor-4-pr egnen-11(3,17a, 21-triol-3, 20-dion-17, 21-dipropionat.
7a-klor- eller brom-3,20-dioxo-4-pregnener og -1,4-pregnadiener av formel I er vanligvis hvite til "off-white" krystallinske fast materialer som er uløselige i vann (med unntak av alkalimetall-salter og deres estere slik som hemisuccinatet og fosfatestre-ne) og løselige i de fleste organiske løsningsmidler, spesielt i aceton, dioxan, dimethylformamid og dimethylsulfoxyd, selv om de har begrenset løselighet i ikke-polare løsningsmidler slik som dialkylethere og alkaner.
7a-klor- eller brom-l,4-pregnadiener holdes fortrinnsvis under romtemperatur (f.eks. ved 0 - 5° C) når de lagres for lengre perioder for å nedsette spaltning til de tilsvarende 1,4,6-pregnatriener (fra hvilke de vanligvis fremstilles). For kort-tidslagring er 7a-klorderivatene relativt stabile opp til 100°C, imidlertid bør 7a-bromderivatene lagres under 55° C.
7a-klor- eller brom-3,20-dioxc—4-pregnenene lagres fortrinnsvis i et åpent kar plassert i et kammer under redusert trykk og ved moderate temperaturer (f.eks. 0 - 40° C) for å minske spaltning til de tilsvarende 4,6-pregnadiener (fra hvilke de vanligvis fremstilles) med frigivelse av hydrogenhalogenid.
Generelt utviser 3,20-dioxo-7cx-klor-eller brom-1,4—pregnadienene av formel I, spesielt de hvori V er et hydrogenatom eller en acylgruppe eller hvori OV og Q sammen er en 17a,21-alkylidendioxygruppe, en corticoid aktivitet. De forbindelser som har halogenatomer med både C-9 og C-ll eller en oxygenfunksjon ved Oll og et halogen eller hydrogen ved C-9, utviser glucocorticoid aktivitet og er særlig verdifulle som anti-inflammatoriske midler. Foretrukne anti-inflammatorisk aktive forbindelser, spesielt for topisk administrering, er 3,20-dioxo-7a-klor- eller brom-1, 4-pregnadien-17(x-21-dioler og spesielt 113,17a, 21-trioler av formel II og deres estere.
7a-brom- og 7a-klorforbindelsene av formel I med cortical sidekjede ved C-17 (dvs. forbindelser av formel I hvori
-CH2G er CH20V~ og Q er OV) og esterderivater derav, i særdeleshet forbindelser usubstituert ved C-9, er spesielt anvendbare som topiske anti-inflammatoriske midler, og i særdeleshet forbindelser som er substituert ved C-16 med en lavere alkylgruppe
(fortrinnsvis en 16-methyl- og spesielt en 16a-methylgruppe)
eller med en 16-methylengruppe, utviser glimrende topisk anti-inf lammatorisk aktivitet som er generelt bedre enn den topiske anti-inflammatoriske aktivitet av tilsvarende 7-usubstituerte analoger. Således er særlig fordelaktige forbindelser 7a-klor-eller brom-3,20-dioxo-l,4-pregnadiener av formel II hvori Y er gruppen (H,3~0H).
Særlig anvendbare topiske anti-inflammatoriske midler av formel II er de hvori V og V 2 er acylradikaler av hydrocarboncarboxylsyrer med opp til 8 carbonatomer, i særdeleshet 17-propionatet, 17-n-butyratet og 17-benzoatderivatene som utviser høy topisk anti-inflammatorisk aktivitet med meget lav systemisk corticoid virkning. Det er funnet at når forbindelsene av formel II administreres topisk eller systemisk, er den topiske anti-inflammatoriske effekt av forbindelsene avhengig meget mer av arten av estergruppen ved C-17 enn av estergruppen ved C-21, og i særdeleshet at den topiske anti-inflammatoriske aktivitet av en 17-propionat-21-ester av formel II er i høy grad uavhen-gig av arten av C-21-estergruppen. 16a-methyl-17-mono- og 17,21-diacyl-derivatene av formel II er mest verdifulle da deres topiske aktivitet er generelt bedre enn de tilsvarende 7-usubstituerte forbindelser.
Den overlegne topiske aktivitet for de foretrukne 3,20-dioxo-7a-klor- eller brom-1,4-pregnadiener av formel II, i særdeleshet av 16a-methylderivatene, kan demonstreres ved farmakologiske tester på dyr. Ved eksempelvis topisk testing på mus ved en modifikasjon av crotonolje indusert øre ødem test (G. Tonelli et al., Endocrinology 77: 625 - 634 (1965)), utviste 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat ca. den dobbelte topiske aktivitet men bare en frak-sjon av den systemiske effekt av betamethasondipropionat (9a-fluor-160-methyl-l,4-prega-dien-llp,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat). Ved forsøk på mus ved en modifikasjon av hud atropitesten (E.G. Weirich and J. Longauer, Res. Exp. Med. 163, 229 (1974)), utviste denne 7a-bromforbindelse en markert lavere hydatropistyrke enn betamethasondipropionat. Ennvidere utviste 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat en god separasjon av lokal aktivitet fra systemisk effektivitet når det injiseres lokalt i rotten, og har meget lav glucocorticoid aktivitet når den administreres oralt både på mus og rotter.
Formålet med den crotonolje-fremkalte øreødem-test er å fastslå den topiske effekt og den systemiske effekt av de an-vendte steroider. Systemisk effekt er vanligvis uønsket da denne indikerer absorpsjon og derfor generell aktivitet i kroppen, innbefattet en særlig uønsket bivirkning, nemlig adrenal under-trykkelse .
Hudatrofi-testen er beregnet på å indikere en annen bivirkning, nemlig atrofi av huden ved kronisk administrering.
I de etterfølgende tabeller er den terapeutiske aktivitet av foretrukne forbindelser av formel I blitt sammenlignet med kjente 7-usubstituerte forbindelser og velkjente standard corticoider slik som betamethason-17-valerat og betamethason-17,21-dipropionat. Disse- ligningsforbindelser ble valgt av følgende grunner: - De er standardforbindelser som er fullt ut anerkjente på markedet. - Norsk patent 122 367 angår betamethason og dets 21-ester, men da ingen terapeutiske data er angitt i patentskriftet, har man valgt en 17-ester og en 17,21-diester for sammenlignings skyld. - Norsk patentskrift 122 647 beskriver 16-methylen-ll-oxygenerte steroider av pregnanrekken som er relativt nært beslektet med betamethason (istedenfor en 163-methylgruppe inneholder de en 16-methylengruppe).
De etterfølgende tabeller angir de erholdte resultater.
Som det fremgår fra tabellene, utviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, god topisk aktivitet (tabell I), lav systemisk aktivitet (tabell II) og relativt lav aktivitet ved hudatrofitesten (tabell III).
På lignende måte utviste andre 7ot-klor- eller brom-1,4-pregnadiener av formel II ved de ovenfor beskrevne tester på dyr, f.eks. 7a-klor- og 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat en høy topisk anti-inf lammatorisk aktivitet koblet med en lav systemisk virkning ved topisk påføring, og en lav hudatropi såvel som lav parenteral og oral glucocorticoid aktivitet.
Foretrukne forbindelser er følgende: 7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat,
7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat og
7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat.
7a-klor- eller brom-3,20-dioxD-4-pregnener av formel III utviser også topisk anti-inflammatorisk aktivitet og er således anvendbare ved behandling av corticosteroid-mottagelige dermatoser slik som kontakt- og allergisk dermatitis og psoriasis. De kan også påføres topisk eller lokalt i en hvilken som helst egnet farmasøytisk form forutsatt at den er fri for syrer og baser.
P.A. Diassi et. al., J. Med. Chem., Vol. 10, 551
(196 7) beskriver 7a-kl'or-A-nor-progesteron og angit at innfø-ringen av 7-kloratomet nedsetter sterkt den progestasjonelle aktivitet av den 7-usubstituerte forløper. I tillegg angir P.A. Diassi et al. at intet 7a-klor-4-dehydro-3-on noen gang
har vært angitt erholdt enten ved oxydasjon av et 4-dehydro-3-on med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon i nærvær av hydrogenklorid (kinon blir samtidig redusert til det tilsvarende kinol) eller ved addisjon av hydrogenklorid til 4,6-bis-dehydro-3-oner, og postulerte at steroider med en 7a-klor-4-dehydro-3-onstruktur kan foreligge i reaksjonsblandingen men er ustabil og vender tilbake til 4,6-bis-dehydro-3-oner når forsøk gjøres på å isolere 7a-klor-4-dehydro-3-oner og frigjøre disse fra kinon og kinol.
Det er imidlertid nå funnet at 7a-klor-4-dehydro-3-oner kan isoleres hovedsakelig rent og i særdeleshet fri eller hovedsakelig fri for tilsvarende 6,7-dehydrohalogenerte forbindelser, kinon og kinol. Det er også funnet at 7a-klor- eller brom-4-pregnen-3,20-dioner og i særdeleshet 7a-klor- eller brom-1,4-pregnadien-3,20-dioner er generelt verdifulle steroider med en verdifull aktivitet slik som corticoid aktivitet.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(a) hydrogenklorid eller hydrogenbromid adderes til 6,7-dobbeltbindingen i en forbindelse av formel
hvori den stiplede linje, X, Y, W, Q og G har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et inert løsningsmiddel; under forutsetning av at (i) når det adderes hydrogenklorid, er X et hydrogenatom; (ii) når Y er gruppen (H,jB-0H) og det adderes hydrogenbromid, er X et hydrogenatom;
eller at
(b) en forbindelse av formel
hvori X, Y, W, Q og G har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at G ikke er en hydroxygruppe; omsettes med et klor- eller bromeringsmiddel som kan erstatte 7j3~hydroxy-gruppen med et 7CC-klor- eller bromatom, i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel; eller (c) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori Y er gruppen (H,|3-0H) , at en forbindelse av formel I hvori Y er et oxygenatom, reduseres; hvoretter det ifølge fremgangsmåtealternativ (a), (b) eller (c) erholdte produkt, om ønsket eller nødvendig, underkastes én eller flere av følgende avsluttende behandlinger i vilkårlig rekke-følge, under forutsetning av at det avsluttende (iii) ikke kan etterfølge fremgangsmåtealternativ (c): (i) hydrolyse av en forestret gruppe eller grupper ved 17a-og/eller 21-stilling til hydroxy; (ii) forestring av en hydroxygruppe i 17a- og/eller 21-stilling; (iii) reduksjon av en 11-oxogruppe til en 113-hydroxygruppe; (iv) 9(11)-dehydratisering av en 9-usubstituert-113-ol til et 4,9(11)-pregnadien eller til et 1,4,9(11)-pregnatrien, etterfulgt av addisjon av klor til 9(11)-dobbeltbindingen.
Alternativ a) utføres fortrinnsvis under vannfrie betingelser, spesielt når utgangsmaterialet har en 1,2-dobbeot-binding, for å minske bireaksjoner slik som hydrolyse av even-tuelt tilstedeværende estergrupper. Mettede løsninger av hydrogenhalogenid i et vannfritt løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis for å nedsette reaksjonstiden.
Ikke-reaktive organiske løsningsmidler som er egnet for anvendelse i denne fremgangsmåte er de hvori utgangsmaterialet av formel IV og hydrogenhalogenidet er løselige. Med
"ikke-reaktive" menes et hvert organisk løsningsmiddel som ikke vil reagere med steroidsubstratet eller hydrogenhalogenidet for således å bevirke opererende reaksjoner. I denne fremgangsmåte omfatter løsningsmidlet som vanligvis unngås vann (som vil bevirke hydrolyse av estere), alkoholer (som kan bevirke ester-ombytting under sure betingelser), og nitriler, f.eks. aceto-nitril (som vil danne iminoethere med steroide alkoholer).
Særlig anvendbare løsningsmidler for anvendelse ved denne fremgangsmåte er ethere slik som dioxan, tetrahydrofuran og diethylether, klorerte hydrocarboner slik som kloroform, methylenklorid og ethylendiklorid, organiske syrer slik som eddik- og propionsyrer, tertiære amider slik som dimethylformamid, diethylformamid og hexamethylfosfortriamid, og dimethylsulfoxyd. Dioxan, eddiksyre og tetrahydrofuran er særlig egnede løsningsmidler, og tetrahydrofuran er foretrukket; ved reaksjoner med hydrogenklorid og eddiksyre ved reaksjoner med hydrogenbromid eller hydrogenjodid.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved temperaturer innen området fra 0° C til 30° C eller fortrinnsvis opp til omgivende temperatur (f.eks. 20° C) selv om lavere temperaturer (f.eks. -20° C) og temperaturer så høye som ca. 60° C, kan anvendes. (Temperaturer over 30° C anvendes fortrinnsvis ikke unntatt når et 7a-klor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion eller en ester derav fremstilles). Reaksjonstiden avhenger av hydrogenkloridet eller -bromidet, løsningsmidlet og den konsen-trasjon som anvendes. Addisjonen av hydrogenbromid ved romtemperatur kan være fullført fra 20 til 60 minutter. Addisjonen av hydrogenklorid i tetrahydrofuran utføres fortrinnsvis ved 0° C istedenfor ved romtemperatur, da de større konsentrasjoner av hydrogenklorid kan være oppnåelige og muliggjør at reaksjonen kan fullføres innen 1 time istedenfor ca. 24 timer.
Substituenter som er tilstede i 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrien og 3,20-dioxo-4,6-pregnadien-utgangssteroidene, forblir vanligvis uforandret under.prosessbetingelsene slik at det vanligvis foretrekkes at utgangssteroidene har alle de ønskede substituenter i 7o-klor- eller brom-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-og 4-pregnen-produktene.
Denne prosess utføres fortrinnsvis ved tilsetning av utgangs-3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrien eller -4,6-pregnadien enten i fast tilstand eller i løsning, til en mettet løsning av tørt hydrogenklorid eller -bromid i et vannfritt løsningsmiddel, vanligvis ved 0 - 20°C, og hvor molarforholdet mellom hydrogenklorid eller -bromid og steroid er ca. 40 til 1. Etter at reaksjonen er fullført, som bestemt ved tynnskiktskromatografi, helles reaksjonsblandingen over i isvann, og det resulterende utfelte 7a-klor- eller brom-3,20-dioxo-l,4-pregnadien eller -4-pregnen fraskilles ved filtrering eller ekstraksjon og isoleres i ren tilstand vanligvis ved kromatografi. Når i særdeleshet produktet er et 7a-klor- eller brom-3,20-dioxo-4-pregnen, separeres dette fortrinnsvis ved temperaturer ikke høyere enn 25° C i en tilstand hovedsakelig fri for syre og base ved fri-gjøring av overskudd av syre og løsningsmiddel uten at det underkastes et hovedsakelig basisk medium.
I utgangsmaterialet av formel IV er X fortrinnsvis
et hydrogenatom, da de O-usubstituerte forbindelser av formel IV generelt er tilbøyelig til å gjennomgå addisjon av hydrogenklorid eller -bromid lettere enn deres 9a-halo-derivater. Det er også fordelaktig at X i sluttproduktet av formel I er et hydrogenatom, da de 9a-usubstituerte forbindelser av formel I generelt har bedre topisk anti-inf lammatorisk aktivitet enn deres 9ot-halogen-derivater.
Når utgangsforbindelsen er en 1,2-dihydro-3,20-dioxo-4,6-pregnadien, forløper dens omdannelse til et 3,20-dioxo-7a-klor-4-pregnen hurtigere enn omdannelsen av et 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrien til et 3,20-dioxo-7a-klor-l,4-pregnadien, og kan derfor om ønsket utføres i nærvær av vann uten å bevirke bety-delig hydrolyse av estergrupper som kan være tilstede. 1,2-dihydro-4-pregnener av formel I som er meget mindre stabile enn 1,4-pregnadienene, må ennvidere isoleres fra overskudd av syre så hurtig som mulig uten anvendelse av et basisk medium og må lagres i vakuum i et åpent kar ved temperaturer ikke høyere enn 25° C.
Når et 7a-klor- eller brom-110-hydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien eller -4-pregnen av formel I fremstilles fra et steroid av formel IV erholdes relativt lave utbytter av rent produkt hvis steroidet av formel IV inneholder en 113-hydroxygruppe. Bedre totale utbytter av rent produkt erholdes hvis steroidet av formel IV har en 11-oxogruppe, og det resulterende 7a-klor-eller brom-3,11,20-trioxo-l,4-pregnadien eller -4-pregnen reduseres deretter ved 11-stillingen som angitt i fremgangsmåtealternativ c). Egnede reduksjonsmidler innbefatter natrium, kalium eller lithiumborhydrid, tetra-n-butylammoniumborhydrid eller lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid, i et inert løsnings-middel, fortrinnsvis natriumborhydrid i et inert løsningsmiddel omfattende methanol eller dimethylformamid. Når utgangsmaterialet av formel IV er et 3,11,20-trioxo-17a-hydroxy-l,4,6-pregnatrien-17-acylat hvor enhver 21-hydroxygruppe er forestret, for-løper reaksjonen meget spesifikt ved 11-oxogruppen. Når imidlertid et 3-oxo-7a-klor- eller brom-ll(3-hydroxy-l, 2-dihydroxy-4-pregnen fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende 11-oxo-derivat (f.eks. med natriumborhydrid), er en ledsagende reduksjon ved 3-ketogruppen tilbøyelig til å finne sted slik at bedre utbytter av det ønskede produkt erholdes når det resulterende 7a-klor- eller brom-llø-hydroxyprodukt er oxydert med et oxyderende middel som er istand til å oxydere en allylhydroxygruppe til en oxogruppe under hovedsakelig ikke-basiske betingelser. Oxyda-sjonsmidlet kan for eksempel være pyridiniumklorkromat i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. methylenklorid, for-
trinnsvis i nærvær av en svak base som f.eks. natriumacetat,
eller en carbodiimid, f. eks. dicyclohexylcarbodiimid sammen
med dimethylsulfoxyd og en svak syre, f.eks. pyridiniumtrifluor-acetat, men er fordelaktig nøytralt aktivt magnesiumdioxyd i et inert organisk løsningsmiddel ved romtemperatur.
3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrien og 3,20-dioxo-4,6-pregnadien-utgangsforbindelsene av formel IV er enten kjente forbindelser eller kan lett fremstilles fra deres 6,7-dihydro-derivater ved standard metoder for utførelse av dehydrogenering mellom C-6 og C-7, for eksempel ved hjelp av kloranil eller 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon (DDQ) eller ved bromering ved C-6 etterfulgt av dehydrobromering. Da estergrupper vanligvis er tilstede i 6,7-dihydroderivatene, anvendes fortrinnsvis vannfri betingelser for å nedsette hydrolysen.
Ved fremgangsmåtealternativ b) er fortrinnsvis halogeneringsmidlet enten et tertiært amin med en N-(2-klor-l,1,2-trifluorethyl)-gruppe i nærvær av et metallklorid eller bromid som er løselig i reaksjonsblandingen for fremstilling av et 7a-klor-eller 7a-bramsteroid, eller et tertiært amin med en N-triklor vinyl gruppe for fremstilling av et 7a-klor-steroid. Et særlig foretrukket halogeneringsmiddel er N-(2-klor-l,1,2-trifluorethyl)-diethyl-amin, også kjent som fluoramin, og hvor reaksjonen mellom steroidet og fluoramin fortrinnsvis utføres ved moderat lave temperaturer (f.eks. ca. 0° C) under en inert atmosfære (f.eks.
under argon, neon eller nitrogen) og under vannfri betingelser. Alle primære og uhindrerde sekundære alkoholgrupper (dvs. ved
21- og 16a-stillingene, men ikke ved llj3-stillingen) må beskyttes, f.eks. ved forestring. Det foretrukne molarforhold mellom fluoramin og steroid er ca. 6:1.
Det foretrukne metallklorid og bromid er lithiumklorid og bromid.
Når fluoramin anvendes sammen med lithiumbromid som bromeringsmiddel, er løsningsmidlet fortrinnsvis et halohydrocarbon, spesielt methylenklorid, og produktet er et 7a-bromsteroid. Når fluoramin anvendes sammen med lithiumklorid som klorerings-middel, er løsningsmidlet fortrinnsvis en ether, spesielt tetrahydrofuran, og produktet er et 7a-klorsteroid. Molarforholdet mellom lithiumklorid eller lithiumbromid og steroid er fortrinnsvis ca. 12:1.
Reaksjonen mellom steroidet av formel V med fluoramin
i nærvær av lithiumklorid eller bromid tillates fortrinnsvis å forløpe fullt ut, f.eks. inntil tynnskiktskromatografi viser at utgangssteroidet ikke lenger er tilstede. Produktet kan deretter isoleres ved fordampning av reaksjonsblandingen og renses ved kromatografi under dannelse av det ønskede 7a-klor- eller brom-derivat, enkelte'ganger i blanding med det tilsvarende 7-usubstituerte-6-dehydroderivat. Slik' blanding kan skilles ved omdannelse av dette 6-dehydroderivat til et derivat som er lett skillbart fra 7a-klor- eller brom-produktet ved kromatografi, i særdeleshet til et 6,7-disubstituert derivat, f.eks. til det tilsvarende 6f},7f3-diol ved omsetning med osmiumtetroxyd i dioxan i nærvær av pyridin.
7a-klorforbindelser av formel I kan også fremstilles fra et steroid av formel V ved omsetning med N,N-diethyl-l,2,2-triklorvinylamin i en halohydrocarbon, f.eks. methylenklorid,
som løsningsmiddel og fortrinnsvis ved moderat lave temperaturer, f.eks. ca. 0° C og under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen. Molarforholdet mellom N,N-diethyl-l,2,2-triklorvinylamin og steroid er fortrinnsvis ca. 6:1.
Forbindelsen av formel V som i disse fremgangsmåter reagerer med halogeneringsmidlet, har en 1,2-
dobbeltbinding da de resulterende 1,4-pregnadiener generelt er mere stabile, lettere kan isoleres og er mere aktive som topiske anti-inflammatoriske midler enn de tilsvarende 1,2-dihydro-4-pregnener.
Steroidene av formel V som anvendes som utgangsmate-rialer ved denne fremgangsmåte, er nye
fremstilles ved omdannelse av de tilsvarende 63,73-dihydroxy-derivater til 63,73-alkylorthoalkanoatestere, hydrolyse ved 7-stillingen med svak syre og deretter reduksjon av det resulterende 63-acyloxy-73-hydroxyderivat, fortrinnsvis med kromace-tat, natriumacetat og vandig eddiksyre i aceton.
Produktet av det ene eller det andre av de to hovedreaksjonstrinn som beskrevet ovenfor (startende fra et steroid av formel IV eller V) kan deretter underkastes en eller flere sluttrinn i) til iv) som ovenfor angitt. Hvorvidt det er hensiktsmessig eller ikke eller til og med nødvendig å utføre et slikt sluttrinn vil normalt være klart for fagmannen, det vil ofte være mer hensiktsmessig å utføre tilsvarende kjemiske for-andringer under fremstillingen av steroidet av formel IV eller V.
7a-klor- eller brom-3,20-dioxo-l,4-pregnadiener og -4-pregnener med esterfunksjoner ved C-17 og/eller C-21 kan omdannes til 7<x-klor- eller brom-3, 20-dioxo-l, 4-pregnadiener og -4-pregnener med frie hydroxylgrupper ved C-17 og/eller C-21, f.eks. ved innvirkning av sure forsåpningsmidler, f.eks. en sterk uorganisk syre og fortrinnsvis 70%-ig perklorsyre i methanol. Ved regulering av reaksjonstiden og mengden av syre kan et 17,21-dihydrocarboncarboxylat omdannes til den tilsvarende 17-monoester eller 17,21-diol. Forbindelsene har et klor- eller bromatom ved C-7 slik at basiske hydrolysemidler vanligvis ikke er ønskelige da uventede bireaksjoner ofte vil finne sted, slik som eliminer-ing av 7a-klor- eller bromatomet. Imidlertid kan milde basiske forsåpningsmidler slik som vandig natriumbicarbonat i methanol ofte anvendes med hell.
Hydrolysen av en forestrende gruppe ved C-21 utføres fortrinnsvis ved hjelp av diastaseenzym-av malt i vandig ethanol. Maltdiastase hydrolyserer 7a-klor- eller brom-3,20-dioxo-pregnadien-17,21-dihydrocarboncarboxylater bare ved C-21 under dannelse av 17-monohydrocarboncarboxylater, som, om ønsket, kan omestres ved C-21 på kjent måte med et acyleringsmiddel som innfører en forskjellig acylfunksjon fra den tilstedeværende C-17 for å danne blandede 17,21-diacylderivater.
16a,17a-orthoestere og 17a-21-orthoestere kan hydrolyseres ved 16a- og 21-stillingene for å gi en 17-ester.
Denne hydrolyse utføres fortrinnsvis under milde sure betingelser, for eksempel ved nærvær av en lavere alkansyre (for eksempel eddiksyre eller propionsyre) eller en sterk uorganisk syre (for eksempel saltsyre eller svovelsyre). Når ingen substituenter er tilstede ved C-16 utføres hydrolysen fortrinnsvis
under bufrede betingelser ved pH innen området fra 4 til 6.
De foretrukne forbindelser har estergrupper
ved C-17 og innbefatter 17-mono- og 17,21-diestere,
i særdeleshet 17-propionater, 17-n-butyrater og 17-benzoater. Det er vanligvis fordelaktig å ha disse estergrupper allerede tilstede i utgangsmaterialet av formel IV og V. Imidlerttid kan det mange ganger være hensiktsmessig å innføre disse grupper etter at én av de ovenfor beskrevne hovedreaksjonstrinn ifølge oppfinnelsen er blitt utført.
Således kan 17a,21-diesterne fremstilles ved acylering av de tilsvarende 17a,21-dioler eller 17a-hydroxy-21-acyloxyforbindelser, fortrrinnsvis ved hjelp av en carboxyl-syre med opp til 12 carbonatomer eller retinsyre sammen med et forestringsmiddel eller ved hjelp av et reaktivt derivat av denne syre. I særdeleshet kan steroidet omsettes med et hensiktsmessig syreanhydrid, i nærvær av en sterk sur katalysator, for eksempel toluen-p-sulfonsyre, perklorsyre eller en sterk sur kationbytterharpiks, eller med trifluoreddiksyreanhydrid og den passende syre, f.eks. en lavere alkansyre, og en sterk syrekatalysator.
Før en 17a-hydroxylgruppe forestres, bør enhver 113-hydroxylfunksjon beskyttes, for eksempel som 113-trifluor-acetat, som etter forestring ved C-17, kan hydrolyseres med mild base (for eksempel fortynnet vandig natriumbenzoat) uten hydrolyse av andre estergrupper ved C-17 og/eller C-21. Alternativt kan 17a-forestringen utføres på en 11-oxoforbindelse,
og 1.1-oxogruppen kan deretter reduseres (som ovenfor beskrevet etter omtalen av det første hovedreaksjonstrinn) til den ønskede 113,17a-diol-17-acylat.
17,21-diestere kan også fremstilles ved acylering av de tilsvarende 21-hydroxy-17a-monoestere med det hensiktsmes-sige syreanhydrid eller syreklorid under basiske betingelser, fortrinnsvis i nærvær av en tertiær organisk base, for eksempel pyridin, kinolin, N-methylpiperidin, N-methylmorfolin, p-di-methylaminopyridin eller N,N-dimethylanilin.
17a-monoesterne kan fremstilles ved hydrolyse av en tilsvarende 17,21-orthoester eller 17a,21-diester som ovenfor beskrevet, 17,21-orthoestergruppen kan innføres ved omsetning av en 17a,21-diol med en alkylorthoester enten før eller etter hoved-trinnet ifølge oppfinnelsen.
Reduksjonen av en 11-oxo-gruppe til en 110-hydroxygruppe er allerede blitt beskrevet.
Når 7a,9a,110-trihaloforbindelser og 7a,9a-dihalo-110-hydroxyforbindelser av formel I fremstilles, kan 9a,110-dihalogen eller 9a-halogenatomer være tilstede i molekylet før innføring av 7a-klor- eller bromatomet. Imidlertid kan 9a,110-dihalogen eller 9a-halogenatomene innføres i en 7a-klor- eller brom-9(11)-dehydro-forbindelse (spesielt en 7a-klor- eller brom-3,20-dioxo-1,4,9(11)-pregnatrien), som kan være avledet fra en 7a-klor-eller brom-110-hydroxy-3,20-dioxoforbindelse ved dehydrering med methansulfonylklorid og et tertiært amin (f.eks. collidin) i et dialkylamid (f.eks. dimethylformamid) i nærvær av svoveldioxyd. Eksempelvis vil omsetningen av en resulterende 7a-klor- eller brom-8(11)-dehydroforbindelse med klor i et halogenert løsnings-middel (f.eks. kloroform) i nærvær av et tertiært amin (f.eks. pyridin) gi det tilsvarende 7a-klor- eller brom-9a,110-diklor-derivat. Alternativt gir omsetning av den resulterende 7a-klor-eller brom-9(11)-dehydroforbindelse med hydrdgenfluorid og et N-kloramid eller N-bromamid eller med hydrogenklorid og et N-bromamid i et inert løsningsmiddel 7a,9a,110-trihaloderivater hvori det mer elektronegative halogen er substituert ved llfJ-stillingen.
Ennvidere gir omsetning av den resulterende 7a-klor- eller brpm-9(11)-dehydroforbindelse med et N-kloramid eller N-bromamid (fortrinnsvis N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid) og en sterk uorganisk syre (fortrinnsvis perklorsyre) i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. rå dioxan eller tetrahydrofuran) en llø-ol med en 9a-klor eller 9a-bromsubstituent.
17a-klorering eller bromering kan utføres ved hjelp av et N-kloramid eller N-bromamid, spesielt N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid, i et inert organisk løsningsmddel slik som tetramethylensulfon ved redusert temperatur og fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk syre slik som hydrofluorsyre.
Den etterfølgende fremstilling viser hvordan utgangs-materialene av formel IV og V kan erholdes.
Fremstilling
73- hydroxy- l, 4- pregnadien- 3, 20- dioner 9 a- fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-63,73,113,17a,21-pentol-3,20-dion-6,7-n-butylorthopropionat-21-acetat Tilsett til 3 g 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-63,73,113,17a,21-pentol-3,20-dion-21-acetat i 15 ml dimethylsulfoxyd 5,4 ml tri-n-butylorthopropionat og 0,2 25 g toluen-p-sulfonsyremonohydrat og omrør ved romtemperatur i 3,5 timer. Hell reaksjonsblandingen over i 500 ml vann og 100 ml mettet natriumbicarbonat. Ekstraher den vandige blanding med ethylacetat, vask de kombinerte ekstrakter med vann, tørk over magnesiumsulfat og fordamp til et residuum omfattende 9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-63,73,113,17a,21-pentol-3,20-dion-6,7-n-butylorthopropionat-21-acetat.
9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-63,73,113,17a,21-pentol-3,20-dion-6-propionat-21-acetat
Oppløs produktet fra det foregående trinn i 50 ml iseddik og 1 ml vann. Tillat reaksjonsblandingen å stå ved romtemperatur i 1 time, hell den deretter over i 500 ml isvann og fraskill det resulterende bunnfall ved filtrering. Vask bunnfallet med vann og tørk ved romtemperatu runder dannelse av 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-63,73,113,17a,21-pentol-3,20-dion-6-propionat-21-acetat.
9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-73,113,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat
Tilsett til 3 g 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-63,73,113,17a,21-pentol-3,20-dion-6-propionat -21-acetat i 750 ml aceton en løsning av 21 g natriumacetat, 60 ml vann og 15 ml eddiksyre etterfulgt av en kromacetatoppslemning (friskt fremstilt fra 70 g kromklorid redusert med zinkamalgam etterfulgt av behandling med natriumacetat ifølge kjente prosedyrer). Om-rør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2,5 timer, filtrer og fordamp. Tilsett vann til det resulterende residuum, filtrer og fordamp. Tilsett vann til det resulterende residuum, ekstraher med ethylacetat, vask de kombinerte organiske ekstrakter med vann, tørk og fordamp i vakuum til et residuum omfattende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-73113,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat. Rent ved omkrystallisering fra aceton:hexan, sm.p. 181 - 185° C, [a]^<6> +48,7° (dimethylformamid).
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
7g- klor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 113, 17a, 21- triol-3, 20- dion- 17, 21- dipropionat
A. Tilsett 2,0 g 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien,113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat til 24 ml dioxan som er blitt mettet med tørt hydrogenkloridgass. Omrør ved romtemperatur i 16 timer, hell over i isvann (600 ml), fraskill det resulterende bunnfall ved filtrering, vask bunnfallet med vann og tørk det i luft. Fraskill komponentene i dette bunnfall på silicagel ved tynnskiktskromatografi under anvendelse av ether:hexan (2:1) som fremkallende løsningsmiddel, og eluer med ethylacetat det bånd inneholdende 7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat som vist ved ultrafiolett lys. Fordamp de kombinerte ethylacetateluater og triturer det resulterende residuum med aceton:ether, filtrer fra og tørk det triturerte bunnfall under dannelse av 7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
(For analysedata, se eksempel 1C).
Alternativt kan forbindelsen ifølge dette eksempel fremstilles i henhold til de prosedyrer som er beskrevet i IB og 1C. B. 7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat
Mett tørr tetrahydrofuran (137 ml) ved 0° C med tørr hydrogenkloridgass. Tilsett 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat (6,85 g) og omrør reaksjonsblandingen ved 0° C i 1 time. Hell deretter over i isvann (1 liter) og omrør i 1/2 time. Fraskill det resulterende bunnfall ved filtrering, vask dette med vann og tørk det i luft under dannelse av 7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat. Rens ved omkrystallisering fra
2 6 methanol:aceton inneholdende spor av propylenoxyd; fa^D <+ >76,2° (dimethylformamid); [M]<+> 520, 518; sm.p. 180 - 183° C, AMeOH 238 nm (e = 15 800)m
maks
C. Tilsett til en løsning av 3,2 g 7a-klor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat i
24 ml tetrahydrofuran og 8 ml methanol ved 0° C under nitrogenatmosfære 0,697 g natriumborhydrid og omrør reaksjonsblandingen i 15 minutter ved 0° C. Hell over i 1,8 liter isvann og 250 ml IN saltsyre. Filtrer fra det resulterende bunnfall og tørk det i luft under dannelse av 7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Rens ved omkrystallisering to ganger fra aceton:methanol:isopropylether, sm.p. 212 - 216° C, [aj£<6> + 42,6° (dimethylformamid) , [M]<+> 522, 520, X ^ tks^ 01
242 nm (e 15 600), 6 J^jg 1 1743 , 1730, 1720 , 1562, 1610, 1595
cm"<1>, nmr (dmso-d6) 0,84 (Clg-CH3, d J7Hz) , 1,02 (C^-CH^ s) ,
1,42 (C10-CH3, s), 4,38 (lla-H, mult.), 4,67 (73-H, mult),
4,80 (C21-H, s), 5,95 (C4-H, s), 6,20 (C2-H, dd J10,2HZ),
7,35 (C^-H, d JlOHz) .
Eksempel 2
7a- brom- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 113, 17a, 21- triol-3, 20- dion- 17, 21- dipropionat
A. Tilsett 0,29 g 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-113,17a, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat til en løsning av 30 %
(w/v) tørr hydrogenbromid i 4 ml eddiksyre på forhånd avkjølt til 0° C. Omrør reaksjonsblandingen ved 0° C i 1 time, hell den over i isvann, fraskill det resulterende faste materiale ved filtrering og vask bunnfallet med vann og tørk dette. Rens ved triturering med aceton:ether, tørk det triturerte bunnfall under dannelse av 0,19 g 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
(For analysedata, se eksempel 2C-).
Alternativt kan forbindelsen ifølge dette eksempel fremstilles ifølge de prosedyrer som er beskrevet i 2B og 2C.
B. 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat
Tilsett til en løsning av 0,5 g 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat i 2 ml iseddik ved 0° C en frisk fremstilt løsning av 3 g tørr hydrogenbromidgass i 8 ml iseddik ved 0° C. Omrør reaksjons-balndingen i 1 time ved 0° C, hell den over i 400 ml isvann, omrør i 30 minutter, filtrer fra det resulterende bunnfall og vask det med vann inntil vaskevannet er nøytralt. Tørk det i luft under dannelse av 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat (0,51 g), [a]^6 +
105,1° (dimethylformamid), A ^<®>°" 238 nm (e = 15 400).
C. Til en blanding av 2,84 g 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat og 0,573 g natriumborhydrid ble det under nitrogenatmosfære ved 0° C tilsatt 8 ml methanol som på forhånd var avkjølt til 0° C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter ved 0° C. Hell reaksjonsblandingen over i 2 liter isvann og 300 ml IN saltsyre, filtrer fra det resulterende bunnfall og vask med vann. Tørk i luft under dannelse av 2,6 g 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Rens ved omkrystallisering fra aceton:ether:hexan, 1,44 g, sm.p.
> 295° C, fa]^6 +37,3° (dimethylformamid), A methano1 242 nm D maks
( e 15 350); \ ^^ s, 1 1743' 1735' 1660, 1612, 1600 cm<-1>, nmr.
(amso-dg) 6 0,85 (C16~C<H>3, d J7Hz), 1,03 (C13"CH3, s), 1,43
(C10-CH3, s) , 4,38 (lla-H, mult.), 4,75 (7fJ-H, mult.), 4,81
(C21-H, s) , 5,86 (C4-H, s), 6,19. (Cy-H, dd J10, 2Hz) , 7,31
(C^-H, d JlOHz) .
Eksempel 3
7a- brom- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- llØ, 17a, 21- triol- 3, 20-dion- 17- benzoat- 21- acetat
A. Tilsett til 0,31 g 16a-raethyl-l, 4 ,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat en løsning av 30 % tørt hydrogenbromid i 6,2 ml iseddik ved 0° C. Hell etter 1 time ved 0° C blandingen over i isvann, filtrer fra det resulterende bunnfall, vask det med vann og tørk det i luft. Rens ved tynnskiktskromatografi på silicagel under anvendelse av ether:hexan (2:1) som fremkallende løsningsmiddel, og eluer med ethylacetat det bånd som inneholder det ønskede produkt som vist ved ultrafiolett lys. Fordamp de kombinerte ethylacetateluater til et residuum omfattende 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat. Rens ytterligere residuet ved triturering med isopropylether (utbytte 0,125 g). (For analysedata, se eksempel 3C.).
Alternativt kan forbindelsen ifølge dette eksempel fremstilles etter følgende prosedyrer 3B og 3C.
B. 7a-brom-16-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat
Tilsett til en friskt fremstilt løsning av tørt hydrogenbfomid gass (9,3 g) i 16 ml iseddik ved 0° C dråpevis en løsning av 1,56 g 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat i 5 ml iseddik. Omrør blandingen i 1 time ved 0° C, hell den over i isvann, omrør den vandige blanding i 30 minutter, filtrer fra det resulterende bunnfall, vask det med vann og tørk i luft under dannelse av 1,6 g 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-al-acetat. Rens ytterligere ved omkrystallisering fra aceton:hexan, sm.p. 190 - 192,5° C, [a]^<6> +77,3°
(dimethylformamid), X J^<1>^<1>101 232 nm (e 27 600).
C. 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll&,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat
(1) Tilsett til en blanding av 1,05 g 7a-brom-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat og 0,1 g natriumborhydrid under nitrogenatmosfære ved 0° C en på forhånd avkjølt løsning av 7,5 ml tetrahydrofuran og 2,5 ml methanol og omrør reaksjonsblandingen i 25 minutter ved 0 C. Hell reaksjonsblandingen over i 500 ml isvann og 100 ml IN saltsyre. Filtrer fra det resulterende bunnfall, vask det med vann og tørk det i luft under dannelse av 0,53 g 7a-brom-16a-methyl-1,4-pregnadien-llg,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat. Rens ytterligere ved omkrystallisering fra aceton: hexan:ether, sm.p. 156 - 159° C, U]^<6> +21,1° (dimethylformamid) , ^-*£ksan<01> 233 ^ (£ 25 800)' nmr (dmso-dg) 60,89
(<C>16-CH3, d J7Hz), 1,12 (C13-CH3, s) , 1,48 (C-^-CHy s) , 2,13 (OAc, s), 4,46 (lla-H, mult.), 4,96 (C21-H, kvart.), 4,90
(73-H, mult.), 6,00 (C4-H, s), 6,28 (C2~H, d,d J10,2Hz), 7,39 (C1-H, d, JlOHz), 7,50 - 8,00 (fenyl, mult.).
(2) Alternativt kan forbindelsen ifølge dette eksempel fremstilles som følger. Til en blanding av 0,65 g 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat og 61,7 mg natriumborhydrid under nitrogenatmosfære og ved romtemperatur tilsettes 6,2 ml dimethylformamid og 0,3
ml vann. Omrør ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 1 time og hell reaksjonsblandingen over i en blanding av 200 ml vann og 50 ml IN saltsyre. Filtrer fra det resulterende bunnfall, vask det med vann og tørk det i luft under dannelse av 7a-brom-16a-methyl—1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat. Rens ytterligere ved omkrystallisering fra ether:aceton. (Analysedata: se eksempel 3C.(1) ovenfor).
Eksempel 4
7a- klor- og 7a- brorn- ll- oxo- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol- 3, 20-dioner og estere derav
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt som beskrevet i eksempel IB, 2B eller 3B.
7a-klor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,2 0-trion-21-acetat, sm.p. 220 221° C, [a]<26> +113,3° (dimethylformamid), A "<®>°"
238 nm (e = 15 000).
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat [a]D +101,6° (dimethylformamid), ^aks 240 nm (e 15 350)'
7a-klor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, sm.p. 175 - 178° C, [a]<26> +134,3° (dimethylformamid)
A M<e>?<H> 237 nm (e = 17 450).
maks
7a-klor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat, sm.p. 209° C (spaltning), [a]<26>+124,7°
MeOH
(dimethylformamid), ^maks 233 nm (e= 30 000).
7a-brom-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-acetat,
sm.p. 168° C (spaltning), [a]^ +100,7° (dimethylformamid).
7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dibenzoat, sm.p. > 285° C, X 231 nm (e = 31 500),
[a]<2>^ +65,8° (dimethylformamid).
7a-brom-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat, sm.p. 160° C (spaltning), [a]2<6> +131,9°
MeOH
(dimethylformamid), ^aks 235 ^ (e = 28 400) *
Eksempel 5
7a- klor- og 7a- brom- 113- hydroxy- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol-3, 20- dioner og estere derav
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt direkte fra 113-ol-forløperne ved metoden ifølge eksempel IA, 2A eller 3A, eller fra de tilsvarende 11-keto-forløpere ved metoden ifølge eksempel IB, 2B eller 3B, etterfulgt av reduksjon ved metoden ifølge eksempel 1C, 2C eller 3C: 7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien—113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, sm.p. 197 - 203° C, [a]2<6> +49,9° (dimethylformamid),
X Me°H 242 (e = 14 300).
maks
7a-klor-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat,
sm.p. 230 - 233° C, [a] 26 +60,8° (dimethylformamid), xJJ|°"
243 nm (e = 11 600) .
7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dibenzoat, sm.p. 230 - 234° C, X 232 nm (e = 39 800),
[a]<26> +30,5° (dimethylformamid).
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-benzoat, [M]<+> 514, 512.
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-propionat, sm.p. 155 - 160° C, [M]<+> 536, 534.
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21—triol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat [M]<+> 550, 548; sm.p. 145 - 147° C,
A 240 nm (e = 16 500), [a]<26> +40,2° (dimethylformamid).
7a-klor-16[3-methyl-l,4-pregnadien-113,17a, 21-triol-3 ,20-dion-l7-benzoat-21-acetat, sm.p. 195 - 198° C, [a]<26> +69,3°
MpOH (dimethylformamid), A 235 nm (e = 27 000).
7a-klor-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. sm.p. 125 - 130° C, [ct]<2>^ +31,3° (dimethylformamid) . A 240 nm (e = 16 000).
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-isoburyrat, [M]<+> 536, 534, nmr (dmso-dg) 6 0,84, 1,04, 1,44, 4,69, 5,99, 6,24, 7,37.
7a-klor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-n-butyrat nmr (dmso-dg) 6 0,92, 1,25, 1,44, 4,62, 4,72, 4,44, 6,00, 6,25, 7,39.
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat, sm.p. 134 - 137° C, [a]^ +37,5°
MeOH
(dimethylformamid), A 240 nm (fe = 13 700).
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-isobutyrat-21-acetat, [M]<+> 522, 520.
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat, [M]<+> 556, 554, nmr (dmso-dg) & 0,88, 1,12, 1,46, 4,73, 6,02, 6,26, 7,40, 7,50 - 8,00.
7a-klor-16-methylen-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,2 0-dion-17,21-dipropionat, nmr (dmso-dg) 5 0,98, 1,44, 4,45, 4,73, 4,88, 5,50, 6,00, 6,26, 7,38.
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat; [M]<+> 508, 506, nmr (dmso-dg) 6 0,84, 1,01, 1,42, 4,84, 4,67, 4,40, 5,99, 6,24, 7,37.
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3, 20-dion-17-propionat-21-n-butyrat; [M]<+> 536, 534; nmr (dmso-dg) 6 0,85, 1,02, 1,44, 4,69, 5,99, 6,25, 7,37.
7a-klor-16 a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat; [M]<+> 536, 534.
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-acetat; [M]<+> 522, 520.
7a-klor-16a-methyl-l ,'4-pregnadien-ll|3,17a,21-triol-3,20-dion-21-pivalat, sm.p. 227 - 230° C, 243 nm (e = 13 900), [M]<+> 494, 492.
7a-klor-160-methyl-l,4-pregnadien-llØ,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, sm.p. 228° C (spaltning); I^ q6 +78,3° (dimethylformamid); A 241 nm (e = 15 500).
7a-klor-16&-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, sm.p. 125° C (spaltning), [a]<26> +74,4°
(dimethylformamid) , A 241 nm (e = 15 200) .
7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, smp. 210 - 213°C, [o]D + 55,3° (dimethylformamid).
7a-brom-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat, [M]<+> 600, 598, sm.p. 170° C (spaltning), [a]<26> +72,8°, A 235 nm (e = 26 500).
7a-brom-16a-methyl-1,4-pregnadien-l13,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-buryrat-21-propionat, sm.p. 147° C (spaltning), [cx]D2 6 + 30,8° (dimethylformamid), A ^ks 243 nm (e = 15 600).
7a-brom-l6a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-trio1-3,2 0-dion-17,21-di-n-buryrat, sm.p. 143 - 146° C, [a]<26> 31,8° (dimethyl-MeOH
formamid) , A 7. 243 nm (e = 15 600) .
rriciKs
7a-brom-16a-methyl-l,4-pregriadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-propionat, sm.p. 163 - 170° C, ["Jq^ +27,1°
(dimethylformamid), A ^aks 233 nm ^£ = ^ 900).
7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-n-butyrat, sm.p. 138 - 144° C, [a]<2>.<6> +24,2°
(dimethylformamid), A MeO" H 234 nm ( e = 27 100).
7a-brom-l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat [a]<26> +29,8° (dimethylformamid), X 242 nm
(£ = 15 700) .
7a-brom-l6a-methyl-1,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-MeOH +
21-acetat X ni 3. Kr. S 244 nm (e = 13 700), [M] 496, 494.
7a-brom-16P-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, sm.p. 165° C (spaltning), U] 26 +64,6°, A
242 nm (e = 15 600).
7a-brom-16P-methyl-l, 4-pregnadien-lip, 17a, 21-triol-3 ,2 0-dion-17,21-dipropionat, sm.p. 135 - 137° C, lo.]^ 6 +66,4° (dimethyl-MeOH
formamid), A , 242 nm (e = 15 500).
IU3.K S
7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llØ,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat [M]<+> 552, 550.
7a-brom-16a-methyl-1,4-pregnadien-lip ,17a,21-trio1-3,20-dion-
+ o 17-propionat-21-n-butyrat, [M] 580, 578, sm.p. 153 - 155 C, [a]26 +34,7° (dimethylformamid), A 241 nm (e = 15 800).
7a-brom-l6a-methyl-1,4-pregnadien-lip,17a,21-triol-3,2 0-dion-17-n-butyrat-21-acetat, [a]D +27,1°, /Vmakg242 (£= 15.500).
7a-brom-l6a-methyl-1,4-pregnadien-lip,17a,21-triol-3,2 0-dion-17-valerat-21-acetat; [M]<+> 580, 578.
7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol-3,2 0-dion-17-propionat-21-isobutyrat, sm.p. 168 - 172° C, [M] 580,
578, [a]<26> +36,3° (dimethylformamid), A J^°" 240 nm (e = 15 500
7a-brom-16p-methyl-l,4-pregnadien-liP,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat, [M]<+> 552, 550, nmr (dmso-dg) 6 0,90, 1,44, 4,89, 5,96, 6,25, 7,38.
7a-brom-16p-methyl-l,4-pregnadien-llp,17a,21-triol-3,2 0-dion-17-propionat-21-buryrat. sm.p. 145° C, [M]<+> 580, 578, nmr (dmso-d6) 60,94, 1,28, 1,44, 4,90, 4,61, 4,45, 5,98, 6,28, 7,39.
Eksempel 6
7a, 9a, lip- trikior- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol- 3, 20- dion-17, 21- dihydrocarboncarboxylater
A. 7a-klor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat
(1) Tilsett til 0,37 g 7a-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llp,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat i 11,1 ml dimethylformamid og 0,67 ml collidin 3,5 vekt% av svoveldioxyd i 0,22 ml methansulfonylklorid. Omrør reaksjonsblandingen ved 0° C i 1/2 time og deretter ved romtemperatur i 1/2 time. Tilsett vandig IN saltsyre, ekstraher reaksjonsblandingen med ethylacetat, vask de kombinerte organiske ekstrakter med vann, tørk dem over magnesiumsulfat og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum omfattende 7a-klor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Rens residuet ved triturering med ether og filtrering av det resulterende bunnfall: sm.p. 198 - 201° C, [a]<26> +26,3° (dimethylformamid), , MeOH , ^ rn„, u
A , 2 39 nm (e = 16 50 0).
maks
B. 7a,9a,lip-triklor,16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat
■ Jiy Tilsett til en løsning av 0,18 g 7a-klor-16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat i 5 ml kloroform og 0,9 ml pyridin en løsning av tørr klorgass (28 mg, 1,1 ekvivalenter) i 4 ml kloroform og la blandingen stå ved romtemperatur i 3 timer. Tilsett 300 ml methylenklorid, vask reaksjonsblandingen i rekkefølge med 10 % vandig natrium-thiosulfatløsning, IN saltsyre, og vann, tørk blandingen over magnesiumsulfat og fordamp. Rens det resulterende residuum på silicagel ved tynnskiktskromatografi under anvendelse av et fremkallende løsningsmiddel bestående av kloroform:ethylacetat (9:1). Fjern det minst polare bånd som vist ved ultrafiolett lys og eluer med ethylacetat. Fordamp de kombinerte ethylacetateluater til et residuum omfattende 7a,9a,lip-triklor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Rens ytterligere ved triturering med aceton og filtrering av det triturerte bunnfall: sm.p. 225 - 228° C, A 236 nm (e = 15 600) . C. Behandle 7o-klor-l,4-pregnadien-ll,17a,2i-triol-3,20-dion-21-acetat (fremstilt ifølge eksempel 5) på lignende måte som beskrevet i eksempel 6A etterfulgt av omsetning av det resulterende 7a-klor-l,4,9 (11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat med klor på den måte som er beskrevet i eksempel 6B under dannelse av 7a,9a,113-triklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat, smp. 299 - 301°C, [a]<26> +71,1° (dimethylformamid),
*maks 239 nm = 14 500>-
Eksempel 7
7g- klor- 9a- fluor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- llp, 17a, 21-triol- 3, 20- dion- 21- acetat
Tilsett til 0,5 g 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-7fJ,113,l7a, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat i 100 ml methylenklo-
rid ved 0° C under nitrogenatmosfære 1,67 ml N,N-diethyl-l,2,2-triklorvinylamin. Omrør ved 0° C i 7 timer, fordamp i vakuum, anbring det resulterende residuum på en silicagelkolonne (50 g)
og eluer med kloroform:ethylacetat (3:1). Kombiner like frak-sjoner inneholdende den ønskede forbindelse som bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp. Rens ytterligere det resulterende residuum på tynnskikts-silicagelplater, fremkall med kloroform:ethylacetat (3:1). Fjern båndet inneholdende det ønskede produkt som bestemt ved ultrafiolett lys og eluer med ethylacetat. Fordamp eluatet til et residuum omfattende 7a-klor-9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-trio1-3,20-dion-21-acetat. Rens ytterligere ved omkrystallisering fra aceton:hexan, [M]<+> 470, 468, NMR (dmso-dg) '6 0,82, 0,90,
1,50, 4,17, 4,55, 4,95, 6,09, 6,27, 7,32.
Eksempel 8
7a- brom- 9a- halo- l, 4- pregnadien- 3, 20- dioner
A. 7a-brom-9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
Tilsett til en løsning av 0,1 g 73~hydroxy-9a-fluor-• 16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-l7,21-dipropionat og 0,1 g lithiurobromid i 100 methylenklorid avkjølt til 0° C
0,2 3 ml fluoramin. Omrør ved 0° C i 2 4 timer og fordamp deret-
ter i vakuum. Oppløs det resulterende residuum i kloroform,
vask kloroformløsningen med vann, tørk den over magnesiumsulfat og fordamp. Rens ved tynnskiktskromatografi under anvendelse av kloroform:ethylacetat (2:1) som fremkallende løsningsmiddel. Fjern det bånd som inneholder det ønskede produkt som vist under ultrafiolett lys og eluer med ethylacetat. Fordamp de kombiner-
te ethylacetateluater i vakuum til et residuum omfattende 7a-brom-9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, smp. 160-164°C; [a]D +17,9° (dimethylformamid).
D. Ved i fremgangsmåten ifølge eksempel 8 A å anvende
1 stedet for lithiumbromid, en ekvivalent mengde lithiumklorid og anvende tetrahydrofuran som løsningsmiddel i stedet for methylenklorid, erholdes den tilsvarende 7a-klorforbindelse,
dvs. 7a-klor-9a-f luor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-llp", 17a, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, som kan renses fra aceton:hexan; [M]<+> 470, 468; NMR (dmso-dg) i 0,82, 0,92, 1,50, 4,17, 4,55,
4,95, 6,09, 6,27, 7,32.
Eksempel 9
7a-klor- oq brom- 21- desoxy- l, 4- pregnadien- 3, 20- dioner og visse 21- esterderivater
A- 7a- klor- 21- desoxy- l, 4- pregnadien- 3, 20- dion
(1) 7a-klor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion og dets 17-acetat Tilsett til 0,5 g 17a-hydroxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion 20 ml iseddik mettet med tørr hydrogenkloridgass og 2 g lithiumklorid. Omrør ved romtemperatur i 4 5 minutter,
hell deretter over i en vandig natriumcarbonatløsning og ekstraher den vandige blanding med ether. Vask de kombinerte organiske ekstrakter med vann, tørk over magnesiumsulfat og fordamp til et residuum omfattende 7a-klor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion. Rens ved omkrystallisering fra methanol, sm.p.
229 - 231° C, [a]<26> +50,7° (dioxan).
7a-klor-17a-acetoxy-l, 4-p_regnadien-3 ,20-dion
sm.p. 200 - 206° C, [a]^<6> +4,8° (dimethylformamid), X 242
nm (e = 16 100)) kan fremstilles på lignende måte fra 17a-acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion. (2) Ved i den ovenfor angitte prosedyre å anvende som utyangsforbindelser 17-propionatet av 1,4-pregnadien-110,17a-diol-3,20-dion, erholdes det tilsvarende 7a-klorderivat, dvs. 17-propionatet av 7a-klor-l, 4-pregnadien-llp", 17a-diol-3,20-dion. ^™fvo 243 nm (£ == 15 800); NMR (dmso-dc) 8 0,85, 1,43, 1,96, ITlaKS D 4,44, 4,72, 5,99, 6,23, 7,39.
B. 7a- brom- 17a- acetoxy- l, 4- pregnadien- 3, 20- dion
([a]26 +5,7° (dimethylformamid), A Me?H 242 nm
u maKS
(£ = 14 000) kan fremstilles på lignende måte fra 17a-acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion ved å gå frem som beskrevet i eksempel 10A(1) fra 17a-acetoxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion ved å anvende en ekvivalent mengde tørt hydrogenbromid istedenfor hydrogenklorid, og lithiumbromid istedenfor lithiumklorid.
C. 7a- jod- 17a- acetoxy- l, 4- pregnadien- 3, 20- dion, smp. 144°C
(spaltning), la]^ -3,5° (dimethylformamid), ^^aks 242 nm = 15 100) kan fremstilles fra 17a-acetoxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion som beskrevet i eksempel 8A).
Eksempel 10
7a, 21- dihalo- l, 4- pregnadien- 3, 20- dioner
A. 7a- klor- 21- haloderivater
(1) 7a,21-diklor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-liP,17a-diol-3,20-dion-17-propionat
fremstilles ved omsetning av 16a-methyl-21-klor-l,4,6-pregnatrien-113,17a-diol-3,20-dion-17-propionat med tørr hydrogenkloridgass i dioxan ved den metode som er beskrevet i eksempel IA, <+> 458 , 456 , 454 . (2) 7a,21-diklor-l,4-pregnadien-110,17a-diol-3,20-dion-17-propionat, [M]<+> 472, 470, 468, nmr (dmso-dg) 6 0,87, 0,97, 1,41, 2,32, 4,41, 4,75, 5,95, 6,36, 7,35 kan fremstilles på lignende måte.
B. 7a- brom- 21- haloderivater
7a-brom-21-klor-l, 4-pregnadien-11(3,17a-diol-3, 20-dion-17-propionat, nmr (dmso-du,) So,90, 1,00, 1,45, 2,33, 4,43, 4,85, 5,93, 6,21, 7,36 kan fremstilles ved metoden ifølge eksempel 2A eller B.
Eksempel 11
A. Behandle på lignende måte som beskrevet i eksempel IA, 16a,17a-isopropylidendioxy-l,4,6-pregnatrien-110,21-diol-3,20-dion-21-acetat med tørr hydrogenkloridgass i dioxan under dannelse av 7a-klor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion, smp. 255-257; [a]<26> +104,9° (dimethylformamid) A"®?" 242 (E = 15 600) .
maks
B. Behandle på lignende måte som beskrevet i eksempel 2A eller B, 16a,17a-isopropylidendioxy-l,4,6-pregnatrien-113,21-diol-3,20-dion-21-acetat med tørt hydrogenbromid i eddiksyre under dannelse av 7a-brom-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-113,21-diol-3,20-dion-21-acetat, smp. 197 - 200°C,
[a]<26> +91,9° (dimethylformamid), *JJaks 242 (£= 15 000).
Eksempel 12
Fremstilling av 17a- monoestere
A. Anvendelse av maltdiastase
(1) 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion- 17- ben zoat
Tilsett til en suspensjon av 1,67 g diastaseenzym fra malt i 33,5 ml ethanol og 16 7,5 ml vann 3 3,5 mg 7a-brom-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 3 dager, fordamp deretter i vakuum ved romtemperatur. Oppløs det resulterende residuum i ethylacetat og vann og filtrer løsnin-gen gjennom en Celite-filterkake, vask med ethylacetat. Fraskill de organiske og vandige lag og ekstraher deretter det vandige lag med ethylacetat. Vask de kombinerte organiske ekstrakter med vann, tørk dem over magnesiumsulfat og fordamp i vakuum. Rens det resulterende residuum ved tynnskiktskromatografi under anvendelse av kloroform:ethylacetat (3:1) som fremklallende løsningsmiddel. Fjern båndet inneholdende det ønskede produkt som vist under ultrafiolett lys. Eluer med ethylacetat og fordamp til et residuum omfattende 7a-brom-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat.
Rens ved triturering med ether:hexan, smp. 144 - 155,5°C;
MeOH
*mSs 233 nm (£ = 24 700) •
B. Ved syrehydrolyse
7a-brom-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a-21-triol-3,20-dion-17-benzoat
Tilsett til 0,44 g 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a/21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat i 69 ml methanol 1,67 ml 70 %-ig vandig perklorsyre og omrør reaksjonsblandingen i 4 timer. Bring reaksjonsblandingen til nøytral tilstand med mettet vandig natriumbicarbonat og fjern methanolen ved fordampning i vakuum. Avkjøl den vandige reaksjonsblanding og filtrer fra det resulterende bunnfall omfattende en blanding av 7a-brom-1,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion og de tilsvarende 17-monobenzoat og 21-monobenzoatestere derav. Fraskill ved tynnskiktskromatografi på silicagel, fremkall med ethylacetat: kloroform (1:1), og fjern båndet inneholdende den ønskede 17-benzoatester som vist under ultrafiolett lys, eluer med ethylacetat og fordamp til et residuum av 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat,
smp. 144 - 144, 5°C, A ^aks 233 nm (£ = 24 700} *
Eksempel 13
7a- klor- 16g- methy 1- 1, 4- pregnadien- ll| 3, 17a, 2l- triol- 3, 20- dion
Tilsett til en løsning av 3,5 g 7a-klor-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17<g>,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat i 300 ml methanol 30 ml av en mettet vandig natriumbicarbonatløs-ning og tillat reaksjonsblandingen å stå ved romtemperatur i 18 timer. • Hell den over i vann, filtrer fra det resulterende bunnfall, vask det med vann inntil det er nøytralt og tørk det i luft. Omkrystalliser det tørkede bunnfall fra aceton/hexan under dannelse av 7a-klor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-ll|3 ,17a, 21-triol-3,20-dion, utbytte 1,3 g, sm.p. 176 - 179° C, [a]<26 >+ 47,5 (dimethylformamid), A ^n 242 nm (e = 15 500).
Eksempel 14
7a- brom- l, 4- pregnadien- ll| 3, 17a, 21- triol- 3 , 20- dion og dets 21- acetat
Tilsett til en løsning av 5 g 1,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat i 62 ml iseddik 37,5 g tørr hydrogenbromid og tillat reaksjonsblandingen å stå ved 0 - 5° C i 45 minutter. Hell reaksjonsblandingen over i vann, filtrer fra det resulterende bunnfall, vask det med vann og tørk det i luft under dannelse av 7a-brom-l,4-pregnadien-HP,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.
Oppløs det foregående produkt i 525 ml methanol, tilsett 13,2 ml 70 %-ig vandig perklorsyre og omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 18 timer. Tilsett vann, deretter mettet vandig natriumbicarbonat inntil løsningen er.nøytral, og fordamp reaksjonsblandingen inntil methanolen er fjernet. Ekstraher den vandige reaksjonsblanding med ethylacetat, vask de kombinerte ethylacetatekstrakter med vann, tørk dem over natriumsulfat og fordamp dem. Omkrystalliser det resulterende residuum fra aceton under dannelse av 7a-brom-l,4-pregriadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, utbytte 0,3 g, sm.p. >320° C,
[a]<26> +48,2° (dimethylformamid), X 241 nm (e = 15 100).
7a-klor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-llp" ,17a, 21-triol-3,20-dion, sm.p. 176 - 179° C, [a]<26> +47,5° (dimethylformamid),
MeOH
A maks 2 42 nm (e = 15 500) kan fremstilles på lignende måte.
Eksempel 15
7a- klor- 4- pregnen- 113, 17a, 21- triol- 3, 20- dion- 17, 21- dipropionat og dets 16a- methyl- og 16g- methylderivater
A. Oppløs ved 10° C 911 mg 4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat i en friskt fremstilt løsning
av hydrogenklorid i tetrahydrofuran og i vann (10 ml) omfattende 38,2 vekt% hydrogenklorid og 3,7 vekt% vann. Omrør reaksjonsblandingen i 15 minutter ved - 2° C, hell den deretter over i 100 ml isvann. Filtrer fra det resulterende bunnfall, vask det med vann, og tørk det delvis under et dekke av nitrogen og deretter ved romtemperatur i vakuum i 17 timer under dannelse av
en blanding av 7a-klor-4-pregnen-17a,2l-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat og 4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat. Separer komponentene av denne blanding ved tykkskiktskromatografi på silicagel, fremkall med hexan: dimethoxyethan (2:1), og eluer med ethylacetat det bånd som inneholder 7a-klor-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,2 0-trion-17,21-dipropionat som vist ved ultrafiolett spektrum. Fordamp ethyl-acetateluatet ved romtemperatur og omkrystalliser det resulterende residuum fra aceton:hexan ved romtemperatur under dannelse av 7ot-klor-4-pregnen-17a, 21-diol-3 ,11, 20-trion-17 , 21-dipropionat. Produktet skal lagres i et åpent kar ved romtemperatur i vakuum.
B. Oppløs ved romtemperatur 3,1 g 7a-klor-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat i 375 ml methanol og tilsett 30 ml vann. Tilsett til denne løsning ved 0 - 2° C under nitrogenatmosfære 2,38 g natriumborhydrid. Tilsett for-siktig etter 30 minutter reaksjonsløsningen til 4,2 liter vann inneholdende 80 ml N saltsyre. Filtrer fra det resulterende bunnfall og kromatografer det på silicagel, og eluer det med kloroform:ethylacetat (3:1). Fordamp de kombinerte eluater i vakuum. Tilsett til 152 mg av det resulterende residuum en suspensjon av 600 mg mangandioxyd i 7 ml benzen, omrør i 5 timer, filtrer og kromatografer filtratet på silicagel ved tynnskiktskromatografi, fremkall med kloroform:ethylacetat (3:1) og eluer med ethylacetat båndet inneholdende det ønskede produkt som bestemt ved ultrafiolett spektrum. Fordamp ethylacetatløsningen i vakuum til et residuum omfattende 7a-klor-4-pregnen-110,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Rens ytterligere ved omkrystallisering fra ether:hexan ved romtemperatur, X ™aks<an>°"'" 237 nn (e = 15 500) .
Eksempel 16
7a- brom- 9 2- fluor- 163- methyl- l, 4- pregnadlen- llg, 17a, 21- triol-3, 20- dion- 17, 21- dipropionat
(A) 7a-brom-9a-fluor-163-meth<y>l-l,4-p_regnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat
Tilsett til en løsning av 0,5 g 7a-fluor-163-methyl-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat i 1 ml iseddik en løsning av tørr hydrogenbromid i iseddik (48 vekt%, 5 ml), omrør ved'5° C i 1 time, hell deretter over i 300 ml isvann. Filtrer fra det resulterende bunnfall, vask det grundig med vann og tørk det i luft ved romtemperatur. Rens bunnfallet på tykkskikts silicagelplater, fremkall med ethylacetat/kloroform(l:5). Skrap av båndet inneholdende den ønskede forbindelse som vist under ultrafiolett lys og ekstraher forbindelsen fra silicagelen med ethylacetat. Fordamp ethylacetat-løsningen til et residuum omfattende 7a-brom-9a-fluor-163-methyl-1,4-pregnadien-l7a,2l-diol-3,11,20-trion-l7,21-dipropionat, utbytte = 60 % teoretisk, sm.p. 115° C (spaltning).
(B) Reduser på lignende måte som beskrevet i eksempel 3C (1) produktet ifølge eksempel 19(A) med natriumborhydrid i
methanol/tetrahydrofuran under dannelse av 7a-brom-9a-fluor-163-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Smp. 148 - 151°C, [a]D +45,1° (0,2% DMF);
^maks 238 nm (E = 16 000] ' [M<+>] 592' 471' 45°-
Eksempel 17
(A) 7a- brom- 9a- fluor- 16g- methyl- 1, 4- pregnadien- l7a, 21-diol- 3, 11, 20- trion- 17, 21- dipropionat
fremstilles ved omsetning av 9a-fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat med hydrogenbromid i iseddik i mørke ved den metode som er beskrevet i eksempel 17(A). [a]D +20,1° (0,<3%>)<;> A^aks 235 nm (£ = 15 000> *
[M+]501.
(B) 7a- brom- 9a- fluor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 113, 17a, 21-triol- 3, 20- dion- 17, 21- dipropionat
fremstilles ved reduksjon av forbindelsen fra del (A) med natriumborhydrid ved den metode som er beskrevet i eksempel 3C (IB). Smp. 160 - 164°C; [a] + 17,9° (0,12% DMF);
*maks 238 nm 17 300}; [M<+>] 446, 432, 428, 415-
Eksempel 18
(A) 7a- brom- 9a- fluor- 16a, 17a- isopropylidendioxy- l, 4- pregnadien- 2 l- ol- 3 , 11, 20- trion- 21- acetat
fremstilles ved omsetning av 9a-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-1,4,6-pregnatrien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat med hydrogenbromid i iseddik og i mørke ved den metode som er beskrevet i eksempel 17 (A) . [a]Q +81,3° (0,2% DMF); A ^aks 235 (£ = 15 300)
[M+]472.
(B) 7a- brom- 92- fluor- 16a, 17a- isopropylidendioxy- l, 4- pregnadien- 113, al- diol- 3, 20- dion- 21- acetat
fremstilles ved reduksjon av forbindelsen fra del (A) med natriumborhydrid ved den metode som beskrevet i eksempel 3C(1).
[a] +74,4° (0,25% DMF); A JJ®£jj 238 nm (£ = 14 980) ' tM<+>l 474 -

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3, 20-dioxo-70C-klor- (eller brom)-4-pregnener og -1 , 4-pregnadiener av formel
    hvori den stiplede linje i 1,2-stilling angir en 1,2-enkelt-binding eller en 1,2-dobbeltbinding;
    W er en gruppe (H,H), (H, lavere alkyl), (H, a-OV<1>) eller =CHT, hvori V<1> er et hydrogenatom eller et acylradikal fra en hydrocarboncarboxylsyre med opptil 12 carbonatomer, og T er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
    Q er en gruppe OV, hvori V er et hydrogenatom eller et acylradikal av en hydrocarboncarboxylsyre med opptil 12 carbonatomer; eller hvori Q og W sammen danner en 16a,17a-lavere alkylidendioxygruppe sammen med et 163-hydrogenatom;
    G er et hydrogenatom eller et halogenatom med en atomvekt som er mindre enn 100, eller en gruppe OV 2 , hvori V 2er et hydrogenatom eller et acylradikal fra en hydrocarboncarboxylsyre med opptil 12 carbonatomer;
    X er et hydrogenatom eller et halogenatom med en atomvekt som er mindre enn 100;
    Y er et oxygenatom eller en gruppe (H,3-0H) eller, forutsatt at X er klor eller brom, kan Y også være en gruppe (H, (3-halogen) , hvilket halogen har en atomvekt som er mindre enn 100 og er minst så elektronegativ som X, eller forutsatt at X er hydrogen, kan Y også være en gruppe (H,H); og Z er klor eller brom; hvori de lavere alkylgrupper har opptil 6 carbonatomer;karakterisert ved at (a) hydrogenklorid eller hydrogenbromid adderes til 6,7-dob- beltbindingen i en forbindelse av formel hvori den stiplede linje, X, Y, W, Q og G har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et inert løsningsmiddel; under forutsetning av at -(i) når det adderes hydrogenklorid, er X et hydrogenatom; (ii) når Y er gruppen (H,J6-0H) og det adderes hydrogenbromid, er X et hydrogenatom; eller at (b) en forbindelse av formel
    hvori X, Y, W, Q og G har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at G ikke er en hydroxygruppe;
    omsettes med et klor- eller bromeringsmiddel som kan erstatte 7jB-hydroxy-gruppen med et 7CC-klor- eller bromatom, i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel; eller (c) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori Y er gruppen (H,3-0H), at en forbindelse av formel I hvori Y er et oxygenatom, reduseres;
    hvoretter det ifølge fremgangsmåtealternativ (a), (b) eller (c) erholdte produkt, om ønsket eller nødvendig, underkastes én eller flere av følgende avsluttende behandlinger i vilkårlig rekke-følge, under forutsetning av at det avsluttende (iii) ikke kan etterfølge fremgangsmåtealternativ (c): (i) hydrolyse av en forestret gruppe eller grupper ved 17a-og/eller 21-stilling til hydroxy; (ii) forestring av en hydroxygruppe i 17a- og/eller 21-stilling; (iii) reduksjon av en 11-oxogruppe til en llfi-hydroxygruppe; (iv) 9 (11)-dehydratisering av en 9-usubstituert-ll|3-ol til et 4,9(11)-pregnadien- eller til et 1,4,9(11)-pregnatrien, etterfulgt av addisjon av klor til 9(11)-dobbeltbindingen.
NO774359A 1976-12-22 1977-12-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 7-klor- eller brom-3,20-dioxo-1,4-pregnadiener og-4-pregnener NO151826C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75325676A 1976-12-22 1976-12-22
US05/753,257 US4076708A (en) 1976-12-22 1976-12-22 Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO774359L NO774359L (no) 1978-06-23
NO151826B true NO151826B (no) 1985-03-04
NO151826C NO151826C (no) 1985-06-12

Family

ID=27115720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774359A NO151826C (no) 1976-12-22 1977-12-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 7-klor- eller brom-3,20-dioxo-1,4-pregnadiener og-4-pregnener

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS604198B2 (no)
AR (1) AR226806A1 (no)
AT (2) AT373269B (no)
BE (1) BE862089A (no)
DE (1) DE2756550C2 (no)
DK (1) DK153494C (no)
FI (1) FI63947C (no)
FR (1) FR2384793A1 (no)
GB (1) GB1575983A (no)
HK (1) HK584A (no)
HU (1) HU179784B (no)
IE (1) IE45950B1 (no)
IL (1) IL53636A (no)
MY (1) MY8500082A (no)
NL (1) NL180479C (no)
NO (1) NO151826C (no)
NZ (1) NZ186031A (no)
PT (1) PT67432B (no)
SE (1) SE429865B (no)
SG (1) SG58683G (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109680036A (zh) 2017-10-02 2019-04-26 爱科来株式会社 糖化蛋白质的测定

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3429926A (en) * 1964-05-25 1969-02-25 Squibb & Sons Inc 7-halo and 6-halo,6-dehydro a-norprogesterones

Also Published As

Publication number Publication date
PT67432B (en) 1979-05-23
SE429865B (sv) 1983-10-03
BE862089A (fr) 1978-06-20
IL53636A0 (en) 1978-03-10
FI63947C (fi) 1983-09-12
DE2756550A1 (de) 1978-07-06
JPS604198B2 (ja) 1985-02-01
HK584A (en) 1984-01-13
AR226806A1 (es) 1982-08-31
NL7714056A (nl) 1978-06-26
FR2384793A1 (fr) 1978-10-20
NO774359L (no) 1978-06-23
MY8500082A (en) 1985-12-31
AT373269B (de) 1984-01-10
GB1575983A (en) 1980-10-01
IL53636A (en) 1983-05-15
HU179784B (en) 1982-12-28
NZ186031A (en) 1984-07-31
ATA909477A (de) 1983-05-15
SE7714538L (sv) 1978-06-23
SG58683G (en) 1985-01-11
NL180479C (nl) 1987-03-02
NO151826C (no) 1985-06-12
FR2384793B1 (no) 1981-11-13
IE45950B1 (en) 1983-01-12
IE45950L (en) 1978-06-22
DK569977A (da) 1978-09-28
NL180479B (nl) 1986-10-01
DK153494B (da) 1988-07-18
FI773825A (fi) 1978-06-23
AT377566B (de) 1985-04-10
ATA575980A (de) 1982-04-15
PT67432A (en) 1978-01-01
FI63947B (fi) 1983-05-31
JPS5379850A (en) 1978-07-14
DE2756550C2 (de) 1986-10-16
DK153494C (da) 1989-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1099254A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7 .alpha.-HALOGENO-3-OXO-4- DEHYDRO STEROIDS AND NOVEL 7.alpha.-HALOGENO DERIVATIVES PRODUCED THEREBY
US4124707A (en) 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
KR890000761B1 (ko) 스테로이드의 방향성 헤테로사이클릭 에스테르 및 이의 제조방법
US3639434A (en) 17-acyloxysteroids and their manufacture
EP0004773B1 (en) 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4336200A (en) 17α-Acyloxy-5β-corticoids
IE55771B1 (en) 6,16-dimethyl corticoids,their preparation and use
IE50829B1 (en) 6alpha-fluoro-9alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters,pharmaceutical compositions containing them and intermediates
US4318853A (en) 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids
CA1065848A (en) 16-METHYL-9.alpha.-HALO STEROID ESTERS, ETHERS AND PREPARATION THEREOF
US3681410A (en) Process for preparing 17{60 -hydroxy-20-keto and 17{60 ,21-dihydroxy-20-keto pregnanes and derivatives and intermediates thereof
NO151826B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 7-klor- eller brom-3,20-dioxo-1,4-pregnadiener og-4-pregnener
US4427591A (en) Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids
US3455968A (en) 9alpha-halogeno-11beta-azido-steroids and methods for their manufacture
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US3931167A (en) Process for the manufacture of 3-keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroids and intermediates useful therein
ROTHMAN et al. Steroidal Sapogenins. LXIV. C-21 Acetoxylation of 12-Keto Steroids2
US3637670A (en) Intermediates and process for preparing useful 17alpha-hydroxy-20-keto and 17alpha 21-dihydroxy-20-keto pregnanes and derivatives thereof
US3980680A (en) Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein
AU666504B2 (en) New preparation process for 20-oxo-17alpha,21-dihydroxylated derivatives of pregnane and new intermediates
US3933799A (en) 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids
JPS6352640B2 (no)
Kirk et al. Urinary steroids. Part VIII. An exploration of routes to pregnane-20α, 21-diol derivatives
US3408369A (en) 2-substituted-3-keto-delta4, 6-9beta, 10alpha-steroids