CN111944004A - 一种卤米松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学领域，尤其涉及药物合成领域，具体涉及一种卤米松的制备方法，包括如下步骤：以式1所示化合物为起始原料，依次经过上氯反应、脱氯反应和水解反应，制备得到式4的化合物即卤米松；本发明的合成路线短，收率高，副产物少，操作简单，成本低，原料稳定。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，尤其涉及药物合成领域，具体涉及一种卤米松的制备方法。
背景技术
6α,11β,16α-2-氯-6,9-二氟-11,17,21-三羟基-16-甲基甾烷-1,4-二烯-3,20-二酮即卤米松是常用的治疗非感染性炎症性皮肤病药物，如皮炎、钱币状皮炎和寻常型脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、局限性神经性银屑病都可以用卤米松进行治疗。
中国专利CN104262441公开了以二氯氟米松为原料一步合成卤米松的合成路线：
该路线虽然短，操作简单，但是原料二氯氟米松的成本高，同时该原料不稳定，室温下亦会分解产生很多副产物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种卤米松的制备方法，其合成路线短，收率高，副产物少，操作简单，成本低，原料稳定。
本发明的内容为一种卤米松的制备方法，包括如下步骤：
以式1所示化合物为起始原料，依次经过上氯反应、脱氯反应和水解反应，制备得到式4的化合物即卤米松；
步骤1)上氯反应：将氯气丙酸溶液滴加(优选为多次分批滴加的方式)到式1化合物有机溶液中，避光，反应温度为5～10℃条件下反应，得到式2化合物；
步骤2)脱氯反应：将式2化合物、二氯甲烷和有机碱混合，在氮气保护下反应，得到式3化合物，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种(优选为三乙胺)，所述二氯甲烷和有机碱的体积比为(4～6):1；
步骤3)水解反应：将式3化合物与溶剂混合，所述溶剂为亚硫酸钠、小分子醇和水的混合溶液，小分子醇为甲醇或乙醇，反应后，得到卤米松。
优选的，所述步骤1)中，有机溶液为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二氧六环中的一种或多种。
优选的，所述步骤1)中，反应完成后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗一次，硫酸钠干燥过滤并在30-35℃下旋干溶剂得到式2化合物。
优选的，所述步骤2)中，反应完成后，将反应液加入冰水、冰醋酸和二氯甲烷混合液中，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥，旋干溶剂得到式3化合物的粗品，然后用乙酸乙酯重结晶，烘干得到式3化合物精品。
优选的，所述亚硫酸钠、小分子醇和水的重量体积比为1.5g：100ml：30ml。
优选的，所述步骤3)中，反应温度为20～90℃，优选为50-70℃。
优选的，所述步骤3)中，反应完成后，减压浓缩，加入水，0～5℃搅拌，结晶，过滤，干燥，得到式4化合物粗品，处理，得到卤米松。
优选的，所述步骤3)中，处理的方式为，将式4化合物粗品用乙酸乙酯搅拌加热使其溶解，加入正己烷，室温下搅拌析出晶体，过滤，干燥，得到卤米松。
本发明的有益效果是，本发明在脱氯反应时，极大地减少了有机碱的用量和浓度，采用大量的二氯甲烷和有机碱配比的方式，当碱的用量减少后，其一，中和碱所需的酸的用量大大减少，后处理更加的方便；其二，产物纯度提高，脱氯产物粗品为固体，可以用重结晶的方法得到纯度很高的式3化合物，而仅仅使用吡啶时，脱氯产物粗品为油状物，其纯化只能通过柱层析的方法得到高纯度的式3化合物；其三，吡啶的气味非常大，尤其大量使用时对工人的身心健康有一定的损害，不利于环保。因式2化合物脱氯时所需有机碱的碱性适度，吡啶的碱性弱于三乙胺，如果用吡啶做碱的话，浓度非常大乃至需要用吡啶做溶剂，而用三乙胺做碱的话，只需要很小的浓度，减少了有机碱的用量。
本发明在水解反应时，采用具有还原性的亚硫酸钠而不是一般的碱性物质进行水解，且在溶剂中添加甲醇或乙醇，相较其他的常规碱性水解试剂，亚硫酸钠水解得到的产物纯度明显提高。卤米松的21位羟基不稳定，使用其他非还原性的碱容易被氧化，亚硫酸钠是还原性的碱，能避免21位羟基被氧化。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1)上氯反应
往三口瓶中加入30g式1化合物和溶剂1000ml二氧六环，加热至50℃使其溶解，冰浴下将反应液冷至0～5℃，然后将270ml氯气丙酸溶液(36g氯气溶于500ml丙酸中)分三批次滴加入反应液中，反应液在避光、5～10℃条件下反应3天。反应完毕后将反应液倒入到1升冰水中，用500ml的二氯甲烷萃取3次，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗一次，硫酸钠干燥过滤并在30～35℃下旋干溶剂得到化合物2过滤后烘干得到43g式2所示化合物粗品(该化合物不稳定，无需进一步纯化，直接投料下一步)。ESI-MS(M+H)+:523.1。
2)脱氯反应
往三口瓶中加入式2化合物(20g，粗品)和100ml二氯甲烷，搅拌下加入20毫升的三乙胺，氮气保护并在室温下搅拌16小时，反应液的颜色逐渐由黄色变为黄棕色。送液相原料2反应完全后体系加入200毫升冰水、9毫升的冰醋酸和300毫升的二氯甲烷，分液，水相用100毫升的乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用硫酸钠干燥，旋干溶剂得到式3化合物的粗品。式3化合物的粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干得到15.4g式3所示化合物，纯度为92％(HPLC)，收率为82.5％。ESI-MS(M+H)+:487.1。
3)水解反应
往三口瓶中加入10g式3化合物，1.5g亚硫酸钠，100ml甲醇和30ml水，60～65℃反应6小时，原料反应完后，减压浓缩甲醇至20ml左右，加入100ml纯化水，0～5℃搅拌2小时结晶，过滤并45℃真空干燥12h得到8.6克式4化合物粗品，粗品用60ml乙酸乙酯搅拌加热至60℃使其溶解，往里加入180ml正己烷，室温下搅拌析出晶体过滤，45℃真空干燥得到卤米松7.6g，纯度为98.7％，收率为88.5％。ESI-MS(M+H)+:445.1。
实施例2
1)上氯反应
往三口瓶中加入30g式1化合物和溶剂1000ml四氢呋喃，加热至50℃使其溶解，冰浴下将反应液冷至0～5℃，然后将270ml氯气丙酸溶液(36g氯气溶于500ml丙酸中)分三批次滴加入反应液中，反应液在避光、20～25℃条件下反应3天。反应完毕后将反应液倒入到1升冰水中，用500ml的二氯甲烷萃取3次，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗一次，硫酸钠干燥过滤并在30-35℃下旋干溶剂得到化合物2过滤后烘干得到41g式2所示化合物粗品(该化合物不稳定，无需进一步纯化，直接投料下一步)。ESI-MS(M+H)+:523.1。
2)脱氯反应
往三口瓶中加入式2化合物(20g,粗品)和100ml二氯甲烷，搅拌下加入20毫升的二异丙基乙胺，氮气保护并在室温下搅拌16小时，反应液的颜色逐渐由黄色变为黄棕色。送液相原料2反应完全后体系加入200毫升冰水、9毫升的冰醋酸和300毫升的二氯甲烷，分液，水相用100毫升的乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用硫酸钠干燥，旋干溶剂得到式3化合物的粗品。式3化合物的粗品用乙酸乙酯进行重结晶，烘干得到14.5g式3所示化合物，纯度为92％(HPLC)，收率为79.9％。ESI-MS(M+H)+:487.1。
3)水解反应
往三口瓶中加入10g式3化合物，1.5g亚硫酸钠，100ml甲醇和30ml水，40～45℃反应6小时，原料反应完后，减压浓缩甲醇至20ml左右，加入100ml纯化水，0～5℃搅拌2小时结晶，过滤并45℃真空干燥12h得到8.3克式4化合物粗品，粗品用60ml乙酸乙酯搅拌加热至60℃使其溶解，往里加入180ml正己烷，室温下搅拌析出晶体过滤，45℃真空干燥得到卤米松6.6g，纯度为94.1％，收率为83.5％。ESI-MS(M+H)+:445.1。
对比例1
和实施例1相比，对比例1的区别在于步骤2)中，三口瓶中加入式2化合物(20g,粗品)和120毫升的三乙胺。其他反应步骤和实施例2相同。步骤2)中，式3所示化合物的纯度为85.2％(HPLC)，收率为69.4％。
对比例2
和实施例1相比，对比例1的区别在于步骤2)中，三口瓶中加入式2化合物(20g,粗品)和120毫升的吡啶。其他反应步骤和实施例2相同。步骤2)中，式3所示化合物的纯度为89.0％(HPLC)，收率为71.0％。
对比例3
和实施例1相比，对比例3的区别在于步骤3)中，三口瓶中加入10g式3化合物，1.5g氢氧化钠，100ml甲醇和30ml水。其他反应步骤和实施例2相同。步骤2)中，式4所示化合物的纯度为65.6％(HPLC)，收率为78.3％。
对比例4
和实施例1相比，对比例4的区别在于步骤3)中，三口瓶中加入10g式3化合物，1.5g亚硫酸钠，100ml四氢呋喃和30ml水。其他反应步骤和实施例2相同。步骤2中，式4所示化合物的纯度为89.3％(HPLC)，收率为79.0％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种卤米松的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
以式1所示化合物为起始原料，依次经过上氯反应、脱氯反应和水解反应，制备得到式4的化合物即卤米松；
步骤1)上氯反应：将氯气丙酸溶液滴加到式1化合物有机溶液中，避光，反应温度为5～10℃条件下反应，得到式2化合物；
步骤2)脱氯反应：将式2化合物、二氯甲烷和有机碱混合，在氮气保护下反应，得到式3化合物，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，所述二氯甲烷和有机碱的体积比为(4～6):1；
步骤3)水解反应：将式3化合物与溶剂混合，所述溶剂为亚硫酸钠、小分子醇和水的混合溶液，小分子醇为甲醇或乙醇，反应后，得到卤米松。
2.如权利要求1所述的卤米松的制备方法，其特征是，所述步骤1)中，有机溶液为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二氧六环中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的卤米松的制备方法，其特征是，所述步骤1)中，反应完成后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗一次，硫酸钠干燥过滤并在30-35℃下旋干溶剂得到式2化合物。
4.如权利要求1所述的卤米松的制备方法，其特征是，所述步骤2)中，反应完成后，将反应液加入冰水、冰醋酸和二氯甲烷混合液中，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥，旋干溶剂得到式3化合物的粗品，然后用乙酸乙酯重结晶，烘干得到式3化合物精品。
5.如权利要求1的卤米松的制备方法，其特征是，所述亚硫酸钠、小分子醇和水的重量体积比为1.5g：100ml：30ml。
6.如权利要求1的卤米松的制备方法，其特征是，所述步骤3)中，反应温度为20～90℃。
7.如权利要求1的卤米松的制备方法，其特征是，所述步骤3)中，反应完成后，减压浓缩，加入水，0～5℃搅拌，结晶，过滤，干燥，得到式4化合物粗品，处理，得到卤米松。
8.如权利要求7的卤米松的制备方法，其特征是，所述步骤3)中，处理的方式为，将式4化合物粗品用乙酸乙酯搅拌加热使其溶解，加入正己烷，室温下搅拌析出晶体，过滤，干燥，得到卤米松。
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