CN110698528B - 甲基泼尼松龙中间体脱溴物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲基泼尼松龙中间体脱溴物及其制备方法。该制备方法以式Ⅰ所示化合物为原料，依次进行脱氯反应、上溴反应、脱溴反应、氧化反应，制得式V所示化合物(脱溴物)。该制备方法合成路线短，收率高，成本低，原料易得，适合于工业化生产，具有很高的工业化价值。

Description

甲基泼尼松龙中间体脱溴物及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种甲基泼尼松龙中间体脱溴物及其制备方法。
背景技术
甲基泼尼松龙抗炎作用较强，钠潴留作用较弱，其抗炎作用是可的松的7倍。甲基泼尼松龙是中效糖皮质激素，作用与泼尼松龙相似，其抗炎作用是泼尼松龙的3倍，糖代谢作用较氢化可的松强10倍，而水、钠潴留作用较弱，无排钾副作用。甲基泼尼松龙由于具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、神经系统疾病等。它与强的松相比，具有起效快、抗炎作用强，半衰期短，对肾上腺皮质功能影响弱等特点。具有很好的疗效，是强的松的更新替代产品，代表了糖皮质激素的临床用药方向。此药已被收录为国家基本药物和基本医疗保险用药，有较大的市场需求与临床应用价值。
由于甲基泼尼松龙药物生产工艺复杂，生产周期长，因此属于技术密集型产品。例如，中国专利文献CN101230084A公开了以霉菌氧化物为起始原料，依次经过普氏氧化、上溴、脱溴得到甲基泼尼松龙中间体(脱溴物)，然后6位次甲基化、氢化、缩酮保护、11位还原、缩酮水解、1,2位脱氢、上碘置换、水解得到甲基泼尼松龙。
其中，上述工艺是采用醋酸孕甾双烯酮醇为起始原料、经多步反应得到甲基泼尼松龙中间体(脱溴物)，合成路线如下：
Figure BDA0002279707920000021
上述工艺合成路线长，工艺收率低，成本高。上溴、脱溴两步反应的副反应较多，操作过程繁琐。
发明内容
为此，本发明所要解决的是甲基泼尼松龙中间体脱溴物的合成工艺存在合成路线长，收率低，成本高，产品纯度较低，操作繁琐的缺陷，进而提供了一种甲基泼尼松龙中间体脱溴物及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明所提供的甲基泼尼松龙中间体脱溴物的制备方法，包括如下步骤：以式Ⅰ所示化合物为原料，依次进行脱氯反应、上溴反应、脱溴反应、氧化反应，制得甲基泼尼松龙中间体脱溴物(也即式V所示化合物)。
Figure BDA0002279707920000031
进一步地，所述脱氯反应包括，以式Ⅰ所示化合物为原料为底物，在第一有机溶剂中，在第一酸的存在下，加入第一金属还原剂，进行第一保温反应，得到式Ⅱ所示化合物；
所述上溴反应包括，以式Ⅱ所示化合物为底物，投入到第二有机溶剂中，低温下加入催化剂和溴化剂，进行第二保温反应，得到式Ⅲ所示化合物。
进一步地，所述第一酸、第一金属还原剂和式Ⅰ所示化合物的质量比为0.5～2:0.2～1:1；
所述第一保温反应的温度为30～70℃，时间6～12h。
进一步地，所述第一有机溶剂为酮类溶剂，优选丙酮和/或丁酮；
所述第一酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、磷酸中的至少一种，优选乙酸；
所述第一金属还原剂为锌粉、锡粉、铝粉中的至少一种，优选锌粉。
进一步地，所述溴化剂和式Ⅱ所示化合物的质量比为2～10:1；
所述第二保温反应的温度为-20～40℃，优选-5～5℃。
进一步地，所述第二有机溶剂为酮类溶剂，优选丙酮和/或丁酮；
所述催化剂为高氯酸、氟硼酸、硫酸、对甲苯磺酸中的至少一种，优选高氯酸和/或氟硼酸；
所述溴化剂为二溴海因、二溴二甲海因、溴代琥珀酰亚胺中的至少一种，优选二溴海因和/或溴代琥珀酰亚胺。
进一步地，所述脱溴反应包括，以式Ⅲ所示化合物为底物，投入到第三有机溶剂中，在第二酸的存在下，加入第二金属还原剂和铬盐，进行第三保温反应，得到式Ⅳ所示化合物；
所述氧化反应包括，以式Ⅳ所示化合物为底物，投入到第四有机溶剂中，加入氧化剂，进行第四保温反应，得到式V所示化合物。
进一步地，所述第二酸、第二金属还原剂、铬盐和式Ⅲ所示化合物的质量比为0.2～2:0.1～1:0.1～1:1；所述第三保温反应的温度为-10～30℃，优选0～10℃；
所述氧化剂和式Ⅳ所示化合物的质量比为0.1～1:1；所述第四保温反应的温度为-10～50℃，优选0～10℃。
进一步地，所述第三有机溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜中的至少一种，优选二甲基甲酰胺和/或二甲亚砜；所述第二酸为乙酸、三氟乙酸、巯基乙酸中的至少一种，优选巯基乙酸；所述第二金属还原剂为锌粉、锡粉、铝粉中的至少一种，优选锌粉；所述铬盐为三氯化铬和/或二氯化铬，优选三氯化铬；
所述第四有机溶剂为酮类溶剂，优选丙酮和/或丁酮；所述氧化剂为三氧化铬、二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、二氧化锰、亚氯酸钠、次氯酸钠中的至少一种，优选三氧化铬。
此外，本发明还提供了甲基泼尼松龙中间体脱溴物的制备方法。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明所提供的甲基泼尼松龙中间体脱溴物的制备方法，包括如下步骤：以式Ⅰ所示化合物为原料，依次进行脱氯反应、上溴反应、脱溴反应、氧化反应，制得式V所示化合物。该制备方法合成路线短，收率高，成本低，原料易得，适合于工业化生产，具有很高的工业化价值。
(2)本发明所提供的甲基泼尼松龙中间体脱溴物的制备方法，通过控制各步骤的控制参数，有助于进一步地，提高产品收率和产品纯度。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供了一种甲基泼尼松龙中间体及其制备方法。该制备方法，包括如下步骤：
(1)脱氯反应：三口瓶中加入350ml的丙酮，50g的式Ⅰ所示化合物，15g的锌粉，75ml(78.7g)的冰乙酸，升温至50～55℃回流反应6～7h；TLC跟踪反应，待反应结束后，体系降温至35℃以下，加入350ml的二氯甲烷，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤；滤液蒸至糊状，加入250ml的水，室温下搅拌1h，抽滤，水洗至中性后，烘干得到42g的式Ⅱ所示化合物，式Ⅱ所示化合物的收率为92.8％，纯度为95.7％(HPLC)。HR-ESI-Ms(M+H):329.2；
(2)上溴反应：在1L三口瓶中加入400ml的丙酮和20ml的水，冷却至-5～0℃，加入5ml(8.8g)的高氯酸，通入氮气排空气，分四次加入式Ⅱ所示化合物和二溴海因，每次加入25g的式Ⅱ所示化合物和17g的二溴海因；间隔30min加入；加入完毕，于0～5℃下保温反应3h。TLC检测原料反应完全，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，然后倒入1200ml的水中水析，降温过滤，水洗，得到淡黄色固体—式Ⅲ所示化合物，湿重180～200g；
(3)脱溴反应：在1L三口瓶中加入10g的氯化铬，18g的锌粉，100ml的DMF，通氮气排空气，加入50g的巯基乙酸，搅拌30min，体系冷却至0～5℃，滴加式Ⅲ所示化合物和200ml的DMF配成的悬浊液，滴加时间2h，滴毕，于0～5℃下保温至原料反应完全；倒入2500ml的水中水析，过滤，水洗得到粗品；粗品加入600ml的甲醇，200ml的二氯甲烷，升温溶清，过滤去除过量锌粉，滤液减压蒸馏至糊状，冷却析晶，过滤，烘干得到96.9g的淡黄色固体—式Ⅳ所示化合物，上溴脱溴两步的收率91.9％，纯度95.2％，HR-ESI-Ms(M+H):347.2；
(4)氧化反应：琼斯试剂的配制：称取25g的铬酐，加入到80ml的水中，搅拌溶清，缓慢滴入32.5g的浓硫酸，加完后冷却至室温待用。将100g的式Ⅳ所示化合物，800ml的丙酮加入到1000ml三口瓶中，降温至0～5℃，滴加琼斯试剂，滴毕，于0～5℃下保温反应3h，TLC检测原料反应完全，加入异丙醇淬灭反应，减压浓缩丙酮，倒入1000ml的水中水析，抽滤，得到97g的淡黄色固体，收率为97.6％。淡黄色固体采用乙酸乙酯重结晶，得到92.6g类白色固体—式V所示化合物，纯度98.2％。HR-ESI-Ms(M+H):345.3,H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.71(s,3H,C18-Me),1.34(s,3H,C19-Me),2.26(S,3H,C21-Me),1.21～2.56(m,15H),2.72～2.84(m,2H),3.34(s,1H,C17-OH),5.72(S,1H,C4)13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:16.1,17.9,23.2,26.7,31.3,31.8,32.4,33.6,35.1,36.5,38.2,47.3,49.1,64.5,96.2,121.1,124.3,167.9,195.1,209.1,210.6。
实施例2
本实施例提供了一种甲基泼尼松龙中间体及其制备方法。该制备方法，包括如下步骤：
(1)脱氯反应：三口瓶中加入350ml的丁酮，50g的式Ⅰ所示化合物，20g的锌粉，75ml(78.7g)的冰乙酸，升温至50～55℃反应6～7h；TLC跟踪反应，待反应结束后，体系降温至35℃以下，加入350ml的二氯甲烷，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤；滤液蒸至糊状，加入250ml的水，室温下搅拌1h，抽滤，水洗至中性后，烘干得到43.5g的式Ⅱ所示化合物，式Ⅱ所示化合物的收率为96.1％，纯度为95.2％(HPLC)；
(2)上溴反应：在1L三口瓶中加入400ml的丙酮和20ml的水，冷却至-5～0℃，加入20g的氟硼酸，通入氮气排空气，分四次加入式Ⅱ所示化合物和二溴海因，每次加入25g的式Ⅱ所示化合物和18g的二溴海因；间隔30min加入；加入完毕，升温至0～5℃反应3h。TLC检测原料反应完全，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，然后倒入1200ml的水中水析，降温过滤，水洗，得到淡黄色固体—式Ⅲ所示化合物，湿重180～200g；
(3)脱溴反应：在1L三口瓶中加入10g的氯化铬，18g的锌粉，100ml的DMSO，通氮气排空气，加入50g的巯基乙酸，搅拌30min，体系冷却至0～5℃，滴加式Ⅲ所示化合物和200ml的DMSO配成的悬浊液，滴加时间2h，滴毕，于0～5℃下保温至原料反应完全；倒入2500ml的水中水析，过滤，水洗得到粗品；粗品加入600ml的甲醇，200ml的二氯甲烷，升温溶清，过滤去除过量锌粉，滤液减压蒸馏至糊状，冷却析晶，过滤，烘干得到97.7g的淡黄色固体—式Ⅳ所示化合物，上溴脱溴两步的收率92.6％，纯度95.5％；
(4)氧化反应：琼斯试剂的配制：称取25g的铬酐，加入到80ml的水中，搅拌溶清，缓慢滴入32.5g的浓硫酸，加完后冷却至室温待用。将100g的式Ⅳ所示化合物，600ml的丁酮加入到1000ml三口瓶中，降温至0～5℃，滴加琼斯试剂，滴毕，于6～9℃下保温反应2h，TLC检测原料反应完全，加入异丙醇淬灭反应，减压浓缩丁酮，倒入1000ml的水中水析，抽滤，得到97.6g的淡黄色固体，收率98.2％。淡黄色固体采用乙酸乙酯重结晶，得到93.7g的类白色固体—式V所示化合物，纯度99.1％，通过HPLC分析，与实施例1出峰时间一致，表明本实施例制得了式V所示化合物。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.甲基泼尼松龙中间体脱溴物的制备方法，包括如下步骤：以式Ⅰ所示化合物为原料，依次进行脱氯反应、上溴反应、脱溴反应、氧化反应，制得甲基泼尼松龙中间体脱溴物，
Figure FDA0003503445070000011
所述脱氯反应包括，以式Ⅰ所示化合物为原料为底物，在第一有机溶剂中，在第一酸的存在下，加入第一金属还原剂，进行第一保温反应，得到式Ⅱ所示化合物；
所述第一酸、第一金属还原剂和式Ⅰ所示化合物的质量比为0.5～2:0.2～1:1；所述第一保温反应的温度为30～70℃，时间6～12h；
所述第一有机溶剂为酮类溶剂，所述第一酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、磷酸中的至少一种，所述第一金属还原剂为锌粉、锡粉、铝粉中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述上溴反应包括，以式Ⅱ所示化合物为底物，投入到第二有机溶剂中，低温下加入催化剂和溴化剂，进行第二保温反应，得到式Ⅲ所示化合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为丙酮和/或丁酮；
所述第一酸为乙酸；
所述第一金属还原剂为锌粉。
4.根据权利要求2-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溴化剂和式Ⅱ所示化合物的质量比为2～10:1；
所述第二保温反应的温度为-20～40℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为酮类溶剂；
所述催化剂为高氯酸、氟硼酸、硫酸、对甲苯磺酸中的至少一种；
所述溴化剂为二溴海因、二溴二甲海因、溴代琥珀酰亚胺中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱溴反应包括，以式Ⅲ所示化合物为底物，投入到第三有机溶剂中，在第二酸的存在下，加入第二金属还原剂和铬盐，进行第三保温反应，得到式Ⅳ所示化合物；
所述氧化反应包括，以式Ⅳ所示化合物为底物，投入到第四有机溶剂中，加入氧化剂，进行第四保温反应，得到式V所示化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第二酸、第二金属还原剂、铬盐和式Ⅲ所示化合物的质量比为0.2～2:0.1～1:0.1～1:1；所述第三保温反应的温度为-10～30℃；
所述氧化剂和式Ⅳ所示化合物的质量比为0.1～1:1；所述第四保温反应的温度为-10～50℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜中的至少一种；所述第二酸为乙酸、三氟乙酸、巯基乙酸中的至少一种；所述第二金属还原剂为锌粉、锡粉、铝粉中的至少一种；所述铬盐为三氯化铬和/或二氯化铬；
所述第四有机溶剂为酮类溶剂；所述氧化剂为三氧化铬、二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、二氧化锰、亚氯酸钠、次氯酸钠中的至少一种。
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