CN108727458A - 一种17-丙酸酯的合成方法 - Google Patents

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张和明
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Abstract

本发明涉及药物合成领域，公开了一种17‑丙酸酯的合成方法，本发明方法以倍他环氧物为底料，以二氯甲烷为主要溶剂，合成17‑丙酸酯。本发明所制得的17‑丙酸酯收率可达112%以上，已接近理论收率，纯度可达99%以上，并且可将21‑丙酸酯含量控制在0.5%以下。

Description

一种17-丙酸酯的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种17-丙酸酯的合成方法。
背景技术
丙酸倍氯米松系强效外用糖皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏和止痒等作用，能抑制支气管渗出物，消除支气管粘膜肿胀，解除支气管痉挛。对皮肤血管收缩作用远比氢化可的松强。
17-丙酸酯是合成倍他米松双丙酸酯、丙酸倍氯米松等产品生产过程中的一种重要中间体。该中间体对杂质的要求较高，对后续产品的质量影响很大，长期以来合成的收率偏低，为了在提高产品质量的同时保持较好的收率，需要摸索一种经济可行的合成工艺方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种17-丙酸酯的合成方法，本发明所制得的17-丙酸酯收率可达112％以上，已接近理论收率，纯度可达99％以上，并且可将21-丙酸酯含量控制在0.5％以下。
本发明的具体技术方案为：一种17-丙酸酯的合成方法，合成路线如下：
具体地，17-丙酸酯的合成方法，以Kg和L计，包括以下步骤：
1)将11-16L二氯甲烷、4-5L二甲基亚砜添加到环酯水解反应罐中，在氮气保护和搅拌条件下，加入0.8-1.2Kg如(I)所示的倍他环氧物，控制温度30～35℃，加入0.1-0.2Kg对甲苯磺酸(催化剂)、0.6-1.0L原丙酸三乙酯，搅拌溶解至清，保温反应，用层析控制终点。
2)稀硫酸溶液配制：将0.09-0.11L硫酸加入到0.14-0.16L水中，配得稀硫酸溶液。
3)反应完全后于20～30℃下加入稀硫酸溶液和0.78-0.86Kg丙酮，在30～40℃下保温水解反应，用层析控制终点。
在发明中，添加稀硫酸溶液的目的是为了进行水解反应。
4)在洗涤罐中加入水和二甲基亚砜，搅拌均匀，然后加入步骤3)反应完全的水解反应液，搅拌，静置，将下层有机层分至下方储罐，再将储罐中有机层转入浓缩罐，常压浓缩，再加入甲醇，冷却至常温，过滤得成品。
在现有技术中，17-丙酸酯的合成均是以水或者醚类、酯类等有机液体为溶剂，其缺点是：在合成反应中，生成的杂质21-位上的丙酸酯过大，在1.5％左右。
本发明独创性首次采用二氯甲烷为溶剂，本发明团队发现，采用二氯甲烷为溶剂，具有以下二点优势：
1、采用二氯甲烷为主要溶剂，使得后处理采用水洗代替原来水析工艺。操作简便，实现了溶剂的回收，降低了成本，大大减少了废水的排放。
2、水解反应采用酸水与二氯甲烷不互溶，降低了二氯甲烷料液中的酸浓度，利用二甲基亚砜的特性，使得部分酸水进入二氯甲烷体系中，达到控制产生21-丙酸酯杂质的目的，21-丙酸酯杂质含量从原来1.5％降到0.5％以下，据本发明团队所知现有技术中21-丙酸酯含量最低也只能控制在0.9％左右。
作为优选，步骤1)中，保温温度为30-40℃，反应时间为1-1.5h。
作为优选，步骤1)和步骤3)中，用层析控制终点时所用的展开剂为体积比为1∶1.5-2.5的二氯甲烷和醋酸乙酯。
作为优选，步骤3)中，水解反应时间为2-2.5h。
作为优选，步骤4)中，水的加入量为17-18L，二甲基亚砜的加入量为0.40-0.42L二甲基亚砜。
作为优选，步骤4)中，搅拌时间为15-20min，静置时间为30-40min。
作为优选，步骤4)中，常压浓缩至1.5-2.5L体积，再加入1.5-2.5L甲醇。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
1.本发明以二氯甲烷为主要溶剂，能够将杂质21-丙酸酯的含量控制在0.5％以下。
2.本发明收率高，所得产物纯度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
1)将13.5L二氯甲烷、4.5L二甲基亚砜拉入环酯水解反应罐中，开氮气、开搅拌，加入1Kg倍他环氧物，控制温度33℃，加入0.15Kg对甲苯磺酸、0.8L原丙酸三乙酯，搅拌溶解至清，保温35℃反应1.25小时，用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯＝1∶2)。
2)硫酸溶液配制：将0.1L硫酸加入0.15L水中，配成稀硫酸溶液。
3)反应完全后于25℃下加入已提前配好的稀硫酸溶液和0..82Kg丙酮，保温35℃进行水解反应2.25小时，用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯＝1∶2)。
4)在洗涤罐中拉入17.5L饮用水，加入0.41L二甲基亚砜，搅拌均匀，然后拉入上述反应完全的水解反应液，搅拌18分钟，静置35分钟，将下层有机层分至下方储罐，再将储罐中有机层拉入浓缩罐，常压浓缩至2L体积，再冲入2L甲醇，冷却至常温，过滤得成品。收率113.0％(理论收率113.5％)，纯度99.6％，并且将21-丙酸酯的含量控制在0.2％左右。
实施例2
1)将16L二氯甲烷、5L二甲基亚砜拉入环酯水解反应罐中，开氮气、开搅拌，加入1.2Kg倍他环氧物，控制温度35℃，加入0.2Kg对甲苯磺酸、1.0L原丙酸三乙酯，搅拌溶解至清，保温40℃反应1.0小时，用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯＝1∶2.5)。
2)硫酸溶液配制：将0.11L硫酸加入0.16L水中，配成稀硫酸溶液。
3)反应完全后于30℃下加入已提前配好的稀硫酸溶液和0.86Kg丙酮，保温40℃进行水解反应2.0小时，用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯＝1∶2.5)。
4)在洗涤罐中拉入18L饮用水，加入0.42L二甲基亚砜，搅拌均匀，然后拉入上述反应完全的水解反应液，搅拌20分钟，静置40分钟，将下层有机层分至下方储罐，再将储罐中有机层拉入浓缩罐，常压浓缩至2.5L体积，再冲入2.5L甲醇，冷却至常温，过滤得成品。
实施例3
1)将11L二氯甲烷、4L二甲基亚砜拉入环酯水解反应罐中，开氮气、开搅拌，加入0.8Kg倍他环氧物，控制温度30℃，加入0.1Kg对甲苯磺酸、0.6L原丙酸三乙酯，搅拌溶解至清，保温30℃反应1.5小时，用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯＝1∶1.5)。
2)硫酸溶液配制：将0.09L硫酸加入0.14L水中，配成稀硫酸溶液。
3)反应完全后于20℃下加入已提前配好的稀硫酸溶液和0.78Kg丙酮，保温30℃进行水解反应2.5小时，用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯＝1∶1.5)。
4)在洗涤罐中拉入17L饮用水，加入0.4L二甲基亚砜，搅拌均匀，然后拉入上述反应完全的水解反应液，搅拌15分钟，静置30分钟，将下层有机层分至下方储罐，再将储罐中有机层拉入浓缩罐，常压浓缩至1.5L体积，再冲入1.5L甲醇，冷却至常温，过滤得成品。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (8)

1.一种17-丙酸酯的合成方法，其特征在于合成路线如下：
2.如权利要求1所述的一种17-丙酸酯的合成方法，以Kg和L计，其特征在于包括以下步骤：
1)将11-16L二氯甲烷、4-5L二甲基亚砜添加到环酯水解反应罐中，在氮气保护和搅拌条件下，加入0.8-1.2Kg如(I)所示的倍他环氧物，控制温度30～35℃，加入0.1-0.2Kg对甲苯磺酸、0.6-1.0L原丙酸三乙酯，搅拌溶解至清，保温反应，用层析控制终点；
2)稀硫酸溶液配制：将0.09-0.11L硫酸加入到0.14-0.16L水中，配得稀硫酸溶液；
3)反应完全后于20～30℃下加入稀硫酸溶液和0.78-0.86Kg丙酮，在30～40℃下保温水解反应，用层析控制终点；
4)在洗涤罐中加入水和二甲基亚砜，搅拌均匀，然后加入步骤3)反应完全的水解反应液，搅拌，静置，将下层有机层分至下方储罐，再将储罐中有机层转入浓缩罐，常压浓缩，再加入甲醇，冷却至常温，过滤得成品。
3.如权利要求2所述的一种17-丙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤1)中，保温温度为30-40℃，反应时间为1-1.5h。
4.如权利要求2或3所述的一种17-丙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤1)和步骤3)中，用层析控制终点时所用的展开剂为体积比为1∶1.5-2.5的二氯甲烷和醋酸乙酯。
5.如权利要求2所述的一种17-丙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤3)中，水解反应时间为2-2.5h。
6.如权利要求2所述的一种17-丙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤4)中，水的加入量为17-18L，二甲基亚砜的加入量为0.40-0.42L二甲基亚砜。
7.如权利要求2或6所述的一种17-丙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤4)中，搅拌时间为15-20min，静置时间为30-40min。
8.如权利要求2或6所述的一种17-丙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤4)中，常压浓缩至1.5-2.5L体积，再加入1.5-2.5L甲醇。
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