CN112028957A - 一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法。本发明的氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括：A)在保护气氛下，在有机溶液中将化合物DB11与氯代试剂在第一催化剂存在下进行反应，得到含有式V中间体的体系；B)向含有式V中间体的体系中加入第二催化剂继续反应，得到含有式Ⅵ中间体的体系；C)向含有式Ⅵ中间体的体系中加入有机碱催化剂和丙酰化试剂继续反应，反应结束后静置分层、萃取、浓缩、过滤，得到式Ⅶ中间体；D)向溶剂中缓慢加入所述式Ⅶ中间体进行反应，对反应液进行结晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品；反应路线如下。本发明的制备方法高效、绿色、环保，氯倍他索丙酸酯产品的纯度和收率高。

Description

一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法。

背景技术

氯倍他索丙酸酯是一种人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物，化学名为21-氯-9-氟-11-羟基-17-丙酸酯-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，同时还具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层，无水钠潴留作用，具有一定的促进钠、钾排泄作用。

氯倍他索丙酸酯的结构式如下：

传统的工艺路线是以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16β-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(DB11)为起始物料，经过9位上氟反应后，得到中间体Ⅰ，再在四氢呋喃体系中与原丙酸三乙酯进行大环反应得到中间体Ⅱ、中间体Ⅱ在乙醇-三氯化铝溶液体系中开环反应得到中间体Ⅲ，然后在DMF体系中与甲基磺酰氯反应得到中间体Ⅳ，再与氯化锂反应，得到Ⅴ氯倍他索丙酸酯，工艺路线较长，收率偏低，仅为90％左右，工艺过程采用剧毒品甲基磺酰氯，且在吡啶或是DMF体系中氯代反应，产生大量高氨氮废水，不经济环保。

具体合成路线如下：

公开号为CN107793462A的中国专利公开了一种新的氯倍他索丙酸酯制备方法，是以16β-甲基-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮为底物进行一系列官能团改造，合成出氯倍他索丙酸酯，工艺路线较长，操作复杂，所用辅料种类繁多，产生大量难处理废水。

因此，期待一种高效、绿色、环保的氯倍他索丙酸酯制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法，该制备方法高效、绿色、环保，氯倍他索丙酸酯产品的纯度和收率高。

本发明提供一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括：

A)在保护气氛下，在有机溶液中将化合物DB11与氯代试剂在第一催化剂存在下进行反应，得到含有式V中间体的体系；

B)向含有式V中间体的体系中加入第二催化剂继续反应，得到含有式Ⅵ中间体的体系；

C)向含有式Ⅵ中间体的体系中加入有机碱催化剂和丙酰化试剂继续反应，反应结束后静置分层、萃取、浓缩、过滤，得到式Ⅶ中间体；

D)向溶剂中缓慢加入所述式Ⅶ中间体进行反应，对反应液进行结晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品。

反应路线如下：

本发明的制备方法以DB11为起始物料，通过调整结构改造的顺序，将磺化、氯代及丙酰化反应一个体系中完成，再经过上氟反应，即可得到氯倍他索丙酸酯。本发明的制备方法缩短了生产周期，减少了大量废水产生，提高了收率，降低了生产成本，实现了清洁生产。

在上述步骤A)中，所述有机溶剂可以采用碳原子数小于6的卤代烷，例如二氯甲烷、三氯甲烷等；所述氯代试剂可以选自磺酰氯、……中的至少一种，优选为磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯等；所述第一催化剂为有机碱类催化剂，具体可以选自三乙胺、二乙胺和DMAP中的至少一种。

进一步地，步骤A)中，化合物DB11与氯代试剂的质量比可以为1：(0.1-2)；每g化合物DB11采用的第一催化剂的体积可以为0.02-0.2mL。此外，步骤A)所述反应的反应温度可以为-20℃至20℃，优选为-5℃至5℃；反应时间可以为4-6h，优选为5h。

在上述步骤B)中，所述第二催化剂可以选自甲醇和乙醇中的至少一种；第二催化剂的用量为每g化合物DB11采用0.2-2mL第二催化剂。此外，步骤B)所述反应的反应温度可以为20-50℃，优选为30-35℃；反应时间可以为8-12h，优选为10h。

在上述步骤C)中，所述有机碱催化剂可以选自三乙胺、二乙胺和DMAP中的至少一种；所述丙酰化试剂可以选自丙酰氯和丙酸酐中的至少一种。此外，可以采用氯代烷对静置分层形成的水层进行萃取。

进一步地，步骤C)中，有机碱催化剂的用量为每g化合物DB11采用0.5-2mL有机碱催化剂，优选采用0.75-1mL有机碱催化剂；丙酰化试剂的用量为每g化合物DB11采用0.2-2mL丙酰化试剂，优选采用0.75-1mL丙酰化试剂。此外，步骤C)所述反应的反应温度可以为0-40℃，优选为0-10℃；反应时间可以为4-6h，优选为5h。

上述步骤D)中，所述溶剂可以采用氢氟酸和丙酮的混合溶剂；其中，每g式Ⅶ中间体采用的氢氟酸的用量为2.0-6.0mL，每g式Ⅶ中间体采用的丙酮的用量为0.1-1.0mL。此外，步骤D)所述反应的反应温度可以为-30℃至-20℃，反应时间可以为4-8h。

进一步地，本发明的制备方法，还包括：E)在溶媒体系中对氯倍他索丙酸酯粗品进行重结晶，得到氯倍他索丙酸酯精品；其中，所述溶媒体系可以采用甲醇和二氯甲烷的混合体系，混合体系中甲醇与二氯甲烷的体积比为1：(0.8-1.2)，更优选为1：1。

在本发明中，所述结晶可以包括：将反应液缓慢加入水中，滴加氢氧化钾溶液，调节pH值至7.0-7.5，过滤出料；所述重结晶可以包括：向含有氯倍他索丙酸酯粗品的溶媒体系中加入活性炭，在35-60℃下加热回流20-40分钟，随后过滤、浓缩、干燥。

更具体地，本发明的氯倍他索丙酸酯的制备方法，步骤如下：

1)在氮气保护下，将化合物DB11加入有机溶剂中，随后加入氯代试剂，降温至5℃以下滴加第一催化剂，在反应温度为-20℃到20℃下进行反应，反应结束后得到含有式V化合物的反应体系；向反应体系中加入第二催化剂，升温至20-50℃，继续反应，反应结束后得到含有式Ⅵ化合物的反应体系，降温至5℃以下，在氮气保护下，加入有机碱催化剂，控制温度10℃以下滴加丙酰化试剂，滴加完控制温度为10-40℃进行反应，反应结束后加入饮用水，静置分层，水层用氯代烷萃取，合并氯代烷层，浓缩，过滤得到式Ⅶ中间体；其中，有机溶剂可以采用碳原子数小于6的卤代烷，氯代试剂可以采用磺酰氯类试剂；第一催化剂为有机碱类，例如三乙胺、二乙胺、DMAP等；第二催化剂为甲醇、乙醇等；有机碱催化剂为三乙胺、二乙胺、DMAP等；丙酰化试剂可以采用丙酰氯、丙酸酐等。

2)采用氢氟酸-丙酮混合溶媒作为溶剂，在-40℃至-30℃缓慢加入式Ⅶ中间体，加料完成后控制反应温度为-30至-20℃，反应4-8小时，反应完毕后，将反应液缓慢加入饮用水中，滴加氢氧化钾溶液，调节pH值为7.0-7.5，过滤出料，得到目标产物氯倍他索丙酸酯粗品。

3)在溶媒体系中对氯倍他索丙酸酯粗品进行重结晶，得到氯倍他索丙酸酯精品。

进一步地，步骤1)中，氯代过程投料比采用DB11：氯代试剂：第一催化剂：第二催化剂＝1：0.1-2：0.2-2：0.1-0.25(w/w/v/v)，丙酰化过程投料配比DB11：有机碱催化剂：丙酰化试剂＝1：0.5-2.0：0.2-2(w/v/v)；步骤2)中，上氟过程投料比采用中间体Ⅶ：氢氟酸：丙酮＝1：2.0-6.0：0.1-1.0(w/v/v)；优选地，氢氟酸为70％的氢氟酸。

本发明还提供一种氯倍他索丙酸酯中间体，选自式V化合物、式Ⅵ化合物和式Ⅶ化合物中的一种：

本发明还提供上述氯倍他索丙酸酯中间体在制备氯倍他索丙酸酯中的应用。

本发明的实施，至少具有以下优势：

1、本发明以DB11为起始物料，通过调整结构改造的顺序，将磺化、氯代及丙酰化反应一个体系中完成，从而缩短了生产周期，减少了大量废水产生，提高了收率，降低了生产成本，实现了清洁生产；

2、本发明的方法节能降耗、绿色环保、操作简单，产品的质量和收率均具有明显的竞争力，其中产品HPLC含量达到99.0％以上，任何杂质小于0.10％，收率为105％以上。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明各实施例中所用的原料DB11是从市场直接购买得到的，本发明中固体物料计量以g(克数)计量，以物料(g)表示；液体物料计量以mL(毫升)计量，以物料(mL)表示，物料之比w/v指g:mL，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。

本发明各实施例的氯倍他索丙酸酯的制备方法，步骤如下：

A)在保护气氛下，在有机溶液中将化合物DB11与氯代试剂在第一催化剂存在下进行反应，得到含有式V中间体的体系；

B)向含有式V中间体的体系中加入第二催化剂继续反应，得到含有式Ⅵ中间体的体系；

C)向含有式Ⅵ中间体的体系中加入有机碱催化剂和丙酰化试剂继续反应，反应结束后静置分层、萃取、浓缩、过滤，得到式Ⅶ中间体；

D)向溶剂中缓慢加入所述式Ⅶ中间体进行反应，对反应液进行结晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品；

反应路线如下：

实施例1

本实施例的氯倍他索丙酸酯的制备方法，步骤如下：

A)制备式V中间体

在氮气保护下，将160mL二氯甲烷、20gDB11和20g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至-5℃，滴加20mL三乙胺，30分钟内滴完，于-5℃下反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，得到含有式V中间体的体系。

B)制备式Ⅵ中间体

向上述含有式V中间体的体系中加入2mL甲醇，升温至30℃，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，得到含有式Ⅵ中间体的体系。

C)制备式Ⅶ中间体

在氮气保护下，将上述含有式Ⅵ中间体的体系降温至-5℃，加入20mL三乙胺，控制温度5℃，缓慢滴加丙酰氯15mL，30分钟内滴加完，5℃保温反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.72处几乎无斑点，向体系中加入100mL饮用水，搅拌10分钟，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100mL二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入40mL甲醇夹带二氯甲烷，过滤，干燥10h，得到式Ⅶ中间体23.10g，收率115.5％，HPLC含量98.65％，最大单杂0.28％。

D)制备氯倍他索丙酸酯粗品

将200g氢氧化钾溶解到400mL水中，搅拌溶清，制得氢氧化钾溶液，备用。

将100mL氢氟酸(70％HF)和10mL丙酮加入到250mL的聚四氟反应瓶中，搅拌均匀，降温至-40℃，控制温度为-40℃左右，1h内加入20g上述式Ⅶ中间体，加完后，控制温度为-30℃，保温反应5h，反应完毕后，将反应液缓慢加入400mL饮用水中，滴加上述氢氧化钾溶液，调节pH值至7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得到氯倍他索丙酸酯粗品18.70g，色谱纯度为98.69％，收率为93.5％。

E)精制

将18g氯倍他索丙酸酯粗品溶解于90mL甲醇和90mL二氯甲烷中，搅拌升温溶清后加入1g活性炭，在50℃下回流30分钟，过滤，滤液浓缩，抽滤，干燥10h，得到氯倍他索丙酸酯精品17.10g，收率为95.0％，HPLC含量为99.45％，最大单杂为0.09％。

实施例2

本实施例的氯倍他索丙酸酯的制备方法，步骤如下：

A)制备式V中间体

在氮气保护下，将160mL三氯甲烷、20gDB11和25g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至0℃，滴加20mL二乙胺，30分钟内滴完，于0℃下反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，得到含有式V中间体的体系。

B)制备式Ⅵ中间体

向上述含有式V中间体的体系中加入4mL甲醇，升温至35℃，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，得到含有式Ⅵ中间体的体系。

C)制备式Ⅶ中间体

在氮气保护下，将上述含有式Ⅵ中间体的体系降温至0℃，加入15mL二乙胺，控制温度10℃，缓慢滴加丙酰氯15mL，30分钟内滴加完，在10℃下保温反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.72处几乎无斑点，向体系中加入100mL饮用水，搅拌10分钟，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100mL三氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并三氯甲烷层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入40mL甲醇夹带三氯甲烷，过滤，干燥10h，得到式Ⅶ中间体23.28g，收率116.4％，HPLC含量98.45％，最大单杂0.27％。

D)制备氯倍他索丙酸酯粗品

将200g氢氧化钾溶解到400mL水中，搅拌溶清，得到氢氧化钾溶液，备用。

将100mL氢氟酸(70％HF)和10mL丙酮加入到250mL的聚四氟反应瓶中，搅拌均匀，降温至-30℃，控制温度为-30℃，1h内加入20g上述式Ⅶ中间体，加完后，控制温度为-20℃，反应5h，反应完毕后，将反应液缓慢加入400mL饮用水中，滴加上述氢氧化钾溶液，调节pH值至7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得到氯倍他索丙酸酯粗品18.46g，色谱纯度为98.38％，收率为92.3％。

E)精制

将18g氯倍他索丙酸酯粗品溶解于90mL甲醇和90mL二氯甲烷中，搅拌升温溶清后加入1g活性炭，在60℃下回流30分钟，过滤，滤液浓缩，抽滤，干燥10h，得到氯倍他索丙酸酯精品17.00g，收率为94.4％，HPLC含量为99.37％，最大单杂为0.09％。

实施例3

本实施例的氯倍他索丙酸酯的制备方法，步骤如下：

A)制备式V中间体

在氮气保护下，将200mL二氯甲烷、20gDB11和20g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至0℃，滴加25mLDMAP，30分钟内滴完，于5℃下反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，得到含有式V中间体的体系。

B)制备式Ⅵ中间体

向上述含有式V中间体的体系中加入5mL乙醇，升温至30℃，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，得到含有式Ⅵ中间体的体系。

C)制备式Ⅶ中间体

在氮气保护下，将上述含有式Ⅵ中间体的体系降温至0℃，加入20gDMAP，控制温度0℃，缓慢滴加丙酸酐20mL，30分钟内滴加完，在0℃下保温反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.72处几乎无斑点，向体系中加入100mL饮用水，搅拌10分钟，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100mL二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入40mL甲醇夹带二氯甲烷，过滤，干燥10h，得到式Ⅶ中间体22.80g，收率为114.0％，HPLC含量为98.78％，最大单杂为0.23％。

D)制备氯倍他索丙酸酯粗品

将200g氢氧化钾溶解到400mL水中，搅拌溶清，得到氢氧化钾溶液，备用。

将100mL氢氟酸(70％HF)和10mL丙酮加入到250mL的聚四氟反应瓶中，搅拌均匀，降温至-30℃，控制温度为-30℃，1h内加入20g上述式Ⅶ中间体，加完后，控制温度为-20℃，反应5h，反应完毕后，将反应液缓慢加入400mL饮用水中，滴加上述氢氧化钾溶液，调节pH值为7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得到氯倍他索丙酸酯粗品18.30g，色谱纯度为98.67％，收率为91.5％。

E)精制

将18g氯倍他索丙酸酯粗品溶解于90mL甲醇和90mL二氯甲烷中，搅拌升温溶清后加入1g活性炭，在40℃下回流30分钟，过滤，滤液浓缩，抽滤，干燥10h，得到氯倍他索丙酸酯精品17.00g，收率为94.4％，HPLC含量为99.25％，最大单杂为0.08％。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括：

A)在保护气氛下，在有机溶液中将化合物DB11与氯代试剂在第一催化剂存在下进行反应，得到含有式V中间体的体系；

B)向含有式V中间体的体系中加入第二催化剂继续反应，得到含有式Ⅵ中间体的体系；

C)向含有式Ⅵ中间体的体系中加入有机碱催化剂和丙酰化试剂继续反应，反应结束后静置分层、萃取、浓缩、过滤，得到式Ⅶ中间体；

D)向溶剂中缓慢加入所述式Ⅶ中间体进行反应，对反应液进行结晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品；

反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烷，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述氯代试剂为磺酰氯，更优选为对甲苯磺酰氯；所述第一催化剂为有机碱类催化剂，所述有机碱类催化剂选自三乙胺、二乙胺和DMAP中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，化合物DB11与氯代试剂的质量比为1：(0.1-2)，优选为1：(1-1.25)；每g化合物DB11采用的第一催化剂的体积为0.2-2mL，优选为1-1.25mL；

优选地，步骤A)所述反应的反应温度为-20℃至20℃，优选为-5℃至5℃；反应时间为4-6h，优选为5h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，所述第二催化剂选自甲醇和乙醇中的至少一种；

优选地，第二催化剂的用量为每g化合物DB11采用0.1-2mL第二催化剂，更优选为采用0.1-0.25mL第二催化剂；

优选地，步骤B)所述反应的反应温度为20-50℃，优选为30-35℃；反应时间为8-12h，优选为10h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C)中，所述有机碱催化剂选自三乙胺、二乙胺和DMAP中的至少一种；所述丙酰化试剂选自丙酰氯和丙酸酐中的至少一种；

优选地，采用氯代烷对静置分层形成的水层进行萃取。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C)中，有机碱催化剂的用量为每g化合物DB11采用0.5-2mL有机碱催化剂，优选采用0.75-1mL有机碱催化剂；丙酰化试剂的用量为每g化合物DB11采用0.2-2mL丙酰化试剂，优选采用0.75-1mL丙酰化试剂；

优选地，步骤C)所述反应的反应温度为0-40℃，优选为0-10℃；反应时间为4-6h，优选为5h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D)中，所述溶剂为氢氟酸和丙酮的混合溶剂；

优选地，每g式Ⅶ中间体采用的氢氟酸的用量为2.0-6.0mL，每g式Ⅶ中间体采用的丙酮的用量为0.1-1.0mL；

优选地，步骤D)所述反应的反应温度为-30℃至-20℃，反应时间为4-8h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：

E)在溶媒体系中对氯倍他索丙酸酯粗品进行重结晶，得到氯倍他索丙酸酯精品；

优选地，所述溶媒体系为甲醇和二氯甲烷的混合体系，混合体系中甲醇与二氯甲烷的体积比为1：(0.8-1.2)，更优选为1：1；

优选地，所述结晶包括：将反应液缓慢加入水中，滴加氢氧化钾溶液，调节pH值至7.0-7.5，过滤出料；

优选地，所述重结晶包括：向含有氯倍他索丙酸酯粗品的溶媒体系中加入活性炭，在35-60℃下加热回流20-40分钟，随后过滤、浓缩、干燥。

9.一种氯倍他索丙酸酯中间体，其特征在于，选自式V化合物、式Ⅵ化合物和式Ⅶ化合物中的一种，

10.权利要求9所述的氯倍他索丙酸酯中间体在制备氯倍他索丙酸酯中的应用。