CN104402956B - 一种醋酸氟孕酮的制备方法 - Google Patents

一种醋酸氟孕酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种醋酸氟孕酮的制备方法，以化合物I即9α‑OH‑AD为起始原料，经消除反应，氰基取代反应，缩酮保护反应，酯化反应，格式反应，溴代环氧反应和上氟反应制得化合物VIII(16α‑醋酸酯‑9‑氟‑11β‑羟基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮)即醋酸氟孕酮。本发明起始原料价格低廉，易得稳定，且整个工艺流程简单，采用低温格式上侧链，避开了9(11)位环氧存在下进行高温酯化，大大减少了副反应，极大的提高了总收率，降低了生产成本，更适合工业化生产。

Description

一种醋酸氟孕酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种醋酸氟孕酮的制备方法。
背景技术
醋酸氟孕酮是人工合成的高效孕激素类似物，广泛应用与诱导发情，同期发情，超数排卵，胚胎移植和繁殖疾病的治疗。
醋酸氟孕酮的制备，目前生产工艺主要是以霉氧脱溴物为原材料经消除反应，溴代环氧反应，酯化反应和上氟反应完成，其合成线路如下：
该方法中原材料价格较高，11位α羟基消除比较困难，副反应较多，且9(11)位环氧存在下进行高温酯化副反应较多，致使整条线路总收率较低，原材料成本居高不下。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种化合物醋酸氟孕酮的制备方法，该方法的起始原料价格低廉，易得稳定，且整个工艺流程简单，采用低温格式上侧链，避开了9(11)位环氧存在下进行高温酯化，大大减少了副反应，极大的提高了总收率，降低了生产成本，更适合工业化生产。
本发明采用如下技术方案实现：一种醋酸氟孕酮的制备方法，以化合物I即9α-OH-AD为起始原料，包括以下步骤：
a)消除反应：将化合物I加入消除溶剂中，用消除试剂对9位α羟基进行消除，得化合物II；具体为，将化合物I投入到消除溶剂中，加入消除试剂，恒温搅拌反应，反应毕加水中止，减压浓缩回收溶剂，水析，抽滤，烘干得化合物II；
b)氰基取代反应：将化合物II加入氰化溶剂中，在第一催化剂作用下，17位羰基与氰化试剂反应，得化合物III；具体为，将化合物II投入到氰化溶剂中，加入氰化试剂，搅拌控制温度，加入第一催化剂水溶液，控温反应20～40h，反应毕，水析，出料过滤，干燥，得化合物III；
c)缩酮保护反应：将化合物III加入缩酮溶剂和缩酮试剂中，在第二催化剂和除水剂作用下对3位羰基进行缩酮，得化合物IV；具体为，将化合物III投入到缩酮溶剂中，加入缩酮试剂和除水剂，加入第二催化剂，恒温反应，反应毕，加入三乙胺中止，浓缩回收溶剂加水析晶，过滤，干燥，得化合物IV；
d)酯化反应：将化合物IV加入酯化溶剂中，在第三催化剂作用下，用酯化剂对17位α羟基进行酯化，得化合物V；具体为，将化合物IV投入到酯化溶剂中，加入第三催化剂和酯化剂，恒温反应，反应毕，加入水中止反应，减压浓缩至无溶剂，水析过滤干燥，得化合物V；
e)格式反应：将化合物V加入格式溶剂中，在稳定剂和格式试剂作用下对17位进行格式化，随后水解得化合物VI；具体为，将化合物V投入到格式溶剂中，控制温度，加入稳定剂、格式试剂，反应毕，加入盐酸调PH约为1～2水解，反应毕，氢氧化钠水溶液中止，浓缩回收溶剂，水析，过滤，干燥得化合物VI；
f)溴代环氧反应：将化合物VI加入环氧溶剂中，在第四催化剂作用下，9(11)位双键与溴化剂和无机碱反应，得化合物VII；具体为，将化合物VI投入到环氧溶剂中，搅拌，控制温度，加入溴化剂，慢慢滴加第四催化剂水溶液，滴加毕，恒温反应3h，反应毕加入亚硫酸钠水溶液接着加入无机碱水溶液室温搅拌10h，用冰醋酸调PH为中性，减压浓缩至无溶剂气味，水析，过滤干燥，得化合物VII；
g)上氟反应：将化合物VII加入氢氟酸溶液中对9(11)位环氧进行上氟，反应得化合物VIII，即醋酸氟孕酮；具体为，将化合物VI投入到氢氟酸溶液中，恒温反应10h，反应毕将反应液加入到冰水中水析，用氨水调PH＝6.5～7，抽虑干燥，得化合物VIII粗品，将化合物VIII粗品投入到甲醇和三氯甲烷中，溶清，加入活性炭脱色，重结晶，过滤干燥，得化合物VIII成品，即醋酸氟孕酮。
其工艺路线如下：
进一步的，所述消除溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、低级芳香烃中的一种或多种；所述消除试剂为硫酸、氯磺酸、三氯化铁、五氯化锑中的一种或多种；所述消除反应的反应温度为10～85℃。
进一步的，所述氰化溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或多种；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化钠中的一种或多种；当氰化试剂为丙酮氰醇时，所述第一催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；当氰化试剂为氰化钾和/或氰化钠时，所述第一催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为0～50℃。
进一步的，所述缩酮溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和乙二醇中的一种或多种；缩酮试剂为乙二醇；除水剂为原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的一种或多种；第二催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、高氯酸、浓硫酸和吡啶盐酸盐中的一种或多种；反应温度为0～45℃。
进一步的，所述酯化溶剂为低级氯代烷中的一种或多种；所述酯化剂为醋酐或乙酰氯；当酯化剂为醋酐时，所述第三催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；当酯化剂为乙酰氯时，所述第三催化剂为有机碱中的一种或种；所述酯化反应的反应温度为0～80℃。
进一步的，所述格式溶剂为THF、甲苯、苯、乙醚、二氧六环和四氯化碳中的一种或多种；所述稳定剂为氯化镁、氯化钙、氯化锂和溴化锂中的一种或多种；所述格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁和甲基锂中的一种或多种；所述格式反应的反应温度为0～20℃。
进一步的，所述环氧溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第四催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种；所述环氧反应的反应温度为-10～30℃。
进一步的，所述氢氟酸溶液为氢氟酸二甲基甲酰胺溶液、氢氟酸水溶液中的一种或两种；所述上氟反应的反应温度为-40～60℃。
与现在技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明起始原料价格低廉，易得稳定，且整个工艺流程简单，产品收率高，生产工艺成本低，更适合工业化生产。
本发明通过线路的设计优化，采取上格式前酯化的方式，相当于格式反应前对17位羟基进行保护，大大减少了副反应，使该步收率大大提高。
本发明通过线路的设计优化，采取上侧链前即进行17位羟基的酯化，避开了9(11)位环氧存在下进行高温酯化副反应较多，多步保护和脱保护的操作。
本发明通过格式稳定剂的使用，大大降低了格式上侧链的反应温度，采用低温格式大大减少了格式副反应，提高了中间体质量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明一种醋酸氟孕酮的制备方法作进一步的详细说明。
实施例1
向三口反应瓶中投入三氯甲烷500ml、化合物I即9α-OH-4AD 100g、三氯化铁10g，搅拌升温至回流，保温反应5～6h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物II90g，即4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮；质量收率：90％，HPLC纯度：99％。
往一洁净四口反应瓶中依次加入200ml甲醇、100ml丙酮氰醇、200g化合物II，搅拌均匀后，加入10wt％的碳酸钾水溶液200ml，体系控温于40～50℃反应30h，TLC检测原料不再减少，将反应体系滴加至4000ml水中，搅拌2h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 210g，即17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮；质量收率：105％，HPLC纯度：98％。
向三口反应瓶中投入乙二醇200ml、化合物III 100g，搅拌恒温至35～45℃，加入对甲苯磺酸吡啶盐4g、原甲酸三乙酯70ml，35～45℃恒温反应10h，反应毕，用三乙胺调PH约为8～9，搅拌20min，加水1000ml，降温至0～10℃搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物IV 109g，即3,3-(1,2-二氧乙基)-17β-氰基-17α-羟基雄甾-5(6),9(11)-二烯；质量收率：109％，HPLC纯度：97％。
向三口反应瓶中投入化合物IV 100g、三氯甲烷500ml、醋酸酐250ml和对甲苯磺酸5g，搅拌升温至回流，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物V 108g，即3,3-(1,2-二氧乙基)-17β-氰基-17α-醋酸酯雄甾-5(6),9(11)-二烯；质量收率：108％，HPLC纯度：97％。
氮气保护下向三口瓶中投入化合物V 100g、甲苯400ml、无水氯化镁20g，搅拌20min，控制温度0～5℃，滴加500ml 2M的甲基氯化镁甲苯溶液，滴加毕，0～5℃恒温搅拌2h，反应毕，控温0～5℃滴加盐酸调PH为1～2，15～20℃恒温反应2h，用5wt％氢氧化钠溶液调PH为6～7，减压浓缩至无溶剂味，加入1000ml水，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物VI 90g，即17α-醋酸酯-4,9(11)-二烯孕甾-3,20-二酮，质量收率：90％，HPLC纯度：97％。
向三口反应瓶中加入丙酮1000ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VI50g，降温至0℃左右，加入溴化二甲基溴代硫50g，继续搅拌10min，滴加3wt％硫酸水溶液200ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入10wt％亚硫酸钠水溶液100ml，接着加入10wt％碳酸钠水溶液600ml，室温搅拌反应10h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，负压浓缩至无丙酮，加入水1000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VII 48.5g，即17α-醋酸酯-9(11)-环氧-4-烯孕甾-3,20-二酮；质量收率：97％，HPLC纯度：95％。
向聚四氟反应瓶中投入58wt％氢氟酸二甲基甲酰胺溶液550ml，搅拌，降温至-10℃以下，投入化合物VII 50g，于-10～-5℃恒温搅拌反应15h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，化合物VIII粗品48.5g，即醋酸氟孕酮，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得醋酸氟孕酮成品43g；质量收率：86％，HPLC纯度：99％以上。
实施例2
向三口反应瓶中投入二氯甲烷700ml、化合物I即9α-OH-4AD 100g、五氯化锑5g，搅拌升温至回流，保温反应15～16h，反应毕，降温到10℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物II 89g，即4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮；质量收率：89％，HPLC纯度：99％。
往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入300ml丙酮、120ml丙酮氰醇、200g化合物II，搅拌均匀后，加入10wt％的碳酸钠溶液150ml，体系控温于40～50℃反应20h，TLC检测原料不再减少，向反应体系滴加1000ml水，搅拌2h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 208g，即17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮；质量收率：104％，HPLC纯度：98％。
向三口反应瓶中投入二氯甲烷200ml、乙二醇100ml、化合物III 100g，搅拌恒温至0～10℃，加入高氯酸2ml、原甲酸三甲酯60ml，0～10℃恒温反应2h，反应毕，用三乙胺调PH约为8～9，减压浓缩至无溶剂，加水1000ml，降温至0～10℃搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物IV 108g，即3,3-(1,2-二氧乙基)-17β-氰基-17α-羟基雄甾-5(6),9(11)-二烯；质量收率：108％，HPLC纯度：96％。
向三口反应瓶投入化合物IV 100g、二氯乙烷600ml、醋酸酐250ml和浓硫酸4ml，搅拌升温至80℃，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物V 107g，即3,3-(1,2-二氧乙基)-17β-氰基-17α-醋酸酯雄甾-5(6),9(11)-二烯；质量收率：107％，HPLC纯度：97％。
氮气保护下向三口瓶中投入化合物V 100g、THF 200ml、无水氯化钙40g，搅拌20min，控制温度0～5℃，滴加500ml 2M的甲基溴化镁THF溶液，滴加毕，0～5℃恒温搅拌3h，反应毕，控温0～5℃滴加盐酸调PH为1～2，15～20℃恒温反应2h，用5wt％氢氧化钠溶液调PH为6～7，减压浓缩至无溶剂味，加入1000ml水，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物VI 87g，即17α-醋酸酯-4,9(11)-二烯孕甾-3,20-二酮；质量收率：87％，HPLC纯度：98％。
向三口反应瓶中加入二甲基甲酰胺250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VI 50g，降温至-5℃左右，加入二溴海因45g，继续搅拌10min，滴加2wt％高氯酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入20wt％碳酸钠水溶液200ml，15～20℃反应20h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VII 47g，即17α-醋酸酯-9(11)-环氧-4-烯孕甾-3,20-二酮；质量收率：94％，HPLC纯度：97％。
向聚四氟反应瓶中投入70wt％氢氟酸水溶液450ml，搅拌，降温至-5℃以下，投入化合物VII 50g，于-10～0℃恒温搅拌反应20h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得VIII粗品49g，即醋酸氟孕酮，将上述粗品投入到甲醇490ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得醋酸氟孕酮成品44g；质量收率：88％，HPLC纯度：99％以上。
实施例3
向三口反应瓶中投入甲苯100ml、冰醋酸100ml、化合物I即9α-OH-4AD100g，降温至10℃左右，滴加70wt％硫酸50ml，滴加毕，10℃恒温反应20h，滴加水400ml终止反应，减压浓缩出甲苯，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物II 87g，即4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮；质量收率：87％，HPLC纯度：97％。
往一洁净四口反应瓶中依次加入200ml甲醇、160g氰化钠、200g化合物II，体系控温于0～10℃，搅拌均匀后，滴加入128ml冰醋酸，体系控温于10～20℃反应40h，TLC检测原料不再减少，将反应体系滴加至4000ml水中，搅拌2h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 210g，即17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮；质量收率：105％，HPLC纯度：98％。
向三口反应瓶中投入三氯甲烷200ml、乙二醇100ml、化合物III 100g，搅拌恒温至20～30℃，加入对甲苯磺酸3g、原丙酸三乙酯100ml，0～10℃恒温反应2h，反应毕，用三乙胺调PH约为8～9，减压浓缩至无溶剂，加水1000ml，降温至0～10℃搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物IV 107g，即3,3-(1,2-二氧乙基)-17β-氰基-17α-羟基雄甾-5(6),9(11)-二烯；质量收率：107％，HPLC纯度：97％。
向三口反应瓶中投入化合物IV 100g、二氯甲烷500ml、乙酰氯110ml和吡啶100ml，搅拌升温至40℃，保温反应2～4h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水100ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物V 106g，即3,3-(1,2-二氧乙基)-17β-氰基-17α-醋酸酯雄甾-5(6),9(11)-二烯；质量收率：106％，HPLC纯度：95％。
氮气保护下向三口瓶中投入化合物V 100g、乙醚1000ml、无水氯化锂40g，搅拌20min，控制温度10～20℃，滴加500ml 2M的甲基溴化镁乙醚溶液，滴加毕，10～20℃恒温搅拌1h，反应毕，控温10～15℃滴加盐酸调PH为1～2，15～20℃恒温反应2h，用5wt％氢氧化钠溶液调PH为6～7，减压浓缩至无溶剂味，加入1000ml水，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物VI 91g，即17α-醋酸酯-4,9(11)-二烯孕甾-3,20-二酮；质量收率：91％，HPLC纯度：98％。
向三口反应瓶中加入四氢呋喃250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VI 50g，降温至10～20℃，加入N-溴代丁二酰亚胺45g，继续搅拌10min，滴加2wt％对甲苯磺酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入20wt％碳酸钾水溶液200ml，15～20℃搅拌反应20h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VII 47g，即17α-醋酸酯-9(11)-环氧-4-烯孕甾-3,20-二酮；质量收率：94％，HPLC纯度：97％。
向聚四氟反应瓶中投入40wt％氢氟酸二甲基甲酰胺溶液500ml，搅拌，降温至10℃以下，投入化合物VII 50g，于15～20℃恒温搅拌反应5h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得化合物VIII粗品48g，即醋酸氟孕酮，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得氯倍他索醋酸氟孕酮成品41g；质量收率：82％，HPLC纯度：99％以上。
实施例4
向三口反应瓶中投入苯500ml、化合物I即9α-OH-4AD 100g、三氟化硼乙醚100ml，搅拌升温至85℃，保温反应5～6h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物II 90g，即4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮；质量收率：90％，HPLC纯度：99％。
往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入300ml乙醇、180g氰化钾、200g化合物II，体系控温于0～5℃，搅拌均匀后，滴加入80ml磷酸，体系控温于10～20℃反应20h，TLC检测原料不再减少，向反应体系滴加1000ml水，搅拌2h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 204g，即17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮；质量收率：102％，HPLC纯度：97％。
向三口反应瓶中投入乙二醇200ml、化合物III 100g，搅拌恒温至35～40℃，加入吡啶盐酸盐4g、原乙酸三乙酯100ml，35～40℃恒温反应10h，反应毕，用三乙胺调PH约为8～9，搅拌20min，加水1000ml，降温至0～10℃搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物IV 108g，即3,3-(1,2-二氧乙基)-17β-氰基-17α-羟基雄甾-5(6),9(11)-二烯；质量收率：108％，HPLC纯度：97％。
向三口反应瓶中投入化合物IV 100g、二氯甲烷300ml、乙酰氯100ml和咪唑30g，搅拌升温至回流，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物V 105g，即3,3-(1,2-二氧乙基)-17β-氰基-17α-醋酸酯雄甾-5(6),9(11)-二烯；质量收率：105％，HPLC纯度：96％。
氮气保护下向三口瓶中投入化合物V 100g、二氧六环800ml、无水溴化锂40g，搅拌20min，控制温度18～20℃，滴加500ml 2M的甲基碘化镁THF溶液，滴加毕，18～20℃恒温搅拌1h，反应毕，控温10～15℃滴加盐酸调PH为1～2，15～20℃恒温反应3h，用5wt％氢氧化钠溶液调PH为6～7，减压浓缩至无溶剂味，加入1000ml水，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物VI 90g，即17α-醋酸酯-4,9(11)-二烯孕甾-3,20-二酮；质量收率：91％，HPLC纯度：97％。
向三口反应瓶中加入二氧六环250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VI 50g，降温至-10℃左右，加入五溴化磷45g，继续搅拌10min，滴加2wt％高氯酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入5wt％碳酸钾水溶液200ml，室温搅拌反应10h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VII 47.5g，即17α-醋酸酯-9(11)-环氧-4-烯孕甾-3,20-二酮；质量收率：95％，HPLC纯度：97％。
向聚四氟反应瓶中投入70wt％氢氟酸水溶液500ml，搅拌，降温至-5℃以下，投入化合物VII 50g，于-10～0℃恒温搅拌反应20h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得化合物VIII粗品49g，即醋酸氟孕酮，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得醋酸氟孕酮成品44g；质量收率：88％，HPLC纯度：99％以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围的内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。

Claims (1)

1.一种醋酸氟孕酮的制备方法，其特征在于，以化合物I即9α-OH-AD为起始原料，化合物I的化学式为：
包括以下步骤：
a)消除反应：将化合物I加入消除溶剂中，用消除试剂对9位α羟基进行消除，得化合物II，化合物II的化学式为：
b)氰基取代反应：将化合物II加入氰化溶剂中，在第一催化剂作用下，17位羰基与氰化试剂反应，得化合物III，化合物III的化学式为：
c)缩酮保护反应：将化合物III加入缩酮溶剂和缩酮试剂中，在第二催化剂和除水剂作用下对3位羰基进行缩酮，得化合物IV，化合物IV的化学式为：
d)酯化反应：将化合物IV加入酯化溶剂中，在第三催化剂作用下，用酯化剂对17位α羟基进行酯化，得化合物V，化合物V的化学式为：
e)格式反应：将化合物V加入格式溶剂中，在稳定剂和格式试剂作用下对17位进行格式化，随后水解得化合物VI，化合物VI的化学式为：
f)溴代环氧反应：将化合物VI加入环氧溶剂中，在第四催化剂作用下，9(11)位双键与溴化剂和无机碱反应，得化合物VII，化合物VII的化学式为：
g)上氟反应：将化合物VII加入氢氟酸溶液中对9(11)位环氧进行上氟，反应得化合物VIII，即醋酸氟孕酮，化合物VIII的化学式为：
所述消除溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、低级芳香烃中的一种或多种；所述消除试剂为硫酸、氯磺酸、三氯化铁、五氯化锑中的一种或多种；所述消除反应的反应温度为10～85℃；
所述氰化溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或多种；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化钠中的一种或多种；当氰化试剂为丙酮氰醇时，所述第一催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；当氰化试剂为氰化钾和/或氰化钠时，所述第一催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为0～50℃；
所述缩酮溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和乙二醇中的一种或多种；缩酮试剂为乙二醇；除水剂为原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的一种或多种；第二催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、高氯酸、浓硫酸和吡啶盐酸盐中的一种或多种；反应温度为0～45℃；
所述酯化溶剂为低级氯代烷中的一种或多种；所述酯化剂为醋酐或乙酰氯；当酯化剂为醋酐时，所述第三催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；当酯化剂为乙酰氯时，所述第三催化剂为有机碱中的一种或种；所述酯化反应的反应温度为0～80℃；
所述格式溶剂为THF、甲苯、苯、乙醚、二氧六环和四氯化碳中的一种或多种；所述稳定剂为氯化镁、氯化钙、氯化锂和溴化锂中的一种或多种；所述格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁和甲基锂中的一种或多种；所述格式反应的反应温度为0～20℃；
所述环氧溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第四催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种；所述环氧反应的反应温度为-10～30℃；
所述氢氟酸溶液为氢氟酸二甲基甲酰胺溶液、氢氟酸水溶液中的一种或两种；所述上氟反应的反应温度为-40～60℃。
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