CN114380878A - 一种氟米松的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种氟米松的合成方法，包括以下步骤：将未脱氢8DM与乙二醇进行缩酮反应，得到缩酮物；所述缩酮物与过氧酸进行环氧反应，得到环氧物；所述环氧物与氢氟酸进行上氟反应，得到上氟物；所述上氟物于碱性条件下进行消除转位，得到未脱氢氟米松；所述未脱氢氟米松脱氢，得到氟米松。该合成方法缩短了反应步骤，避免了吡啶、乙腈、苯甲酰氯有毒有害溶剂的使用，并且6、9位在同一体系下上氟，且能脱保护，节能降耗，提高了收率，在降低生产对环境的污染的前提下降低了生产成本，符合绿色发展的理念。

Description

一种氟米松的合成方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种氟米松的合成方法。

背景技术

氟米松的化学名称为6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，为外用皮质激素类抗炎药，具有抗炎、抗过敏等作用，其常被用于与水杨酸复合制备为复方氟米松软膏。

目前，复方氟米松软膏是临床上治疗牛皮癣的首选药物之一，但研究表明，长期使用会使患者用药部位偶发皮肤发红，并产生瘙痒感、接触性过敏、皮肤色素沉着、掩蔽感染、烧灼感、刺激感、干燥等不良反应，严重影响了患者的正常生活。

此外，氟米松也是一种非常重要的中间体，可以合成氟米松酸(6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-17β-羧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮)，氟替卡松丙酸酯等高端产品。

其化学结构式为：

现有技术中，大多以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(8DM)为起始物料进行以下几步反应得到氟米松：

第一步、8DM与乙酸酐进行酰化反应，生产醋酸8DM(9，11β-环氧基-17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯)；

第二步、醋酸8DM在吡啶、乙腈体系下与苯甲酰氯3位进行酰化反应，生成3-苯甲酸基-9，11β-环氧基-17，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，3，5-三烯-20-酮-21-乙酸酯，然后降温加入甲醇与选择性氟试剂(四氟硼酸酯)进行6位上氟，同时3位脱保护，得到6氟物(9，11β-环氧基-6a-氟-17a，21-二羟基-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯)；

第三步、6氟物与氢氟酸进行9位上氟，精制后得到氟米松21醋酸酯(6a，9a-二氟-11β，17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯)；

第四步、将氟米松21醋酸酯与碱进行水解反应，精制后得到氟米松，综合收率为45％，HPLC含量为99.0％，最大杂质为0.2％。

工艺路线如下：

由上述合成工艺过程可以看出，合成过程中所使用的吡啶、乙腈、苯甲酰氯等辅料存在恶化生产环境，产生大量高氨氮废水，不符合节能环保，绿色发展的理念的问题，并且采用价格昂贵的选择性氟试剂，生产成本居高不下。

因此，针对上述问题，开发一种节能降耗、绿色环保，成本较低的氟米松合成方法，是本领域技术人员亟需解决的一项技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟米松的合成方法，该合成方法降低了生产对环境的污染。

本发明提供的一种氟米松的合成方法，包括以下步骤：

S1、将未脱氢8DM与乙二醇进行缩酮反应，得到缩酮物；

S2、所述缩酮物与过氧酸进行环氧反应，得到环氧物；

S3、所述环氧物与氢氟酸进行上氟反应，得到上氟物；

S4、所述上氟物于碱性条件下进行消除转位，得到未脱氢氟米松；

S5、所述未脱氢氟米松脱氢，得到氟米松。

针对现有技术中氟米松的合成过程中存在使用吡啶、乙腈、苯甲酰氯等有毒有害辅料恶化生产环境，产生大量高氨氮废水，并且采用价格昂贵的选择性氟试剂的问题。本发明提出的氟米松的合成方法具体包括缩酮反应、环氧反应、上氟反应和消除转位反应，其中，缩酮反应中使用未脱氢8DM与乙二醇反应对3、20位羰基进行保护；环氧反应中缩酮物与过氧酸反应使5、6位双键形成环氧，对双键进行保护；上氟反应中环氧物与氢氟酸进行6、9上氟反应，同时3、20位羰基脱保护；消除转位过程中，上氟物在碱性条件下消除5位羟基，使4、5位形成双键，并使6位F转位；最后未脱氢氟米松脱氢，得到氟米松。该合成方法缩短了反应步骤，避免了吡啶、乙腈、苯甲酰氯有毒有害溶剂的使用，并且6、9位在同一体系下上氟，提高了收率，在降低生产对环境的污染的前提下降低了生产成本，符合绿色发展的理念。

作为本技术方案优选地，步骤S1包括：将未脱氢8DM与乙二醇在稀酸、脱水剂条件下，于30～35℃下保温反应6～10h，降温至0～5℃，洗涤、干燥，得到缩酮物；

优选地，所述稀酸为对甲苯磺酸，所述脱水剂为原甲酸三乙酯；

优选地，每克未脱氢8DM所采用的乙二醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸的用量分别为1.5～2mL、1.2～2mL和0.02～0.1g。

在本发明中，首先使用未脱氢8DM与乙二醇在稀酸、脱水剂条件下对3、20位羰基进行保护，这里的稀酸可以为稀盐酸、甲酸等稀酸溶液，这里优选为对苯磺酸，而脱水剂首选原甲酸三乙酯与水反应生成甲酸乙酯和乙醇，以保证缩酮反应的顺利进行。

这里未脱氢8DM、乙二醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸较为优选的质量体积配比为1g：2mL：1.6mL：0.04g。当以上述配比进行反应时，缩酮反应收率可达117％，HPLC含量可达97.1％，最大杂质为1.1％。

具体地，使用TLC薄层色谱点板的方法检测原料反应完全，在缩酮反应完成后，使用20mL甲醇洗去未反应的乙二醇等其他杂质，抽滤、80-90℃下干燥7-9h，得到缩酮物。这里还可以使用乙醇等其他有机溶剂进行洗料。

作为本技术方案优选地，步骤S2包括：向所述缩酮物的有机溶液中滴加过氧酸，于-3～3℃下保温反应2～4h，得到环氧物；

优选地，溶解所述缩酮物的有机溶剂为二氯甲烷；

优选地，对保温反应产物进行中和、分层、萃取、浓缩、析晶、干燥，得到环氧物；

优选地，所述过氧酸的制备方法包括：将邻苯二甲酸酐与双氧水于有机溶剂中常温反应7～9h，分去水层，得到过氧酸；

优选地，溶解所述邻苯二甲酸酐的有机溶剂为乙酸乙酯；

优选地，每克缩酮物所采用的二氯甲烷、邻苯二甲酸酐和双氧水的用量分别为8～20mL：0.8～1.0g：2～3mL。

在环氧反应中缩酮物与过氧酸反应使5、6位双键形成环氧，对双键进行保护。在步骤S2中，首先将缩酮物溶于有机溶剂二氯甲烷中，为防止反应过于剧烈，导致副反应的发生，降温至-3～3℃，并以滴加的方式缓慢加入过氧酸，滴加完成后保温反应2～4h，使用TLC方法检测原料反应完全。

其中，过氧酸的制备方法包括将邻苯二甲酸酐、乙酸乙酯和双氧水加入反应瓶，常温搅拌反应7～9h，溶清后，分去水层，有机层用硫酸铵溶剂洗涤分层，得到过氧酸溶液。

作为本技术方案优选地，步骤S3包括：首先将氢氟酸与助溶剂混合并降温至-40℃以下，分次加入所述环氧物，并于-15～-25℃下反应3～5h后，依次进行稀释、中和、出料、水洗，得到上氟物；

优选地，所述氢氟酸的体积分数为70％；

优选地，优选地，每克环氧物所采用的氢氟酸和助溶剂的用量分别为3～6g：0.5～2.0mL。

在上氟反应中，因氢氟酸反应活性大，需首先将氢氟酸与助溶剂混合搅拌降温至-40℃以下，再分次加入环氧物，加完环氧物后回温-15～-25℃下反应3～5h，使用TLC方法检测原料反应完全，加入预冷的冰水，搅拌稀释，滴加氢氧化钾碱液中和未反应的氢氟酸至pH为6～7，出料、水洗，得到上氟物湿品。

这里环氧物、氢氟酸和助溶剂的质量体积比优选为1g:5g：0.57mL。

作为本技术方案优选地，所述助溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或碳原子数低于6的酮类中的任意一种或多种的组合。

在本发明中上氟反应所使用的助溶剂主要作用是保证反应的顺利进行，以及提高产物上氟物的溶解度，促进反应向右进行，具体地，助溶剂可以为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或碳原子数低于6的酮类中的任意一种或多种的组合。

作为本技术方案优选地，步骤S4包括：将所述上氟物在甲醇回流体系中与碱液进行消除转位反应，精制后得到未脱氢氟米松；

优选地，所述碱液为氢氧化钠溶液，且所述氢氧化钠溶液的质量分数为25～35％；

优选地，每克上氟物所采用的甲醇和氢氧化钠溶液的用量分别为1w：8～15mL：0.05～0.2g。

消除转位过程中，上氟物在碱性条件下消除5位羟基，使4、5位形成双键，并使6位F转位。具体地，首先向上氟物中加入甲醇，升温至60～65℃，搅拌回流7～9h，然后加入碱液进行消除转位反应0.3-0.7h，降温至30～40℃，加入冰乙酸中和未反应的碱液至pH为6～7，减压浓缩至近干，冲水稀释、出料、水洗，得到未脱氢氟米松湿品。

在本发明中，碱液优选为氢氧化钠溶液，且氢氧化钠溶液的质量分数为优选为30％，上氟物、甲醇和氢氧化钠溶液的质量体积比优选为1w:8v：0.1w，在该优选条件下，未脱氢氟米松湿品HPLC含量可达94.3％。

作为本技术方案优选地，步骤S5包括：将所述未脱氢氟米松进行节杆发酵脱氢，得到氟米松。

最后，使用生物发酵的方法，对未脱氢氟米松进行节杆发酵脱氢，转化率约为95％。

脱氢后，使用体积比为1：1的甲醇和二氯甲烷混合溶剂溶清过滤，精制得到氟米松精品，收率可达74％，HPLC含量可达99.2％，最大杂质约为0.12％。精制过程的母液可以套用返投发酵，符合节能降耗的绿色发展理念。

作为本技术方案优选地，步骤S4中，所述精制具体包括使用有机混合溶剂溶解再析晶的方法；

优选地，所述有机混合溶剂甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，且所述甲醇和二氯甲烷的体积比为1:(0.8～1.2)。

具体地，为提高未脱氢氟米松的纯度，在步骤S4中还包括未脱氢氟米松的精制，使用甲醇和二氯甲烷混合溶剂溶解未脱氢氟米松，再析晶、干燥，得到未脱氢氟米松精制物。

这里甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1:1，收率相对于环氧物可到86％，HPLC含量可达97.5％。

作为本技术方案优选地，步骤S1还包括，待保温反应完全后加入终止剂终止反应；

优选地，所述终止剂为三乙胺，且且每克未脱氢8DM所采用的三乙胺的用量为0.01～0.02mL。

待保温反应完全后加入三乙胺终止剂反应未完全反应的对甲苯磺酸终止反应，具体地，三乙胺与对甲苯磺酸的质量体积比为0.01～0.02mL：0.02～0.1g，优选为0.02mL：0.04g。

作为本技术方案优选地，步骤S2还包括，待保温反应完全后加入碱中和至中性，萃取分层，并对二氯甲烷层进行减压浓缩，得到环氧物；

优选地，所述减压浓缩后期加入乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯析晶。

具体地，步骤S2还包括环氧物的提取，待保温反应完全后加入碳酸钠中和未完全反应的过氧酸至中pH为7，萃取分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层减压浓缩，减压浓缩后期加入晶种乙酸乙酯析晶，降温出料，干燥得到环氧物，环氧反应的收率可达95.5％。

这里的晶种还可以为乙酸丙酯、乙酸丁酯。

一实施方式的氟米松的合成方法，步骤如下：

1)使用未脱氢8DM与乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯反应，3、20位酮基进行保护，反应完加入少量三乙胺中止反应，降温出料，得到缩酮物，未脱氢8DM：乙二醇：原甲酸三乙酯：对甲苯磺酸＝1w：1.5～2v：1.2～2v：0.02～0.1w；

2)缩酮物在二氯甲烷溶剂中与过氧酸(邻苯二甲酸酐与双氧水反应生成)反应，5、6位双键形成环氧，得到环氧物，缩酮物：二氯甲烷：邻苯二甲酸酐：双氧水＝1w：8～20v：2～3v；

3)环氧物与70％氢氟酸水溶液低温-15℃～-25℃反应，进行上氟反应，同时3、20位羰基脱保护，反应完稀释，用氢氧化钾碱液中和，出料得到上氟物，环氧物：70％氢氟酸：助溶剂：水：氢氧化钾＝1w:3～6w：0.5～2.0v：30～60v:8～15w；进一步的助溶剂包括：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，二甲基亚砜及碳原子数低于6的酮类；

4)上氟物在甲醇回流体系与氢氧化钠碱液进行消除转位反应，精制后得到未脱氢氟米松，上氟物：甲醇：氢氧化钠＝1w:8～15v：0.05～0.2w；

5)未脱氢氟米松经过生物发酵脱氢、精制得到氟米松。

本发明的氟米松的合成方法，与现有技术相比，具有优异的技术效果：

本发明的氟米松的合成方法具体包括缩酮反应、环氧反应、上氟反应和消除转位反应，其中，缩酮反应中使用未脱氢8DM与乙二醇反应对3、20位羰基进行保护；环氧反应中缩酮物与过氧酸反应使5、6位双键形成环氧，对双键进行保护；上氟反应中环氧物与氢氟酸进行6、9上氟反应，同时3、20位羰基脱保护；消除转位过程中，上氟物在碱性条件下消除5位羟基，使4、5位形成双键，并使6位F转位；最后未脱氢氟米松脱氢，得到氟米松。该合成方法缩短了反应步骤，避免了吡啶、乙腈、苯甲酰氯有毒有害溶剂的使用，并且6、9位在同一体系下上氟，且能脱保护，节能降耗，提高了收率，在降低生产对环境的污染的前提下降低了生产成本，符合绿色发展的理念。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明中所用的原料未脱氢8DM由市场购买得到。本发明中固体物料计量以g(克数)计量，以物料(g)表示；液体物料计量以ml(毫升)计量，以物料(ml)表示，物料之比w/v指g：ml，w/w指g：g。

检测方法：TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。

实施例1

S11、将50g未脱氢8DM、100ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯加入反应瓶中，搅拌升温至30℃，加入2g对甲苯磺酸，保温反应8小时，TLC检测原料反应完全，加入三乙胺终止反应，降温至0℃，出料，用20ml甲醇洗料，抽干，80℃干燥8小时，得到缩酮物57.5g，收率约115％，HPLC含量97.3％，最大杂质1.3％。

S12、配置过酸：将45g邻苯二甲酸酐、200ml乙酸乙酯、100ml双氧水加入反应瓶，常温搅拌反应8h，溶清后，分去水层，有机层用硫酸铵溶剂洗涤分层；

将55g缩酮物、400ml二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-3℃，滴加配置好的过酸，滴完保温反应3小时，TLC反应完全，加入碳酸钠溶剂中和至PH＝7，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷减压浓缩，浓缩后期加入乙酸丙酯析晶，降温出料，干燥，得到环氧物52.2g，本步收率约95％。

S13、将200ml70％氢氟酸、20ml丙酮加入反应瓶中，搅拌降温至-40℃以下，分次加入52g环氧物，加完后回温-15℃反应4小时，TLC反应完全，冲入1000ml预冷的冰水中，搅拌稀释，滴加氢氧化钾碱液中和至PH＝6-7，出料，水洗，得上氟物湿品65g。

S14、将S13步骤得到的上氟物全加入反应瓶中，加入500ml甲醇，升温至60-65℃，搅拌回流8小时，加入碱液(5g氢氧化钠+12ml水)，60-65℃反应30分钟，降温至30℃，加入冰乙酸中和至PH＝6-7，减压浓缩近干，冲水稀释，出料，水洗，得到未脱氢氟米松湿品60g，HPLC含量94％；

将未脱氢氟米松用体积比为1：1的甲醇二氯甲烷混合溶剂精制一次，干燥，得到未脱氢氟米松精制物45g，收率相对于环氧物约86.5％，HPLC含量97.2％。

S15、利用节杆菌将44g未脱氢氟米松进行节杆发酵脱氢，转化率约95％；

用5v甲醇和5v二氯甲烷混合溶剂溶清过滤，精制后得到氟米松精品33g，收率约75％，HPLC含量99.2％，最大杂质0.14％。

精制母液可以套用返投发酵。

以上综合收率约70.8％(不包含母液)。

实施例2

S21、将50g未脱氢8DM、100ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯加入反应瓶中，搅拌升温至32℃，加入2g对甲苯磺酸，保温反应8小时，TLC检测原料反应完全，加入三乙胺终止反应，降温至2℃，出料，用20ml甲醇洗料，抽干，85℃干燥8小时，得到缩酮物58.5g，收率约117％，HPLC含量97.1％，最大杂质1.1％。

S22、配置过酸：将45g邻苯二甲酸酐、200ml乙酸乙酯、100ml双氧水加入反应瓶，常温搅拌反应8h，溶清后，分去水层，有机层用硫酸铵溶剂洗涤分层；

将55g缩酮物、400ml二氯甲烷加入反应瓶中，降温至0℃，滴加配置好的过酸，滴完保温反应3小时，TLC反应完全，加入碳酸钠溶剂中和至PH＝7，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷减压浓缩，浓缩后期加入乙酸乙酯析晶，降温出料，干燥，得到环氧物52.5g，本步收率约95.5％。

S23、将250ml70％氢氟酸、30ml丁酮加入反应瓶中，搅拌降温至-40℃以下，分次加入52g环氧物，加完后回温-20℃反应4小时，TLC反应完全，冲入1000ml预冷的冰水中，搅拌稀释，滴加氢氧化钾碱液中和至PH＝6-7，出料，水洗，得上氟物湿品64g。

S24、将S23步骤得到的上氟物全加入反应瓶中，加入500ml甲醇，升温至60-65℃，搅拌回流8小时，加入碱液(5g氢氧化钠+12ml水)，60-65℃反应30分钟，降温至35℃，加入冰乙酸中和至PH＝6-7，减压浓缩近干，冲水稀释，出料，水洗，得到未脱氢氟米松湿品60g，HPLC含量94.3％；

将未脱氢氟米松用体积比为1:1的甲醇二氯甲烷混合溶剂精制一次，干燥，得到未脱氢氟米松精制物45g，收率相对于环氧物约86.3％，HPLC含量97.5％。

S25、将44g未脱氢氟米松进行节杆发酵脱氢，转化率约95％；

用5v甲醇和5v二氯甲烷混合溶剂溶清过滤，精制后得到氟米松精品32.6g，收率约74.1％，HPLC含量99.2％，最大杂质0.12％。

精制母液可以套用返投发酵。

以上综合收率约71.4％(不包含母液)。

实施例3

S31、将50g未脱氢8DM、100ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯加入反应瓶中，搅拌升温至35℃，加入2g对甲苯磺酸，保温反应8小时，TLC检测原料反应完全，加入三乙胺终止反应，降温至5℃，出料，用20ml甲醇洗料，抽干，90℃干燥8小时，得到缩酮物58g，收率约116％，HPLC含量97.0％，最大杂质1.1％。

S32、配置过酸：将45g邻苯二甲酸酐、200ml乙酸乙酯、100ml双氧水加入反应瓶，常温搅拌反应8h，溶清后，分去水层，有机层用硫酸铵溶剂洗涤分层；

将55g缩酮物、400ml二氯甲烷加入反应瓶中，降温至0±3℃，滴加配置好的过酸，滴完保温反应3小时，TLC反应完全，加入碳酸钠溶剂中和至PH＝7，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷减压浓缩，浓缩后期加入乙酸丙酯析晶，降温出料，干燥，得到环氧物52.8g，本步收率约96％。

S33、将250ml70％氢氟酸、25ml二甲基甲酰胺加入反应瓶中，搅拌降温至-40℃以下，分次加入52g环氧物，加完后回温-25℃反应4小时，TLC反应完全，冲入1000ml预冷的冰水中，搅拌稀释，滴加氢氧化钾碱液中和至PH＝6-7，出料，水洗，得上氟物湿品65g。

S34、将S33步骤得到的上氟物全加入反应瓶中，加入500ml甲醇，升温至60-65℃，搅拌回流8小时，加入碱液(5g氢氧化钠+12ml水)，60-65℃反应30分钟，降温至40℃，加入冰乙酸中和至PH＝6-7，减压浓缩近干，冲水稀释，出料，水洗，得到未脱氢氟米松湿品61g，HPLC含量94.7％；

将未脱氢氟米松用体积比为1:1的甲醇二氯甲烷混合溶剂精制一次，干燥，得到未脱氢氟米松精制物45.3g，收率相对于环氧物约87.1％，HPLC含量97.5％。

S35、将44g未脱氢氟米松进行节杆发酵脱氢，转化率约95％；

用5v甲醇和5v二氯甲烷混合溶剂溶清过滤，精制后得到氟米松精品31.8g，收率约72.3％，HPLC含量99.4％，最大杂质0.11％。

精制母液可以套用返投发酵。

以上综合收率约70.1％(不包含母液)。

综上，由实施例1-3可以得出，本发明合成方法的综合收率均在70％以上，纯度在99.4％以上，均优于现有技术中以8DM为底物制备得到氟米松。可见，该合成方法不仅缩短了反应步骤，避免了吡啶、乙腈、苯甲酰氯有毒有害溶剂的使用，并且提高了收率，降低了生产成本，符合绿色发展的理念。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种氟米松的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将未脱氢8DM与乙二醇进行缩酮反应，得到缩酮物；

S2、所述缩酮物与过氧酸进行环氧反应，得到环氧物；

S3、所述环氧物与氢氟酸进行上氟反应，得到上氟物；

S4、所述上氟物于碱性条件下进行消除转位，得到未脱氢氟米松；

S5、所述未脱氢氟米松脱氢，得到氟米松；

优选地，反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1包括：将未脱氢8DM与乙二醇在稀酸、脱水剂条件下，于30～35℃下保温反应6～10h，降温至0～5℃，洗涤、干燥，得到缩酮物；

优选地，所述稀酸为对甲苯磺酸，所述脱水剂为原甲酸三乙酯；

优选地，每克未脱氢8DM所采用的乙二醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸的用量分别为1.5～2mL、1.2～2mL和0.02～0.1g。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S2包括：向所述缩酮物的有机溶液中滴加过氧酸，于-3～3℃下保温反应2～4h，得到环氧物；

优选地，溶解所述缩酮物的有机溶剂为二氯甲烷；

优选地，对保温反应产物进行中和、分层、萃取、浓缩、析晶、干燥，得到环氧物；

优选地，所述过氧酸的制备方法包括：将邻苯二甲酸酐与双氧水于有机溶剂中常温反应7～9h，分去水层，得到过氧酸；

优选地，溶解所述邻苯二甲酸酐的有机溶剂为乙酸乙酯；

优选地，每克缩酮物所采用的二氯甲烷、邻苯二甲酸酐和双氧水的用量分别为8～20mL：0.8～1.0g：2～3mL。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3包括：首先将氢氟酸与助溶剂混合并降温至-40℃以下，分次加入所述环氧物，并于-15～-25℃下反应3～5h后，依次进行稀释、中和、出料、水洗，得到上氟物；

优选地，所述氢氟酸的体积分数为70％；

优选地，每克环氧物所采用的氢氟酸和助溶剂的用量分别为3～6g：0.5～2.0mL。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述助溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和碳原子数低于6的酮类中的任意一种或多种的组合。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S4包括：将所述上氟物在甲醇回流体系中与碱液进行消除转位反应，精制后得到未脱氢氟米松；

优选地，所述碱液为氢氧化钠溶液，且所述氢氧化钠溶液的质量分数为25～35％；

优选地，每克上氟物所采用的甲醇和氢氧化钠溶液的用量分别为1w：8～15mL：0.05～0.2g。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S5包括：将所述未脱氢氟米松进行节杆发酵脱氢，得到氟米松。

8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述精制具体包括使用有机混合溶剂溶解再析晶的方法；

优选地，所述有机混合溶剂甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，且所述甲醇和二氯甲烷的体积比为1:(0.8～1.2)。

9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1还包括，待保温反应完全后加入终止剂终止反应；

优选地，所述终止剂为三乙胺，且每克未脱氢8DM所采用的三乙胺的用量为0.01～0.02mL。

10.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤S2还包括，待保温反应完全后加入碱中和至中性，萃取分层，并对二氯甲烷层进行减压浓缩，得到环氧物；

优选地，所述减压浓缩后期加入乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯析晶。