CN107056864B - 一种醋酸氟孕酮的合成方法 - Google Patents

一种醋酸氟孕酮的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107056864B
CN107056864B CN201710218919.1A CN201710218919A CN107056864B CN 107056864 B CN107056864 B CN 107056864B CN 201710218919 A CN201710218919 A CN 201710218919A CN 107056864 B CN107056864 B CN 107056864B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fpa
water
stirring
reaction solution
acetone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710218919.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107056864A (zh
Inventor
张和明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG XIANJU XIANLE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG XIANJU XIANLE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG XIANJU XIANLE PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical ZHEJIANG XIANJU XIANLE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201710218919.1A priority Critical patent/CN107056864B/zh
Publication of CN107056864A publication Critical patent/CN107056864A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107056864B publication Critical patent/CN107056864B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及药物合成领域，公开了一种醋酸氟孕酮的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)FPA‑3的合成；(2)FPA‑4的合成；(3)FPA‑5的合成；(4)FPA‑6的合成。本发明方法合成路线短，合成成本低，工艺可控性好，且制得的产品收率、纯度较高。

Description

一种醋酸氟孕酮的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种醋酸氟孕酮的合成方法。
背景技术
醋酸氟孕酮，分子式为C21H29FO4，是一种孕烷类物质。无气味结晶。其药理作用同黄体酮，但作用较强。其广泛应用于首要领域，兽医临床上用于绵羊、山羊的诱导发情或同期发情。
申请号为CN201410707307.5的中国专利公开了一种醋酸氟孕酮的制备方法，以化合物I即9α-OH-AD为起始原料，经消除反应，氰基取代反应，缩酮保护反应，酯化反应，格式反应，溴代环氧反应和上氟反应制得化合物VIII(16α-醋酸酯-9-氟-11β-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮)即醋酸氟孕酮。
但是上述发明方法的合成路线较长，成本较高；且合成过程中反应控制要求高，副反应较多。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种醋酸氟孕酮的合成方法。本发明方法合成路线短，合成成本低，工艺可控性好，且制得的产品收率、纯度较高。
本发明的具体技术方案为：一种醋酸氟孕酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)FPA-3的合成：
Figure BDA0001263109240000011
(2)FPA-4的合成：
Figure BDA0001263109240000021
(3)FPA-5的合成：
Figure BDA0001263109240000022
(4)FPA-6的合成：
Figure BDA0001263109240000023
本发明以较为易得、价格较为低廉的FPA-2为原料，经过四步合成，得到醋酸氟孕酮，该合成路线的合成路线段，且成本较低；并且该工艺的可控性好，易于实际大规模工业化量产，制得的产品收率高，纯度高。
作为优选，所述步骤(1)中，以FPA-2按1g计，各原料投料比如下：
FPA-2，1g；
醋酸，9-11mL；
醋酐，1.8-2.2mL；
对甲苯磺酸，0.09-0.11g；
36-38wt％的浓盐酸，0.24-0.26mL；
乙醇，11-13mL；
Na2HCO3，0.7-0.9g；
水(A)，1.8-2.2mL；
水(B)，27-33mL。
步骤(1)具体过程为：
投入FPA-2、醋酸、醋酐，通入氮气保护，搅拌13-17min，升温至35-45℃，投入对甲苯磺酸，继续升温至45-55℃，期间反应液逐渐澄清，呈棕褐色；恒温搅拌50-70min，期间随着反应进行，颜色逐渐加深，然后取样进行TLC分析；原料反应完全后，再反应25-35min，投入乙醇，紧接着投入浓盐酸，升温至回流，回流温度小于85℃，恒温搅拌，回流1.5-2.5h后，取样进行TLC分析；反应完全后，用NaHCO3调pH至5-6；加入水(A)，在60-70℃下浓缩至原反应液体积的18-22％，回收溶剂，自然冷却至室温，将浓缩液加至预先冷至0±1℃的水溶液中，在0-2℃下恒温搅拌1.5-2.5h，静置1.5-2.5h，过滤，滤饼用0±1℃水洗至pH＝6-7，45-55℃干燥后制得FPA-3。
作为优选，步骤(1)中，TCL分析时，所述展开剂为体积比为4-6∶1的苯和丙酮。
作为优选，所述步骤(2)中，以FPA-3按1g计，各原料投料比如下：
FPA-3，1g，
丙酮，14-16mL；
水(A)，1.8-2.2mL；
水(B)，2.7-3.3mL；
水(C)，27-33mL；
70wt％的高氯酸，0.03-0.05mL；
5wt％的K2CO3水溶液，18-22g；
Na2SO3，0.14-0.16g；
二溴海因(A)，0.18-0.22g；
二溴海因(B)，0.14-0.16g；
二溴海因(C)，0.07-0.08g；
二溴海因(D)，0-0.025g。
步骤(2)具体过程为：
投入丙酮和水(A)，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至8-12℃时，投入高氯酸，继续降温至4-6℃，投入FPA-3；继续降温至0±1℃，恒温搅拌8-12min，反应液呈类白色混浊；慢慢投入二溴海因(A)，于0±1℃恒温反应50-70min，反应液黄色，大部分溶解，略带混浊，接着投入二溴海因(B)，于0±1℃继续反应50-70min，反应液完全澄清，呈橙红色，投入二溴海因(C)，于0±1℃继续反应50-70min，反应液由澄清转为浑浊；取样进行TLC分析，根据反应情况决定是否补加二溴海因(D)，当原料反应完全后，向反应液中加入由Na2SO3和水(B)组成，并预先冷却至0±1℃的混合溶液，恒温搅拌8-12min，用K2CO3水溶液调pH＝6.5～7.0，0～2℃恒温搅拌25-35min；搅拌结束后，在45-55℃下进行减压蒸除丙酮，期间随着浓缩，有类白色固体析出，当丙酮蒸除完全后，搅拌下降温至0～2℃，并向剩余反应液中滴加预先冷至0±1℃的水(C)，加入完全后，于0～2℃搅拌50-70min，0～2℃静置析晶1.5-2.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7。得淡黄色固体，并于40-50℃真空干燥，制得FPA-4。
作为优选，步骤(2)中，TLC分析时，所述展开剂为体积比为1∶4-6∶1.5-2.5的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯。
作为优选，所述步骤(3)中，以FPA-4按1g计，各原料投料比如下：
FPA-4，1g；
丙酮，27-33mL；
水(A)，18-22mL；
水(B)，27-33mL；
K2CO3，1.4-1.6g；
冰醋酸，1.4-1.6mL。
步骤(3)具体过程为：
投入FPA-4和丙酮，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至0℃以下时，开始滴加由K2CO3和水(A)组成的K2CO3水溶液，整个滴加过程中保持反应液温度不高于3℃，用2-3h滴加完毕后，于0～2℃恒温反应2.5-3.5h，取样进行TLC分析；当原料反应完全后，用冰醋酸中和反应液至pH＝6.5～7.0，0～2℃恒温搅拌25-35min；然后在45-55℃下减压蒸除丙酮，随着溶剂蒸除，有黄色固体析出；用3.5-4h使溶剂基本蒸除后，反应液降温至0±1℃，在搅拌下向其中滴加预先冷至0±1℃的水(B)，用25-35min滴加完毕，于0～2℃搅拌50-70min，0～2℃静置析晶1.5-2.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至PH≈7；得淡黄色固体，并于40-50℃干燥，制得FPA-5粗品。
作为优选，步骤(3)中，TLC分析时，所述展开剂为体积比为2.5-3.5∶1的苯和丙酮。
作为优选，步骤(3)中，所述FPA-5粗品还经过精制处理：将所得FPA-5粗品用8-12mL甲醇和3-5mL二氯甲烷溶清，然后加入0.04-0.06g活性炭进行脱色，浓缩渐干后，制得FPA-5。
作为优选，所述步骤(4)中，以FPA-5按1g计，各原料投料比如下：
FPA-5，1g；
HF/DMF溶液，HF占45～50％，10-14mL；
浓度在24％以上的氨水，27-33mL；
水(A)，27-33mL；
水(B)，45-55mL。
步骤(4)具体过程为：
投入HF/DMF溶液，搅拌，冷却至-5～-10℃，然后慢慢投入FPA-5，期间保持温度不超过-5℃，在-5℃以下恒温反应50-70min，此时反应液呈橙红色透明，取样进行TLC分析，原料反应完全后，向反应瓶中滴加由氨水和水(A)混合配制而成并预先冷却至0℃以下的氨水溶液，用于中和HF，整个滴加过程中保持体系温度不超过5℃，调节pH＝6～6.5，于0-5℃搅拌15-25min，将反应液加入到预先冷却到0±1℃的水(B)中析晶，于0～2℃搅拌50-70min，0～2℃静置析晶1.5-2.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7，得淡黄色固体，并于40-50℃干燥，制得FPA-6粗品；将所得FPA-6粗品用13-17mL甲醇和2-4mL的二氯甲烷回流溶解，再加入0.04-0.06g的活性炭脱色，过滤；在50℃下减压浓缩至有大量类白色固体析出，用75-85％甲醇溶液代两遍，每次甲醇用量为1.8-2.2mL；降温至-5℃以下析晶10-14h，过滤，滤饼用0.8-1.2mL的-5℃以下的冰甲醇润洗，得淡黄色产品，45-55℃干燥，制得成品。
作为优选，步骤(4)中，所述展开剂为体积比为4-6∶1的苯和丙酮。
按上述的本发明各个步骤中工艺条件进行反应，便可制得收率高、纯度高的产品。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明以较为易得、价格较为低廉的FPA-2为原料，经过四步合成，得到醋酸氟孕酮，该合成路线的合成路线段，且成本较低；并且该工艺的可控性好，易于实际大规模工业化量产，制得的产品收率高，纯度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种醋酸氟孕酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)FPA-3的合成：
Figure BDA0001263109240000061
步骤(1)中，以FPA-2按1g计，各原料投料比如下：
FPA-2，1g；
醋酸，10mL；
醋酐，2mL；
对甲苯磺酸，0.1g；
37wt％的浓盐酸，0.25mL；
乙醇，12mL；
Na2HCO3，0.8g；
水(A)，2mL；
水(B)，30mL。
步骤(1)具体过程为：投入FPA-2、醋酸、醋酐，通入氮气保护，搅拌15min，升温至40℃，投入对甲苯磺酸，继续升温至50℃，期间反应液逐渐澄清，呈棕褐色；恒温搅拌60min，期间随着反应进行，颜色逐渐加深，然后取样进行TLC分析(展开剂为体积比为5∶1的苯和丙酮，产品点在原料点上，且产品点上有一个较大的杂点)；原料反应完全后，再反应30min，投入乙醇，紧接着投入浓盐酸，升温至回流，回流温度小于85℃，恒温搅拌，回流2h后，取样进行TLC分析(展开剂为体积比为5∶1的苯和丙酮，产物上杂质斑点应完全消失)；反应完全后，用NaHCO3调pH至5-6；加入水(A)，在65℃下浓缩至原反应液体积的20％，回收溶剂，自然冷却至室温，将浓缩液加至预先冷至0±1℃的水溶液中，在1℃下恒温搅拌2h，静置2h，过滤，滤饼用0±1℃水洗至pH＝6-7，50℃干燥后制得FPA-3。
本步骤产物，质量收率：105％，HPLC含量：96％。
(2)FPA-4的合成：
Figure BDA0001263109240000071
步骤(2)中，以FPA-3按1g计，各原料投料比如下：
FPA-3，1g，
丙酮，15mL；
水(A)，2mL；
水(B)，3mL；
水(C)，30mL；
70wt％的高氯酸，0.04mL；
5wt％的K2CO3水溶液，20g；
Na2SO3，0.15g；
二溴海因(A)，0.2g；
二溴海因(B)，0.15g；
二溴海因(C)，0.075g；
二溴海因(D)，0-0.025g。
步骤(2)具体过程为：投入丙酮和水(A)，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至10℃时，投入高氯酸，继续降温至5℃，投入FPA-3；继续降温至0±1℃，恒温搅拌10min，反应液呈类白色混浊；慢慢投入二溴海因(A)，于0±1℃恒温反应60min，反应液黄色，大部分溶解，略带混浊，接着投入二溴海因(B)，于0±1℃继续反应60min，反应液完全澄清，呈橙红色，投入二溴海因(C)，于0±1℃继续反应60min，反应液由澄清转为浑浊；取样进行TLC分析(展开剂为体积比为1∶5∶2的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯，产物点在原料点下方)，根据反应情况决定是否补加二溴海因(D)，当原料反应完全后，向反应液中加入由Na2SO3和水(B)组成，并预先冷却至0±1℃的混合溶液，恒温搅拌10min，用K2CO3水溶液调pH＝6.5～7.0，1℃恒温搅拌30min；搅拌结束后，在50℃下进行减压蒸除丙酮，期间随着浓缩，有类白色固体析出，当丙酮蒸除完全后，搅拌下降温至1℃，并向剩余反应液中滴加预先冷至0±1℃的水(C)，加入完全后，于1℃搅拌60min，1℃静置析晶2h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7。得淡黄色固体，并于45℃真空干燥，制得FPA-4。
本步骤产物质量收率：120％，HPLC含量：94.3％。
(3)FPA-5的合成：
Figure BDA0001263109240000081
步骤(3)中，以FPA-4按1g计，各原料投料比如下：
FPA-4，1g；
丙酮，30mL；
水(A)，20mL；
水(B)，30mL；
K2CO3，1.5g；
冰醋酸，1.5mL。
步骤(3)具体过程为：投入FPA-4和丙酮，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至0℃以下时，开始滴加由K2CO3和水(A)组成的K2CO3水溶液，整个滴加过程中保持反应液温度不高于3℃，用2.5h滴加完毕后，于1℃恒温反应3h，取样进行TLC分析(展开剂为体积比为3∶1的苯和丙酮)；当原料反应完全后，用冰醋酸中和反应液至pH＝6.5～7.0，1℃恒温搅拌30min；然后在50℃下减压蒸除丙酮，随着溶剂蒸除，有黄色固体析出；用3.75h使溶剂基本蒸除后，反应液降温至0±1℃，在搅拌下向其中滴加预先冷至0±1℃的水(B)，用30min滴加完毕，于1℃搅拌60min，1℃静置析晶2h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至PH≈7；得淡黄色固体，并于45℃干燥，制得FPA-5粗品。
上述步骤产物质量收率(以PFA-3计)：97.2％，HPLC含量：95.1％。
将所得FPA-5粗品用10mL甲醇和4mL二氯甲烷溶清，然后加入0.05g活性炭进行脱色，浓缩渐干后，制得FPA-5。
上述步骤产物收率：87.4％，含量：99.1％。
(4)FPA-6的合成：
Figure BDA0001263109240000091
步骤(4)中，以FPA-5按1g计，各原料投料比如下：
FPA-5，1g；
HF/DMF溶液，HF占48％，12mL；
浓度在24％以上的氨水，30mL；
水(A)，30mL；
水(B)，50mL。
步骤(4)具体过程为：投入HF/DMF溶液，搅拌，冷却至-7℃，然后慢慢投入FPA-5，期间保持温度不超过-5℃，在-5℃以下恒温反应60min，此时反应液呈橙红色透明，取样进行TLC分析(展开剂为体积比为5∶1的苯和丙酮，产物点在原料点下方)，原料反应完全后，向反应瓶中滴加由氨水和水(A)混合配制而成并预先冷却至0℃以下的氨水溶液，用于中和HF，整个滴加过程中保持体系温度不超过5℃，调节pH＝6～6.5，于3℃搅拌20min，将反应液加入到预先冷却到0±1℃的水(B)中析晶，于1℃搅拌60min，1℃静置析晶2h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7，得淡黄色固体，并于45℃干燥，制得FPA-6粗品。
上述步骤产物质量收率：101％，HPLC含量：95.6％。
将所得FPA-6粗品用15mL甲醇和3mL的二氯甲烷回流溶解，再加入0.05g的活性炭脱色，过滤；在50℃下减压浓缩至有大量类白色固体析出，用80％甲醇溶液代两遍，每次甲醇用量为2mL；降温至-5℃以下析晶12h，过滤，滤饼用1.0mL的-5℃以下的冰甲醇润洗，得淡黄色产品，50℃干燥，制得成品。
上述步骤产物质量收率：90％、HPLC含量：98.9％。
实施例2
一种醋酸氟孕酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)FPA-3的合成：
Figure BDA0001263109240000101
步骤(1)中，以FPA-2按1g计，各原料投料比如下：
FPA-2，1g；
醋酸，9mL；
醋酐，1.8mL；
对甲苯磺酸，0.09g；
36wt％的浓盐酸，0.24mL；
乙醇，11mL；
Na2HCO3，0.7g；
水(A)，1.8mL；
水(B)，27mL。
步骤(1)具体过程为：投入FPA-2、醋酸、醋酐，通入氮气保护，搅拌13min，升温至35℃，投入对甲苯磺酸，继续升温至45℃，期间反应液逐渐澄清，呈棕褐色；恒温搅拌50min，期间随着反应进行，颜色逐渐加深，然后取样进行TLC分析(展开剂为体积比为4∶1的苯和丙酮，产品点在原料点上，且产品点上有一个较大的杂点)；原料反应完全后，再反应25min，投入乙醇，紧接着投入浓盐酸，升温至回流，回流温度小于85℃，恒温搅拌，回流1.5h后，取样进行TLC分析(展开剂为体积比为4∶1的苯和丙酮，产物上杂质斑点应完全消失)；反应完全后，用NaHCO3调pH至5-6；加入水(A)，在60℃下浓缩至原反应液体积的18％，回收溶剂，自然冷却至室温，将浓缩液加至预先冷至0±1℃的水溶液中，在0℃下恒温搅拌1.5h，静置1.5h，过滤，滤饼用0±1℃水洗至pH＝6-7，45℃干燥后制得FPA-3。
本步骤产物，质量收率：105％，HPLC含量：94.7％。
(2)FPA-4的合成：
Figure BDA0001263109240000111
步骤(2)中，以FPA-3按1g计，各原料投料比如下：
FPA-3，1g，
丙酮，14mL；
水(A)，1.8mL；
水(B)，2.7mL；
水(C)，27mL；
70wt％的高氯酸，0.03mL；
5wt％的K2CO3水溶液，18g；
Na2SO3，0.14g；
二溴海因(A)，0.18g；
二溴海因(B)，0.14g；
二溴海因(C)，0.07g；
二溴海因(D)，0-0.025g。
步骤(2)具体过程为：投入丙酮和水(A)，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至8℃时，投入高氯酸，继续降温至4-6℃，投入FPA-3；继续降温至0±1℃，恒温搅拌8min，反应液呈类白色混浊；慢慢投入二溴海因(A)，于0±1℃恒温反应50min，反应液黄色，大部分溶解，略带混浊，接着投入二溴海因(B)，于0±1℃继续反应50min，反应液完全澄清，呈橙红色，投入二溴海因(C)，于0±1℃继续反应50min，反应液由澄清转为浑浊；取样进行TLC分析(展开剂为体积比为1∶4∶1.5的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯，产物点在原料点下方)，根据反应情况决定是否补加二溴海因(D)，当原料反应完全后，向反应液中加入由Na2SO3和水(B)组成，并预先冷却至0±1℃的混合溶液，恒温搅拌8min，用K2CO3水溶液调pH＝6.5～7.0，0℃恒温搅拌25min；搅拌结束后，在45℃下进行减压蒸除丙酮，期间随着浓缩，有类白色固体析出，当丙酮蒸除完全后，搅拌下降温至0℃，并向剩余反应液中滴加预先冷至0±1℃的水(C)，加入完全后，于0℃搅拌50min，0～2℃静置析晶1.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7。得淡黄色固体，并于40℃真空干燥，制得FPA-4。
本步骤产物质量收率：121％，HPLC含量：94.5％。
(3)FPA-5的合成：
Figure BDA0001263109240000121
步骤(3)中，以FPA-4按1g计，各原料投料比如下：
FPA-4，1g；
丙酮，27mL；
水(A)，18mL；
水(B)，27mL；
K2CO3，1.4g；
冰醋酸，1.4mL。
步骤(3)具体过程为：投入FPA-4和丙酮，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至0℃以下时，开始滴加由K2CO3和水(A)组成的K2CO3水溶液，整个滴加过程中保持反应液温度不高于3℃，用2h滴加完毕后，于0℃恒温反应2.5h，取样进行TLC分析(展开剂为体积比为2.5∶1的苯和丙酮)；当原料反应完全后，用冰醋酸中和反应液至pH＝6.5～7.0，0℃恒温搅拌25min；然后在45℃下减压蒸除丙酮，随着溶剂蒸除，有黄色固体析出；用3.5h使溶剂基本蒸除后，反应液降温至0±1℃，在搅拌下向其中滴加预先冷至0±1℃的水(B)，用25min滴加完毕，于0℃搅拌50min，0℃静置析晶1.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至PH≈7；得淡黄色固体，并于40℃干燥，制得FPA-5粗品。
上述步骤产物质量收率(以PFA-3计)：97.8％，HPLC含量：94.5％。
将所得FPA-5粗品用8mL甲醇和3mL二氯甲烷溶清，然后加入0.04g活性炭进行脱色，浓缩渐干后，制得FPA-5。
上述步骤产物收率：86％，含量：99.2％
(4)FPA-6的合成：
Figure BDA0001263109240000131
步骤(4)中，以FPA-5按1g计，各原料投料比如下：
FPA-5，1g；
HF/DMF溶液，HF占45％，10mL；
浓度在24％以上的氨水，27mL；
水(A)，27mL；
水(B)，45mL。
步骤(4)具体过程为：投入HF/DMF溶液，搅拌，冷却至-5～℃，然后慢慢投入FPA-5，期间保持温度不超过-5℃，在-5℃以下恒温反应50min，此时反应液呈橙红色透明，取样进行TLC分析(展开剂为体积比为4∶1的苯和丙酮，产物点在原料点下方)，原料反应完全后，向反应瓶中滴加由氨水和水(A)混合配制而成并预先冷却至0℃以下的氨水溶液，用于中和HF，整个滴加过程中保持体系温度不超过5℃，调节pH＝6～6.5，于0℃搅拌15min，将反应液加入到预先冷却到0±1℃的水(B)中析晶，于0℃搅拌50-70min，0℃静置析晶1.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7，得淡黄色固体，并于40℃干燥，制得FPA-6粗品。
上述步骤产物质量收率：101％，HPLC含量：95.7％。
将所得FPA-6粗品用13mL甲醇和2mL的二氯甲烷回流溶解，再加入0.04g的活性炭脱色，过滤；在50℃下减压浓缩至有大量类白色固体析出，用75％甲醇溶液代两遍，每次甲醇用量为1.8mL；降温至-5℃以下析晶10h，过滤，滤饼用0.8mL的-5℃以下的冰甲醇润洗，得淡黄色产品，45℃干燥，制得成品。
上述步骤产物质量收率：88％、HPLC含量：98.9％。
实施例3
一种醋酸氟孕酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)FPA-3的合成：
Figure BDA0001263109240000141
步骤(1)中，以FPA-2按1g计，各原料投料比如下：
FPA-2，1g；
醋酸，11mL；
醋酐，2.2mL；
对甲苯磺酸，0.11g；
38wt％的浓盐酸，0.26mL；
乙醇，13mL；
Na2HCO3，0.9g；
水(A)，2.2mL；
水(B)，33mL。
步骤(1)具体过程为：投入FPA-2、醋酸、醋酐，通入氮气保护，搅拌17min，升温至45℃，投入对甲苯磺酸，继续升温至55℃，期间反应液逐渐澄清，呈棕褐色；恒温搅拌70min，期间随着反应进行，颜色逐渐加深，然后取样进行TLC分析(展开剂为体积比为6∶1的苯和丙酮，产品点在原料点上，且产品点上有一个较大的杂点)；原料反应完全后，再反应35min，投入乙醇，紧接着投入浓盐酸，升温至回流，回流温度小于85℃，恒温搅拌，回流2.5h后，取样进行TLC分析(展开剂为体积比为6∶1的苯和丙酮，产物上杂质斑点应完全消失)；反应完全后，用NaHCO3调pH至5-6；加入水(A)，在70℃下浓缩至原反应液体积的22％，回收溶剂，自然冷却至室温，将浓缩液加至预先冷至0±1℃的水溶液中，在2℃下恒温搅拌2.5h，静置2.5h，过滤，滤饼用0±1℃水洗至pH＝6-7，55℃干燥后制得FPA-3。
本步骤产物，质量收率：105％，HPLC含量：93.6％。
(2)FPA-4的合成：
Figure BDA0001263109240000151
步骤(2)中，以FPA-3按1g计，各原料投料比如下：
FPA-3，1g，
丙酮，16mL；
水(A)，2.2mL；
水(B)，3.3mL；
水(C)，33mL；
70wt％的高氯酸，0.05mL；
5wt％的K2CO3水溶液，22g；
Na2SO3，0.16g；
二溴海因(A)，0.22g；
二溴海因(B)，0.16g；
二溴海因(C)，0.08g；
二溴海因(D)，0-0.025g。
步骤(2)具体过程为：投入丙酮和水(A)，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至12℃时，投入高氯酸，继续降温至6℃，投入FPA-3；继续降温至0±1℃，恒温搅拌12min，反应液呈类白色混浊；慢慢投入二溴海因(A)，于0±1℃恒温反应70min，反应液黄色，大部分溶解，略带混浊，接着投入二溴海因(B)，于0±1℃继续反应70min，反应液完全澄清，呈橙红色，投入二溴海因(C)，于0±1℃继续反应70min，反应液由澄清转为浑浊；取样进行TLC分析(展开剂为体积比为1∶6∶2.5的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯，产物点在原料点下方)，根据反应情况决定是否补加二溴海因(D)，当原料反应完全后，向反应液中加入由Na2SO3和水(B)组成，并预先冷却至0±1℃的混合溶液，恒温搅拌12min，用K2CO3水溶液调pH＝6.5～7.0，2℃恒温搅拌35min；搅拌结束后，在55℃下进行减压蒸除丙酮，期间随着浓缩，有类白色固体析出，当丙酮蒸除完全后，搅拌下降温至2℃，并向剩余反应液中滴加预先冷至0±1℃的水(C)，加入完全后，于2℃搅拌70min，0～2℃静置析晶2.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7。得淡黄色固体，并于50℃真空干燥，制得FPA-4。
本步骤产物质量收率：121％，HPLC含量：94.4％。
(3)FPA-5的合成：
Figure BDA0001263109240000161
步骤(3)中，以FPA-4按1g计，各原料投料比如下：
FPA-4，1g；
丙酮，33mL；
水(A)，22mL；
水(B)，33mL；
K2CO3，1.6g；
冰醋酸，1.6mL。
步骤(3)具体过程为：投入FPA-4和丙酮，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至0℃以下时，开始滴加由K2CO3和水(A)组成的K2CO3水溶液，整个滴加过程中保持反应液温度不高于3℃，用3h滴加完毕后，于2℃恒温反应3.5h，取样进行TLC分析(展开剂为体积比为3.5∶1的苯和丙酮)；当原料反应完全后，用冰醋酸中和反应液至pH＝6.5～7.0，2℃恒温搅拌35min；然后在55℃下减压蒸除丙酮，随着溶剂蒸除，有黄色固体析出；用4h使溶剂基本蒸除后，反应液降温至0±1℃，在搅拌下向其中滴加预先冷至0±1℃的水(B)，用35min滴加完毕，于2℃搅拌70min，2℃静置析晶2.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至PH≈7；得淡黄色固体，并于50℃干燥，制得FPA-5粗品。
上述步骤产物质量收率(以PFA-3计)：97.5％，HPLC含量：94.6％。
将所得FPA-5粗品用12mL甲醇和5mL二氯甲烷溶清，然后加入0.06g活性炭进行脱色，浓缩渐干后，制得FPA-5。
上述步骤产物收率：85.3％，含量：99.3％。
(4)FPA-6的合成：
Figure BDA0001263109240000171
步骤(4)中，以FPA-5按1g计，各原料投料比如下：
FPA-5，1g；
HF/DMF溶液，HF占50％，14mL；
浓度在24％以上的氨水，33mL；
水(A)，33mL；
水(B)，55mL。
步骤(4)具体过程为：投入HF/DMF溶液，搅拌，冷却至-10℃，然后慢慢投入FPA-5，期间保持温度不超过-5℃，在-5℃以下恒温反应70min，此时反应液呈橙红色透明，取样进行TLC分析(展开剂为体积比为6∶1的苯和丙酮，产物点在原料点下方)，原料反应完全后，向反应瓶中滴加由氨水和水(A)混合配制而成并预先冷却至0℃以下的氨水溶液，用于中和HF，整个滴加过程中保持体系温度不超过5℃，调节pH＝6～6.5，于5℃搅拌25min，将反应液加入到预先冷却到0±1℃的水(B)中析晶，于2℃搅拌70min，2℃静置析晶2.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7，得淡黄色固体，并于50℃干燥，制得FPA-6粗品。
上述步骤产物质量收率：101％，HPLC含量：95.6％。
将所得FPA-6粗品用17mL甲醇和4mL的二氯甲烷回流溶解，再加入0.06g的活性炭脱色，过滤；在50℃下减压浓缩至有大量类白色固体析出，用85％甲醇溶液代两遍，每次甲醇用量为2.2mL；降温至-5℃以下析晶14h，过滤，滤饼用1.2mL的-5℃以下的冰甲醇润洗，得淡黄色产品，5℃干燥，制得成品。
上述步骤产物质量收率：89％，HPLC含量：99.2％。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (2)

1.一种醋酸氟孕酮的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)FPA-3的合成：
Figure FDF0000013051900000011
步骤(1)中，以FPA-2按1g计，各原料投料比如下：
FPA-2，1g；
醋酸，9-11mL；
醋酐，1.8-2.2mL；
对甲苯磺酸，0.09-0.11g；
36-38wt％的浓盐酸，0.24-0.26mL；
乙醇，11-13mL；
Na2HCO3，0.7-0.9g；
水(A)，1.8-2.2mL；
水(B)，27-33mL；
步骤(1)具体过程为：
投入FPA-2、醋酸、醋酐，通入氮气保护，搅拌13-17min，升温至35-45℃，投入对甲苯磺酸，继续升温至45-55℃，期间反应液逐渐澄清，呈棕褐色；恒温搅拌50-70min，期间随着反应进行，颜色逐渐加深，然后取样进行TLC分析；原料反应完全后，再反应25-35min，投入乙醇，紧接着投入浓盐酸，升温至回流，回流温度小于85℃，恒温搅拌，回流1.5-2.5h后，取样进行TLC分析；反应完全后，用NaHCO3调pH至5-6；加入水(A)，在60-70℃下浓缩至原反应液体积的18-22％，回收溶剂，自然冷却至室温，将浓缩液加至预先冷至0±1℃的水溶液中，在0-2℃下恒温搅拌1.5-2.5h，静置1.5-2.5h，过滤，滤饼用0±1℃水洗至pH＝6-7，45-55℃干燥后制得FPA-3；
(2)FPA-4的合成：
Figure FDF0000013051900000021
步骤(2)中，以FPA-3按1g计，各原料投料比如下：
FPA-3，1g，
丙酮，14-16mL；
水(A)，1.8-2.2mL；
水(B)，2.7-3.3mL；
水(C)，27-33mL；
70wt％的高氯酸，0.03-0.05mL；
5wt％的K2CO3水溶液，18-22g；
Na2SO3，0.14-0.16g；
二溴海因(A)，0.18-0.22g；
二溴海因(B)，0.14-0.16g；
二溴海因(C)，0.07-0.08g；
二溴海因(D)，0-0.025g；
步骤(2)具体过程为：
投入丙酮和水(A)，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至8-12℃时，投入高氯酸，继续降温至4-6℃，投入FPA-3；继续降温至0±1℃，恒温搅拌8-12min，反应液呈类白色混浊；慢慢投入二溴海因(A)，于0±1℃恒温反应50-70min，反应液黄色，大部分溶解，略带混浊，接着投入二溴海因(B)，于0±1℃继续反应50-70min，反应液完全澄清，呈橙红色，投入二溴海因(C)，于0±1℃继续反应50-70min，反应液由澄清转为浑浊；取样进行TLC分析，根据反应情况决定是否补加二溴海因(D)，当原料反应完全后，向反应液中加入由Na2SO3和水(B)组成，并预先冷却至0±1℃的混合溶液，恒温搅拌8-12min，用K2CO3水溶液调pH＝6.5～7.0，0～2℃恒温搅拌25-35min；搅拌结束后，在45-55℃下进行减压蒸除丙酮，期间随着浓缩，有类白色固体析出，当丙酮蒸除完全后，搅拌下降温至0～2℃，并向剩余反应液中滴加预先冷至0±1℃的水(C)，加入完全后，于0～2℃搅拌50-70min，0～2℃静置析晶1.5-2.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7，得淡黄色固体，并于40-50℃真空干燥，制得FPA-4；
(3)FPA-5的合成：
Figure FDF0000013051900000031
步骤(3)中，以FPA-4按1g计，各原料投料比如下：
FPA-4，1g；
丙酮，27-33mL；
水(A)，18-22mL；
水(B)，27-33mL；
K2CO3，1.4-1.6g；
冰醋酸，1.4-1.6mL；
步骤(3)具体过程为：
投入FPA-4和丙酮，通入氮气，搅拌；降温，当温度降至0℃以下时，开始滴加由K2CO3和水(A)组成的K2CO3水溶液，整个滴加过程中保持反应液温度不高于3℃，用2-3h滴加完毕后，于0～2℃恒温反应2.5-3.5h，取样进行TLC分析；当原料反应完全后，用冰醋酸中和反应液至pH＝6.5～7.0，0～2℃恒温搅拌25-35min；然后在45-55℃下减压蒸除丙酮，随着溶剂蒸除，有黄色固体析出；用3.5-4h使溶剂基本蒸除后，反应液降温至0±1℃，在搅拌下向其中滴加预先冷至0±1℃的水(B)，用25-35min滴加完毕，于0～2℃搅拌50-70min，0～2℃静置析晶1.5-2.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至PH≈7；得淡黄色固体，并于40-50℃干燥，制得FPA-5粗品；
(4)FPA-6的合成：
Figure FDF0000013051900000041
步骤(4)中，以FPA-5按1g计，各原料投料比如下：
FPA-5，1g；
HF/DMF溶液，HF占45～50％，10-14mL；
浓度在24％以上的氨水，27-33mL；
水(A)，27-33mL；
水(B)，45-55mL；
步骤(4)具体过程为：
投入HF/DMF溶液，搅拌，冷却至-5～-10℃，然后慢慢投入FPA-5，期间保持温度不超过-5℃，在-5℃以下恒温反应50-70min，此时反应液呈橙红色透明，取样进行TLC分析，原料反应完全后，向反应瓶中滴加由氨水和水(A)混合配制而成并预先冷却至0℃以下的氨水溶液，用于中和HF，整个滴加过程中保持体系温度不超过5℃，调节pH＝6～6.5，于0-5℃搅拌15-25min，将反应液加入到预先冷却到0±1℃的水(B)中析晶，于0～2℃搅拌50-70min，0～2℃静置析晶1.5-2.5h，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH≈7，得淡黄色固体，并于40-50℃干燥，制得FPA-6粗品；将所得FPA-6粗品用13-17mL甲醇和2-4mL的二氯甲烷回流溶解，再加入0.04-0.06g的活性炭脱色，过滤；在50℃下减压浓缩至有大量类白色固体析出，用75-85％甲醇溶液代两遍，每次甲醇用量为1.8-2.2mL；降温至-5℃以下析晶10-14h，过滤，滤饼用0.8-1.2mL的-5℃以下的冰甲醇润洗，得淡黄色产品，45-55℃干燥，制得成品；
步骤(1)中，TCL分析时，所述展开剂为体积比为4-6∶1的苯和丙酮；
步骤(2)中，TLC分析时，所述展开剂为体积比为1∶4-6∶1.5-2.5的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯；
步骤(3)中，TLC分析时，所述展开剂为体积比为2.5-3.5∶1的苯和丙酮；
步骤(4)中，所述展开剂为体积比为4-6∶1的苯和丙酮。
2.如权利要求1所述的一种醋酸氟孕酮的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述FPA-5粗品还经过精制处理：将所得FPA-5粗品用8-12mL甲醇和3-5mL二氯甲烷溶清，然后加入0.04-0.06g活性炭进行脱色，浓缩渐干后，制得FPA-5。
CN201710218919.1A 2017-04-05 2017-04-05 一种醋酸氟孕酮的合成方法 Active CN107056864B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710218919.1A CN107056864B (zh) 2017-04-05 2017-04-05 一种醋酸氟孕酮的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710218919.1A CN107056864B (zh) 2017-04-05 2017-04-05 一种醋酸氟孕酮的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107056864A CN107056864A (zh) 2017-08-18
CN107056864B true CN107056864B (zh) 2021-10-19

Family

ID=59602519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710218919.1A Active CN107056864B (zh) 2017-04-05 2017-04-05 一种醋酸氟孕酮的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107056864B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107365341A (zh) * 2017-08-29 2017-11-21 湖南科瑞生物制药股份有限公司 醋酸氟孕酮的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2963498A (en) * 1959-05-11 1960-12-06 Searle & Co Dehydro derivatives of 11-oxygenated 17alpha-(lower alkanoyl)-oxy-9alpha-halopregnane-3, 20-diones
US3502700A (en) * 1967-01-19 1970-03-24 Squibb & Sons Inc 17-esters of 9alpha,21-dihalo-11beta,17alpha-dihydroxyprogesterones
EP2246359A1 (en) * 2009-04-23 2010-11-03 Crystal Pharma, S.L.U. Process for obtaining fluorometholone and intermediates therefor
CN104402956A (zh) * 2014-11-28 2015-03-11 江西赣亮医药原料有限公司 一种醋酸氟孕酮的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2963498A (en) * 1959-05-11 1960-12-06 Searle & Co Dehydro derivatives of 11-oxygenated 17alpha-(lower alkanoyl)-oxy-9alpha-halopregnane-3, 20-diones
US3502700A (en) * 1967-01-19 1970-03-24 Squibb & Sons Inc 17-esters of 9alpha,21-dihalo-11beta,17alpha-dihydroxyprogesterones
EP2246359A1 (en) * 2009-04-23 2010-11-03 Crystal Pharma, S.L.U. Process for obtaining fluorometholone and intermediates therefor
CN104402956A (zh) * 2014-11-28 2015-03-11 江西赣亮医药原料有限公司 一种醋酸氟孕酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107056864A (zh) 2017-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108658858B (zh) 一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法
CN109293592A (zh) 一种制备钆布醇的方法
CN114380879A (zh) 一种微通道反应器制备黄体酮中间体及黄体酮的方法
CN113773286A (zh) 一种呋喃酮的合成方法
CN107056864B (zh) 一种醋酸氟孕酮的合成方法
CN101863948A (zh) 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法
US8754256B2 (en) Process for preparation of L-Arginine α-ketoglutarate 1:1 and 2:1
CN103044513A (zh) 一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法
CN112707832B (zh) 氨己烯酸及其制备方法
CN101100436A (zh) 一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法
CN110698527A (zh) 一种高纯度氢化可的松-17-戊酸酯的制备方法
CN106008660A (zh) 地夫可特的制备方法
CN112194581B (zh) 一种氟比洛芬酯的制备方法
CN112209987B (zh) 地诺孕素的制备方法
CN111944004B (zh) 一种卤米松的制备方法
CN113845488B (zh) 一种帕瑞昔布及其中间体的制备精制方法
CN112239412B (zh) 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法
CN109053456B (zh) 一种吉纳的精制方法
CN108299538B (zh) 一种清除鸭胆汁中异熊去氧胆酸的方法
CN114736118B (zh) 一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法
CN109535179B (zh) 一种改进的6-apa提取方法
CN117623981A (zh) L-卡内腈盐酸盐制备方法
CN110684068A (zh) 一种制备泼尼卡松中间体的方法
CN103113448A (zh) 一种由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法
CN116947616A (zh) 一种维生素k1的纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant