CN108409824A - 醋酸环丙孕酮的制备工艺 - Google Patents

醋酸环丙孕酮的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及醋酸环丙孕酮的制备工艺，具体包括以下制备步骤：缩酮反应；环丙水解反应；乙酰反应；环氧反应；氯化反应；环合反应；本发明可以克服原工艺产品中难以解决的苯残留问题，并且起始原料简单，反应稳定，总收率高。

Description

醋酸环丙孕酮的制备工艺
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体是指醋酸环丙孕酮的制备工艺。
背景技术
醋酸环丙孕酮又称环丙孕酮醋酸酯、环丙孕酮酯、色普龙、色普龙醋酸酯，是一种雄性激素拮抗剂，具有很强的抗雄性激素作用，也有孕激素活性，临床可用于治疗男性性欲异常、前列腺肥大及前列腺癌，青春期早熟、妇女多毛症、痤疮、绝经期综合征与戊酸雌二醇联合序贯应用激素替代疗法等，但是传统工艺在合成工艺过程中通常使用毒性较大的苯，在工艺产品中存在难以解决的苯残留问题，总收率低，不能很好的适应工业化生产。
发明内容
为解决上述背景技术中提出的问题，本发明的目的在于提供醋酸环丙孕酮的制备工艺，可以克服原工艺产品中难以解决的苯残留问题，并且起始原料简单，反应稳定，总收率高。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：醋酸环丙孕酮的制备工艺，具体包括以下制备步骤：
缩酮反应：在反应釜中抽入二氯甲烷、乙二醇、原甲酸三乙酯，加入脱氢物、PTS，控温30～32℃反应5小时，加入三乙胺中和PH至8，负压浓缩回收二氯甲烷，加甲醇，浓至稠状冷冻析晶、离心、烘干得缩酮物；
环丙水解反应：在反应釜中加入DMF，加入缩酮物和TBS盐，搅拌42～45℃下分三次加入片碱，加完反应3小时，加入配好的稀硫酸调PH值至2水解2小时，水解完将物料抽至水析釜水析、离心，水洗至中性，烘干得环丙水解物；
乙酰反应：在反应釜中抽入三氯甲烷、醋酐，加入环丙水解物、PTS，升温至58～60℃回流反应5～6小时，TLC至原料反应完，降至室温，加入水洗涤，静止20分钟，分出三氯甲烷，加乙酸乙酯，冷冻析晶，离心、烘干得乙酰化物；
环氧反应：在过酸反应釜中抽入乙酸乙酯，双氧水，加入苯酐，在室温下20～30℃反应8小时，加入水洗涤1次，静止一小时，分去下层水层备用；
在环氧反应釜中加入乙酸乙酯，乙酰化物，控制温度25～27℃，加入制备好的过酸，3小时加完，加完反应5小时，加入碳酸钠水溶液中和至PH值为8，搅拌1小时，静止1小时，分出下层水层，乙酰乙酯层控温小于60℃负压浓缩至干，乙酸乙酯回收套用；
氯化反应：在环氧浓缩釜中抽入冰醋酸，溶解后抽入氯化反应釜，再抽入醋酐，加入无水氯化钙，抽盐酸至高位槽，控制温度0～5℃，滴加盐酸，1小时加完，加完控温27～29℃反应10小时，将物料抽至水析釜水析、离心、水洗至中性，烘干得氯化物粗品。在精制反应釜中加入无水甲醇，二氯甲烷，溶清控温50℃负压浓出二氯甲烷，0～5℃冷冻析晶1小时，离心、烘干得氯化物精品；
环合反应：在环合反应釜中抽入DMF，甲醇，加入氯化物，无水醋酸钠升温至60～65℃反应8小时，水析入水析反应釜中，搅拌1小时，离心、甩干、水洗1次，甩干，干燥得环合物粗品。在脱色釜中抽入乙醇，加入环合物升温至75℃溶清，加入活性炭脱色1小时，过滤至浓缩釜，控温70℃负压浓缩至1倍体积母液。降至0～5℃析晶2小时，离心，甩干，烘干得醋酸环丙孕酮成品；
作为改进，所述的环丙水解反应中分三次加入片碱时每次间隔30分钟，所述的片碱为氢氧化钠。
作为改进，所述的乙酰反应中冷冻析晶时的温度范围为0～2℃。
本发明优点在于：本发明在合成时无需使用毒性较大的苯，克服了原工艺产品中难以解决的苯残留问题，起始原料易得，工艺简单易行，反应稳定，重现性好，总收率高，比较适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明醋酸环丙孕酮的制备工艺的工艺流程图。
具体实施方式
下面用具体实施例说明本发明，并不是对本发明的限制。
实施例一
缩酮反应：在反应釜中抽入二氯甲烷、乙二醇、原甲酸三乙酯，加入脱氢物、PTS，控温30℃反应5小时，加入三乙胺中和PH至8，负压浓缩回收二氯甲烷，加甲醇，浓至稠状冷冻析晶、离心、烘干得缩酮物；
环丙水解反应：在反应釜中加入DMF，加入缩酮物和TBS盐，搅拌42℃下分三次加入片碱，加完反应3小时，加入配好的稀硫酸调PH值至2水解2小时，水解完将物料抽至水析釜水析、离心，水洗至中性，烘干得环丙水解物；
乙酰反应：在反应釜中抽入三氯甲烷、醋酐，加入环丙水解物、PTS，升温至58℃回流反应5～6小时，TLC至原料反应完，降至室温，加入水洗涤，静止20分钟，分出三氯甲烷，加乙酸乙酯，冷冻析晶，离心、烘干得乙酰化物；
环氧反应：在过酸反应釜中抽入乙酸乙酯，双氧水，加入苯酐，在室温下20℃反应8小时，加入水洗涤1次，静止一小时，分去下层水层备用；
在环氧反应釜中加入乙酸乙酯，乙酰化物，控制温度25℃，加入制备好的过酸，3小时加完，加完反应5小时，加入碳酸钠水溶液中和至PH值为8，搅拌1小时，静止1小时，分出下层水层，乙酰乙酯层控温小于60℃负压浓缩至干，乙酸乙酯回收套用；
氯化反应：在环氧浓缩釜中抽入冰醋酸，溶解后抽入氯化反应釜，再抽入醋酐，加入无水氯化钙，抽盐酸至高位槽，控制温度0℃，滴加盐酸，1小时加完，加完控温27℃反应10小时，将物料抽至水析釜水析、离心、水洗至中性，烘干得氯化物粗品。在精制反应釜中加入无水甲醇，二氯甲烷，溶清控温50℃负压浓出二氯甲烷，0℃冷冻析晶1小时，离心、烘干得氯化物精品；
环合反应：在环合反应釜中抽入DMF，甲醇，加入氯化物，无水醋酸钠升温至60℃反应8小时，水析入水析反应釜中，搅拌1小时，离心、甩干、水洗1次，甩干，干燥得环合物粗品。在脱色釜中抽入乙醇，加入环合物升温至75℃溶清，加入活性炭脱色1小时，过滤至浓缩釜，控温70℃负压浓缩至1倍体积母液。降至0℃析晶2小时，离心，甩干，烘干得醋酸环丙孕酮成品；
实施例二
缩酮反应：在反应釜中抽入二氯甲烷、乙二醇、原甲酸三乙酯，加入脱氢物、PTS，控温31℃反应5小时，加入三乙胺中和PH至8，负压浓缩回收二氯甲烷，加甲醇，浓至稠状冷冻析晶、离心、烘干得缩酮物；
环丙水解反应：在反应釜中加入DMF，加入缩酮物和TBS盐，搅拌43℃下分三次加入片碱，加完反应3小时，加入配好的稀硫酸调PH值至2水解2小时，水解完将物料抽至水析釜水析、离心，水洗至中性，烘干得环丙水解物；
乙酰反应：在反应釜中抽入三氯甲烷、醋酐，加入环丙水解物、PTS，升温至59℃回流反应5～6小时，TLC至原料反应完，降至室温，加入水洗涤，静止20分钟，分出三氯甲烷，加乙酸乙酯，冷冻析晶，离心、烘干得乙酰化物；
环氧反应：在过酸反应釜中抽入乙酸乙酯，双氧水，加入苯酐，在室温下25℃反应8小时，加入水洗涤1次，静止一小时，分去下层水层备用；
在环氧反应釜中加入乙酸乙酯，乙酰化物，控制温度26℃，加入制备好的过酸，3小时加完，加完反应5小时，加入碳酸钠水溶液中和至PH值为8，搅拌1小时，静止1小时，分出下层水层，乙酰乙酯层控温小于60℃负压浓缩至干，乙酸乙酯回收套用；
氯化反应：在环氧浓缩釜中抽入冰醋酸，溶解后抽入氯化反应釜，再抽入醋酐，加入无水氯化钙，抽盐酸至高位槽，控制温度3℃，滴加盐酸，1小时加完，加完控温28℃反应10小时，将物料抽至水析釜水析、离心、水洗至中性，烘干得氯化物粗品。在精制反应釜中加入无水甲醇，二氯甲烷，溶清控温50℃负压浓出二氯甲烷，3℃冷冻析晶1小时，离心、烘干得氯化物精品；
环合反应：在环合反应釜中抽入DMF，甲醇，加入氯化物，无水醋酸钠升温至63℃反应8小时，水析入水析反应釜中，搅拌1小时，离心、甩干、水洗1次，甩干，干燥得环合物粗品。在脱色釜中抽入乙醇，加入环合物升温至75℃溶清，加入活性炭脱色1小时，过滤至浓缩釜，控温70℃负压浓缩至1倍体积母液。降至3℃析晶2小时，离心，甩干，烘干得醋酸环丙孕酮成品；
实施例三
缩酮反应：在反应釜中抽入二氯甲烷、乙二醇、原甲酸三乙酯，加入脱氢物、PTS，控温32℃反应5小时，加入三乙胺中和PH至8，负压浓缩回收二氯甲烷，加甲醇，浓至稠状冷冻析晶、离心、烘干得缩酮物；
环丙水解反应：在反应釜中加入DMF，加入缩酮物和TBS盐，搅拌45℃下分三次加入片碱，加完反应3小时，加入配好的稀硫酸调PH值至2水解2小时，水解完将物料抽至水析釜水析、离心，水洗至中性，烘干得环丙水解物；
乙酰反应：在反应釜中抽入三氯甲烷、醋酐，加入环丙水解物、PTS，升温至60℃回流反应5～6小时，TLC至原料反应完，降至室温，加入水洗涤，静止20分钟，分出三氯甲烷，加乙酸乙酯，冷冻析晶，离心、烘干得乙酰化物；
环氧反应：在过酸反应釜中抽入乙酸乙酯，双氧水，加入苯酐，在室温下30℃反应8小时，加入水洗涤1次，静止一小时，分去下层水层备用；
在环氧反应釜中加入乙酸乙酯，乙酰化物，控制温度27℃，加入制备好的过酸，3小时加完，加完反应5小时，加入碳酸钠水溶液中和至PH值为8，搅拌1小时，静止1小时，分出下层水层，乙酰乙酯层控温小于60℃负压浓缩至干，乙酸乙酯回收套用；
氯化反应：在环氧浓缩釜中抽入冰醋酸，溶解后抽入氯化反应釜，再抽入醋酐，加入无水氯化钙，抽盐酸至高位槽，控制温度5℃，滴加盐酸，1小时加完，加完控温29℃反应10小时，将物料抽至水析釜水析、离心、水洗至中性，烘干得氯化物粗品。在精制反应釜中加入无水甲醇，二氯甲烷，溶清控温50℃负压浓出二氯甲烷，5℃冷冻析晶1小时，离心、烘干得氯化物精品；
环合反应：在环合反应釜中抽入DMF，甲醇，加入氯化物，无水醋酸钠升温至65℃反应8小时，水析入水析反应釜中，搅拌1小时，离心、甩干、水洗1次，甩干，干燥得环合物粗品。在脱色釜中抽入乙醇，加入环合物升温至75℃溶清，加入活性炭脱色1小时，过滤至浓缩釜，控温70℃负压浓缩至1倍体积母液。降至5℃析晶2小时，离心，甩干，烘干得醋酸环丙孕酮成品；
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.醋酸环丙孕酮的制备工艺，其特征在于，具体包括以下制备步骤：
缩酮反应：在反应釜中抽入二氯甲烷、乙二醇、原甲酸三乙酯，加入脱氢物、PTS，控温30～32℃反应5小时，加入三乙胺中和PH至8，负压浓缩回收二氯甲烷，加甲醇，浓至稠状冷冻析晶、离心、烘干得缩酮物；
主要反应：
副反应：
环丙水解反应：在反应釜中加入DMF，加入缩酮物和TBS盐，搅拌42～45℃下分三次加入片碱，加完反应3小时，加入配好的稀硫酸调PH值至2水解2小时，水解完将物料抽至水析釜水析、离心，水洗至中性，烘干得环丙水解物；
主要反应：
副反应：
乙酰反应：在反应釜中抽入三氯甲烷、醋酐，加入环丙水解物、PTS，升温至58～60℃回流反应5～6 小时，TLC至原料反应完，降至室温，加入水洗涤，静止20分钟，分出三氯甲烷，加乙酸乙酯，冷冻析晶，离心、烘干得乙酰化物；
主要反应：
副反应：
环氧反应：在过酸反应釜中抽入乙酸乙酯，双氧水，加入苯酐，在室温下20～30℃反应8小时，加入水洗涤1次，静止一小时，分去下层水层备用；
在环氧反应釜中加入乙酸乙酯，乙酰化物，控制温度25～27℃，加入制备好的过酸，3小时加完，加完反应5小时，加入碳酸钠水溶液中和至PH值为8，搅拌1小时，静止1小时，分出下层水层，乙酰乙酯层控温小于60℃负压浓缩至干，乙酸乙酯回收套用；
主要反应：
氯化反应：在环氧浓缩釜中抽入冰醋酸，溶解后抽入氯化反应釜，再抽入醋酐，加入无水氯化钙，抽盐酸至高位槽，控制温度0～5℃，滴加盐酸，1小时加完，加完控温27～29℃反应10小时，将物料抽至水析釜水析、离心、水洗至中性，烘干得氯化物粗品。在精制反应釜中加入无水甲醇，二氯甲烷，溶清控温50℃负压浓出二氯甲烷，0～5℃冷冻析晶1小时，离心、烘干得氯化物精品；
主要反应：
副反应：
环合反应：在环合反应釜中抽入DMF，甲醇，加入氯化物，无水醋酸钠升温至60～65℃反应8小时，水析入水析反应釜中，搅拌1小时，离心、甩干、水洗1次，甩干，干燥得环合物粗品。在脱色釜中抽入乙醇，加入环合物升温至75℃溶清，加入活性炭脱色1小时，过滤至浓缩釜，控温70℃负压浓缩至1倍体积母液。降至0～5℃析晶2小时，离心，甩干，烘干得醋酸环丙孕酮成品；
主要反应：
。
2.根据权利要求1所述的醋酸环丙孕酮的制备工艺，其特征在于：所述的环丙水解反应中分三次加入片碱时每次间隔30分钟，所述的片碱为氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的醋酸环丙孕酮的制备工艺，其特征在于：所述的乙酰反应中冷冻析晶时的温度范围为0～2℃。
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