FI69474C - Foerfarande att framstaella anti-inflammatoriska 6alfa-fluor-9alfa-klor-prednisolon 17,21-diestrar - Google Patents
Foerfarande att framstaella anti-inflammatoriska 6alfa-fluor-9alfa-klor-prednisolon 17,21-diestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI69474C FI69474C FI803578A FI803578A FI69474C FI 69474 C FI69474 C FI 69474C FI 803578 A FI803578 A FI 803578A FI 803578 A FI803578 A FI 803578A FI 69474 C FI69474 C FI 69474C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetate
- fluoro
- chloro
- epoxy
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
69474
Menetelmä anti-inflammatoristen 6<*-fluor i-9öt-kloori-prednisoloni 17,21-diestereiden valmistamiseksi - Förfarande att framställa anti-inflammatoriska βΛ-fluor-9<*-klor-prenisolon 17,21-diestrar
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa anti-inflammatorisia 6ä,-f luori-9a-kloori-prednisoloni 17,21-diesterei tä , joiden kaava (I) on COCORi 0 «Λ OCOR -> H° "
F
jossa ja R2 ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, tai aryyliryhmiä, Z on vetyatomi tai /3-metyyliryhmä.
Italialaisessa patenttihakemuksessa 25149 A/79 on kuvattu uusi yleismenetelmä yleiskaavan II mukaisten 6a-fluori-9/3,1lfl-epoksi-pregna-1 ,4-dieenien valmistamiseksi - OCORi HO ^ vNv\OCOR2 0 Ξ.
F
2 69474 jossa kaavassa R^, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, vastaavista yleiskaavan III mukaisista 3-asetoksi-9/3,ll/J- epoksi-pregna-1,3,5-trieenistä
— OCORj = O
Kv'" OCOR2
CH. CO
j> jossa R]^, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Italialaisessa patenttihakemuksessa26227 A/79 on kuvattu vaihtoehtoinen menetelmä valmistaa yleiskaavan II mukaisia 6d-fluori-9fl,11β-epoksi-pregna-1,4-dieenejä vastaavista yleiskaavan IV mukaisista 1,2-dihydroyhdisteistä — OCOR! JL^"V OCOR 2 U·0 I 1 2 (IV)
F
iässä kaavassa IV R^, R2 ja z tarkoittavat samaa kuin edellä.
3 69474
Udella kuvatu issa hakemuksissa on myös kuvattu eräiden yleiskaavan TT mukaisten yhdisteiden muuntaminen tunnetuiksi korti-koideiksi, kuten d i c lorason id i ase taa t i ks i ja har, 9o<-d i. rluori-p red n iso Ioni 17 , 2 1 -d iase t aa t i k s i..
Nyttemmin on havaittu, että yleiskaavan II mukaiset yhdisteet , joissa R] , R?' ja 7. tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan saattamalla reagoimaan kloorivedyn kanssa muuntaa myös uusiksi yleiskaavan T mukaisiksi 6<*-f l.nori-9c<--klooni-prednisolon i 1 7,21-diestereiksi ja että eräillä näistä uusista yhdisteistä on ροikkeukse11isen suuri anti-inflammatorinen aktiivisuus.
Kaavan TT mukaisten yhdisteiden reaktio kloorivedyn kanssa suoritetaan epoksisteroidien kloorauksessa tavanomaisissa olosuhteissa. Rpoksidi, joka mahdollisesti on liuotettu sopivaan liuottimeen, esimerkiksi käsitellään vedettömällä kloorivedyllä, vesipitoisella suo] ahapol la tai l i t i umk l.or i d i n ja iääetikan seoksella. Suositellussa kloorausmenetelmässä lisätään kiinteä epoksidi. Iitiumk1 or idin liuokseen (vähintään 2 mooli a/mooli epoksid ia) jääetikassa.
Vaikkakin parhaana pidetty yleiskaavan T mukasi ten yhdisteiden v <1 m 1 stusmenetolmä lähtee vastaavasta yleiskaavan II mukaisesta Ίβ, 1 l/3-epoks idistä, eräissä tapauksissa voidaan tarkoit.uk-sunnukaj sest i käyttää myös muita menetelmiä. Uusia kaavan I mukaisia ha - f 1 uor i -9 of-k .1 oor i - pred n i solan i 1. 7,21-diestereitä voidaan siten saada vastaavista 6<*-fl.uori-9of-kloori-predniso-ioneista muuntamalla tunnetuilla menetelmillä 17,21-aikyy 1i-ortoaIkanoaattiesteriksi ja sen jälkeen lohkaisemalla tämä tunnetulla tekniikalla vastaavaksi 17-alkanoaattiesteriksi, ioka asyloidaan normaaleilla menetelmillä 21-asemassa. Toinen yleiskaavan T mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, joka joskus voi olla tarkoituksenmukainen, on vastaavien yleiskaavan V mukaiseen 1 ,2-dihydroyhdis te iden dehydraus.
4 69474 —OCOR, = 0
Hn ^ JU0C°R2 ΗΟγ\Αρ,ζ (7)
F
jossa kaavassa R^, R£ ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttämällä joko kemiallisia tai mikrobiologisia menetelmiä.
Yleiskaavan V mukaisten yhdisteiden valmistaminen vastaavista kaavan IV mukaisista yhdisteistä on kuvattu italialaisessa patenttihakemuksessa 26227 Λ/79.
Yleiskaavan V mukaisten yhdisteiden diklooridisyanobentsoki-nonilla (joka on suositeltu kemiallinen reagenssi dehydraukses-sa) suoritetun dehydrauksen on kuitenkin havaittu tuottavan jokseenkin alhaisia saantoja (70 - 80 %), kun taas yleiskaavan IV mukaisiin yhdisteisiin sovellettu sama dehydrausme-netelmä tuottaa kaavan II mukaisia 1,4-dieenejä korkeilla saannoilla (90 - 95 %).
Yhdisteestä IV yhdisteeseen I päästään siten tavallisesti parhaiten yhdisteen II kautta eikä yhdisteen V kautta.
n s 69474
Suositeltuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: seuraavien yhdisteiden 6er-f luori-9«-k loori-prednisoloni 17-asetaatti 6o(-f luor i-9o(-kloori-prednisoloni 17-propi naatti ecr-f luori-9<x-k loori-prednisoloni 17-butyraatti 6w-f luor i-9ot-k loori-prednisoloni 17-valeraatti 6rt-f luori-9ct-kioori-prednisoloni 17-bentsoaatt i 6ct-f luori-9o<-k loori-16/3-metyyl i-prednisoloni 17-bentsoaatti 6<X-f luor i-9or-k loori-160-metyyl i-prednisoloni 17-asetaatti 6o(-f luori-9«-k loori-16B-metyy 1 i-prednisoloni 17-propionaatt i 6«-fluori -9«-k loori-16/i-metyyl i-prednisoloni 17-butyraatti 6<*-f luor i-9o<-k loori-16ft-metyy1 i-prednisoloni 17-valeraatti 6°f-f luor i-9or-k ioori-16/3-metyyl i-prednisoloni 17-bentsoaatti 21-asetaatti-, 21-priopionaatti-, 21-butyraatti-, 21-isobutyraatti- ja 21-valeraatti-esterijohdokset.
Edellisistä yhdisteistä ovat erityisen arvokkaita seuraavat (varustettu viitenumerolla): 113) 6ot-f luori—9«—kloor i-prednisoloni 17,21-diasetaatti 114) 6«-f luori-9o<-kloori-prednisoloni 17,21-dipropionaatti 115) 6o(-fluori-9«-kloori-prednisoloni 17-valeraatti 21-asetaatti 116) 6d-fluori-9«-kloori--prednisoloni 17-bentsoaatti 21-asetaatt i 121) 6o(-fluori-90(-kloori-16A-metyyl i-prednisoloni 17,21-öi-asetaatt i 122) 6<*-f luori-9«-kloori-160-metyyli-prednisoloni 17,21-dipropionaatti 123) 6a-fluori-9<x-kloori-16(3-metyyli-prednisoloni 17-valeraatti 21-asetaatt.i 124) 6o(-f luor i-9e(-kloori-16fl-metyyl i-prednisoloni 17-bentsoaatti 21-asetaatti _____ - ΤΓ ____ 6 69474
Oheisen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää lämminverisen eläimen sellaisen tulehdustilan hoitomenetelmässä, joka reagoi anti-in flamma-torisilla aineilla tapahtuvaan hoitoon. Tässä menetelmässä eläimelle annetaan toksiton, anti-inflammatorisesti tehokas määrä yleiskaavan I mukaista 6o(-fluori-9o(-k].oori-prednisoloni 17,2]-diesteriä. Suositellut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita aktiivi-inflammatoris ia aineita, kun niitä annetaan tooppisesti eli paikallisesti, koska niillä on paikallisessa antamistavassa suuri anti-inf 1 animatorinen vaikutus sekä alhainen glukokortikoidinen vaikutus. Lisäksi niillä on alhainen glukokortikoidinen aktiivisuus systeemisesti annettuna. Yhdisteillä on siten toivottu suuri anti-inflamma-torinen vaikutus paikallisesti annettaessa samalla kun on olemassa vain pieni vaara, että häiritään mineraalitasapainoa '.ai muuta systeemistä toimintaa, mikäli yhdiste absorboituisi.
Kaavan I mukaiset 6cf-f luor i-9tf-k 1 oor i-pred n isolon i 17,21-di-esterit voidaan antaa tooppisesti eli paikallisesti missä tahansa tavanomaisässä farmaseuttisessa muodossa, mukaanlukien voiteena, liuoksena, kermoina, suihkeina, jauheina, tippoina (korvatipat tai silmätipat), lääkepuikkoina, tabletteina, pelletteinä tai aerosoleina.
R iologinen aktiivisuus
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden biologista aktiivisuutta verrattiin beklometasoni-dipropio-naatin aktiivisuuteen granuloomakokeessa, jossa käytettiin puuvi 1 lapellet.tejä. Koe-eläiminä käytettiin naarasrottia (Sprague-Dawley), joiden paino oli noin 135 g. Jokaiseen anestetisoituun eläimeen siirrostettiin ihonalaisesti 10 mg painoinen puuvillapalletti. Puuvillapelletit oli kasteltu 25 ml :11a testiyhdisteen liuosta ja 50 ml:lla 2-prosenttista 7 69474 karrageenisuspensiota, minkä jälkeen niiden oli annettu kuivua. Puuvillapelletit sisälsivät 0,01, 1 tai 10 mg testi-yhdistettä (jokaisen aineen kutakin konsentraatiota kohti käytettiin 10 eläintä).
Seitsemän päivän kuluttua eläimet tapettiin ja poistettiin puuvillapellettien ympärille muodostuneet granuloomat, jotka kuivattiin 80°C:ssa ja punnittiin. Myös adrenaali- ja tymus-rauhaset poistettiin ja punnittiin. Samat toimenpiteet suoritettiin kontrollilla ja käyttämällä beklometasonidipropio-naattia.
Tulokset on annettu taulukossa 1, jossa on myös annettu v i itenumerot.
Näistä tuloksista havaitaan, että yhdisteet inhiboivat granu-looman muodostumista 65 %:iin asti annoksilla 0,1 mg/rotta, kun taas beklometasoni-dipropionaatti oli tässä annoksessa inkatiivinen. Aktiivisimmi1la yhdisteillä aktiivisuus on verrattavissa 100-kertaisiin beklometasoni-dipropionaatti-annoksiin. Tästä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden suuremmasta anti-inflammatorisesta tehosta huolimatta niillä ei ollut merkittäviä vaikutuksia tymus- ja adrenaalirauhasten painoihin edes määrissä, jotka olivat 100 kertaa suurempia kuin anti-inflammatorisesti tehokkaat annokset.
8 τ: 69474 *
Taulukko 1
Annos Variaatio kontrolleihin nähden, %
Yhdiste (mg/rotta) Puuvilla- Adrenaali- Tymusrau- ___pelletti_rauhanen_hänen_ ”113" 0,1 - 65,5 - 1,0 - 1,9 1 - 72,3 + 1,5 - 0,8 ____10_- 76,3_+ 1,7__- 1,0 _ "114" 0,1 - 59,7 - 4,5 - 3,7 1 - 71,8 - 3,6 - 4,0 ___10_- 84,5_- 3,6_- 3,5_ "115" 0,1 - 34,4 - 5,5 - 8,9 1 - 63,9 - 3,7 - 4,2 _10__- 81,8_- 3,0_- 6,7_ "116" 0,1 - 50,9 +1,8 - 4,9 1 - 65,9 0 - 0,8 _10_- 79,6_- 0,8_- 1,9_ "121" 0,1 + 2,5 + 7,1 - 1,2 1 - 5,3 + 3,3 - 1,2 __10__- 42,4_+ 3,7__- 2,5_ "122" 0,1 - 10,6 + 3,0 - 2,0 1 - 37,6 + 4,9 - 2,0 __10_- 63,3_+ 3,0_- 6,2_ "123" 0,1 - 1,4 +1,2 - 2,4 1 - 12,4 + 3,3 + 1,3 _10__- 52,2_0__- 4,2_ "124" 0,1 -11,9 +2,2 +0,9 1 - 48,2 - 0,2 + 0,4 __10_- 71,1_- 2,8__- 3,2_
Beklometa- 0,1 - 0,6 - 1,4 - 3,3 soni-di- 1 - 12,7 + 0,1 - 0,5 propio- 10 - 55,0 - 1,7 - 4,7 naatti______ 9
Farmakologiset vertailukokeet 6 9 4 7 4
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden 113-114, 116 ja 122-124 ja tunnettujen yhdisteiden, beklo-metasoni-dipropionaatin ja fluosinonidin, välillä on suoritettu vertailu McKenzie-Stoughton verisuonensupistuskokeen mukaan (Archs. Derm. 8j), (1964) s. 741).
Alkoholi1iuokset 10“^, 10“^ ja 10”^ mg/ml asetettiin 30 vapaaehtoisen koehenkilön kyynärvarren vahingoittumattomalle iholle sulkusidoksen alle. Sidos poistettiin 18 tunnin kuluttua ja ihon pinnan vaalentumista tutkittiin. Vaaleusaste arvioitiin asteikolla 0-3, maksimimäärä on tässä kokeessa siten 90.
Tulokset __1Q-5 mg/ml 10~β mg/ml 10~7 mq/ml yhdiste 113 19 - yhdiste 114 54 63 41 yhdiste 116 23 - - yhdiste 122 50 50 17 yhdiste 123 30 yhdiste 124 - - 42
Beklometasoni-dipropionaatti - - 10
Fluosinonid i__-__-_8_
Testitulokset osoittavat, että keksintömme mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on korkeampi aktiviteetti kuin vertailun kohteena olevilla tunnetuilla yhdisteillä.
Edellä kuvattuja menetelmiä on havainnollistettu seuraavissa esimerkeissä, joita ei kuitenkaan tule pitää keksintöä 10 69474 rajoittavina. Vastaavat menetelmät ja tuotteet, jotka ovat ammattimiehille ilmeisiä, on pidettävä keksinnön osana.
Valmistusesimerkki 1
Supsensioon, joka sisälsi 100 g 913 .,118-epoksi-168-metyyli-pregna-1,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionia, valmistettu julkaisussa Journal of teh American Chemical Society, 82, 4012 (I960), kuvatulla tavalla, 800 ml kuivaa tetrahydro-furaania ja 150 ml trietyyliortopropionaattia, 20°C:ssa lisättiin 1 g para-tolueenisulfonihappoa. Tunnin kuluttua reaktioseos neutraloitiin kaliumasetaatilla ja laimennettiin vedellä. Sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin kvantitatiivisella saannolla 9β,llg-epoksi-lög-metyyli-pregna-l,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dioni 17,21-etyyliortopropionaattia. Tämän jälkeen yhdiste suspendoitiin seokseen, joka sisälsi 1 1 me-tanolia, 0,5 1 vettä ja 5 ml jääetikkaa, ja suspensiota kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 20°C:een ja kaadettiin hitaasti veteen (6 1) samalla voimakkaasti sekoittaen. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 98,118-epoksi-168~nietyyli-pregna-l, 4-dieeni-17,21-dio-li-3,20-dioni 17-propionaattia (113 g), sp. 150°C (hajoaa) /et/ +47,5° (C = 1, CHCl^) . Tätä yhdistettä ei ole aikaisemmin kuvattu.
Käyttämällä trietyyliortopropionaatin asemesta trietyylior-toasetaattia, trimetyyliortobutyraattia, trimetyyliortova-leraattia tai trimetyyliortobentsoaattia saatiin samalla tavoin vastaavasti 93fll8-epoksi-168-metyylipregna-l,4-diee-ni-17,21-dioli-3,20-dionin 17-asetaattia, 17-butyraattia, 17-valeraattia ja 17-bentsoaattia.
Lähtemällä 9β,Ιΐβ-epoksi-pregna-l,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionista, joka oli valmistettu patenttijulkaisussa US 3,007,923 kuvatulla tavalla, saatiin samalla tavoin 98,11β- 69474 epoksipregna-l,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionin 17-asetaat-tia, 17-propionaattia, 17-butyraattia, 17-valeraattia ja 17-bentsoaattia.
Lähtemällä 9β,ll|3-epoksi-166-metyyli-pregna-l,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionista, joka oli valmistettu USA-patenttijulkaisussa 3,007,923 kuvatulla tavalla, saatiin samalla tavoin 9β,llB-epoksi-16a-metyyli-pregna-l,4-dieeni-17,21-dioli- 3,20-dionin 17-asetaattia, 17-propionaattia, 17-butyraattia, 17-valeraattia ja 17-bentsoaattia.
Valmistusesimerkki 2
Liuokseen, joka sisälsi 113 g valmistusesimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettua 9β, lli3-epoksi-16B-metyyli-pregna- 1,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dioni 17-propionaattia 500 ml:ssa kuivaa pyridiiniä 0°C:ssa, lisättiin tipottain 75 ml propio-nihappoanhydridiä ja seoksen annettiin seistä 3 tuntia 20 -25°C:ssa, minkä jälkeen se kaadettiin jää/vesi/suolahappo-seokseen. Sakka otettiin talteen, pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin 122 g 9β,11β-epoksi-16B-metyyli-pregna-l,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dioni 17,21-dipropionaattia, sp. 138 - 140°C.
Etyyliasetaatti-heksaanista kiteytetyn näytteen sulamispiste oli 148°C, /a/D + 40° (C - 1, CHCl^).
Käyttämällä kyseeseen tulevaa asyyliä tai aroyylikloridia tai anhydridiä yhdessä 9β,113-epoksi-16g-metyyli-pregna-l,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionin kyseeseen tulevan 17-esterin kanssa, joka oli valmistettu valmistusesimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatiin samalla tavoin 9β,llg-epoksi-lög-metyyli-pregna-1,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionin 17,21-diasetaattia, 17-butyraatti 21-asetaattia, 17-valeraatti 21-asetaattia ja 17-bentsoaatti 21-asetaattia.
69474 - 12 Lähtemällä 9/3,11/3-epoksi-pregna-1,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionin kyseeseen tulevasta 17-esteristä, joka oli valmistettu valmistusesimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatiin samalla tavoin 9/3,11/3-epoksi-pregna-l, 4-dieeni-l7,21 -d ioli-3,20-dionin 17,21-diasetaatti-, 17,21-dipropionaatti-, 17-buty-raatti 21-asetaatti-, 17-valeraatti 21-asetaatti-, 17-bentsoaatti 21-asetaatti-diestereitä.
Esimerkki 1
Seosta, joka sisälsi 20 g valmistusesimerkissä 2 kuvatulla tavalla valmistettua 9/5, ll(J-epoksi-16/3-metyyl i-pregna-1,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dioni 17,21-dipropionaattia ja 2 g para-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa isopropenyy1iasetaattia, kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia, neutraloitiin 20 g:lla kaiiumasetaattia ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin.
Jäännös liuotettiin etanoliin (200 ml) ja käsiteltiin 0°C:ssa 16 tunnin aikana 10 g perkloryylifluoridia. Reaktioseos kaadettiin sen jälkeen 1 litraan jäävettä ja saatu sakka otettiin talteen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin tyhjiössä vakiopainoon (22 g), jolloin saatiin 6«(-fluori-9/3,11/3-epoks i-16/3 -me tyyl i-pregna-1,4-dieeni-17,21-dioli- 3,20-dioni 17,21-dipropionaattia. Metanolista kiteytetyllä näytteellä oli seuraavat ominaisuudet:
Sp. 210°C
forlD +47,50 (C = lf CHCI3) V TOax 1765, 1740, 1675, 1640, 1620, 1250 - 1225 cm"! λ max 245 nm (€ 16.500).
Lähtemällä 9/3, ll/3-epoksi-160-metyyli-pregna-l ,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionin 17,21-diasetaatti-, 17-propionaatti 21-asetaatti-, 17-butyraatti 21-asetaatti-, 17-valeraatti 21-asetaatti- ja 17-bentsoaatti 21-asetaatti-diestereistä, jotka oli valmistettu valmistusesimerkissä 2 kuvatulla 13 69474 tavalla, saatiin samalla tavalla 6c(-fluori-9/3,110-epoksi-160-metyy1i-pregna-l,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionin vastaavia 17,21-diasetaatti-, 17-propionaatti 21-asetaatti-, 17-butyraatti 21-asetaatti-, 17-valeraatti 21-asetaatti- ja 17-bentsoaatti 21-asetaatti-diestereitä (talukko 2).
Esimerkki 2
Noudattamalla yleisesti esimerkin 1 menetelmää ja tekemällä siihen ei-kriittisiä muutoksia, mutta käyttämällä reaktio-komponenttina 90,110-epoks i-pregna-1,4-dieeni-17,21-dioli- 3.20- dioni 17,21-diasetaattia, joka oli valmistettu valmis-tusesimerkissä 2 kuvatulla tavalla, saatiin suurella saannolla 6o(-f luor i-90,1 1/3 -epoks i-pregna-1,4-dieeni-17,21-dioli- 3.20- dioni 17,21-diasetaattia. Metanolista kiteytetyllä näytteellä oli seuraavat ominaisuudet:
Sp. 229°C
[ο(1ρ + 19° (C = 1, dioksaani) λ max 245 nm (€ 16.800) Lähtemällä 90,110-epoksi-pregna-1,4-dioni-17,21-dioli-3,20-dionin 17,21-dipropionaatista, 17-butyraatti 21-asetaatista, 17-valeraatti 21-asetaatista ja 17-bentsoaatti 21-asetaatista, jotka oli valmistettu samalla tavoin kuin esimerkissä 2, saatiin samalla tavoin 6<X-f luori-90,110-epoksi-pregna-l, 4-dieeni — 17,21-dioli-3,20-dionin vastaavia 17,21-dipropio-naatti-, 17-butyraatti 21-asetaatti-, 17-valeraatti 21-asetaatti- ja 17-bentsoaatti 21-asetaatti-diestereitä (taulukko 2).
Esimerkki 3
Seosta, joka sisälsi 8 g esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettua 6<*-f luori-90,110-epoksi-16/5-me tyyl i-pregna-1 f 4- 14 69474 dieeni-17,21-dioli-3,20-dioni 17,21-dipropionaattia ja 16 g 1itiumkloridia 160 ml:ssa jääetikkaa, sekoitettiin 48 tuntia 20 - 25°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja sakka otettiin talteen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin melkein kvantitatiivisellä saannolla 6<*-f luor i-9o(-k loor i-16^-metyy 1 i-prednisoloni 17,21-d ipropionaattia, etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen tuotteella oli seunaavat ominaisuudet:
Sp. 231 - 233°C
[<a;D +85° (C = 1, dioksaani) λ max 2 38 nm (of 16.000) vKBr 3300, 1765, 1740, 1676, 1630, 1200 cm“l max Lähtemällä 6<X-fluori-9/3, 11^-epoksi-160-metyy 1 i-pregna-1,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionin 17,21-diasetaatti-, 17-buty-raatti 21-asetaatti-, 17-valeraatti 21-asetaatti- ja 17-bentsoaatti 21-asetaatti-diestereistä, jotka on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatiin 60f-fluori-9c<-kloori-16fl-metyyli-prednisolonin vastaavia 17,21-diase-taatti-, 17-butyraatti 21-asetaatti-, 17-valeraatti 21 ase-taatti- ja 17-bentsoaatti 21-asetaatti-diestereitä (taulukko 3).
Lähtemällä 6or-f luor i-9ö, 11/3-epoksi-pregna-l ,4-dieeni-17,21-dioli-3,20-dionin 17,21-diasetaatti-, 17-21-dipropionaatti-, ] 7--butytraatti 21-asetaatti-, 17-valeraatti 21-asetaatti-ja 17-bentsoaatti 21-asetaatti-diestereistä, jotka oli valmistettu esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, saatiin 6«-fluori-W-kloori -prednisolonin vastaavia 17,21-diasetaatti-, 17,21-dipropionaatti-, 17-butyraatti 21-asetaatti-, 17-valeraatti 21-asetaatti- ja 17-bentsoaatti 21-asetaatti-diestereitä (taulukko 3).
15 694 7 4
Taulukko 2 r- OCOR! =•0
JsW\noCOR2 (II) X&3"
F
R]_ R2 Z Sp. [<*] d (liuotin) c2h5 c2h5 -CH3 210° +47,5° (kloroformi) CH3 CH3 -CH3 229° (haj.) +51° (kloroformi) CH 3 C2h5 —CH3 150° +43° (kloroformi) CH 3 C4H9 -CH3 171° +40° (kloroformi) CH3 C6H5 -CH3 239-240° +33° (kloroformi) CH3 CH3 H 229° +19° (dioksaani) c2h5 C2H5 H 165-167° +21° (kloroformi) CH3 C4H9 H 177-180° +16° (kloroformi) CH3 C^Ht^ H 138-156° -6° (kloroformi) __ - Γ ΐ6 6 9 4 7 4
Taulukko 3 γ- OCORi = 0 ^^j^COR2 (I )
C> S
F
Rl R2 Z Y Sp. [of]D
C2H5 C2H5 -CH3 Cl 231-233° +85° CH3 CH3 —CH 3 Cl 240-243° +81° CH 3 C2H5 -CH3 Cl 217-219° +84° CH3 C4H9 -CH 3 Cl 181° (haj.) +89° CH 3 C6H5 -CH3 Cl 267° +86° CH3 CH3 H Cl 259° +70°(DMF) c2h5 c2h5 h Cl 249° +60° CH3 C4H9 H Cl 255° +50° CH3 C6H5 H Cl 262° +47,5° Kääntökyvyt mitattu dioksaanissa ellei toisin ole mainittu. Sulamispisteet mitattu avoimissa kapillaareissa.
DMF: dimetyyliformamidi.
Claims (1)
- 69474 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa anti-inflammatorisiä 6<X-fluori-9cf-kloori-predisoloni-17,21-diestereitä, joiden kaava I on pOCORi = 0 F jossa Rj ja R2 ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, tai aryyliryhmiä, Z on vetyatomi tai β-metyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava II on -OCORi =0 HO ^ OCOR2 χίΡ O Ξ. F jossa Ri, R2 ja Z ovat edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kloorivedyn kanssa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT7927353A IT1209140B (it) | 1979-11-16 | 1979-11-16 | 6 alfa-fluoro-prednisolone 17,21-diesteri. |
| IT2735379 | 1979-11-16 | ||
| IT49853/80A IT1143039B (it) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | 6-alfa-fluoro-prednisolone 17,21-diesteri |
| IT4985380 | 1980-10-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803578L FI803578L (fi) | 1981-05-17 |
| FI69474B FI69474B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69474C true FI69474C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=26328728
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803579A FI803579L (fi) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Nya 6alfa 9alfa-difluor-16-metyl-prednisolon 17,21-diestrar |
| FI803578A FI69474C (fi) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Foerfarande att framstaella anti-inflammatoriska 6alfa-fluor-9alfa-klor-prednisolon 17,21-diestrar |
| FI803577A FI803577L (fi) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Nya 6alfa-fluor-prednisolon 17,21-diestrar |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803579A FI803579L (fi) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Nya 6alfa 9alfa-difluor-16-metyl-prednisolon 17,21-diestrar |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803577A FI803577L (fi) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Nya 6alfa-fluor-prednisolon 17,21-diestrar |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4358445A (fi) |
| EP (3) | EP0029924B1 (fi) |
| AU (3) | AU530348B2 (fi) |
| CA (3) | CA1162921A (fi) |
| DE (3) | DE3068965D1 (fi) |
| DK (3) | DK487680A (fi) |
| ES (3) | ES496840A0 (fi) |
| FI (3) | FI803579L (fi) |
| IE (1) | IE50829B1 (fi) |
| NO (3) | NO154268C (fi) |
| PH (2) | PH17696A (fi) |
| YU (3) | YU41747B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0095894A3 (en) * | 1982-05-31 | 1985-01-02 | Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. | 6 alpha-methylprednisolone derivatives |
| PT78973A (en) * | 1984-07-25 | 1984-08-01 | Joao Emerico Villax | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
| US5110809A (en) * | 1988-03-21 | 1992-05-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antifungal gel formulations |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) * | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
| US7098328B2 (en) * | 2001-11-29 | 2006-08-29 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Method for the preparation of 6α-fluoro corticosteroids |
| CN101759760B (zh) * | 2008-11-28 | 2013-02-13 | 天津金耀集团有限公司 | 一种含氟甾体激素的制备 |
| CN101928318A (zh) * | 2009-06-24 | 2010-12-29 | 天津金耀集团有限公司 | 一种含氟甾体激素的制备 |
| WO2011151941A1 (ja) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | 国立大学法人東京大学 | 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物 |
| EP3978598B1 (en) | 2011-12-01 | 2024-08-28 | The University of Tokyo | Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory t cells |
| WO2015006355A2 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Puretech Ventures, Llc | Compositions containing combinations of bioactive molecules derived from microbiota for treatment of disease |
| CN108727458A (zh) * | 2018-05-10 | 2018-11-02 | 浙江仙居仙乐药业有限公司 | 一种17-丙酸酯的合成方法 |
| CN112851734B (zh) * | 2019-11-27 | 2024-02-06 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种二丙酸倍他米松的制备方法 |
| CN111944002A (zh) * | 2020-07-29 | 2020-11-17 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB924931A (fi) * | 1958-07-09 | |||
| US3499016A (en) * | 1958-08-04 | 1970-03-03 | Upjohn Co | 6alpha-fluoro-16alpha-methyl derivatives of the pregnane series |
| GB933859A (fi) * | 1958-09-06 | 1963-08-14 | Syntex S.A. | |
| US3007923A (en) * | 1959-01-22 | 1961-11-07 | Lab Francais Chimiotherapie | Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids |
| DE1081153B (de) * | 1959-01-23 | 1960-05-05 | Telefunken Gmbh | Verfahren zur Bepastung der Emissionsschichttraeger von Flachkathoden mit Emissionsmaterial und Vorrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens |
| US3626063A (en) * | 1959-08-11 | 1971-12-07 | Upjohn Co | Therapeutic compositions comprising 6-fluoro-16-methyl prednisolone, the 21 acylates and salts thereof |
| US3714353A (en) * | 1959-08-11 | 1973-01-30 | Upjohn Co | THERAPEUTIC COMPOSITIONS COMPRISING A 6 alpha ; 9 alpha -DIFLUORO-11 beta ,17 alpha ,21-TRIHYDROXY-16 alpha -METHYL-1,4-PREGNADIENE-3,20-DIONE AND 21-ACYLATES |
| CH429716A (de) * | 1961-06-24 | 1967-02-15 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-21-hydroxy-Steroiden |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| US3463852A (en) * | 1966-01-14 | 1969-08-26 | Schering Corp | Treating allergies with steroids of the pregnane series |
| US3422193A (en) * | 1966-08-11 | 1969-01-14 | Schering Corp | 17-mono esters of corticoids |
| IT1061787B (it) * | 1967-03-01 | 1983-04-30 | Vismara Francesco Spa | Miglioramenti relativi alla preparazione di 17 benzoato di betametazone |
| US3784692A (en) * | 1967-06-16 | 1974-01-08 | Warner Lambert Co | 17-propionate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
| SE339685B (fi) * | 1967-06-16 | 1971-10-18 | Warner Lambert Pharmaceutical | |
| US3780177A (en) * | 1967-06-16 | 1973-12-18 | Warner Lambert Co | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
| IT1034011B (it) * | 1969-06-26 | 1979-09-10 | Vister Vismara Terapeutici S P | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
| DE2011559B2 (de) * | 1970-03-07 | 1973-03-08 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 9alpha-chlor-11beta-hydroxysteroiden |
| US3691214A (en) * | 1970-06-08 | 1972-09-12 | Warner Lambert Pharmaceutical | 17-valerate ester of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,its compositions and use as an anti-inflammatory agent |
| US3857941A (en) * | 1970-06-22 | 1974-12-31 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions and use of prednisolone 17-benzoate |
| DE2144405A1 (de) * | 1971-09-04 | 1973-03-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von estern der pregnanreihe |
| DE2365992C3 (de) | 1972-03-09 | 1982-05-19 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16β-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US3980778A (en) * | 1973-10-25 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | Anti-inflammatory steroid |
| SE418294B (sv) * | 1974-03-27 | 1981-05-18 | Plurichemie Anstalt | Sett att framstella en 16alfa- eller 16beta-9alfa-klor eller -fluorsteroidester |
| US4018918A (en) * | 1975-05-20 | 1977-04-19 | The Upjohn Company | Topical clindamycin preparations |
| CH611631A5 (en) * | 1975-07-23 | 1979-06-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of 11,12-unsaturated 9alpha-fluorosteroids |
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| LU75809A1 (fi) | 1976-09-16 | 1978-05-12 | ||
| NL187577C (nl) | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
-
1980
- 1980-11-03 EP EP80106720A patent/EP0029924B1/en not_active Expired
- 1980-11-03 DE DE8080106720T patent/DE3068965D1/de not_active Expired
- 1980-11-03 DE DE8080106721T patent/DE3069074D1/de not_active Expired
- 1980-11-03 DE DE8080106722T patent/DE3071122D1/de not_active Expired
- 1980-11-03 EP EP80106721A patent/EP0030615B1/en not_active Expired
- 1980-11-03 EP EP80106722A patent/EP0029151B1/en not_active Expired
- 1980-11-14 CA CA000364754A patent/CA1162921A/en not_active Expired
- 1980-11-14 NO NO803451A patent/NO154268C/no unknown
- 1980-11-14 PH PH24862A patent/PH17696A/en unknown
- 1980-11-14 FI FI803579A patent/FI803579L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-11-14 YU YU2912/80A patent/YU41747B/xx unknown
- 1980-11-14 ES ES496840A patent/ES496840A0/es active Granted
- 1980-11-14 CA CA000364753A patent/CA1162533A/en not_active Expired
- 1980-11-14 FI FI803578A patent/FI69474C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 DK DK487680A patent/DK487680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-14 AU AU64390/80A patent/AU530348B2/en not_active Ceased
- 1980-11-14 AU AU64388/80A patent/AU530802B2/en not_active Ceased
- 1980-11-14 DK DK487580A patent/DK487580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-14 NO NO803450A patent/NO803450L/no unknown
- 1980-11-14 NO NO803452A patent/NO803452L/no unknown
- 1980-11-14 PH PH24861A patent/PH19406A/en unknown
- 1980-11-14 ES ES496841A patent/ES496841A0/es active Granted
- 1980-11-14 ES ES496839A patent/ES8200120A1/es not_active Expired
- 1980-11-14 AU AU64389/80A patent/AU531292B2/en not_active Ceased
- 1980-11-14 YU YU02911/80A patent/YU291180A/xx unknown
- 1980-11-14 YU YU02913/80A patent/YU291380A/xx unknown
- 1980-11-14 IE IE2379/80A patent/IE50829B1/en unknown
- 1980-11-14 CA CA000364755A patent/CA1162532A/en not_active Expired
- 1980-11-14 FI FI803577A patent/FI803577L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-11-14 DK DK487480A patent/DK487480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-17 US US06/207,809 patent/US4358445A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-03-23 US US06/361,119 patent/US4576936A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69474C (fi) | Foerfarande att framstaella anti-inflammatoriska 6alfa-fluor-9alfa-klor-prednisolon 17,21-diestrar | |
| EP0057401B1 (en) | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| US4124707A (en) | 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4076708A (en) | Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby | |
| CA1056371A (en) | Polyhalogeno-steroids and processes for their manufacture | |
| EP0004741A2 (en) | Thio etianic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical use | |
| US2831003A (en) | Cycloborate esters of 16alpha, 17alpha-dihydroxy steroids | |
| IE43452B1 (en) | Terpenoid esters of steroids | |
| CA1101410A (en) | Polyhalogenated steroids | |
| US2867636A (en) | 6-methyl-9alpha, 21 difluoro-11 oxygenated 17alpha hydroxy-1, 4 pregnadiene-3, 20 dione steroid compounds | |
| US3707537A (en) | 4-chloro-4,6-diene-6-halo or lower alkyl steroids | |
| KR840000747B1 (ko) | 6α-플루오로-9α-클로로프레드니솔론 17, 21-디에스테르의 제조방법 | |
| HU201092B (en) | Process for producing new corticosteroid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3980680A (en) | Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein | |
| FI63947B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,20-dioxo-7alfa-halogen-4-pregnener och 1,4-pregnadiener | |
| KR810000311B1 (ko) | 7-할로-3,20-디옥소-1,4-프레그나디엔 및 -4-프레그넨의 제조 방법 | |
| US3681338A (en) | C-21 lower alkysulfinyl esters of certain 6{60 -fluoro-21-hydroxycorticosteroids | |
| US3673179A (en) | C-21 lower alkylsulfinyl esters of certain 21-hydroxycorticosteroids | |
| NO791144L (no) | 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO153601B (no) | Anordning ved beholdere. | |
| NO761516L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av steroider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STEROSYNT LTD. |