CN107365341A - 醋酸氟孕酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
醋酸氟孕酮的制备方法，以9a‑氟氢化可的松为原料，将其溶解于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与酰氯反应，得9a氟‑氢化可的松‑21‑O‑酯化物；再将该酯化物在有机溶剂中与碘化钠和含硫还原剂反应脱酯化，合成氟孕酮；最后将该氟孕酮在有机溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应，合成醋酸氟孕酮。本发明采用9a‑氟氢化可的松为原料，通过21位酯化，再还原脱酯化，最后17位乙酯化三步反应合成醋酸氟孕酮，相对以薯蓣皂素加工获得的霉脱物作原料的传统合成方法，具有原料来源广泛，合成路线短，工艺简便环保，投入设备少，产品收率高等诸多优点，本法生产成本比传统方法降低25‑30%；生产中使用的溶剂可回收循环套用，易于实施工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备工艺，具体是指一种三步化学反应合成醋酸氟孕酮的制备方法。
背景技术
醋酸氟孕酮（分子式C23H31O5），化学名：17a，11-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-17醋酸酯，熔点267.5℃，是一种孕烷类物质。在临床上主要用作孕激素药物，同时可用作动物尤其是羊的生育调节药物，效果好，同时兼具糖皮质激素药物活性，市场前景广阔。醋酸氟孕酮的传统生产方法，是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素，经六步化学反应，一步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌氧化物（简称霉氧）为原料，经11位酯化，脱酯，16,17位上溴脱溴，11位环氧化，9位上氟，17位乙酯化等七步反应制得醋酸氟孕酮，其工艺路线见附图1。其合成路线长，工艺流程长，使用设备多，生产收率低，劳动效率低，而且其中薯蓣皂素的提取及其多步合成化学反应产生废水较多，且不易处理，易污染环境，致使醋酸氟孕酮生产成本与市场价格大幅增长。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的醋酸氟孕酮的制备方法，解决醋酸氟孕酮传统生产工艺合成路线长，设备投入大，生产原料贵、污水处理难、工艺操作复杂，生产成本高等诸多技术问题。
本发明的技术方案是，醋酸氟孕酮的制备方法，以9a-氟氢化可的松为原料，将其溶解于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与酰氯反应，得9a氟-氢化可的松-21-O-酯化物；再将该酯化物在有机溶剂中与碘化钠和含硫还原剂反应脱酯化，合成氟孕酮；最后将该氟孕酮在有机溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应，合成醋酸氟孕酮。
醋酸氟孕酮制备的具体操作步骤如下
A、合成酯化物：是将9a-氟氢化可的松溶解于有机溶剂中，于0-50℃下加入缚酸剂后与酰氯反应1～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱水溶液破坏酰氯，处理回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥后得酯化物：21-O-酯化-9a-氟氢化可的松；
B、合成氟孕酮：将上述酯化物溶入有机溶剂中，加入碘化钠搅拌，再加入含硫还原剂与适量的水使其全溶，然后保温于40～120℃反应4-12小时，TLC确认反应终点，再减压浓缩回收90%有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼干燥，得氟孕酮粗品，HPLC含量97.0-99.0 %，粗品经C4以下低碳醇重结晶，得氟孕酮精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量总收率50-80%；
C、醋酸氟孕酮：是将上述氟孕酮溶入有机溶剂中，保温于10-80℃下，先加入碱类缚酸剂，再慢慢滴加乙酰氯与有机溶剂配成的溶液，0.5-1.0小时内加完后再在20-80℃下保温反应2-6小时，TLC确认反应终点，反应完后降温至25-30℃，慢慢滴加碱水溶液，滴完后再继续反应1-1.5小时，以彻底破坏乙酰氯，然后减压浓缩回收90-95%的有机溶剂，冷却降温至10-25℃，加入适量自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醋酸氟孕酮粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收110-115%；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得醋酸氟孕酮精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量总收率95-100%；三步合成醋酸氟孕酮的总收率78-83%。也可用乙酸酐乙酰化，效果大同小异。
前述酯化物合成中所述有机溶剂可选：甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、冰醋酸、乙酸乙酯等，优选甲苯、二氯甲烷，反应效果好，也便于后处理；反应酰化剂是酰氯或酸酐，优选磺酰氯；采用酰氯酯化时，加入碳酸钠、氢氧化钠或吡啶、三乙胺中的一种作缚酸剂；采用酸酐酰化时，可选用硫酸、盐酸或对甲苯磺酸等中的一种作反应酸催化剂；反应温度0-50℃，最好是0-25℃；反应物间的重量配比是： 9a-氟氢化可的松：酰化剂：缚酸剂或催化剂=1：0.4～1.2：0.6-1.5，最好1：0.8：1.0；反应物与溶剂间的配比是： 9a-氟氢化可的松：有机溶剂=1g：4~12ml，最好是1g：8ml。
前述氟孕酮合成中所述有机溶剂可选冰醋酸、DME、DMF、四氢呋喃、二氧六环中的一种或C4以下低碳醇，优选冰醋酸；含硫还原剂可选亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、保险粉中的一种，优选亚硫酸氢钠；反应温度40-120℃，最好是60-80℃；反应物间的重量配比是，酯化物：碘化钠：含硫还原剂=1：0.4～0.6：0.5～0.8，最好是1：0.5：0.6；反应物与溶剂间的配比是，酯化物：有机溶剂=1g：4-10ml，最好是1g：6ml。
前述醋酸氟孕酮合成中所述有机溶剂可选甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种，优选甲苯或氯仿，反应效果好，也便于后处理；缚酸剂可选烧碱、碳酸钠、乙胺、三乙胺中的一种，优选烧碱、三乙胺；乙酰化反应温度10-80℃，最好是20-25℃；反应物间的重量配比是：氟孕酮：乙酰氯：缚酸剂：=1：0.4-0.6：0.5-0.8，最好为1：0.5：0.6；反应物与溶剂间的配比是：氟孕酮：有机溶剂=1g：5-10ml，最好是1g：8ml 。
本发明的有益效果是：本发明采用9a-氟氢化可的松为原料，通过21位酯化，再还原脱酯化，最后17位乙酯化等三步反应合成醋酸氟孕酮，相对以薯蓣皂素加工获得的霉脱物作原料的传统合成方法，本发明具有原料来源广泛，合成路线短，工艺简便环保，投入设备少，产品收率高，生产成本低等诸多优点；生产成本比传统方法降低25-30%；生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。
附图说明
图1是传统方法合成甲基泼尼松工艺路线图；
图2是本发明合成甲基泼尼松工艺路线图。
具体实施方式
为了更方便地说明本发明的要点与精神，下面举例予以说明。
9a-氟氢化可的松是一种常见的肾上腺皮质激素药物，可方便地由豆甾醇发酵后得到的4AD作原料生产。
实施例一
A、合成酯化物
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 9a-氟氢化可的松，600ml甲苯，常温下搅拌使其溶解，再加入80g三乙胺，降温至10-15℃，慢慢滴加40g甲磺酰氯与200ml甲苯配成的溶液，约0.5-1.0小时内加完，加完后再在20-25℃下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入20%的烧碱水溶液100g，于20-25℃继续搅拌1-2小时，以彻底破坏酰氯，然后分出水层，再用800ml自来水均分两次洗涤，50g无水硫酸镁干燥，减压回收甲苯至近干，然后再加入10% 的乙醇水溶液800ml，于5-10℃搅拌结晶4-6小时，过滤，洗涤， 干燥得酯化物：21-O-甲磺酰基-9a-氟氢化可的松118g，HPLC含量98.5%，重量收率为118%；
B、合成氟孕酮
在一个1000ml三口瓶中，加入100g 上述所得酯化物，600ml冰醋酸，常温搅拌使其全溶，再加入50g碘化钠，60g亚硫酸氢钠，200ml水配成的溶液，然后于90～95℃保温反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压浓缩回收90%有机溶剂，然后降温至5-10℃，加水500ml，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得氟孕酮粗品80.6g，HPLC含量98.4%，重量收率为80.6%；将上述氟孕酮粗品溶入800ml酒精中，加入5g活性炭，加热回流1.5-2.0小时，趁热氮气压滤，滤饼用100ml酒精分二次泡洗，滤液与泡洗液合并，减压浓缩回收85-90%的酒精，然后冷却至-5—0℃，搅拌结晶3-4小时，过滤，滤液回收酒精与母液料，套用于下批精制工艺中，滤饼用5-10ml酒精漂洗，干燥，得氟孕酮精品70.5g，HPLC含量99.4%，精制重量收率87.5%，本步重量总收率70.5%；
C、醋酸氟孕酮的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入上述氟孕酮100g，甲苯600ml，升温至60-65℃，搅拌使其完全溶解，再降温至10-15℃，加入60g三乙胺，然后慢慢滴加50g乙酰氯与200ml 甲苯配成的溶液，0.5-1.0小时内加完，加完后再在20-25℃下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加20%烧碱水溶液200ml，滴完后再继续反应1-1.5小时，以彻底破坏乙酰氯，然后分尽水层，再用800ml自来水均分两次洗涤，50g无水硫酸镁干燥，减压回收甲苯至近干，然后再加入10%乙醇水溶液800ml，于5-10℃搅拌结晶4-6小时，过滤，洗涤，滤、洗液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醋酸氟孕酮粗品112.8g，HPLC含量98.5%，重量收112.8%；将上述粗品溶入800ml酒精中，加入5 g活性炭，加热回流1.5-2.0小时，趁热氮气压滤，滤饼用100ml酒精分二次泡洗，滤液与泡洗液合并，减压浓缩回收85-90%的酒精，然后冷却至-5-0℃，搅拌结晶3-4小时，过滤，滤液回收酒精与母液料，套用于下批精制工艺中，滤饼用5-10ml酒精漂洗，得醋酸氟孕酮精品98.4g，HPLC含量99.5%，精制重量收率87.2%，本步重量总收率98.4%；三步合成醋酸氟孕酮的总收率81.9%。
实施例二
A、合成酯化物
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 9a-氟氢化可的松，600ml二氯甲烷，常温下搅拌使其溶解，再加入80g三乙胺，升温至40-45℃，慢慢滴加40g对甲苯磺酰氯与200ml甲苯配成的溶液，0.5-1.0小时内加完，加完后再在40-45℃下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入20%烧碱水溶液100g，于40-45℃继续搅拌1-2小时，以彻底破坏酰氯，然后，冷却至20-25℃，分出水层，再用800ml自来水均分两次洗涤，50g无水硫酸镁干燥，减压回收甲苯至近干，然后再加入10%乙醇水溶液800ml，于5-10℃搅拌结晶4-6小时，过滤，洗涤，干燥得酯化物：21-O-甲磺酰基-9a-氟氢化可的松138g，HPLC含量98.3%，重量收率为138%；
B、合成氟孕酮
在一个1000ml三口瓶中，加入100g 上述所得酯化物，600ml酒精，常温搅拌使其全溶，再加入50g碘化钠，60g 亚硫酸氢钠，200ml水配成的溶液，然后于80～85℃回流反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压浓缩回收90%酒精，然后降温至5-10℃，加入约500ml水，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得氟孕酮粗品68.4g，HPLC含量98.2%，重量收率为68.4%；上述氟孕酮粗品按实施例一中B所示方法重结晶，得氟孕酮精品60.8g，HPLC含量99.5%，本步重量总收率60.8%；
C、合成醋酸氟孕酮
在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述氟孕酮，600ml氯仿，升温至60-65℃，搅拌使其完全溶解，再降温至10-15℃，加入60g三乙胺，然后慢慢滴加50g 乙酰氯与200ml 氯仿配成的溶液，约0.5-1.0小时内加完，加完后再在20-25℃下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加20%烧碱水溶液200ml，滴完后再继续保温反应1-1.5小时，以彻底破坏乙酰氯，然后降温至20-25℃，分尽水层，再用800ml自来水均分两次洗涤，50g无水硫酸镁干燥，减压回收甲苯至近干，然后再加入10% 的乙醇水溶液800ml，于5-10℃搅拌结晶4-6小时，过滤，洗涤，滤、洗液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醋酸氟孕酮粗品110.8g，HPLC含量98.9%，重量收110.8%；将上述醋酸氟孕酮粗品按实施例一中C所述方法进行重结晶，得醋酸氟孕酮精品97.6g，HPLC含量99.6%，本步重量总收率97.6%；三步合成醋酸氟孕酮的总收率81.9%。
实施例三
A、合成酯化物
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 9a-氟氢化可的松，400ml冰醋酸，常温下搅拌使其溶解，再加入8g对甲苯磺酸，，120g醋酐，升温至40-45℃下保温反应5-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，冷却至20-25℃，加入2%碳酸钠水溶液1000g，并继续搅拌析晶3-4小时，然后，过滤，滤液回收醋酸后排入废水处理池，滤饼中加入10%乙醇水溶液800ml，于5-10℃搅拌结晶4-6小时，过滤，洗涤，干燥得酯化物：21-O-甲磺酰基-9a-氟氢化可的松108g，HPLC含量98.5%，重量收率为108%；
B、合成氟孕酮
在一个1000ml三口瓶中，加入100g 上述所得酯化物，600ml酒精，常温搅拌使其全溶，再加入50g碘化钠，60g保险粉，200ml水配成的溶液，然后于80～85℃回流反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压浓缩回收90%酒精，然后降温至5-10℃，加入约500ml水，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得氟孕酮粗品88.4g，HPLC含量97.2 %，重量收率为88.4%；上述氟孕酮粗品按实施例一中B所示方法重结晶，得氟孕酮精品77.8g，HPLC含量99.3%，本步重量总收率77.8%；
C、合成醋酸氟孕酮
在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述氟孕酮，600ml二氯甲烷，升温至60-65℃，搅拌使其完全溶解，再降温至10-15℃，加入60g碳酸钠与200ml水配成的溶液，然后慢慢滴加50g乙酰氯与200ml二氯甲烷配成的溶液，0.5-1.0小时内加完，加完后再在20-25℃下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加20%纯碱水溶液200ml，滴完后再继续保温反应1-1.5小时，以彻底破坏乙酰氯，然后降温至10-15℃，分尽水层，再用800ml自来水均分两次洗涤，50g无水硫酸镁干燥，减压回收二氯甲烷至近干，然后再加入10% 乙醇水溶液800ml，于5-10℃搅拌结晶4-6小时，过滤，洗涤，滤、洗液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醋酸氟孕酮粗品106.8g，HPLC含量98.9%，重量收106.8%；将上述醋酸氟孕酮粗品按实施例一中C所述方法进行重结晶，得醋酸氟孕酮精品95.8g，HPLC含量99.6%，本步重量总收率95.8%；三步合成醋酸氟孕酮的总收率80.5%。
Claims (3)
1.醋酸氟孕酮的制备方法，其特征是，以9a-氟氢化可的松为原料，将其溶解于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与酰氯反应，得9a氟-氢化可的松-21-O-酯化物；再将该酯化物在有机溶剂中与碘化钠和含硫还原剂反应脱酯化，合成氟孕酮；最后将该氟孕酮在有机溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应，合成醋酸氟孕酮。
2.根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法，其特征是，具体操作步骤如下：
A、合成酯化物：是将9a-氟氢化可的松溶解于有机溶剂中，用酰氯或酸酐作反应酰化剂，于0-50℃下加入缚酸剂后与酰氯反应1～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱水溶液破坏酰氯，处理回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥后得酯化物：21-O-酯化-9a-氟氢化可的松；
B、合成氟孕酮：是将上述酯化物溶入有机溶剂中，加入碘化钠搅拌，再加入含硫还原剂，适量的水使其全溶，然后保温于40～120℃反应4-12小时，TLC确认反应终点，再减压浓缩回收90%有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼干燥，得氟孕酮粗品，HPLC含量97.0-99.0 %，粗品经C4以下低碳醇重结晶，得氟孕酮精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量总收率50-80%；
C、合成醋酸氟孕酮：是将上述氟孕酮溶入有机溶剂中，保温于10-80℃下，先加入碱类缚酸剂，再慢慢滴加乙酰氯与有机溶剂配成的溶液，0.5-1.0小时内加完后再在20-80℃下保温反应2-6小时，TLC确认反应终点，反应完后降温至25-30℃，慢慢滴加碱水溶液，滴完后再继续反应1-1.5小时，以彻底破坏乙酰氯，然后减压浓缩回收90-95%的有机溶剂，冷却降温至10-25℃，加入适量自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醋酸氟孕酮粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收110-115%；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得醋酸氟孕酮精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量总收率95-100%；三步合成醋酸氟孕酮的总收率78-83%。
3.根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法，其特征是，
A步酯化物合成中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、冰醋酸、乙酸乙酯中的一种；采用酰氯酯化时，选用碳酸钠、氢氧化钠、吡啶、三乙胺中的一种作缚酸剂；采用酸酐酰化时，选用硫酸、盐酸、甲苯磺酸中的一种作反应酸催化剂；反应温度0-50℃；反应物间的重量配比是：9a-氟氢化可的松：酰化剂：缚酸剂或催化剂=1：0.4～1.2：0.6-1.5；反应物与溶剂间的配比是： 9a-氟氢化可的松：有机溶剂=1g：4-12ml；
B步合成氟孕酮中，所述有机溶剂选自冰醋酸、DME、DMF、四氢呋喃、二氧六环中的一种或C4以下低碳醇中的一种；含硫还原剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、保险粉中的一种；反应温度40-120℃；反应物间的重量配比是，酯化物：碘化钠：含硫还原剂=1：0.4～0.6：0.5～0.8，反应物与溶剂间的配比是，酯化物：有机溶剂=1g：4-10ml；
C步合成醋酸氟孕酮中，所述有机溶剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种；缚酸剂选用烧碱、碳酸钠、乙胺、三乙胺中的一种；乙酰化反应温度10-80℃，反应物间的重量配比是：氟孕酮：乙酰氯：缚酸剂：=1：0.4-0.6：0.5-0.8，反应物与溶剂间的配比是：氟孕酮：有机溶剂=1g：5-10ml。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113416227A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-09-21 | 佳尔科生物科技南通有限公司 | 一种醋酸甲羟孕酮制备新方法 |
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