FI63947C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,20-dioxo-7alfa-halogen-4-pregnener och 1,4-pregnadiener - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,20-dioxo-7alfa-halogen-4-pregnener och 1,4-pregnadiener Download PDF

Info

Publication number
FI63947C
FI63947C FI773825A FI773825A FI63947C FI 63947 C FI63947 C FI 63947C FI 773825 A FI773825 A FI 773825A FI 773825 A FI773825 A FI 773825A FI 63947 C FI63947 C FI 63947C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dione
methyl
group
halogen
chloro
Prior art date
Application number
FI773825A
Other languages
English (en)
Finnish (fi)
Other versions
FI63947B (fi
FI773825A (fi
Inventor
Michael J Green
Ho-Jane Shue
Elliot L Shapiro
Margaret A Gentles
Original Assignee
Leitzinger Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/753,257 external-priority patent/US4076708A/en
Application filed by Leitzinger Oy filed Critical Leitzinger Oy
Publication of FI773825A publication Critical patent/FI773825A/fi
Publication of FI63947B publication Critical patent/FI63947B/sv
Application granted granted Critical
Publication of FI63947C publication Critical patent/FI63947C/sv

Links

Classifications

    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G11/00—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs
    • E04G11/06—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs for walls, e.g. curved end panels for wall shutterings; filler elements for wall shutterings; shutterings for vertical ducts
    • E04G11/20—Movable forms; Movable forms for moulding cylindrical, conical or hyperbolical structures; Templates serving as forms for positioning blocks or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G17/00—Connecting or other auxiliary members for forms, falsework structures, or shutterings
    • E04G17/14—Bracing or strutting arrangements for formwalls; Devices for aligning forms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

RSFH m (11) U LUTUSj ULKAISU . , Q . „ MA lJ ^ ^ UTLÄGG N I NGSSKRI FT 00 74 / ^ v—^ (S!) Ky.ik?/int.a.3 C 07 J 5/00 SUOH I — FI N LAN D (21) fctenttlhikemui — PattMaMMtning 773825 (22) H»k#ml*p*lv»— AiMSknlnftdag 19.12.77 ^ (23) Alkuptivt—GIW|h*t»d«| 19.12.77 (41) Tullut |ulkis«lul — Bllvlt offuntMg 23 θβ 78 P^tenttl·)· rekisterihallitus (44) NlhUvildp^ kuuLjulluku» pvm.- ‘
Patant- och registerstyrelsen v ' An*Mun utiagd och uti^krtfun puMkwad jx. up. o j (32)(33)(31) Pyy*·"? «tuoikuu»—Bn** prior*·* 22.12.76 22.12.76 USA(US) 753256, 753257 Toteennäytetty-Styrkt (71) Leitzinger Oy, Sandviksgatan 8A, 00l80 Helsingfors 18, Suomi-Finland(FI) (72) Michael J. Green, Kendall Park, New Jersey, Ho-Jane Shue, Belleville,
New Jersey, Elliot L. Shapiro, Cedar Grove, New Jersey, Margaret A. Gentles, Bloomfield, New Jersey, USA(US) (5^+) Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 3,20-dioxo--7W~halogen-U-pregnener och 1,^-pregnadiener - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 3,20-diokso-7tx'-halogeeni-U-pregneenejä ja 1,ä-pregnadieenejä Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 3,20-dioxo-7<*-halogen-4-pregnener och -1,4-pregnadiener med formeln ch2g c=o V^V^^'X^S===W (I) väri den streckande linjen vid 1,2-ställningarna indikerar en 1,2-enkelbindning eller en 1,2-dubbelbindningy W är en grupp (H, H), (H, lägre alkyl), eller »CHT, och T är 2 63947 en väteatom eller en lägre alkylgrupp; Q är en grupp OV, väri V är en väteatom eller en acylgrupp av en karboxylsyra med upp tili 12 kolatomer eller Q och W tillsammans utgör en 16<x, 17ot-lägre alkyl-diendioxigrupp tillsammansa med en 16/3-väteatom, G är en väteatom eller en halogenatom med en atomvikt lägre än 100 eller gruppen OV2, där V2 är en väteatom eller en acylgrupp av en karboxylsyra med upp tili 12 kolatomer, X är en väteatom eller en halogenatom med en atomvikt lägre än 100, Y är en syreatom eller en grupp (Η,β-ΟΗ) eller, förutsätt att X är klor eller brom, kan Y även vara en grupp (H, β-halogen), vilken halogen har en atomvikt lägre än 100 och är minst lika elektronegativ som X, eller, förutsätt att X är väte, kan Y även vara en grupp (H,H), och z är en klor-, brom- eller jodatom, förutsätt att Z inte är en kloratom när X är en halogenatom, varvid de lägre alkylgrupperna innehäller upp tili 6 kolatomer.
Acylgrupperna av karboxylsyror med upp tili 12 kolatomer inkluderade i definitionerna av V och V2 kan vara mättade, omättade, raka eller grenade, alifatiska, cykliska, cyklo-alifatiska, aromatiska, aromatisk-heterocykliska, arylalifatiska eller alkylaromatiska, sub-stituerade med en eller flera hydroxigrupper eller av alkoxigrupper innehällande 1-5 kolatomer eller av halogenatomer. Typiska ester-grupper av 7-halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadienerna enligt uppfinningen härleder sig säledes frSn kolvätekarboxylsyror, säsom alkansyror, exemplifierade av myrsyra, trimetylättiksyra, isosmörsyra, isova-leriansyra, önantsyra, kaprinsyra, cyklopentylpropionsyra, undecyl-syra, laurinsyra och adamantankarboxylsyra; substituerade alkansyror, säsom fenoxiättiksyra, tr ifluorättiksyra och /3-klorpropionsyra; aromatiska och substituerade aromatiska syror, särskilt bensoesyror, substituerade med en halogenatom eller en metoxigrupp, säsom bensoe-syra, toluensyra, p-klorbensoesyra, p-fluorbensoesyra, p-metoxibensoe-syra och 3,5-dimetylbensoesyra; aromatisk-heterocykliska syror, särskilt isonikotinsyra; arylalkansyror, säsom fenylättiksyra, fenyl-propionsyra och /3-bensoylaminoisosmörsyra; omättade syror, säsom akrylsyra och sorbinsyra; och dibasiska syror, sSsom bärnstenssyra, vinsyra och ftalsyra.
De lämpligaste acylgrupperna är de som härleder sig frän lägre alkansyror med upp tili 8 kolatomer, särskilt frän ättiksyra, propionsyra, 3 63947 smörsyra, valeriansyra, kaprylsyra, kapronsyra och t-butylättiksyra, och frän bensoesyra eller de nämnda substituerade bensoesyrorna, särskilt sädana som härleder sig frän propionsyra, n-smörsyra och bensoesyra.
X är företrädesvis fluor eller speciellt väte och Z är företrädesvls klor eller brom.
Alkyliden- eller alkylidendioxigrupperna representerade av =CHT, av W och W tillsammans, av B och Q tillsanunans eller av OV2 och Q tillsammans, innehSller företrädesvis upp tili 4 kolatomer och inkluderar säledes metylen, etyliden, n-propyliden, isopropyliden, n-butyliden och sek.-butyliden och deras motsvarande dioxiderivat. W är företrädesvis en metylengrupp eller en grupp (H^CHj) , särskilt (Η,οί-CH-j) .
Y är företrädesvis en syreatom eller en grupp (Η,/3-ΟΗ).
En särskilt lämplig grupp av 1,4-pregnadienerna som framställes enligt uppfinningen har formeln 9 CHo0v I 2 C=0 väri Z är en klor- eller bromatom, W är en metylengrupp eller gruppen (H, CH3), Y är en syreatom eller gruppen (H,0-OH) och V och V2, som kan vara lika eller olika, är väteatomer eller acylgrupper av kolväte-karboxylsyror med upp tili 12, speciellt upp tili 8 kolatomer.
Den streckade linjen vid 1,2-ställningarna representerar företrädesvis en 1,2-dubbelbindning, eftersom 1,4-pregnadienerna i allmänhet är mycket mera beständiga och lättare att framställä än 4-pregnenerna.
En särskilt lämplig grupp av 3,20-dioxo-7«-halogen-4-pregnenerna enligt uppfinningen kan representeras av formeln - (III) 4 , CH2OVz C^Oy c väri Z är en jodatom eller företrädesvis en klor- eller bromatom, Y är en syreatom eller gruppen (H,/3-0H) , W är en metylengrupp eller gruppen (H,CH3) eller (H,H) och V och V2, som kan vara lika eller olika, är väteatomer eller acylgrupper av kolvätekarboxylsyror med upp till 12, företrädesvis upp till 8 kolatomer. V och V2 i formlerna II och III kan speciellt vara nägon av de acylgrupper som definierats ovan.
En särskilt lampiig förening inom denna grupp är 7*-klor-4-pregnen- ll(3,17e<,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. ! « 7c*-halogen-3,20-dioxo-4-pregnenerna och -1,4-pregnadienerna med formeln I är vanligen vita till smutsvita kristallina fasta substan-ser, som är olösliga i vatten (med undantag för alkalimetallsalter av deras estrar säsom hemisuccinat- och fosfatestrarna) och är lösliga i flertalet organiska lösningsmedel, särskilt i aceton, dioxan, dimetyl-formamid och dimetylsufoxid, ehuru de uppvisar begränsad löslighet i icke-polära lösningsmedel, säsom dialkyletrar och alkaner.
7 -halogen-l,4-pregnadienerna upprätthälles företrädesvis vid rums- * temperatur, säsom 0-5°C, vid förvaring under länga perioder för reduktion av sönderdelningen tili motsvarande 1,4,6-pregnatrienerna (ur vilka de vanligen kan framställas). För kortvarig förvaring är 7«-klorderivaten relativt beständiga upp tili 100oC/ men 7^-bromderivaten bör förvaras under 55°C.
7^-halogen-3,20-dioxo-4-pregnenerna förvaras företrädesvis i ett öppet kärl, placerat i en kammare under reducerat tryck och vid mättliga temperaturer, säsom 0-40°C, för reduktion av sönderdelningen tili motsvarande 4,6-pregnadiener (ur vilka de vanligen framställes) under frigöring av halogenväte.
63947 3,20-dioxo-7c*-halogen-l, 4-pregnadienerna med formeln I, särskilt sSdana väri V är väte eller acyl eller vari OV och Q tillsammans är en 17 ,21-alkylidendioxigrupp, uppvisar vanligen kortikoidaktivitet. De som uppvisar balogener i bSde C-9 och C-ll eller en syrefunktion vid C-ll och en halogen eller väteatom vid C-9 uppvisar glukokortikoid aktivitet och särskilt värdefulla säsom anti-inflammatoriska medel. Speciellt lämpliga anti-inflammatoriska medel, särskilt för topisk administration, är 3,20-dioxo-7<*-halogen-l,4-pregnadien-17o<,21-dioler och speciellt -11/3,17<X,21-triolerna med formeln II och deras estrar.
Se jämförande testresultat i tabellerna I-III.
7$f-brom- och 7<x-klor-f öreningarna med formeln I uppvisar en kortikal sidokedja vid C-17 (dvs. föreningar med formeln I väri M är CI^OV^ och Q är OV) och esterderivat därav, särskilt föreningar som är osubsti-tuerade vid C-2, C-9 och C-14, är särskilt värdefulla säsom, topiska anti-inflammatoriska medel; och speciellt föreningar som är substi-tuerade vid C-16 med en lägre alkylgrupp (företrädesvis en 16-metyl-eller speciellt en 16 -metylgrupp) eller med en 16-metylengrupp uppvisar en utomordentligt topisk anti-inflammatorisk aktivitet som i allmänhet är överlägsen den av den topiska anti-inflammatoriska akti-viteten av motsvarande 7-osubstituerade analoger. Speciellt värdefulla föreningar enligt uppfinningen omfattar säledes 7<*-halogen-3,20-dioxo- 1,4-pregnadiener med formeln II, vari Y är gruppen (Η,/3-ΟΗ) .
De föreningar med formel II vari Y är gruppen (H,/30H) och V är en väteatom och speciellt vari även är en väteatom kan användas vid framställning av de särskilt lämpliga 17-mono- och 17,21-diesterderi-vaten.
17,21-deoxi-, 17-hydroxi-21-deoxi- och 17-acyloxi-21-deoxiderivat med formeln I uppvisar anti-inflammatorisk aktivitet, men är ocksä värdefulla säsom progestationala medel.
Särskilt värdefulla topiska anti-inflammatoriska medel med formeln II är de vari V och är acylgrupper av kolvätekarboxylsyror med upp tili 8 kolatomer, särskilt 17-propionat, 17-n-butyrat- och 17-bensoat-derivaten, vilka uppvisar hög topisk anti-inflammatorisk aktivitet med 6 63947 mycket läga systemiska kortikoideffekter. Det har visat sig att när föreningarna med formeln II administreras topiskt eller systemiskt är den topiska anti-inflammatoriskä effekten av föreningarna beroende mycket mera av karaktären av estergruppen vid C-17 än pä estergruppen vid C-21 och särskilt att den topiska anti-inflammatoriska aktiviteten av en 17-propionat-21-ester med formeln II till stor del är oberoende av karaktären av C-21-estergruppen. 16i*-metyl-17-mono- och 17,21-diacyl-derivaten med formeln II är de mest värdefulla, eftersom deras topiska aktivitet är i hög grad förbättrad i förhällande till mots-varande 7-osubstituerade föreningar.
Den överlagsna topiska aktiviteten av de lämpligaste 3,20-dioxo-7e<-halogen-l,4-pregnandienerna med formeln II, särskilt 16<X-metylderi-vaten, kan äskädliggöras genom farmakologiska tester pä djur. Vid exempelvis topisk testning pä djur enligt en modifikation av testet med krotonolje-inducerat öronödem (G. Tonelli et al., Endocrinology 77: 625-634 (1965)), uppvisar säledes 7«<-brom-16^-metyl-l,4-pregna-dien-ll/5,17<x,21-triol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat en ungefär tvä gänger högre topisk aktivitet, men endast en brSkdel av den systemiska effekten av betametasondipropionat (9oi-fluor-16#-metyl-l,4-pregnadien-llf3,17of,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat) . Vid testning pS mus enligt en modifikation av hudatrofitestet (E.G. Weirich och J. Longauer, Res. Exp. Med. 163, 229 (1974)) uppvisar nämnda 7rt-brom-förening enligt uppfinningen vidare en markant lägre hudatropiaktivi-tet än betametasondipropionat. 7<*-brom-16c<-metyl-l,4-pregnadien-ll/3,-17«*,21-triol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat uppvisar hög separation av lokala frän systemiska effekter vid lokal injektion till rätta och har en mycket läg glykokortikoidaktivitet vid oral administration till bäde mus och rätta.
Vid testning enligt nägon av nämnda metoder pä djur uppvisar'lika-ledes andra 7<*-halogen-l,4-pregnadiener med formeln II, säsom 7<x-klor-och 7<x-brom-16of-metyl-l,4-pregnadien-ll(i,17 «,21-tr iol-3,20-dion- 17,21-dipropionat, hög topisk anti-inflammatorisk aktivitet kopplad med läga systemiska effekter efter topisk applikation och läg huda-topfi säväl sora läg parenteral och oral glykokortikoidaktivitet.
63947 -1—I-~τ-1 1 ö u n rH <u o> «u ^ p
Ό O W
6 S :0 *c3 J-* O# iJ Λ
. u V
J, Λ Qj Ό 3 v c n
^ u u U X
cm cQ cs \θ rO Ό o> :0 ·—< «
t) ^ f * « · * O 'W H O
4, e cr, _i <M -4 * ·« · to r- ^ W ·? ^ 0 a. -> -.o v ,Z <e O w Π C _ T5 —i I I —— - "" ——1 * O to )d c ty c u .* :¾ 5 2 o o to > 2 *5 --4 p ·η -a n > to ^ *j n "S .2 C 3 « ” Z 44 id 0) T3 C v CW Vd O. C3 <3 Λ -d »52« ij o o P* 3 J3 ^ % r· Ύ + * w5C<y« Λ! ϋ β -» <*> L^^O) >_ o r-* a) to S ° .-0 tO U id —i tO 0) id Π O O H Ό « ® 0 o y Ξ “ c 3---- u .-4 o a Z u -g o -< »> o ·
._ .d Id W O. to C
Ij H B. » « £ t. -a t« <ϋ · u ^ J3 c G u J* fljtuijytio» cm « aj >, μ «« 5) to Id Id 0) **) .2 L :o « r-4 v 1 r2 » id to to ÄU-I Ό oroS23f.2 ΓΖ rtO o -d Ο Ό T3 c r^. to
£ rS .-( c 4, --4 --J
_ 'T. o <o 4J I a S S u ji c <u M 2" 4| *J 4» O 4-> . id 0) td-4 10 0) *7 ., w -a t4-i to >, M ·* rtl 11 «5 Ϊ .5 · to v •5 ----—--to a. c a c 2, o to o to <u H R :o tj ·<-4 *j -a jj e v u v .« * - 0 g -0 -g
Q. id O W
φ jj iJ Qj · Λ O
e te I u to « a ^ ·2 "2 -, o c—<ton e jito—<« .-( 3 N I o o u ij1' ^ ii .-. -d .-4 ·Η to Ud (0 <0 a c- u cm &. a. o> c οι j<! 2 VdO<3 O O id 04 «3 Ό ··* .d 4|idC id W 4Jld C-^UCO< 4j ij ο. o toe· (0a.OfS3t«o
r « -H 0-4 )- -H 5 J) ^ H 4J
ο 0JT3Cu±jN"O 4>*T3 ;0 ··-< M ·—< *5 toraci f-ί I I o. a> cr^ c
r* 5Λ «mUUOa>4 Λ ·—· <y O O· ^ W
c c CN Ο. >λ -Ο Γ- > ^ ,r^ u "O
λ· ,_j a I AJ I a ' I a ΰ -O
ώί c O J ί w S
o « -4-dC3-4-< -tf* g g ° * -,.-) *J Ό · ·“* •r k o M w Θ ' J£ u v x o 4) 4M <U Vd .„ -— — ——— -c 4_i im ud :<o -, I. t I m to a> μ-· « c « ^ JJ- > 41
OC0 OCO
c -d 00 .-4 --4 00.-4 te 4J )4
5 o o) m o<uw " :3 2 2 :S
u Vi U U VI U 4-i 0 ’d ‘d i Ϊ *3 ?·Λ ‘S F-Λ h w Π
S -S ^."1 'S'*."- !c « « m S
ω ld-drt bd o 1-4 >. >> tn ω a, I i5 Q,|r«- a O 4)>dtOtoaj | —4 —— ~ — I —4 —4 O O .O *0 -_.>>· a -d >, « n toto c<«teÄ >. 14 a O >|U M O « fl 0* C O _» dj 44 —d .-4 dj 44 —I --4 id 4-4 *J 4d 4) O bd 04 O ä -1 c 5) 3 -( Ό 01 04 t0 Λ Ό ^ I f {, lo i Piti il ^ :S O -s *
O a νΔ dl N CQ Ό V N u u O
u —4 'r* A t-O f—« - 4*^ A ^ V W<e<yO»^
tn r-«^-or-> £Q Γ0 OiCUOiJ
__ ____J_I CC 0* w > 8 6 3 9 4 7
H
M
I O ·*
ζ} * 4J
P'»» »»«4 0) Ό
C
<3 MW ' —f-^ —“i •fl
tl JC
4) W
ti :o
•W ti VM
> β • rt | σ f-» (Tl <N Ή tl e · t » · Γν H H N ^ ci ti J< JZ-----u 4J O >> ai o ti tl tl • rt G tl > O 3 • rH "rt ti ti ti ji 3 :m
m ti O
•w i σ. σ\ cm m
Ό ti β · · · OI
• rt Ci rt ι-rt rH W tl o λ _____ ... -—— « rt! 3 ti
• rt Ci *W
tl I ^ > U O Ό *w O r* U ti ^ C J<
-O CO
-I c M CO ci <0
^ K tl —I
^ ) (A H
—I CL. O '— < 01 O i" ja ti CO O O vO ·
«k A * A CO
{-* · r3 O *-< *—<«** V) * ______:§ 0 Ό
• rt OI
ti a 3 ti I tl •w ti o) t· t· n ti m ι υ m n oi w c i-< «e C c tl JS O <N | o O c 3 —I r-< -rt -rt o ci Ci. tl Cl Cu (X te · d o co o o :o 01 W ti G ti ti tl ti | Ό oo o» a. o «o o. ma «ti o tl *rt »rt O »rt ti -rt *1—| ci »—♦ tft-aatIN -o 4) Ό r-< *a
m o i o m c i —>i o C
js -h ti ti oi —· m·-· cm | rsi a Λ ί'Ί >rM O tl O « i ti | ti * I» ti « rt oo r- p r». m r- r^rt Ov c r—I W l~l »rt tl W trt w t > -rt ·-» m _____-
« Ό I
CU II II .W
« :o c m i—i c rt w > ti ti a o = o o c o co
Jt H aw rt tow ti ti m O OI tl 0«ti tl 41 «ti en ti ti rt ti u i t-ι -w a i ‘W ai ·—1 m ω c i c i <*· i-ι > O ^ N 3 <? N o« | (y A A QJ A A ^3 f*>* C ti —i o u —i e ti·-» oi air- aif" Cd «l
flr-iMi-t. OO C
>—i >. » G —i >, · c mm CO
o t, u cc o >. ti äo o mm « «n tl tl 0) —I -W tl«-w.rt tl tl ti m (Λ «9i-*"3 o» Θ —1 "3 oi oi m tl
Sill Slljl i S ti «
i e c o icaco mm <-» S
3 o oi en co «o « cN ti t> sm i H -H « cO -W .w » Olli (iti rt-v-i ΓΟ ·—i — "3 C3 ota ««
_______Oi tO
63947 c
V
UI
X
<u M > «« CO « I <M «Ϊ Ό . 4»
rt * « * 00 O
o» o © O c -o
H M
ui cm 0J to Λ___:o <-* rt . j .-1 —< T3 > C * • H O ui Jrf
4J W CO
ν' « <u c ~n <J Ό :0 «C0 jC ι—I *3
O Cj C ι-t C
0 I oi t-> « ^ « . ¢5 » * ·<Α
C ο» Ο Ο OX
ο rt M W
2 S *0 S« u Ή
3 10 V
1 I Ul *ft .M___<β Ό
U---< to C
to -a w * 3 G 0 3 Λ « υ
O to Ό X O
UI m οι ι- ui *J Ö «β X ui tn rt |2 Ό _ £ « ό a S g 3 ®{ u I rt . O Ό J o ui · * „ o» to 2 .* »rt ~ · ·*= *ί
k_| Λ V? •'V
E & o r« 00 3 « JZ- » ·> · x G ui MQ rH O ι-t <0 U rt . .2 3 rt Ό SJ u a £ u
Jo 2 > rt >
-S , __- - - - - to VM
t$ m " 1 ri ——— im {« H *-> m ω ö s <s ? m y r*4 · ·Μ S rt oi G op e u υ rt c S >, u o £ «
on *J rt *«"1 O
O 3 u ui .m ui ,2 ui Λ rt £ “ m rt I u rt —i O Ό _c c t—i rt CS *—l •f O <M I O 3 rt «
L -H | ·-> -M «UI rt U
rS ex UI OI ex s* Op o rt I o —' . -rt > U U e UI ui U £ m rt ex o rt rt ex u so ^ u .Ϊ7 -2 O U .3 « VM 3 e tn Ό CX N rt -3 op „ o, m 60 rt I o e ri* e op JI e f—4 U rt rtr-4 *rt rt · ^ .M OI ex Xl > OI O £ rt3 rt e «li i « *j S Ϊ vm cu rv rv r* rv rv ,n t9, 9 (M ^ *-H «-4 «-* 0 *2
w :o -SS
Lu Ό 3 rt
.M UI
> Ό to ________ rt « s s
Il ui O
e rt I~l «H U rt
O C O Ό '-‘O
H UM ·Μ l-Ι 13 o rt u e »rt o *«·
to U UI O X rt G
h ex I UI Vi > O
3 | r-4 rt rt ui TJ -J N O rt rt rt · » <e u u o u —i o G te ui rt ex I O' o e G X e
| r~4 —I -u» <—lOO ‘3 O
.-<>,« e o tn m e *-< XX ta O e rt G rt Ό o
rt u rt 1 «M »H UI UI xl ·*-t U
3 rt 3 *—i "3 rt rt rt rt O -rt 3 aiii saa ujeo o taco rt rt « 'ί'Ί^ M o VÖ Ui (N .M 4-> i-» 3 9 tQ \£) r-i -r4 · U <V V V) V* '·* rM^*On (M 09 Cp Qi O ^ ----- --------- 1--- j ^
__ - I
10 63947 7i<-halogen-3,20-dioxo-4-pregnenerna med formeln III uppvisar Sven topisk anti-inflammatorisk aktivitet och är säledes användbara för behandlig av kortikosteroid-känsliga dermatoser, säsom kontakt- och allergisk dermatit och psoriasis. Den kan päföras topsikt eller lokalt i varje konventionell farmaceutisk form, förutsatt att den är fri frin syror och baser.
P.A. Diassi et ai., J. Med. Chem., voi. 10, 551 (1967) beskriver 7^-klor-A-nor-progesteron och avslöjar att införigen av 7-kloratomen i hör grad reducerar den progestationala aktiviteten av den 7-osubsti-tuerade prekursorn. Vidare har P.A. Diassi et ai. avslöjat att ingen 7oi-klor-4-dehydro-3-on nägonsin rapporterats säsom erhällen väre sig genom oxidation av en 4-dehydro-3-on med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenso-kinon i närvaro av klorväte (varvid kinonen samtidigt reduceras tili motsvarande kinol) eller genom tillsats av klorväte tili 4,6-bis-de-hydro-3-oner; de antager att steroider uppvisande en 7<X-klor-4-dehyd-ro-3-on-struktur kan existera i reaktionsblandningen, men är obestän-diga och övergär tili 4,6-bis-dehydro-3-oner vid försök att isolera nämnda 7oc-klor~4-dehydro-3-oner och befria den frän kinonen och kino-len.
Det har emellertid nu visat sig att 7*-klor-4-dehydro-3-oner kan iso-leras i huvudsaksligen ren form och fria eller väsentligen fria frän motsvarande 6,7-dehydrohalogenerade föreningar, kinon och kinol. Det har även helt oväntat visat sig att 7<x-halogen-4-pregnen-3,20-dioner och särskilt 7<*-halogen-l,4-pregnadien-3,20-dioner i allmänhet är vär-defulla steroider med värdefull aktivitet, säsom kortikoidaktivitet.
Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas av, att man (A) adderar ett halogenväte, nämligen klorväte, bromväte eller jodväte, tili 6,7-dubbelbindningen av en förening med formeln
CHoG
c=o __Q (lV) 11 63947
väri den steckade linjen X, Y, W, Q och G har den angivna betydelsen i närvaro av ett inert lösningsmedel, med det förbehället att (i) när halogenvätet är klorväte, sS är X en väteatom, (ii) när Y är gruppen (Hr/3-0H) och halogenvätet är bromväte, sä är X en väteatom och (iii) när Y är gruppen (H,(3-OH) och halogenvätet är jodväte, sä är X en väte-, klor- eller fluoratom, eller (B) omsätter en förening, som har formeln Cf"U G
i 2 c=o väri X, Y, W, Q och G har den angivna betydelsen, med undantag för att G inte är en hydroxigrupp med ett halogeneringsmedel med förmäga att ersätta 7of-hydroxigruppen med en 7o<-halogenatom, nämligen klor eller brom i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, och när s£ önskas eller är erforderligt, underkastar den erhällna produkten ett eller flera av följande slutsteg i godtycklig ordningsföljd: a) hydrolys av en förestrande grupp resp. grupper i 17c<- och/eller 21-ställningen tili hydroxi, b) förestring av hydroxigrupp i 17<*- och/eller 21-ställningen, c) reduktion av en 11-oxogrupp tili en Ιΐβ-hydroxigrupp, d) 9 (11)-dehydratiser ing av en 9-osubstituerad ll/3-ol tili en 4,9(11)-pregnadien eller en 1,4,9(11)-pregnatrien, förutom när Z är en jodatom, med efterföljande additon av klor till 9(11)-dubbelbindningen.
Huvudsteget utföres företrädesvis under vattenfria betingelser, särskilt när utgängsmaterialet uppvisar en 1,2-dubbelbindning, för reduktion av sidoreaktionerna säsom hydrolys av eventuellt närvarande estergrupper. Mättade lösningar av halogenväte i ett vattenfritt lös-ninsmedel användes företrädesvis för reduktion av reaktionstiden
Icke reaktionsbenägna organiska lösningsmedel lämpliga att användas vid föreliggande process är sädana väri utgängsmaterialet med formeln 12 63947 IV och halogenvätet är lösliga. Med "icke reaktiv" menas varje orga-niskt lösningsmedel som icke reagerar med steroidsubstratet eller halogenvätet sä att det skulle uppkomma konkurrerande sidoreaktioner. Vid föreliggande förfarande undvikes säledes lämpligen lösningsmedel säsom vatten (kan förorsaka hydrolys av estrarna), alkoholer (kan förorsaka esterutbyte under sura betingelser) och nitriler, säsom acetonitril (som skulle bilda iminoetrar med steroidalkoholer).
Särskilt lämpliga lösningsmedel för användning vid förfarandet är etrar, säsom dioxan, tetrahydrofuran och dietyleter; klorhaltiga kolväten, säsom kloroform, metylenklorid och etylendiklorid; organiska syror, säsom ättiksyra, propionsyra; tertiära amider, säsom dimetyl-formamid, dietylformamid och hexametylfosfortriamid? och dimetylsulf-oxid Dioxan, ättiksyra och tetrahydrofuran är särskilt lämpliga lösningsmedel, varvid tetrahydoruran är speciellt lämpligt för omsatt-ningar med klorväte, och ättiksyra för omsättningar med bromväte eller jodväte.
Denna reaktion utföres företrädesvis vid temperaturer inom intervallet 0-t30°C, eller företrädesvis upp tili rumstemperatur, säsom 20°C, ehuru lägre temperaturer, exempelvis -20°C, och temperaturer säsom upp tili 60°C kan användas. (Temperaturer över 30°C användes lämpligen icke utom när en 7<*-klor-l,4-pregnadien-17«rf,21-diol-3,20-dion eller ester därav framställes.) Reaktionstiderna är beroende av halogenvätet, lösningsmedlet och den använda koncentrationen. Säledes är exempelvis vid reaktion i ättiksyra additionen av jodväte vanligen fullbordad inom en eller tvä minuter, medan additionen av bromväte vid rumstemperatur kan fullbordas inom 20-60 minuter. Additionen av klorväte i tetrahydrofuran utföres företrädesvis vid 0°C, istället för vid rumstemperatur, eftersom de högre koncentrationerna av klorväte som däri-genom erhälles möjliggör att reaktionen fullbordas inom en timme i stället för inom ungefär 24 timmar.
Substituenter närvarande i 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrien- och 3,20-dioxo-4,6-pregnadien-utgSngssteroiderna förblir vanligen oförändrade under betingelserna vid detta förfarande, varför det vanligen är för-delaktigt för utgängssteroiderna att uppbära samtliga önskade substi- 13 »3947 tuenter i 7of-halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadien- och -4-pregnenpro-dukterna.
Detta förfarande utföres företrädesvis genom att man sätter utgängs- 3.20- dioxo-l,4,6-pregnatrienen eller -4,6-pregnadienen, antingen i fast tillständ eller i lösning, till den mättade lösningen av torrt halogenvate i ett vattenfritt lösningsmedel, vanligen vid 0-20°C, varvid det molära förhällandet mellan halogenvate och steroid är ungefär 40 till 1. Efter avslutad reaktion, säsom fastställes genom tunnskiktskromatografering, hälles reaktionsblandningen i isvatten och den bildade fällningen av 7ö<-halogen-3,20-dioxo-l, 4-pregnadien eller -4-pregnen avskiljes genom filtrering eller extraktion och isoleras i rent tillstSnd, vanligen genom kromatografering. Produkten, särskilt när den utgöres av en 7«,-halogen-3,20-dioxo-4-pregnen, separeras företrädesvis vid temperaturer av högst ungefär 25°C i ett tillständ som är i huvudsak fritt frän syra och bas genom att man befriar den frän överskott av syra och lösningsmedel utan att underkasta den ett kraftigare basiskt medium.
I utgängsmaterialet med formeln IV är X företrädesvis en väteatom, eftersom de 9-osubstituerade föreningarna med formeln IV i allmänhet har benägenhet att undergä addition av halogenväte lättare än deras 9or-halogen-derivat. Det är verkligen fördelatktigt även för X i slutprodukten med formeln I att vara en väteatom. eftersom de 9«*-osubstituerade föreningarna med formeln I i allmänhet ger en bättre topisk anti-inflammatorisk aktivitet än deras 9 -halogenderivat.
När utgängsföreningen är en 1,2-dihydro-3,20-dioxo-4,6-pregnadien, förlöper dess överföring tili en 3,20-dioxo-7«-klor-4-pregnen och snabbare än överföringen av en 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrien tili en 3.20- dioxo-7<X-klor-l,4-pregnadien och kan därför eventuellt utföras i närvaro av vatten utan att medföra nägon signifikant hydrolys av estergruper vilka kan vara närvarande. Vidare mäste 1,2-dihydro-4-pregnenerna med formeln I, vilka är betydligt mindre beständiga är 1,4-pregnadienerna, isoleras frän överskottet syra sä snabbt som möjligt utan att man använder ett basiskt medium och bör därför för-varas i vakuum i öppet kärl vid temperaturer av högst ungefär 25°C.
14 63 94 7 När en 7o'-halogen-ll/3-hydroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadien eller -4-pregnen med formeln I framställes ur en steroid med formeln IV, uppnlis tämligen lctga utbyten av ren produkt, om steroiden med formeln IV innehSller en 11 -hydroxigrupp. Bättre totalutbyten av ren produkt erhälles om steroiden med formeln IV uppvisar en 11-oxogrupp och den erhSllna 7i*-halogen-3,11,20-tr ioxo-1,4-pregnadienen eller -4-pregne-nen reduceras därefter vid 11-ställningen. Län^pliga reduktionsmedel omfattar natrium-, kalium- eller litiumborhydrid, tetra-n-butylammo-niumborhydrid eller litium-tri-t-butoxialuminiumhydrid, i ett inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis natriumborhydrid i ett inert organiskt lösningsmedel, omfattande metanol eller dimetylformamdi. När utgängsmaterialet med formeln IV är ett 3,ll,20-trioxo-17oc-hydroxi- l,4,6-pregnatrien-17-acylat, väri en eventuell 21-hydroxigrupp är förestrad, sker reduktion mycket specifikt vid 11-oxogruppen. När emellertid en 3-oxo-7oi-halogen-llf3-hydroxi-l, 2-dihydro-4-pregnen framställes genom reduktion av motsvarande 11-oxo-derivat (exempel-vis med natriumborhydrid), har samtidigt reduktion vid 3-ketogruppen benägenhet att uppkomma, varför bättre utbyten av den önskade produk-ten erhälles när den bildade 7e»-halogen-110-hydroxi-produkten oxideras med oxidationsmedel med förmäga att oxidera en allylisk hydroxigrupp tili en oxogrupp under i huvudsak icke-basiska betingelser. Oxidationsmedel kan exempelvis vara pyridiniumklorkromat i ett inert organiskt lösningsmedel, säsom metylenklorid, företrädesvis i närvaro av en svag bas, säsom natriumacetat, eller en karbodiimid, säsom dicyklo-hexylkarbodiimid tillsammans med dimetylsulfoxid och en svag syra, säsom pyridiniumtrifluoracetat, men utgöres företrädesvis av neutral aktiv mangandioxid i ett inert organiskt lösningsmedel vid rumstemperatur.
3,20-dioxo-1,4,6-pregnatrien- och 3,20-dioxo-4,6-pregnadienutgängs-föreningarna med formeln IV är antigen kända föreningar eller kan med lätthet framställas enligt kända metoder ur deras 6,7-dihydroderivat för effektiv dehydrogenering mellan C-6 och C-7, säsom med hjälp av kloranil eller 2,3-diklor-5,6-dicyanobensokinon (DDQ) eller genom bro-mering vid C-6 och efterföljande dehydrobromering. Eftersom ester-grupper vanligen är närvarande i 6,7-dihydroderivaten, använder man företrädesvis vattenfria betingelser för undvikande av hydrolys.
15 63947
Halogeneringsmedlet i steget B är företrädesvis antingen en tertiär amin med en N-(2-klor-l,1,2-trifluoretyl)-grupp, men i närvaro av en metallklorid eller -bromid, som är löslig i reaktiosblandningen, för framställningen av en 7©i-klor resp. 7ot-bromsteroid, eller en tertiär amin med en N-tr iklorvinylgrupp för f ramställningen av en 7<X-klor steroid. Ett speciellt lämpligt halogeneringsmedel är N-(2-klor-l,l,2-trifluoretyl)-dietylamin, även känt säsom fluoramin; reaktionen mellan steroiden och fluoramin utföres företrädesvis vid mättligt läga tem-peraturer, sSsom vid ungefär 0°C, under en inert atmosfär, exempelvis under argon, neon eller kväve, och under vattenfira betinqelser. Samtliga primära och oblockerade sekundära alkoholgrupper, dvs. vid 21- och 16c\-ställningarna, men icke vid ll(3-ställninqen, bör vara skyddade, exempelvis genom förestring. Det lämpligaste molära förhällandet mellan fluoramin och steroid är ungefär 6:1.
Den lämpligaste metallkloriden och -bromiden är litiumklorid och -bromid. När fluoraminen användes tillsammans med litiumbromid säsom bromeringsmedel, utgöres lösningsmedlet företrädesvis av ett halo-genhaltigt kolväte, speciellt metylenklord, och produkten är en 7<*-brom-steroid. När fluoraminen användes tillsammans med litiumklorid säsom kloreringsmedel, utgöres lösningsmedlet företrädesvis av en eter, särskilt tetrahydrofuran, och produkten är en 7oi-klorsteroid.
Det molära förhällandet mellan litiumklorid eller litiumbromid och steroid är företrädesvis ungeför 12 till 1.
Reaktionen mellan steroiden med formeln V och fluroaminen, eventuellt i närvaro av litiumklorid eller -bromid, fär företrädesvis fortlöpa tili fullbordande, exempelvis tills tunnskiktskromatografering visar att utgängssteroiden icke längre är närvarande. Produkten kan sedan isoleras genom indunstning av reaktionsblandningen och renas genom kromatografering för bildning av det önskade 70(-halogenderivatet, i vissa fall i blandning med motsvarande 7-osubstituerade 6-dehydro-derivat, speciellt när fluoraminen separat användes säsom halogene-ringsmedel. En sädan blandninq kan separeras genom att man överför detta 6-dehydroderivat tili ett der ivat, som med lätthet kan separeras frän 7<y-haloqonproduk ten qonom kromatoqrafer inq, särskilt tili ett 6,7-disubstituerat derivat, exempelvis till motsvarande fe,7B-diol aenom omsättninq med osmiumtetroxid i dioxan i närvaro av pyridin.
_ · I
16 63947 7iX-klor föreningarna med formeln I kan även framställas ur en steroid med formeln V genom omsättning med N,N-dietyl-l,2,2-triklorvinylamin i ett halogenhaltigt kolväte, säsom metylenklorid, i egenskap av lösningsmedel och företrädesvis vid mättligt läga temperaturer, säsom vid ungefär 0°C, och under en inert atmosfär, säsom kväve. Det molära förhällandet mellan N,N-dietyl~l,2,2-triklorvinylamin och steroid är företrädesvis ungefär 6 till 1.
Föreningen med formeln V, som i detta förfarande reaqerar med haloge-neringsmedlet, uppvisar företrädesvis en 1,2-dubbelbindninq, eftersom de bildade 1,4-pregnadienerna i allmänhet är mera beständiga, lattare kan isoleras och är mera aktiva säsom topiska anti-inflammatoriskä medel än motsvarande l,2-dihydro-4-pregnener.
Steroiderna med formeln V, behövliga sSsom utgängsmaterial vid för-farandet, är nya föreningar och kan framställas genom överföring av motsvarande 6/3,7/3-dihydroxiderivat tili 6/3,7/^-alkvlortoalkanoatestrar, hydrolys vid 7-ställningen med svag syra och efterföliande reduktion av det erhällna 6/3-acyloxi-7$-hvdroxider ivatet, företrädesvis med krom(II)acetat, natriumacetat och vattenhaltig ättiksyra i aceton.
Produkten fr^n endera av de bäda huvudreaktionsstegen vilka beskrives ovan (utgäende frän en steroid med formeln IV eller V) kan sedan underkastas ett eller flera slutsteg a) tili f), vilka beskrivits ovan. Om det är lämpliqt eller icke eller t.o.m. väsentligt att utföra sädana slutsteg är normalt helt tydligt för en erfaren steroidkemist; det kan ofta vara lämpligare att utföra motsvarande kemiska förändrin-gar under framställningen av steroiden med formeln IV eller V.
7«-halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadiener och -4-pregnener uppvisande esterfunktioner vid C-16, C-17 och/eller C-21, kan överföras tili 7a-halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadiener och -4-preqnener uppvisande fria hydroxigrupper vid C-16, C-17 och/eller C-21, exempelvis genom inverkan av sura förtvälningsmedel, exempelvis en stark mineralsyra och företrädesvis 70 %-ig porklorsyra i metanol. Genom att reqlera reaktionstiden och mänqden syra kan man överföra ett 17,21-diklorväte-karboxylat tili motsvarande 17-monoester eller 17,21-diol. Förenin-garna enligt uppfinningen uppvisar en halogenatom vid C-7, varför 17 63947 basiska hydrolyserinqsmedel vanligen icke är önskvärda, eftersom icke önskvärda sidoreaktioner ofta kan äga rum, säsom eliminering av 7*x-halogenatomen; milda basiska förtvälningsmedel säsom natriumväte-karbonat i vattenhaltig metanol kan emellertid ofta användas med fördel.
Hydrolysen av en förestrande grupp vid C-21 eller vid C-16 utföres företrädesvis med hiälp av diastasenzym av malt i vattenhaltig etanol. Maltd iastas hydrolyserar 7<X-halogen-3,20-dioxo-pregnadien-17,21-dikol-vätekarboxylat endast vid C-21, varvid man erhäller 17-monokolväte-karboxylater, vilka eventuellt kan omestras vid C-21 p£ känt sätt med acyleringsmedel som inför en annorlunda acylfunktion iämfört med den som är närvarande vid C-17 för bildninq av blandade 17,21-diacyl-der ivat.
160(, 170(-ortoestrar och 17o(,21-ortoestrar kan hydrolyseras vid 16 -och 21-ställningarna för bildning av en 17-ester. Denna hydrolys utföres företrädesvis under milt sura betingelser, säsom i närvaro av en lägre alkansyra, exempelvis ättiksyra eller propionsyra, eller en stark mineralsyra, säsom saltsyra eller svavelsyra. När nägon substituent icke är närvarande vid C-16, utföres hydrolysen företrädesvis under buffrade betingelser vid ett pH inom intervallet 4-6.
Hydrolysen av 17o(,21-alkylidenoxi-, -cykloalkylidendioxi- eller -aralkylidendioxiqrupp till 170(,21-dihvdroxigrupp utföres normalt under milt sura betingelser, säsom med 50 %-ig ättiksyra i vatten, företrädesvis under inert atmosfär, säsom kväve. 21-etylenketaler och 17o(,20?20,21-bis-metylendioxigrupper kan även hydrolyseras under milt sura betingelser; 17o<,20;20,21-bis-metylendioxigrupper kan hydrolyseras under i huvudsak neutrala betingelser med hiälp av trifenvlkarbe-niumtetrafluorborat.
De lämpligaste föreningarna enligt föreliggande uppfinninq uppvisar estergrupper vid C-17 och inkluderar 17-mono- och 17,21-diestrar, särskilt 17-propionater, 17-n-butyrater och 17-bensoater. Det är vanligen fördelaktigt att ha dessa estergrupper närvarande redan i utgängsmaterialen med formlerna IV och V. Det är emellertid ibland lämpligt att införa dessa estergrupper efter det att nämnda huvud-
_ I
18 63947 reaktionssteg enligt uppfinningen utförts.
17cx,21-diestrarna kan säledes framställas genom acylering av mots-varande 17o(,21-dioler eller 170l-hydroxi-21-acyloxiföreningar, före-trädesvis med hjälp av en karbonsyra med upp tili 12 kolatomer eller retinsyra tillsammans med ett förestringsmedel eller med hjälp av ett reaktionsbenäget derivat av nämnda syra. Steroiden kan speciellt omsättas med en lämplig syraanhydrid i närvaro av en stark syrakata-lysator, säsom toluen-p-sulfonsyra, perklorsyra eller ett kraftigt surt katjonbytarharts, eller med trifluorättiksyraanhydrid och ifräga-varande syra, säsom en lägre alkansyra, och en kraftigt sur kataly-sator.
Innan en 17fX-hydroxigrupp förestras, bör varje eventuell ll(i-hydroxi-funktion skyddas, säsom Ιΐβ-trifluoracetatet, som efter förestring vid C-17 kan hydrolyseras med mild bas, säsom en utspädd vattenlösning av natriumbensoat, utan att andra estergrupper vid C-17 och/eller C-21 hydrolyseras. 17<*-förestringen kan alternativt utföras pä en 11-oxo-förening och 11-oxogruppen kan sedan reduceras (säsom beskrivits ovan efter diskussionen av det första huvudreaktionssteqet) för bildning av det erforderliga llft-17a-diol-17-acylatet.
17.21- diestrar kan även framställas genom acylering av de motsvarande 21-hydroxi-170l-monoestrarna med ifrägavarande syraanhydrid eller syra-klorid under basiska betingelser, företrädesvis i närvaro av en ter-tiär organisk bas, säsom pyridin, kinolin, N-metylpiperidin, N-metyl-morfolin, p-dimetylaminopyridin eller N,N-dimetylanilin.
17<X-monoestrarna enligt uppfinningen kan framställas genom hvdrolys av en motsvarande 17,21-ortoester eller 17oc,21-diester enligt ovan; 17.21- ortoestergruppen kan införas genom omsättning av en 17<x,21-diol med en alkylortoester, antingen före eller efter utförandet av huvud-reaktionssteget enligt uppfinningen.
En 21-divätefosfatester framställes företrädesvis i ett slutsteq efter omsättning av motsvarande 21-hydroxiföreninq med pyrofosforylklorid. Mono- och dialkalimetallsalterna och jordalkalimetallsalterna av 19 63947 divätefosfatestern kan erhSllas genom partiell eller fullständig neutralisering med en alkalimetallmetoxid eller jordalkalimetall-metoxid.
Reduktionen av en 11-oxogrupp till en llft-hydroxigrupp har redan beskrivits.
När 7t*,9o<,ll/3-tr ihalogenföreningarna och 7oc,9cx-dihalgen-116-hydroxi-föreningarna med formeln I framställes, kan 9*, Ιΐβ-dihalogen- eller 9<*-halogen-atomerna vara närvarande i molekylen före införing av 7^-halogenatomen. 9at, Ιΐβ-dihalogen- eller 9<*-halogenatomerna kan emellertid införas i 7 halogen-9(11)-dehydroföreningen (speciellt en 7e<-halogen-3,20-dioxo-l,4,9 (11)-pregnatr ien) , vilken kan ha erhSllits ur en 7<*-halogeri-ll?3-hydroxi-3,20-dioxof örening genom dehydratiser ing med metansulfonylklorid och en tertiär amin, säsom kollidin, i en dialkylamid, säsom dimetylformamid, i närvaro av svaveldioxid. Säledes ger exempelvis omsättning av en erhSllen 7<x-halogen-9 (11)-dehydro-förening med klor i ett halogenhaltigt kolväte, säsom kloroform, i närvaro av en tertiär amin, säsom pyridin, motsvarande 7<x-halogen-9oi,llfl-diklorderivat. Alternativt ger reaktion av den erhSllna 7«-halogen-9(11)-dehydroföreningen med fluorväte och en N-klor-amid eller N-brom-amid eller med klorväte och en N-brom-amid i ett inert organiskt lösningsmedel 7«,9oc,lip>-trihalogenderivat, vari den mera elektronegativa halogenen substituerar llft-ställningen. Vidare ger omsättning av den erhällna 7<x-halogen-9 (11)-dehydroföreningen med en N-klor-amid eller N-brom-amid (företrädesvis N-klor-succinimid eller N-brom-succinimid) och en stark mineralsyra, företrädesvis perklor-syra, i ett inert organiskt lösningsmedel, säsom fuktig dioxan eller tetrahydrofuran, en 110-ol med en 9<*-klor- eller 9$<-bromsubstituent.
17e»-klorering eller bromering kan utföras med hjälp av en N-klor-amid eller N-brom-amid, speciellt N-kloor-succinimid eller N-brom-succinimid, i ett inert organiskt lösningsmedel, säsom tetrametylensulfon, vid reducerad temperaturer och företrädesvis i närvaro av en mineralsyra, säsom fluorvätesyra.
20 6 3 9 4 7
Framställning av utgSngsämne.
7/3-hydroxi-l, 4-preqnadien-3,20-dioner 9c<-fluor-16at-metyl 1,4-preqnadien-6(3,7/3,ll(3>,17oC ,21-pentol-3,20-dion- 6,7-n-butylortopropionat-21-acetat Försätt 3 g 9ol-f luor-16<*-metyl-l,4-pregnadien-6/i,7e,ll(3,17o(, 21-pentol-3,20-dion-21-acetat i 15 ml dimetylsulfoxid med 5,4 ml tri-n-butylortopropionat och 0,225 g toluen-p-sulfonsyra-monohydrat och omrör 3,5 timmar vid rumstemperatur. Hall reaktionsblandningen i 500 ml vatten och 100 ml mättad vattenlösning av natriumvätekar-bonat. Extrahera vattenblandningen med etylacetat, tvätta de kombi-nerade extrakten med vatten, torka over magnesiumsulfat och indunsta tili en Sterstod omfattande 9c<-fluor-16<*-metyl-l,4-pregnadien-6/3,-7 fi, 11β, 17 <*, 21-pentol-3,20-dion-6,7-n-butylortopropionat-21-acetat.
9cl-f luor-16d-metyl-l,4-pregnadien-6fl,7fl,llfl,17o(,21-pentol-3,20-dion-6-propionat-21-acetat Lös produkten frSn det föregäende steget i 50 ml isättika och 1 ml vatten. Förvara reaktionsblandningen en timme vid rumstemperatur, hali den sedan i 500 ml isvatten och avskilj den bildade fällningen genom filtrering. Tvätta fällningen med vatten och torka vid rumstemperatur för bildning av 9a-f luor-16<X-metyl-l,4-pregnadien-6f3,7fl ,ll(3,17o<,21-pentol-3,20-dion-6-propionat-21-acetat.
9fr-fluor-16o(-metyl-lt4-preqnadien-7fl,ll(3,l7cx ,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat Försätt 3 g 9o(-fluor-16o<-metyl-l,4-pregnadie-6(3,7/3,11(3,17<*,21-pentol- 3,20-dion-6-propionat-21-acetat i 750 ml aceton med en lösning av 21 g natriumacetat, 60 ml vatten och 15 ml ättiksyra och därefter med kromin )acetat-uppslamning (nyframställd ur 70 g krom(III)klorid reducerad med natriumacetat enligt kända procedurer). Omrör reaktionsblandningen 2,5 timmar vid rumstemperatur, filtrera och indunsta. Sätt vatten tili den erhällna Sterstoden, extrahera med etylacetat, tvätta de 2i 63947 kombinerade organiska extrakten med vatten, torka och indunsta i vakuum för bildning av en äterstod omfattande 9a-fluor-16<X-metyl-l,4- pregnadien-7ftfll£>,17<*,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat. Rena genom om- kristallisering ur aceton: hexan; smältpunkt 181-185°C; CotJ^ + 48,7°
D
(dimetylformamid).
Följande exempel äskädliggör förfarande enligt uppfinningen. De angivna temperaturerna avser Celsius-grader.
Exempel 1 7c<-klor-16<x-metyl-l,4-pregnadien-llft,17o<, 21-tr iol-3,20-dion-17,21- dipropionat_ A. Sätt 2,0 g 16<*-mety 1-1,4,6-pregnatr ien-llfl,17o(,21-triol-3,20- dion-17,21-dipropionat till 24 ml dioxan, som mättats med torr klor- vätegas. Omrör blandningen 16 timmar vid rumstemperatur, hall den i 600 ml isvatten, avskilj den erhällna fällningen genom filtrering, tvätta fällningen med vatten och torka i luft. Separera komponenterna i denna fällning pä silikagel genom tunnskiktskromatografering med användning av eter/hexan (2:1) säsom framkallningslösningsmedel och eluera med etylacetat det band som innehäller 7c*-klor-16rt-metyl-l,4- pregnadien-ΙΙβ, 17-,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, säsom fast- ställes genom ultraviolett ljus. Indunsta de kombinerade etylacetat- eluaten och triturera den erhällna Sterstoden med aceton/eter, avfiltrera och torka den triturerade fällningen för bildning av 7d-klor-16<*-metyl-l, 4-pregnadien-ll(3,17<x, 21-tr iol-3,20-dion-17,21- dipropionat; smältpunkt 212-216°; + 42,6° (dimetylformamid) ; |MJ+ 522, 520; k metanoi 242 nm ° f max Föreningen enligt detta exempel kan alternativt framställas enligt följande procedurer IB och 1C.
__ - l.
22 63947 B. 7<x-klor-16c*-metyl-l,4-pregnadien-17c*,21-diol-3,11,20-trion- 17,21-dipropionat_
Matta 137 ml torr tetrahydrofuran vid 0° med torr klorvätegas.
Tillsätt 6,85 g 16<*.-metyl-l,4,6-pregnatr ien-17 <*,21-diol-3,11,20- tr ion-17,21-dipropionat och omrör reaktionsblandningen vid 0° under en timme. Hall denna blandning i 1 liter isvatten och omrör 1/2 timme. Avskilj den bildade fällningen genom filtrering, tvätta den med vatten och torka den i luft för bildning av 7c*-klor-16Ä-metyl-l,4- pregnadien-17<*,21-diol-3,11,20-tr ion-17,21-dipropionat. Rena genom omkirstallisation ur metanol/aceton, innehällande ett spär av propy- lenoxid; Coe]26 + 75,2° (dimetylformamid) ; CMJ+ 520, 518?
D
smältpunkt 180-183°? \ Me0H 238 nm (£ 15.800).
Λ max C. Försätt en lösning av 3,2 g 7of-klor-16oC-metyl-l,4-pregnadien- 17oi,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat i 24 ml tetrahydrofuran och 8 ml metanol vid 0° under kväveatmosfär med 0,697 g natriumbor-hydrid och omrör reaktionsblandningen 15 minuter vid 0°. Hall bland-ningen i 1,8 liter isvatten och 250 ml IN saltsyra. Avfiltrera den bildade fällningen och torka den i luft för bildning av 7<*-klor-16 -metyl-llfi,17e*,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Rena denna genom omkristallisation tvk gänger ur aceton/metanol/isopropyleter? {£ 15.600); v nujoi 1743f 1730f 1720f 1652, 1610, 1595 cm “1? max NMR (dmso-d6) g 0f84 (C16-CH3, d J7Hz), 1,02 (C13-CH3, s), 1,42 (C10-CH3, s), 4,38 (11 -H, mult.), 4,67 (7 -H, mult.), 4,80 (C21-H, s), 5,95 (C4-H, s), 6,20 (C2-H, dd J10,2Hz), 7,35 ((^-H, d JlOHz) .
23 6 3 9 4 7
Exempel 2 7ö<-brom-16^-metyl-l, 4-pregnadien-110,17 <x, 21-tr iol-3,20-dion-17,21-dipropionat_ A. Sätt 0,29 g 16<*-metyl-l,4,6-pregnatrien-ll/3,17<*,21-triol-3,20- dion-17,21-dipropionat till en lösning av 30 % (vikt/volym) torrt bromväte i 4 ml ättiksyra, som pä förhand kylts till 0°. Omrör reak- tionsblandningen en timme vid 0°, hall den i isvatten, avskilj de bildade fasta substanserna genom filtrering, tvätta fällningen med vatten och torka den. Rena genom triturering med aceton/eter och torka den triturerade fällningen för bildning av 7oc-brom-16<x-metyl-l,4- pregnadien-110,17«*,21-tr iol-3,20-dion-17,21-dipropionat (0,19 g) .
Smälpunkt > 295°C; |e<]26 + 37^0 (dimetylformamid) ;
D
-v metanol 242 nm (C 15.350)? max . nujol ^ 1743, 1735, 1660, 1612, 1600 cm χ max NMR (dmso-dg)& 0,85 (C16-CH3, d J7Hz), 1,03 (C13-CH3, s), 1,43 (C10-CH3, s), 4,38 (11 -H, mult.), 4,75 (7 -H, mult.), 4,81 (C21“H, s), 5,86 (C4-H, s), 6,19 (C9-H, dd J10, 2Hz), 7,31 (Cj-H, d JlOHz) .
Förening enligt detta exemple framställes alternativt enligt följande procedurer 2B och 2C.
B. 7<k-brom-16o(-metyl-l, -f 4-pregnadien-17of, 21-diol-3,11,20-tr ion- 17,21-dipropionat_ Försätt en lösning av 0,5 g 16e<-metyl-l,4,6-pregnatrian-17o<,21-diol- 3,ll,20-trion-17,21-dipropionat i 2 ml isättika vid 0° med en nyfram-ställd lösning av 3 g torr bromvätegas i 8 ml ättiksyra vid 0°. Omrör reaktionsblandningen en timme vid 0°, hali den i 400 ml isvatten, omrör 30 minuter, avfiltrera den bildade fällningen och tvätta den med 24 63947 vatten, tills vattentvättvätskorna är neutrala. Torka den i luft för bildning av 70<-brom-16<X-mety 1-1,4-pregnad ien-^oe^l-d iol-3,11,20-trion-17 ,21-dipropionat (0,51 g) ; [of]26 + 105,1° (dimetylformamid), \MeOH 238 nm {£ = 15.400). ° ftmax C. 7gt-brom-16o(-metyl-l, 4-preqnadien-llft, 17<*,21-triol-3,20-dion- 17,21-dipropionat Försätt en blandning av 2,84 g 7<X-brom-16o(-metyl-l, 4-pregnadien-17**,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat och 0,573 g natriumbor-hydrid under kväveatmosfär vid 0° med 8 ml metanol, som pä förhand kylts till 0°, och omrör blandningen 5 minuter vid 0°. Hall reaktions-blandningen i 2 liter isvatten och 300 ml IN saltsyra, avfiltrera den bildade fällningen och tvätta den med vatten. Torka den i luft för bildning av 7o(-br om-16o<-mety 1-1,4-pregnad ien-ΙΙβ, 17«, 21-tr iol-3,20-dion-17,21-dipropionat (2,6 g). Rena genom omkristallisation ur aceton/eter/hexan; 1,44 g.
Exempel 3 7rt-brom-16ot-mety 1-1,4-pregnad ien-ΙΙβ, 17«, 21-tr iol-3,20-dion-17-bensoat-21-ace tat_____ A. Försätt 0,31 g 16c<i-metyl-l,4,6-pregnatrien-ll|3,17<*,21-triol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat med 6,2 ml 30 %-ig bromvätelösning i is-ättika vid 0°. Efter en timme vid 0° hall blandningen i isvatten, avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten och torka den i luft. Rena den genom tunnskiktskromatografering pä silikagel med användning säsom framkallningslösningsmedel av eter/hexan (2:1) och eluera med etylacetat det band som innehSller den önskade produkten, säsom faststalles medelst ultraviolett ljus. Indunsta de kombinerade etylacetateluaten till en Sterstod, omfattande 7<x-brom-16c*-metyl-l,4-pregnadien-llft,17oi,21-triol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat. Rena ytterligare Sterstoden genom triturering med isopropyleter (utbyte 0,125 g); smältpunkt 190-192,5°; BcrfJ26 + 77,3° (dimetylformamid) ; \ metanol 232 nm (£ 27.600).
^ max 25 6 3 9 4 7 Föreningen enligt detta exempel kan alternativt framställas enligt följande procedurer 3B och 3C.
B. 7<x-brom-16«-metyl-l,4-pregnadien-17<x,21-diol-3,11,20-trion-17- bensoat-21-acetat__ Försätt en nyframställd lösning av 9,3 g torr bromvätegas i 16 ml isättika vid 0° droppvis med en lösning av 1,56 g 16e<-metyl-l,4,6-pregnatrien-17o(, 21-d iol-3,11,20-tr ion-17-bensoat-21-ace ta t i 5 ml isättika. Omrör blandningen en timme vid 0°, hali den i isvatten, omrör vattenblandningen 30 minuter, avfiltrera den bildade fMllningen, tvätta den med vatten och torka den i luft för bildning av 7tf-brom-16<tf-mety 1-1,4-pregnadien-17<*,21-diol-3,11,20-tr ion-17 -bensoat-21-acetat (1,6 g). Rena ytterligare genom omkristallisation ur aceton/hexan; C. 7<x-brom-16i*-metyl-l, 4-pregnadien-llfi, 17oc, 21-triol-3,20-dion-17- bensoat-21-acetat_________ (1) Försätt en blandning av 0,05 g 7<*-brom-16o(-metyl-l,4-pregnadien-17cn, 21-d iol-3,11,20-tr ion-17-bensoat-21-acetat och 0,1 g natrium-borhydrid under kväveatmosfär vid 0° med en pä förhand kyld lösning av 7,5 ml tetrahydrofuran Och 2,5 ml metanol och omrör reaktionsbland-ningen 25 minuter vid 0°. Hall blandningen i 500 ml isvatten och tillsätt 100 ml IN saltsyra. Avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten och torka den i luft för bildning av 7<x-brom-16<*-metyl- 1,4-pregnadien-ll/:5,17o<r 21-tr iol-3,20-d ion-17-bensoat-21-acet at (0,53 g).
Rena ytterligare genom omkristallisation ur aceton/hexan/eter; smältpukt 156-159°; + 21,1° (dimetylformamid) ;
D
v metanol 233 nm {£ 26.800); Λ max - L.
26 6 3 9 4 7 NMR (dmso-dg) & 0,89 (C16-CH3, d J7Hz), 1,12 (C13-CH3, s), 1,48 (C10-CH3, s), 2,13 (OAc, s), 4,46 (11 -H, mult.), 4,96 (C2i“H, kvart.), 4,90 (7 -H, mult.) 6,00 (C4-H, s), 6,28 (C2-H, d,d J10,2Hz), 7,39 (Cj-H, d, JlOHz) , 7,50-8,00 (fenyl, mult.).
(2) Föreningen enligt detta exempel kan alternativt framställes pä följande sätt: Försätt en blandning av 0,65 g 7crt-brom-16<*-mety 1-1,4-pregnadien-17c<,21-diol-3,ll,20-trion-17-bensoat-21-acetat och 61,7 g natriumborhydrid under kväveatmosfär vid rumstemperatur med 6,2 ml dimetylformamid och 0,3 ml vatten. Omrör blandningen vid rumstemperatur under kväveatmosfär en timme och häll den i en blandning av 200 ml vatten och 50 ml IN saltsyra. Avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten och torka den i luft för bildning av 7oi-brom-16o<-metyl-l, 4-pregnadien-llf3,17<x, 21-tr iol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat. Rena ytterligare genom omkristallisation ur eter/aceton.
Exempel 4 7<*-klor- och 7«-brom-ll-oxo-l,4-pregnadien-17<X,21-diol-3,20-dion och estrar därav_ Följande föreningar har framställts enligt metoden i exempel IB, 2B eller 3B.
7<X-klor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat; smältpunkt 220-221°; + 113,3° (dimetylformamid); h Me0H 238 nm (£ » 15.000).
Λ max 7«-klor-16i<-mety 1-1,4-pregnad ien-17oC, 21-d iol-3,11,20-1 r ion-21-ace tat £<*J26 + 101,6° (dimetylformamid); t Me0H 240 nm (£ = 15.350).
D * max
7o(-klor-16P-metyl-l, 4-pregnadien-17o<, 21-d iol-3,11,20-tr ion-21-acetat, smältpunkt 175-1780. ^J2g +l34#3o (dimetylformamid); ^MeOH 237 nm (f. 17.450). D
7ö(-klor-10-metyl-l,4-pregnadien-17o<,21-diol-3,11,20-tr ion-17- 27 63947 bentsoat-21-acetat, smältpunkt 209° (sönderdelning) ; +124,7°
(dimetylformamid) ; 1 MeOH 233 nm (£ = 30.000). D
''max 7c(-brom-l,4-pregnadien-17o<,21-diol-3,ll,20-trion-17-acetat, smältpunkt 168° (sönderdelning); £<*J26 +100,7° (dimetylformamid).
7<*-brom-16oC-metyl-l, 4-pregnadien-17<*, 21-diol-3,11,20- tr ion-17,21- dibensoat, smältpunkt > 285°; Λ MeOH 231 nm (C = 31.500); |ctj26 +65,8° (dimetylformamid) .
D
7d-brom-16$-metyl-l, 4-pregnadien-17<X, 21-diol-3,11,20-tr ion-17- bensoat-21-acetat, smältpunkt 160° (sönderdelning) ; jofl2® +131,9° (dimetylformamid); 235 nm (f = 28.400). ° ' max
Exempel 5 7<*-klor- och 7o(-brom-lK5-hydroxi-l,4-pregnadien-17ot,21-diol-3,20-dioner och estrar därav_ Föreningarna enligt detta exempel framställes alternativt genom behandling av motsvarande llfi-hydroxi-7-osubstituerade 1,4,6-pregna-trien, dvs. 21-acetatet, 21-pivalatet och 21-bensoatet av 16o(-metyl- l,4-pregnadien-ll(i,17c*,21-triol-3,20-dion, med klorväte eller brom-väte pä i exemplen IA, IB och 1C beskrivet sätt och isolerar och renar var och en av de bildade produkterna pä däri beskrivet sätt för bildning av motsvarande 70(-klor- och 7<X-brom-l,4-pregnadien.
Säledes har följande föreningar framställt: 7£<-klor-16o(-metyl-l,4-pregnadien-110/17a/21-triol-3,2O-dion-21- acetat, smältpunkt 197-203°; |<*J26 +49,9° (dimetylformamid); 1 MeOH 242 nm (£ = 14.300). max 7<X-klor-l, 4-pregnadien-llf:),17et, 21-tr iol-3,20-dion-21-acetat, smältpunkt 230-233°; |c*J26 +60,9° (dimetylformamid); ^Me0H 243 nm {£ = 11.600) D max 7(X-brom-16o(-metyl-l,4-pregnadien-llö,17<X, 21-tr iol-3,20-d ion-17,21-dibensoat, smältpunkt 230-234°; 232 nm (£ = 39.800);
l*J^6 +30,5° (dimetylformamid). maX
28 6 3 9 4 7 7«-klor-16c(-metyl-l, 4-pregnadien-llB, 17<X, 21-tr iol-3,20-dion-21-bensoat, CMJ+ 514, 512.
7«-klor-16a-metyl-l, 4-pregnadien-ll(3,17<x, 21-tr iol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-propionat, smältpunkt 155-160°; £MJ+ 536, 534.
7o<-klor-16(X-mety 1-1,4-pregnad ien-ll(3,17o(, 21-tr iol-3,20-d ion-17,21- di-n-butyrat, tM] + 550, 548; smältpunkt 145-147°; χ MeOH 240 nm
(£~ * 16.500); Ιο<]2® +40,2° (dimetylformamid). m3X
D
7<*-klor-16$-metyl-l, 4-pregnad ien-llft, 170(, 21-tr iol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat, smältpunkt 195-198°; |d]2® +69,3° (dimetylformamid); iMe0H 235 nm (€ = 27.000). ° max
7rt-klor-l,4-pregnadien-lip,17c(,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, smältpunkt 125-130°; Ct*l26 +31,3° (dimetylformamid); l MeOH 240 nm «f = 16.000). D
7<X-klor-160l-metyl-l, 4-pregnad ien-ΙΙβ, 17 ot, 21-tr iol-3,20-dion-17-propionat-21-isobutyrat; |M|+ 536, 534; NMR (dmso-dg) £ 0,84, 1,04, 1.44, 4,69, 5,99, 6,24, 7,37.
7<X-klor-16/?>-mety 1-1,4-pregnad ien-ΙΙβ, 17cx, 21-tr iol-3,20-d ion-17-propionat-21-n-butyrat, NMR (dmso-d®) £ 0,92, 1,25, 1,44, 4,62, 4,72, 4.44, 6,00, 6,25, 7,39.
7Ä-klor-16<*-mety 1-1,4-pregnad ien-lip, 17a, 21-tr iol-3,20-d ion-17-propionat-21-valerat, smältpunkt 134-137°; tot]2® +37,5° (dimetylformamid); lMe0H 240 nm (£ = 13.700). ° max 7 <X-klor-16Ä-mety 1-1,4-pregnad ien-ll(3,17«, 21-tr iol-3,20-d ion, sp. 210-213°; ttxJ^G +55,3° (dimetylformamid)
D
7<X-klor-16o(-metyl-l, 4-pregnad ien-11/3,17 a, 21-tr iol-3,20-dion-17-iso-butyrat-21-acetat; CMJ+ 522, 520.
7 t*-klor-16<*-metyl-l, 4-pregnadien-ΙΙβ,17«, 21-tr iol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat; tM]+ 556, 554; NMR (dmso-dg) £ 0,88, 1,12, 1,46, 4,73, 6,02, 6,26, 7,40, 7,50-8,00.
7 <X-klor-16-metylen-l, 4-pregnad ien-ΙΙβ, 17«, 21-tr iol-3,20-d ion-17,21-dipropionat; NMR (dmso-dg) ζ 0,98, 1,44, 4,45, 4,73, 4,88, 5,50, 6,00, 6,26, 7,38.
29 63947 7o(-klor-160<-metyl-l,4-pregnadien-lie,17o(, 21-tr iol-3,20-d ion-17 -propionat-21-acetat, £MJ + 508, 506; NMR (dmso-dg) £ 0/84, 1/01» 1,42, 4,84, 4,67, 4,40, 5,99, 6,24, 7,37.
7<*-klor-16#-metyl-l, 4-pregnadien-ll/3,17ä, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-butyrat; £MJ + 536, 534; NMR (dmso-dg) & 0,85, 1,02, 1,44, 4,69, 5,99, 6,25, 7,37.
70<-klor-160(-metyl-l, 4-pregnadien-ll(3,17<X,21-tr iol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat, £M|+ 536, 5,34.
7£<-klor-160(-metyl-l, 4-pregnad ien-ΐΐβ, 170(,21-tr iol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-acetat, £M| + 522,520.
7Ä-klor-16<X-mety 1-1,4-pregnad ien-ll(3,17«, 21-tr iol-3,20-dion-21- pivalat; smältpunkt 227-230°; ) MeOH 243 nm (£ - 13.900); . max [MJ+ 494, 492.
7Ä-klor-16/3-metyl-l, 4-pregnadien-ll(3,17o(, 21-tr iol-3,20-d ion-21- acetat, smältpunkt 228° (sönderdelning) ; £<*J26 +78,3° (dimetylform- amid) ; } Me0H 241 nm (£ = 15.500).
* max 7<*-klor-16(3-metyl-l,4-pregnadien-ll/5,17o(, 21-tr iol-3,20-d ion-17,21- dipropionat; smältpunkt 125° (sönderdelning); to*!2** +74,4 (dimetyl- formamid) ; -j MeOH 241 nm (£ * 15.200).
Λ max 7ck-brom-16(i-metyl-l, 4-pregnadien-ll(5,17Λ, 21-triol-3,20-dion-17- bensoat-21-acetat, |MJ+ 600, 598; smältpunkt 170° (sönderdelning); £«*J26 +72,8°; lMe0H 235 nm (£ = 26.500).
D ' max 7<X-brom-16<X-metyl-l,4-pregnadien-ll(^, 170(, 21-tr iol-3,20-d ion-17-n- butyrat-21-propionat, smältpunkt 147° (sönderdelning); Irti2® +30,8° (dimetylformamid); tl MeOH 243 nm (£ * 15.600) ' max 7<^-brom-160(-metyl-l, 4-pregnad ien-lift, 17o<, 21-triol-3,20-d ion-17,21-
di-n-butyrat, smältpunkt 143-146°; £otJ2^ +31,8° (dimetylformamid); -MeOH 243 nm (£ e 15>600) D
^ max 7<*-brom-16«-metyl-l,4-pregnadien-llft ,17o(, 21-tr iol-3,20-d ion-17-bensoat-21-propionat, smältpunkt 163,70°; £c*J26 +27,1° (dimetylformamid); n MeOH 233 nm (£ = 27.900). ° ^ max _ - ! 30 6 3 94 7 7o(-brom-16(X-metyl-l, 4-pregnadien-ll^, 17«, 21- tr iol-3,20-dion-17-bensoat-21-n-butyrat, smältpunkt 138-144°; +24,2° (dimetylformamid); lMe0H 234 nm {£ = 27.100).
max 7o(-brom-l, 4-pregnadien-ll^,17«,21-tr iol-3,20-dion-17,21-dipropionat; |<AJ26 +29,9° (dimetylformamid); 1Me0H 242 nm (£ = 15.700).
D max 7<*-brom-16^-metyl-l, 4-pregnadien-ΙΙβ, 17<X, 21-tr iol-3,20-dion-21- acetat, 1 Me0H 244 nm (£ = 13.700); |MJ+ 496, 494. p· max 7<X-brom-16^-metyl-l,4-pregnadien-llf^,17o(,21-tr iol-3,20-dion-21- acetat, smältpunkt 165° (sönderdelning); toti2® +64,6°; ~X MeOH 242 nm (£ = 15.600) ° ’ max 7£X-brom-16/$-mety 1-1,4-pr egnadien-ΙΙβ, 17 of, 21- tr iol-3,20-dion-17,21- dipropionat, smältpunkt 135-137°; |o<J2^ +66,4° (dimetylformamid); 3 MeOH 242 nm = 15.500). max 70<-brom-16ol-metyl-l, 4-pregnadien-ll(5, 17of, 21-tr iol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat; lMj + 552, 550.
7#-brom-16o<-metyl-l, 4-pregnadien-llfi, 17Λ, 21-tr iol-3,20-dion-17- propionat-21-n-butyrat; IMJ + 580, 578; smälpunkt 153-155°; fc*J26 +34,7° (dimetylformamid); 1 Me0H 241 nm (£ * 15.800).
D Λ max 70(-brom-160(-metyl-l,4-pregnadien-ll(5,17 0(,21-tr iol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-acetat; tcXJ26 +27,1° (dimetylformamid);
MeOH 242 (£ = 15.500). ° '’•max 7o(-brom-16cx-metyl-l, 4-pr egnadien-ΙΙβ, 17 o1,21-tr iol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat, tMj + 580, 578.
7o(-brom-16«-metyl-l, 4-pregnad ien-ΙΙβ, 17 o(, 21-tr iol-3,20-dion-17- propionat-21-isobutyrat, smältpunkt 168-172°; CMJ+ 580, 578;
Ic(J26 +36,3° (dimetylformamid); >Me0H 240 nm (£ = 15.500).
D *max 7ot-brom-16/V-metyl-l,4-pregnadien-ll^,17o(, 21-tr iol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat, [MJ+ 552, 550; NMR (dmso-d6) £0,90, 1,44, 4,89, 5,96, 6,25, 7,38.
31 63947 7£*-brom-16/3-metyl-l, 4-pregnadien-ll(ft,17Ä,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-butyrat, smältpunkt 145°; |MJ+ 580, 578; NMR (dmso-dg) £ 0,94, 1,28, 1,44, 4,90, 4,61, 4,45, 5,98, 6,28, 7,39.
Exempel 6 7<X,9<*,ll/i-tr ihalogen-l,4-pregnadien-17A,21-diol-3,20-dion-17,21-d i koi vätekar boxy later_________ A. 7g*-klor-16A-metyl-l,4,9 (11) -pregnatr ien-170f,2l-diol-3,20-dion- 17.21- dipropionat Försätt 0,37 g 7ö<-klor-16A-metyl-l,4-pregnadien-llfi,170(,21-triol- 3,20-dion-17,21-dipropionat i 11,1 ml dimetylformamid och 0,67 ml kollidin med 0,22 ml 3,5 %-ig (vikt) lösning av svaveldioxid i metansulfonylklorid. Omrör reaktionsblandningen 30 minuter vid 0° och därefter 30 minuter vid rumstemperatur. Tillsätt IN saltsyra, extrahera reaktionsblandningen med etylacetat, tvätta de kombinerade organiska extrakten med vatten, torka dem över magnesiumsulfat och indunsta dem i vakuum tili en äterstod, omfattande 7a-klor-16Ä-metyl-1,4,9(11)-pregnatr ien-17A,2l-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Rena äterstoden genom triturering med eter och filtrera den bildade fällningen; smältpunkt 198-201°; IA]26 +26,3° (dimetylformamid); ^MeOH 238 nm (£ = 16.500).
^max B . 7cx,9<x,llft-tr iklor-16CX-metyl-l, 4-preqnadien-17A, 21-diol-3,20-dion- 17.21- dipropionat Försätt en lösning av 0,18 g 7oC-klor-16A-metyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-17A,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat i 5 ml kloroform och 0,9 ml pyridin med en lösning av 28 mg (1,1 ekvivalenter) torr klorgas i 4 ml kloroform och Iät blandningen förvaras tre timmar vid rumstemperatur. Tillsätt 300 ml metylenklorid, tvätta reaktionsblandningen i tur och ordning med 10 %-ig natriumtiosulfatlösning i vatten, IN saltsyra och vatten, torka den över magnesiumsulfat och indunsta den. Rena den erhällna fällningen pä silikagel genom tunnskiktkromatografering med användning säsom framskallninqslösningsmedel av kloroform:etyl- 32 63947 acetat (9:1). Avlägsna det minst polära bandet, säsom fastställes med ultraviolett ljus, och eluera med etylacetat. Indunsta de kombinerade etylacetateluaten tili en Sterstod, omfattande 7C*,9o(,ll(V-tr iklor- 16(X-metyl-l,4-pregnadien-17<x,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Rena ytterligare genom triturering med aceton och avfiltrera den triture- rade fällningen; smältpunkt 225-228°; lMe0H 236 nm (S = 15.600).
max C. 7fl<,9o(, Ιΐβ-tr iklor-1, 4-pregnaiden-17fr, 21-diol-3,20-dion-21-acetat
Behandla 7oi-klor-l, 4-pregnadien-ll(3, Y1&, 21-tr iol-3,20-dione-21-acetat som erhällits i exemple 5 ρέ samma sätt som beskrivits i exempel 6A och reducera därefter det erhällna 7tX-klor-l,4,9(11)-pregnatrien-17o<,21 -diol-3,20-dion-21-acetatet med klor pä samma sätt som beskrivits i exempel 6B för bildning av 7ex,9<x,ll/3-triklor-l,4-pregnadien-17o(, 21-diol-3,20-dion-21-acetat, smältpunkt 299-301°; |o(J ^ +71,1° (dimetylformamid) ; -»MeOH 239 nm (6 = 14.500).
^max
Exempel 7 7Q<-klor-90(-halogen-l, 4-pregnadien-17c*,21-d iol-3, 20-dioner A. 7<*-klor-9o(-f luor-16ot-metyl-l,4-pregnadien-ll^,17o<, 21-tr iol-3,20-dion-21-acetat__________ Försätt 0,5 g 9(X-fluor-16<X-metyl-l,4-pregnadien-7ft,1ΐβ,17<χ,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat i 100 ml metylenklorid vid 0° under kväveatmosfär med 1,67 ml N,N-dietyl-l,2,2-triklorvinylamin. Omrör 7 timmar vir 0Of indunsta i vakuum, anbringa den erhällna Ster-stoden pä en pelare av 50 g silikagel, eluera med kloroform:etylacetat (3:1). Kombinera lika fraktioner innehSllande den önskade föreningen, säsom fastställes genom tunnskikskromatografering, och indunsta. Rena ytterligare den erhällna Äterstoden pä tunnskikts-silikagelplattor och framkalla med kloroform:ety.lacet.at (3:1).
Avlägsna det band som innehäller den önskade produkten, sSsom fastställes under ultraviolett ljus, och eluera med etylacetat. Indunsta eluatet tili en äterstod, omfattande 7c<-klor-9c*-fluor-160(-metyl-
II
33 6 3 9 4 7 l,4-pregnadien-110,17o(, 21-triol-3,20-dion-21-acetat. Rena ytter-ligare genom omkristallisation ur acetomhexan; fMJ + 470, 468; NMR (dmso-d6) i 0,82, 0,90, 1,50, 4,17, 4,55, 4,95, 6,09, 6,27, 7,32.
Exempel 8 7 c*.- jod-9<x-osubstituerade-l, 4-preqnadien-3,20-dioner A. 7cX-jod-16o(-metyl-l,4-preqnadien-llft, 17<X,21-triol-3,20-dion-21-acetat Sätt 0,1 g 16Ä-metyl-l,4,6-pregnatrien-ll(i,17<X,21-triol-3,20-dion-21-acetat till en lösning av 0,512 g torrt jodväte i 2 ml isättika och omrör reaktionsblandningen 50 minuter vid rumstemperatur. Hall blandningen i isvatten, avfiltrera fällningen och torka den; triturera den med eter, avfiltrera den fasta substansen, lös den i metylen-klorid, tvätta metylenkloridlösningen med en 0,1N vattenlösning av natriumtiosulfat och med vatten, torka den over magnesiumsulfat och indunsta den i vakuum. Triturera den erhällna Sterstoden med hexan och filtrera för bildning av 7ft-jod-16cx-metyl-l,4-pregnadien-13/i,17tf-21-triol-3,20-dion-21-acetat (8 mg); £MJ + 542.
Följande föreningar kan framställas ph mostvarande sätt: B. 7<*-jod-16<X-metyl-l,4-pregnadien-110,17cx,21-triol-3,2O-dion-17,21- dipropionat, smältpunkt 150° (sönderdelning) , |<*j26 +22,0° (dimetylformamid) ,lMe0H 241 nm (£ = 14.500); dess ° max 160-analog, £<XJ26 +52,0° (dimetylformamid), -» MeOH 241 nm (f - 14.500,,° “ och 7ck- jod-16o<-metyl-l, 4-pregnadien-ll^,17oC, 21-tr iol-3,20-dion-17-bensoat- acetat, £«j26 +34,30 (dimetylformamid); ->Me0H 233 nm (£ * 24.400). D Amax
Exempel 9 7c*-brom-9o<-haloqen-l, 4-pregnadien-3,20-dioner A. 7rt-brom-9<X-f luor-16tf-metyl-l, 4-pregnadien-llft,17of, 21-tr iol-3,20-dion-17,21-dipropionat Försätt en lösning av 0,1 g 70-hydroxi-9CX-fluor-16/X-metyl-l,4- 34 6 394 7 Γ pregnadien-ll(?),17£X*21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat och 0,1 g litiumbromid i 100 ml metylenklorid, kyld till 0°, med 0,23 ml fluoramin. Omrör 24 timmar vid 0° och indunsta sedan i vakuum.
Lös den erhällna äterstoden i kloroform, tvätta kloroformlösningen med vatten, torka den over magnesiumsulfat och indunsta. Rena genom tunnskiktskromatografering med användning säsom framkallningslös-ningsmedel av kloroform/etylacetat (2:1). Avlägsna det band som innehäller den önskade produkten, säsom fastställes under ultravio-lett ljus, och eluera med etylacetat. Indunsta de kombinerade etyl-acetateluaten i vakuum till en Sterstod, omfattande 7Ä-brom-9o(-f luor-16<X-metyl-l, 4-pregnadien-lift, 17«, 21-tr iol-3,20-dion-17,21-dipropionat, sp. 160-164°; Ιοφρ +17,9° (dimetylformamid)
Upprepa försöket enligt exempel 9 genom att istället för litiumbromid använda en ekvivalent mängd litium-klorid och genom att använda tetrahydrofuran sSsorn lösningsmedel istället för metylenklorid, varvid man erhäller motsvarande 70i-klor-förening, dvs. 7ö(-klor-9ol-f luor-160(-metyl-l, 4-pregnadien-llft, 17<λ, 21-tr iol-3,20-d ion-17,21-dipropionat, som kan omkristalliseras ur aceton:hexan; CM|+ 470, 468; NMR (dmso-d6) SO,82; 0,90; 1,50; 4,17; 4,55; 4.95; 6,09; 6,27; 7,32
Exempel 10 7tx-halogen-21-deoxi-l,4-preqnadien-3,20-dioner och vissa 21-ester-derivat A. 7o(-klor - 21-deox i 1,4-pregnadien-3,20-d ion (1) 7<X-klor-l,4-preqnadien-17Q(-ol-3,20-dion och dess 17-acetat Försätt 0,5 g 17o(-hydroxi-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion med 20 ml is- ättika, mättad med torr klorvätegas, och 2 g litiumklorid. Omrör blandningen 45 minuter vid rumstemperatur, hall den därefter i en vattenlösning av natriumkarbonat och extrahera vattenblandningen med eter. Tvätta de kombinerade organiska extrakten med vatten, torka över magnesiumsulf at och indunsta till en citerstod, omfattande 7<X-klor- l,4-pregnadien-17o(-ol-3,20-dion. Rena genom omkristallisation ur metanol; smältpunkt 229-231°; +50,7o (dioxan) .
D
35 63947 7ci-klor-17g(-acetoxi-l,4-preqnadien-3, 20-dion smältpunkt 200-206°; +4,8° (dimetylformamid); }MeOH 242 nm _ , Λ max ( £ = 16.100) kan framställas pä liknande sätt ur 17<X-acetoxi-l,4, 6-pregnatr ien-3,20-dion.
(2) Upprepa nämnda försök genom att säsom utgängsmaterial använda 17-propionatet av l,4-pregnadien-llfl,17<*-diol-3,20-dion, varvid man erhäller motsvarande 7**-klorder ivat, dvs. 17-propionatet av 7et-klor- 1,4-pregnadien-ll(3,17o<-diol-3,20-dion.
λMeOH: 243 nm (£ = 15.800); NMR (dmso-d6) $0,85; 1,43; 1,96; 4,44; 4,72; 5,99; 6,23; 7,39.
B. 7o(-brom-17o(-acetoxi-l,4-preqnadien 3,20-dion, 1<*J26 +5,7° (dimetylformamid) ; lMe0H 242 nm ( <f = 14.000) kan D max framställas enligt exempel 10A(1) ur 17<*-acetoxi-l,4,6-pregnatrien- 3,20-dion genom att säsom medel använda en ekvivalent mängd torrt bromväte istället för torrt klorväte och en ekvivalent mängd litiumbromid istället för litiumklorid.
C. 7o(-iod-17Q(-acetoxi-l,4-preqnadien-3,20-dion (smältpunkt 144°, sönderdelning): f<xj2® -3,5° (dimetylformamid); 3 MeOH 242 nm ^ D f'· max (£ = 15.100) kan likaledes framställas ur 17<X-acetoxi-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion enligt exempel B.
Exempel 11 7<*,21-dihaloqen-l,4-preqnadien-3,20-dioner A. 7<X-klor-21-halogenderivat (1) 7o(, 21-diklor-16(X-metyl-l,4-preqnadien-llfl,17o(-diol-3/ 20-dion-17-propionat framställes genom omsättning av 16c<-metyl-21- klor-1,4,6-pregnatrien-llft,17d-diol-3,20-dion-17-propionat med torr klorvätegas i dioxan enligt exempel IA; fMj+ 458, 456, 454.
(2) Pä liknande sätt erhäller man 7o(,21-diklor-l,4-pregnadien-ll/?>,- 36 63947 17o(-diol-3,20-dion-17-propionat; tMj + 472, 470, 468; NMR (dmso-dg) £0,87, 0,97, 1,41, 2,32, 4,41, 4,75, 5,95, 6,36 och 7,35.
B. 7tX-brom- och 7<fr-jod-21-haloqenderivat Pä i exempel 2A och B beskrivet sätt erhäller man 7t*-brom-21-klor- 1.4- pregnad ien-llft, 17öi-diol~3,20-dion-17-propionat; NMR (dmso-d6) & 0,90, 1,00, 1,45, 2,33, 4,43, 4,85, 5,93, 5,21, 7,36.
Exempel 12
Andra 7*-halogen-9-osubstituerade 1,4-preqnadien 3,20-dioner A. 9 -osubstituerade l,4-preqnatrien-3,20-dioner
Behandla pä i exempel 1A beskrivet sätt med torr klorvätegas i d ioxan 16c*, 17 <*-isopropy lidend ioxi-1,4,6-pregnatr ien-ll(3,21-diol- 3,20-dion-21-acetat, varvid erhälles 7<x-klor-16Ä,17ö(-isopropyliden- dioxi-l,4-pregnadien-llft,21-diol-3,20-dion; sp. 255-257°; t<xj2® +104,9° (dimetylformamid) *)Me0H 242 nm (£ = 15.600) D ' max B. 7o<-brom-9-osubstituerade-l,4-preqnadiener
Upprepa försöket enligt exempel 2A eller B genom att behandla 16o<-17o(-isopropy lidend ioxi-1,4,6-pregnatr ien-3,20-dioner med torrt brom-väte i ättiksyra för bildning av 7<Ä-brom-16<X,17o(-isopropylidendioxi- 1.4- pregnadien-ll#, 21-diol-3,20-d ion-21-ace tat; smältpunkt 197-200°;
Io(J26 +91,9° (dimetylformamid) ; 3 Me0H 242 nm (£ = 15.000).
D max
Exempel 13
Framställning av 17<x-monoestrar A. Med användninq av maltdiastas 7o<r-brom-16<X-metyl-l·, 4-pregnadien-l if*», 17<*, 21-t rio-3,20-di on-17-bensoat Försätt en suspension av 1,67 g diastasenzym frän malt i 33,5 ml 37 63947 etanol och 167,5 ml vatten med 33,5 g 7<v-brom-160C-metyl-l,4-pregna- dien-ll/i,17<*.,21-triol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat. Omrör reak- tionsblandningen tre dagar vid rumstemperatur och indunsta därefter i vakuum vid rumstemperatur. Los den erhällna äterstoden i etylacetat och vatten och filtrera lösningen genom en Celite-kudde och tvätta med etylacetat. Separera de organiska vattenskikten och extrahera sedan vattenskikten med etylacetat. Tvätta de kombinerade organiska extrak- ten med vatten, torka dem over magnesiumsulfat och indunsta dem i vakuum. Rena den erhällna äterstoden genom tunnskiktskromatografering med användning säsom frarakallningslösningsmedel av kloroform:etyl- acetat (3:1). Avlägsna det band som innehäller den önskade produkten, säsom fastställes under ultraviolett ljus. Eluera med etylacetat och indunsta tili en äterstod, omfattande 'K-brom-160i-metyl-l,4-pregna- dien-ΙΙβ, 17<x,21-triol-3,20-dion-17-bensoat. Rena genom triturering med eter rhexan; sp. 144-155,5°; lMe0H 233 nm (£ = 24.700).
'max B. Genom sur hydrolys 7o(-brom-l, 4-pregnadien-llft,17Q(, 21-tr iol-3,20-dion-17-bensoatets 16^-metylderivat Försätt 0,44 g 70L·brom-16¢^-metyl-l,4-pregnadien-llf¾,17<X-21-trio- 3,20-dion-17-bensoat-21-acetat i 69 metanol med 1,76 ml metanol 70 %-ig perklorsyra i vatten och omrör reaktionsblandningen fyra timmar. Inställ reaktionsblandningen pä neutral reaktion med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och avlägsna metanolen genom avdunstning i vakuum. Kyl den vattenhaltiga reaktionsblandningen och avfiltrera den bildade fällningen, omfattande en bland-ning av 7<*-brom-l,4-pregnadien-ll(?>,17o(,21-triol-3,20-dion och 17-monobensoat- och 21-monobensoatestrarna därav. Separera genom tunnskiktskromatografering pä silikagel, framkalla med etylacetat :kloroform (1:1), avlägsna det band som innehäller den önskade 17-bensoatestern, säsom fastställes under ultraviolett ljus, eluera med etylacetat och indunsta tili en äterstod av 7<a-brom-160V-metyl- 1,4-pregnadien-ll/^ ,17rt, 21-tr iol-3,20-dion-17-bensoat, smältpuntk 144-144,5°, }MeOH 233 nm (£ = 24.700) ^ max 63947 38
Exempel 14 7c<-klor-16ot-metyl-l,4-pregnadien-llft, 170f,21-triol-3,20-dion Försätt en lösning av 3f5 g 7<x-klor-16o(-metyl-l,4-pregnadien-ll(b,17oi,21-triol-3,20-dion-17, 21-dipropionat i 300 ml metanol med 30 ml mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och förvara bland-ningen 18 timmar vid rumstemperatur. Hall blandningen i vatten, av-filtrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten tills den är neutral och torka därefter i luft. Omkristallisera den torkade fällningen ur aceton/hexan för bildning av 7{X-klor-16CC-metyl-l,4-pregna-dien-ll$,17o(,21-triol-3,20-dion, utbyte 1,3 g, smältpunkt 176-179°, toti26 +47,5° (dimetylformamid) ; 3 Me0H 242 nm (£ = 15.500).
D ' max
Exempel 15 7ot-brom-l,4-pregnadien-llf?>,17tf,21-triol-3,20-dion och dess 21-acetat Försätt en lösning av 5 g l,4,6-pregnatrien-ll(^,17C(,21-triol-3,20-dion-21-acetat i 62 ml isättika med 37,5 torrt bromväte och förvara reaktionsblandningen 45 minuter vid 0-5°. Hall reaktionsblandningen i vatten, avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den med vatten och torka den i luft för bildning av 7ot-brom-l,4-pregnadien-ll/3, 17<X,21-tr iol-3,20-dion-21-acetat.
Lös nämnda produkt i 525 ml metanol, tillsätt 13,2 ml 70 %-ig vattenlösning av perklorsyra och omrör reaktionsblandningen 18 timmar vid rumstemperatur. Tilsätt vatten, därefter mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat tills lösningen är neutral och indunsta reaktionsblandningen, tills metanolen har avlägsnats. Extrahera vattenreak-tionsblandningen med etylacetat, tvätta de kombinerade etylacetat-skikten med vatten, torka dem över natriumsulfat och indunsta dem. Omkristallisera den bildade äterstoden ur aceton för bildning av 7«-brom-l,4-pregnadien-ll/a>,17ot,21-triol-3,20-dion, utbyte 0,3 g, smältpunkt > 320°: fcxj26 +48,2° (dimetylformamid); 3MeOH 242 nm max (£ * 15.500) kan framstallas pa liknande sätt.
39 p , 63947
Exempel 16 7<X-klor-4-pregnen-ll/?>, 17c*, 21-tr iol-3,20-dion-17,21-dipropionat A. Lös vid 10° 911 mg 4,6-pregnadien-17Ä,21-diol-3,11,20-trion- 17,21-dipropionat i 10 ml nyframställd lösning av klorväte i tetra-hydrofuran och vatten, innehällande 38,2 viktprocent klorväte och 3,7 viktprocent vatten. Omrör reaktionsblandningen 15 minuter vid 0-2° och hali den sedan i 100 ml isvatten. Avfiltrera den erhällna fällningen, tvätta den med vatten och torka den partiellt under en kväveridä och därefter vid rumstemperatur i vakuum under 17 timmar för bildning av en blandning av 7c<-klor-4-pregnen-17<A, 21-diol- 3.11.20- trion-17,21-dipropionat och 4,6-pregnadien-17iX ,21-diol- 3.11.20- trion-17,21-dipropionat. Separera komponenterna i denna blandningen genom tjockskiktskromatografering pä silikagel, framkalla med hexan:dimetoxietan (2:1) och eluera med etylacetat det band som innehäller 7<X-klor-4-pregnen-17c*, 21-diol-3,11,20-tr ion-17,21-dipropionat säsom fastställes med hjälp av ultraviolettspektret. Indunsta etylacetateluatet vid rumstemperatur och omkristallisera den erhällna äterstoden ur aceton:hexan vid rumstemperatur för bildning av 7Λ- klor-4-pregnen-17d,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat. Förvara produkten i ett öppet kari vid rumstemperatur i vakuum.
B. Lös vid rumstemperatur 3,1 g 7<x-klor-4-pregnen-17ö(,21-diol- 3.11.20- trion-17,21-dipropionat i 375 ml metanol och tillsätt 30 ml vatten. Försätt denna lösning vid 0-2° under kväveatmosfär med 2,38 g natriumborhydrid. Efter 30 minuter sätt försiktigt reaktionsblandnin-ten tili 4,2 liter vatten, innehällande 80 ml IN saltsyra. Avfiltrera den bildade fällningen och kromatografera den pä silikagel och eluera med kloroformretylacetat (3:1). Indunsta de kombinerade eluaten i vakuum. Försätt 152 mg av den erhällna äterstoden med en suspension av 600 mg mangandioxid i 7 ml bensen, omrör fem timmar, filtrera och kromatografera filtratet pä silikagel genom tunnskiktskromatografe-ring, framkalla med kloroform:etylacetat (3:1) och eluera med etylacetat det band som innehäller den önskade produkten, säsom fastställes med hjälp av ultraviolettspektret. Indunsta etylacetatlösningen i vakuum tili en Sterstod, omfattande 7a-klor-4-pregnen-ll/:\, 170(,21- 40 6 3 9 4 7 triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Rena vtterligare genom omkristal- lisation ur eter:hexan vid rumstemperatur; i metanol 237 nm - Λ max ( £ * 15.500) .
Exempel 17 7c<r-iod-90(-f luor-16fl-mety 1-1,4-pregnadien-llft ,17<X, 21-triol-3,20-d ion-17 , 21-dipropionat A. Försätt en lösning av 0,4 g torrt jodväte i 1,5 ml isättika vid rumstemperatur, skyddad frSn ljus, med en lösning av 0,05 g 9(X-fluor-16{3-metyl-l, 4,6-pregnatr ien-ΐΐβ, 17«,21-tr iol-3,20-dion-17,21-dipropionat i 0,5 ml isättika. Omrör reaktionsblandningen (skyddad frän ljus) vid rumstemperatur under 30 minuter och tillsätt sedan 20 ml 5 %-ig natriumtiosulfatlösning. Extrahera blandningen med trä gänger 50 ml metylenklorid, tvätta de kombinerade organiska extrakten tvä ganger med vatten, torka dem over vanttefritt natriumsulfat och in-dunsta dem i rumstempratur i vakuum. Rena den erhällna äterstoden pä silikagel genom tjockskiktskromatografering och framkalla med etylactat:kloroform (1:9). Avskrapa det mera polära bandet, säsom fastaställes under ultraviolett ljus, tvätta silikagelet med etyl-acetat, indunsta de kombinerade etylacetattvätskorna i vakuum och omkirstallisera den erhällna äterstoden ur eter för bildning av 7o(-jod-90<-f luor-16$-metyl-l, 4-pregnadien-ll/3, 17<X,21-tr iol-3,20-dion-17,21-dipropionat, utbyte 16 mg, (39 %); smältpunkt 145° (sönderdelning); NMR (dmso-dg) £0,95, 1,28, 1,55, 4,20, 4,59, 4,70, 5,99, 6,20, 7,25.
Föreningen frän detta exempel framställes alternativt enligt exempel 17B och 17C.
B. 7<X-jod-9ot-fluor-16fl-metyl-l,4-pregnadien-17o(f21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat framställes enligt exempel 24A ur 100 mg 90Ufluor-160-metyl-l,4,6-pregnatr ien-17«,21-diol-3,11,20-tr ion^l7,21-dipropionat och 0,8 g torrt jodväte i 4ml isättika; utbyte 80 mg (64 %). Den renas ytterligare genom omkristallisation ur eter, smältpunkt 106° (sönderdelning).
41 63947 C. 7fl-iod-9fl-fluor-16ft-metyl-l,4-pregnadien-ll)3,17<X, 21-triol-3,20-dion-17/21-dipropionat framställes enligt exempel 3C(1) ur 7rt-jod-901-f luor-16$-metyl-l, 4-pregnaiden-17<*,21-diol-3,11,20-tr ion-17,21-dipropionat genom reduktion med natriumborhydrid vid 0° i tetrahydro-furan och metanol under kväve.
Exempel 18 7<X- jod-9rt-klor-16/3-mety 1-1,4-preqnad ien-lift, 17<X, 21-triol-3,20-d ion-17 ,21-dipropionat A. 7o(-1od-9(X-klor-16ft-metyl-l,4-pregnadien-llft, 170(, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat framställes enligt exempel 17A ur 9<*-klor-16ft-mety1-1,4,6-pregnatr ien-lift, 17<X,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat och jodväte i isättika; utbyte 15 %, sp. 127 - 129°; 1 MeOH 240 nm (£ = 15.137) 'max B. Föreningen frän detta exempel framställes alternativt genom att man behandlar 9d-klor-16ft-metyl-l, 4,6-pregnatr ien-17o<,21-diol- 3,11,20-trion-17,21-dipropionat med jodväte i ättiksyra enligt exempel 17A och därefter reducerar det bildade 7(X-jod-90<-klor-16ft-metyl-1,4-pregnadien-17 <X, 21-diol-3,11,20-tr ion-17,21-dipropionatet med natriumborhydrid i metanol/tetrahydrofuran enligt exempel 3C(1).
Exempel 19 7Qt-brom-9Qt-f luor-16ft-metyl-l, 4-preqnadien-llft,17(X, 21-tr iol-3,20-d ion-17 ,21-dipropionat A. 7<X?-brom-90<i~fluor-16ft-metyl-l,4-preqnadien-170l,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat Försätt en lösning av 0,5 g 9(X-fluor-16ft-metyl-l,4,6-pregnatrien-17o(,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropioant i 1 ml isättika med 5 ml 48 %-ig (vikt) lösning av torrt bromväte i isättika. Omrör blandningen en timme vid 5° och häll den sedan i 300 ml isvatten.
42 63947
Avfiltrera den bildade fällningen, tvätta den omsorgsfullt med vatten och torka den i luft vid rumstemperatur. Rena fällningen pä tjock-skiktssilikagelplattor och framkalla med etylacetat:kloroform (1:5). Avskrapa det band som innerhäller den önskade föreningen, säsom fastställes under ultraviolett ljus, och extrahera föreningen frän silikagelet med etylacetat. Indunsta etylacetatlösningen till Ster-stod omfattande 7£X-brom-9o<-f luor-ie^-metyl-l^-pregnadien-^or^l-diol-S, 11,20-trion-17,21-dipropionat, utbyte 60 %, smältpunkt 115° (sönderdelning).
B. Upprepa försöket enligt exempel 3C(1) genom att reducera produkten frän exempel 19A med natriumborhydrid i metanoi/tetrahydrofuran för bildning av 7a-brom-9<*-f luor-16fl-metyl-l,4-pregnadien-ll/J,170<,21- triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Sp. 148 - 151°; C<k|D +45,1° (0,2 %, dimetylformamid) ) Me°H 238 nm (£ = 16.000); .+- · max £M+J 502, 471, 450
Exempel 20 A. 70<-jod-9(X-fluor-16<?t-metyl-l,4-pregnadien-170t,21-diol-3,11,20- trion-17,21-dipropionat framställes genom omsättning av 9<*-fluor- 16 0(-metyl-l, 4,6-pregnatr ien-170(,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipro- pionat med jodväte i isättika i mörker enligt exempel 24A. Sp. 110° (sönderdelning); fcxj-, - 0,9° (dimetylformamid) -jMeOH 235 nm „ , ' max (£ = 12.600) £M+3 500 B. 7Q(-iod-9oc-fluor-160(-mety 1-1,4-preqnadien-ll/3,170(,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat framställes genom reduktion av föreningen frän moment (A) med natriumborhydrid enligt exempel 3C(1).
Sp. 155 - 1600 (gulfärgning vid 115°) fedD +21,4° (dimetylformamid) 3 Me0H 238 nm (£ = 15.800) fv max
Exempel 21 A. 7CX-brom-9cV-fluor-16<St-metyl-l,4-pregnadien-17<X,21-diol-3,11,20-tr ion-17,21-dipropionat framställes genom omsättning av 9ot-fluor- 43 63947 16i*-metyl-l, 4,6-pregnatr ien-17<X,21-diol-3,11,20-tr ion-17,21-dipro- pionat med bromväte i isättika i mörker enligt exempel 17A.
0<Jn +20,1° (0,3 %) ,)Me0H 235 (£ > i5#000); CM+J 501 1 max B. 7(A-brom-90(-f luor-160t-metyl-l, 4-preqnadien-ll(^, 17 Ci, 21-tr iol-3,20- dion-17,21-dipropionat framställes genom reduktion av föreningen frän moment (A) med natriumborhydrid enligt exempel 3C(1).
Sp. 160 - 164°, C*Jn +17,9° (0,12 % dimetylformamid) 1 Me0H 238 nm „ * u max (£ = 17.300); £M+1 446, 432, 428, 415
Exempel 22 A. 7fli-jod-90(-fluor-16£A, 17o(-isopropylidendioxi l,4-preqnadien-21-ol- 3.11.20- trion-21-acetat framställes genom omsättning av 9pfc-fluor- 16<>-17o(-isopropylidendioxi-l, 4,6-pregnatr in-21-ol-3,11,20-trion-21- acetat med jodväte i isättika i mörker enligt exempel 17A.
Sp. 130° (sönderdelning) TMe°H 235 nm (£ - 14.300) CM+I 472, 457 P* max B. 70<«-;jod-9o(-f luor-16ot, 17ol-isopropy Idendioxi-1,4-pregnad ien-ll6,21-diol-3,20-dion-21-acetat framställes genom reduktion av föreningen frän moment (A) med natriumborhydrid enligt exempel 3C(1).
Sp. 192 - 197°C; +53,1° (0,27 % dimetylf ormamid) _ MeOH 237 nm (£ „ 14.530). |M+J 474 A max
Exempel 23 A. 7^-brom-90(-f luor-16(*,17o(-isopropyl idendiox i-1,4-preqnadien-21-ol- 3.11.20- trion-21-acetat framställes genom omsättning av 9<K-fluor-160(,170^- isopropyl idendioxi -1,4,6-pregnatr ien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat med bromväte i isättika i mörker enligt exempel 17A.
C*JD +81,3° (0,2 % dimetylformamid) 3Me0H 235 nm (£ = 15.300);
IM+J 472 maX
44 63947 B. 7<ft-brom-9<X-fluor-16oC/17o(-isopropylidendioxi-1,4-pregnadien-110,21- diol-3,20-dion-21-acetat framställes genoni reduktion av föreningen frän moment (A) med natriumborhydrid enligt exempel 3C(1).
ItfJn +74,4° (0,25 % dimetylformamid); nMeOH 238 nm (£ = 14.980); * max IM+J 47 4

Claims (6)

  1. 45 63947
  2. 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 3,20-dioxo-7er-halogen-4-pregnener och 1,4-pregnadiener med formeln (I) CH2O c=o väri den streckade linjen vid 1,2-ställningarna indikerar en 1,2-enkelbinding eller en 1,2-dubbelbindning; W är en grupp (H,H), (H, lägre alkyl), eller =CHT, väri T är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; Q är en grupp OV, väri V är en väteatom eller en acylgrupp av en karboxylsyra med upp tili 12 kolatomer eller Q och W tillsammans utgör en 16tf,17e<-lägre alkylidendioxi-grupp tillsammans med en 16/3-väteatom, G är en väteatom eller en halogenatom med en atomvikt lägre än 100 eller gruppen OV2, där V2 är en väteatom eller en acylgrupp av en karboxylsyra med upp tili 12 kolatomer, X är en väteatom eller en halogenatom med en atomvikt lägre än 100, Y är en syreatom eller en grupp (Η,β-ΟΗ) eller, förutsatt att X är klor eller brom, kan Y även vara en grupp (H,ft-halogen, vilken halogen har en atomvikt lägre än 100 och är minst lika elektronegativ som X, eller, förutsatt att X är väte, kan Y även vara en grupp (H,H), och Z är en klor-, brom- eller jodatom, förutsatt att Z inte är en kloratom när X är en halogenatom, varvid de lägre alkylgrupperna innehäller upp tili 6 kolatomer, kännetecknat därav, att man (A) adderar ett halogenväte, nämligen klorväte, bromväte eller jod-väte, tili 6,7-dubbelbindningen av en förening med formeln _ ' i rw » k 46 63947 CH16 I 2 c=o _ W (IV) 0AAy vari den streckade linjen X, Y, W, Q och G har den angivna betydelsen i närvaro av ett inert lösningsmedel, med det förbehället att (i) när halogenvätet är klorväte, sä är X en väteatom, (ii) när Y är gruppen (Η,/3-OH) och halogenvätet är bromväte, sä är X en väteatom, och (iii) när Y är gruppen (Η,β-ΟΗ) och halogenvätet är jodväte, sä är X en väte-, klor- eller fluoratom. (B) omsätter en förening, som har formeln (jH2G C=0 'X^S==W (V) vari X, Y, W, Q och G har den angivna betydelsen, med undantag för att G inte är en hydroxigrupp och med ett halogeneringsmedel med förmäga att ersätta 7(3-hydroxigruppen med en 7«-halogenatom, nämligen klor eller brom, i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, och när sä önskas eller är erforderligt, underkastar den erhällna produkten ett eller flera av följande slutsteg i godtycklig ordningsföljd: 47 63947 a) hydrolys av en förestrande grupp reap, gtupper i 17#- och/eller 21-ställningen till hydroxi, b) förestring av hydroxigrupp i 17£rt- och/eller 21-ställningen, d) reduktion av en 11-oxogrupp till en Ιΐβ-hydroxigrupp, d) 9 (11)-Dehydratisering av en 9-osubstituerad Ιΐβ-ol till en 4,9(11)-pregnadien eller en 1,4,9(11)-pregnatrien, förutom när Z är en jodatom, med efterföljande addition av klor till 9(11)-dubbelbindningen.
  3. 2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att den framställda förening med formeln I är 7ct-klor-16<*-metyl-l,4-pregnadien-llft,17o(, 21-tr iol-3,20-d ion-17,21-dipropionat.
  4. 3. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att den framställda förening med formeln I är 7#— brom-16#-mety 1-1,4-pregnad ien-ΙΙβ, 17#,21-tr iol-3,20-d ion-17,21-d ipropionat.
  5. 4. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att den framställda förening med formeln I är 7#-brom-16<X-mety 1-1,4-pregnad ien-ll(i, 17#, 21-tr iol-3,20-dion-17-bensoat-21-acetat.
  6. 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 3,20-diokso~7#-halogeeni-4-pregneenejä ja -1,4-pregnadieenejä, joiden yleiskaava (I) on CH2 G c=*o 0XXX^ i 48 e. 3 9 4 7 jossa 1,2-asemien katkoviiva tarkoittaa yksinkertaista 1,2-sidosta tai 1,2-kaksoissidosta; W on ryhmä (H,H), (H, alempi alkvyli), tai =CHT, jossa T on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; Q on ryhmä OV, jossa V on vetyatomi tai karboksyylihapon, jossa on korkeintaan 12 hiiliatomia, asyyliryhmä tai Q ja W muodostavat yhdessä 16«’,17of-alempi alkylideenidioksiryhmän yhdessä 16/3-vetyatomin kanssa, G on vetyatomi tai halogeeniatomi, jonka atomipaino on alle 100 tai ryhmä OV^, jossa on vetyatomi tai kar-boksyylihapon, jossa on korkeintaan 12 hiiliatomia, asyyliryhmä, X on vetyatomi tai halogeeniatomi, jonka atomipaino on alle 100, Y on happiatomi tai ryhmä (Η,β-ΟΗ) tai, edellyttäen, että X on kloori tai bromi, Y voi olla myös ryhmä (Η,β-halogeeni), jonka halogeenin atomi-paino on alle 100 ja joka on vähintään yhtä elektronegatiivinen kuin X, tai, edellyttäen että X on vety, Y voi olla myös ryhmä (H,H) ja Z on kloori-, bromi- tai jodiatomi, edellyttäen että Z ei ole kloori-atomi kun X on halogeeniatomi, jolloin alemmat alkyyliryhmät sisältävät korkeintaan 6 hiiliatomia, tunnettu siitä, että (A) liitetään halogeenivety, nimittäin kloorivety, bromivety tai jodi-vety, kaavan IV mukaisen yhdisteen 6,7-kaksoissidokseen ch2g c«o T _ w (IV) jossa katkoviiva, X, Y, W, Q ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, inertin liuottimen läsnäollessa; edellyttäen, että (i) kun halogeeni-vety on kloorivety, niin X on vetyatomi; (ii) kun Y on ryhmä (Η,β-ΟΗ) ja halogeenivety on bromivety, niin X on vetyatomi; ja (iii) kun Y on ryhmä (Η,β-ΟΗ) ja halogeenivety on jodivety, niin X on vety-, kloori-tai fluoriatomi, tai
FI773825A 1976-12-22 1977-12-19 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,20-dioxo-7alfa-halogen-4-pregnener och 1,4-pregnadiener FI63947C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75325676A 1976-12-22 1976-12-22
US75325776 1976-12-22
US05/753,257 US4076708A (en) 1976-12-22 1976-12-22 Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby
US75325676 1976-12-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI773825A FI773825A (fi) 1978-06-23
FI63947B FI63947B (fi) 1983-05-31
FI63947C true FI63947C (fi) 1983-09-12

Family

ID=27115720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI773825A FI63947C (fi) 1976-12-22 1977-12-19 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,20-dioxo-7alfa-halogen-4-pregnener och 1,4-pregnadiener

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS604198B2 (sv)
AR (1) AR226806A1 (sv)
AT (2) AT373269B (sv)
BE (1) BE862089A (sv)
DE (1) DE2756550C2 (sv)
DK (1) DK153494C (sv)
FI (1) FI63947C (sv)
FR (1) FR2384793A1 (sv)
GB (1) GB1575983A (sv)
HK (1) HK584A (sv)
HU (1) HU179784B (sv)
IE (1) IE45950B1 (sv)
IL (1) IL53636A (sv)
MY (1) MY8500082A (sv)
NL (1) NL180479C (sv)
NO (1) NO151826C (sv)
NZ (1) NZ186031A (sv)
PT (1) PT67432B (sv)
SE (1) SE429865B (sv)
SG (1) SG58683G (sv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109680036A (zh) 2017-10-02 2019-04-26 爱科来株式会社 糖化蛋白质的测定

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3429926A (en) * 1964-05-25 1969-02-25 Squibb & Sons Inc 7-halo and 6-halo,6-dehydro a-norprogesterones

Also Published As

Publication number Publication date
FR2384793A1 (fr) 1978-10-20
MY8500082A (en) 1985-12-31
DE2756550C2 (de) 1986-10-16
JPS604198B2 (ja) 1985-02-01
NL180479C (nl) 1987-03-02
FI63947B (fi) 1983-05-31
NL180479B (nl) 1986-10-01
HU179784B (en) 1982-12-28
SE7714538L (sv) 1978-06-23
AR226806A1 (es) 1982-08-31
SE429865B (sv) 1983-10-03
NL7714056A (nl) 1978-06-26
FR2384793B1 (sv) 1981-11-13
SG58683G (en) 1985-01-11
IE45950B1 (en) 1983-01-12
NO151826B (no) 1985-03-04
IE45950L (en) 1978-06-22
DK569977A (da) 1978-09-28
JPS5379850A (en) 1978-07-14
HK584A (en) 1984-01-13
PT67432B (en) 1979-05-23
AT373269B (de) 1984-01-10
AT377566B (de) 1985-04-10
IL53636A0 (en) 1978-03-10
ATA909477A (de) 1983-05-15
ATA575980A (de) 1982-04-15
DK153494C (da) 1989-02-20
DK153494B (da) 1988-07-18
NO774359L (no) 1978-06-23
GB1575983A (en) 1980-10-01
PT67432A (en) 1978-01-01
NO151826C (no) 1985-06-12
NZ186031A (en) 1984-07-31
FI773825A (fi) 1978-06-23
IL53636A (en) 1983-05-15
DE2756550A1 (de) 1978-07-06
BE862089A (fr) 1978-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4124707A (en) 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4242334A (en) Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation
FI80888C (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande steroida karboxy lsyraestrar
US4076708A (en) Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby
US4267173A (en) Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor
CS203956B2 (en) Method of producing derivatives of 3-oxoandrostene /or androstadiene/ thiocarboxylic acid
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
CS209916B2 (en) Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid
WO1983003099A1 (en) 3-keto-delta 4,9-19-norsteroids
US4619921A (en) Polyhalogeno-steroids
JPH0641187A (ja) １７−位において置換されたコルチコイド−１７−アルキルカーボネート、その製法およびそれらを含有する薬学的組成物
FI69474C (fi) Foerfarande att framstaella anti-inflammatoriska 6alfa-fluor-9alfa-klor-prednisolon 17,21-diestrar
FI63947C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,20-dioxo-7alfa-halogen-4-pregnener och 1,4-pregnadiener
EP0001864A1 (en) Novel 6-oxygenated-3,20-dioxo-pregnane derivatives, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US7479486B2 (en) Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21OH-6OP) for treating excess of glucocorticoids
CA1101410A (en) Polyhalogenated steroids
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
Toscano et al. Synthesis and topical antiinflammatory properties of 17, 21-bis (acetyloxy)-6. beta., 9-difluoro-11. beta.-hydroxypregna-1, 4-diene-3, 20-dione and related 2-halogenated compounds
KR810000311B1 (ko) 7-할로-3,20-디옥소-1,4-프레그나디엔 및 -4-프레그넨의 제조 방법
US3980680A (en) Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein
US3931167A (en) Process for the manufacture of 3-keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroids and intermediates useful therein
EP0000609B1 (en) Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
AU2001289889B2 (en) Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids
KR800000555B1 (ko) 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법
KR840000155B1 (ko) 6α, 9α-디플루오로-16-메틸-프레드니솔론 17, 21-디에스테르의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: SCHERING CORPORATION