CN1896090A - Δ9(11)甾体类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)甾体类化合物的制备方法。它是以式(II)化合物和酸性脱水剂在有机溶剂中反应得到化合物(I)，其中R1选自H，卤素，C1－5的酰氧基或OH；R2＝OH时，1，2位不为双键；R2＝C1－5的酰氧基；R2，R3＝O；R2R3＝双键；其中R4选自α、β位C1－3烷基或卤素。Δ9(11)甾体类化合物的最高收率达99％，而且杂质Δ11(12)含量一般低于3％。产品含量提高，降低了成本，减少了污染。
Description
技术领域
本发明涉及甾体类化合物的制备，特别是一种Δ9(11)甾体类化合物的制备方法。
背景技术
Δ9(11)甾体类化合物是制造9位含氟甾体激素及引入11位羟基功能基团所必须具有的结构成分。G.Arth、J.Fried等人[J.Am.Chem.Soc上1958(80)3160，3161]报道了制造9位含卤素如F，11位是β-OH的甾体化合物要常常用到Δ9(11)类化合物。
Δ9(11)化合物如式(I)，可以通过已知的方法(如J.A.M.C，1958(80)6687)制造9，11-环氧物，进而可以制造9位含卤素如F的皮质激素如倍他米松醋酸酯。
R.Rausser、A.M.Lyncheski等人(J.O.C.1966(31)，26)报道了利用CH3SO2Cl对11α-OH甾体化合物进行磺酯化反应，再利用NaOAc，HOAc进行消除反应形成Δ9(11)化合物，但是该消除反应必然会带的一个约8-15％的杂质，这是因为11α-OH甲基磺酸酯进行消除时，由于其9、12位的均存在H，虽然可以大部生成Δ9(11)化合物，也可生成少量Δ11(12)化合物。由于这个杂质在后续的反应、精制过程中都较难除去，造成最终产物质量明显下降。为了解决这个杂质问题，许多化学家都进行了大量研究。早在1954年，S.Lenhard，R.H..Williams.(J.O.C.1954(19)，41)报道了利用3，17-双缩酮-11α-羟基的这类化合物和POCl3在吡啶中反应得到Δ9(11)化合物，粗品收率大约90％；Shoppee，C.W.Nemorin等[J.C.S(Perkin，Trans)1973，542.]报道了5α-雄甾-11α-羟基利用PCl5在CHCl3中，得到5α-雄甾-9(11)-烯，其收率为65％，并带有一个9，11-双氯的主要副产物。傅小勇等人(T.L 2001(42)2639)报道了从式(III)化合物，利用PCl5和THF在低温下生成式(IV)Δ9(11)化合物，其问题在于21位相连的羟基先要利用氯甲酸乙酯生成碳酸酯，由于氯甲酸乙酯为剧毒物，增加了操作者的危险性和劳动强度，同时还增加了相应的成本。
目前工业上经典的方法是，将11α羟基化合物利用CH3SO2Cl进行磺酯化反应，再利用NaOAc，HOAc进行消除反应形成Δ9，11化合物，杂质Δ11(12)化合物的含量为8～15％，得到合格产品需反复精制，成本更加昂贵；此外由于反应过程中会用到吡啶、醋酸等溶剂且需要两步反应完成。
发明内容
本发明的目的是提供一种Δ9(11)甾体类化合物的制备方法。它是以式(II)化合物脱水得到式(I)化合物，收率达99％，而且杂质Δ11(12)含量一般低于3％。本发明提供的制备Δ9(11)甾体类化合物的方法，产品含量提高，降低了成本，减少了污染。
本发明Δ9(11)甾体类化合物的制备方法包括下述步骤：它是以式(II)化合物和酸性脱水剂在有机溶剂中反应得到化合物(I)：
其中，R1＝H，卤素，OH，或C1-5的酰氧基。
R2＝H，α-OH，或C1-5的酰氧基。
R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基。
R2，R3＝α环氧或双键。
R4＝H，α、βC1-3烷基或α、β卤素。
R5，R6＝H或双键。或
R2＝OH且R3＝α、β位含有C1-3烷基时，R4为α、βC1-3烷基或α、β卤素或R5，R6＝H。
(分子式中的蛇形线表示为取代基α、β均可)
所述的含11α-OH式(II)化合物与有机溶剂的摩尔比为1∶6～60，有机溶剂是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、吡啶、C1-3的氯代烷烃、乙腈、甲苯、苯、C1-4的醚，或它们的混合，所述的含11α-OH式(II)化合物与酸性脱水剂的摩尔比为1∶0.1～5，温度-108～0℃(优选-90～-50℃)条件下反应，反应毕，稀释于下述碱NaOH、NaHCO3、KOH、亚硫酸钠或氨水的水溶液中或稀释于水中再用含有所述碱的水溶液调节中性，过滤，干燥；或有机层减压蒸馏去除溶剂后冲入甲醇再稀释于水中，过滤，干燥。
所述的含11α-OH的式(II)化合物特指：
R1＝H，卤素，OH，或C1-5的酰氧基。
R2＝OH，
R3＝H或α、β甲基，
R2，R3＝α环氧或双键。
R4＝H，α甲基或α卤素。
R5，R6＝H或双键；或
R2＝OH且R3＝α、β甲基时，R4为α甲基或α卤素或R5，R6＝H。
(分子式中的蛇形线表示为取代基α、β均可)。
所述的含11α-OH的式(II)化合物尤其特指：
R1＝H，卤素
R2＝OH
R3＝H或α、β甲基
R2，R3＝α环氧或双键。
R4＝H，α甲基或α氟。
R5，R6＝H或双键；或
R2＝OH且R3＝α、β甲基时，R4为α甲基或α氟或R5，R6＝H。
(分子式中的蛇形线表示为取代基α、β均可)
所述的含11β-OH的式(II)化合物与有机溶剂的摩尔比为1∶6～60，有机溶剂包括1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、C1-3的氯代烷烃、乙腈、甲苯、苯、C1-5的醚或它们的混合；所述的含11β-OH的式(II)化合物与酸性脱水剂的摩尔比为1∶0.2～3，温度0～60℃(优选15～40℃)条件下反应，反应毕，稀释于下述碱NaOH、NaHCO3、KOH、亚硫酸钠或氨水的水溶液中或稀释于水中再用含有所述碱的水溶液调节中性，过滤后干燥，或有机层减压蒸馏，去除溶剂后冲入甲醇再稀释于水中，过滤干燥。
所述的酸性脱水剂为PCl5，PCl3，POCl3，SO2Cl2，三苯基磷(PPh3)，优选PCl5，PCl3，POCl3。式(II)化合物与酸性脱水剂的摩尔比均为1∶0.8～2。
所述的有机溶剂是1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、吡啶、乙腈、甲苯或苯；或它们的混合。优选：1，4-二氧六环、四氢呋喃或乙腈，或它们的混合。
所述的含11α-OH式(II)化合物与酸性脱水剂的摩尔比为1∶0.8～2，有机溶剂是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF或它们的混合，在-90～-50℃下反应，反应毕，稀释于下述碱NaOH、NaHCO3、KOH、亚硫酸钠或氨水的水溶液中或稀释于水中再用含有所述碱的水溶液调节中性后，过滤，干燥。
本发明使用了合适的原料化合物在适当的溶剂中，在适当的反应条件下，以式(II)化合物可得到式(I)化合物，收率最高达99％，而且杂质Δ11(12)含量可以低于3％。本发明提供了若干个11-羟基化合物制备成Δ9(11)化合物的方法，产品含量提高，降低了成本，减少了污染。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。以下实施例中所用的11α或β羟基甾体化合物均是天津天药药业股份有限公司生产。
实施例1
将上式所示10Kg孕甾-1，4，16(17)-三烯-3，20-双酮-11α-羟基、110L四氢呋喃投入反应瓶中，搅拌，20分钟内降温至-50℃以下，将7Kg三氯化磷加入反应瓶，搅拌反应2小时后，薄层色谱鉴定(TLC)，反应至无原料点后，稀释于550L0.05％氨水中，再用5％氨水调节PH值至中性，静置1小时后，过滤后于入烤箱，得9.3Kg。得到的Δ9(11)的产物和Δ11(12)的产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是98∶2。[Δ11(12)代表11，12位是双键，Δ9(11)代表9，11位是双键]。
实施例2
将上式所示10Kg孕甾-1，4-二烯-3，20-双酮-11α-羟基-16，17α-环氧、80L四氢呋喃投入反应瓶中，搅拌，20分钟内降温至-85℃，将20Kg五氯化磷加入反应瓶，-85℃下搅拌反应3.5小时后，TLC，反应至无原料点后，稀释于350L水中，用KOH调节PH值至中性，静置1小时后，过滤后60℃入烤箱，得9.4Kg。得到的Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是98.8∶1.2。
表1：不同温度下该11α羟基化合物在THF中的脱水结果如下：
| 反应温度 | 反应时间(h) | Δ9(11)(％) | Δ11(12)(％) |
| 0℃ | 1 | 85.1 | 8.7 |
| -10℃ | 1 | 88.4 | 5.9 |
| -30℃ | 1.5 | 91.6 | 4.1 |
| -50℃ | 2 | 95.5 | 2.6 |
| -70℃ | 3 | 97.8 | 1.3 |
| -85℃ | 3.5 | 98.5 | 1.2 |
实施例3
将上式所示10Kg孕甾-1-烯-3，20-双酮-11β，17α-双羟基、吡啶60L投入反应瓶中，搅拌10分钟，控制温度在20℃，将10Kg五氯化磷加入反应瓶，25℃下搅拌反应1小时后，TLC，反应至无原料点后，稀释于800L水中，用NaOH调节PH值至中性，静置1小时后，过滤60℃入烤箱，得8.5Kg。得到Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是94.4∶5.6。
实施例4
将上式所示10g孕甾-1，4-二烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基-6α-甲基、35ml四氢呋喃投入反应瓶中，搅拌，20分钟内降温至-60℃，将15g五氯化磷加入反应瓶，-60℃下搅拌反应3小时后，TLC，反应至无原料点后，稀释于280ml水中，再用NaOH调节PH值至中性，静置1小时后，过滤后60℃入烤箱。得9.2g，得到的Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是98.5∶1.5。
实施例5
将上式所示10g孕甾-1-烯-3，20-双酮-11α，17α，21-三羟基、30ml四氯化碳和30ml乙腈投入反应瓶中，搅拌，20分钟内降温至O℃，将4g PPh3加入反应瓶，0℃以下搅拌反应24小时后，，TLC，反应至无原料点后，稀释水中，用NaOH调节PH值至中性，取有机层减压蒸馏后冲入甲醇再稀释于70ml水中，过滤，于60℃入烤箱。得7.7g得到的Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是94.9∶5.1。
实施例6
将上式所示10g孕甾-1-烯-3，20-双酮-11α-羟基-16，17α-环氧、60ml1，4-二氧六环投入反应瓶中，搅拌，20分钟内降温至-30℃，将25.5g三氯氧磷加入反应瓶，-30℃下搅拌反应2小时后，TLC，反应至无原料点后，稀释140ml水中，用NaOH调节PH值至中性，静置1小时后，过滤，于60℃入烤箱。得8.6g得到的Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是94.2∶5.8。
实施例7
将上式所示10g孕甾-1-二烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基-6α-甲基、80ml四氢呋喃投入反应瓶中，搅拌，20分钟内降温至-70℃以下，将9g五氯化磷加入反应瓶，-60℃以下搅拌反应2小时后，TLC，反应至无原料点后，稀释于150ml水中，用NaHCO3调节PH值至中性，静置1小时后，过滤，于60℃入烤箱。得8.2g得到的Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是96.3∶3.7。
实施例8
将上式所示10g孕甾-1-烯-3，20-双酮-11β，17α-双羟基-16β-甲基、吡啶投入反应瓶中，搅拌10分钟，降低温度到0℃，将三氯氧磷加入反应瓶，10℃下搅拌反应1小时后，TLC，反应至无原料点后，稀释于0度的200ml2％冰NaOH/水中，调节PH值至中性，静置1小时后，过滤，大量水洗，甩干，于60℃入烤箱，得到8.5g。得到Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是94.6∶5.4。
实施例9
将上式所示10g孕甾-1-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基、80ml四氢呋喃投入反应瓶中，搅拌，20分钟内降温至-70℃以下，将17.8g五氯化磷加入反应瓶，-70℃以下搅拌反应2小时后，TLC，反应至无原料点后，稀释于500ml水中，用亚硫酸钠调节PH值至中性，静置1小时后，过滤，于60℃入烤箱。得到的Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是98.2∶1.8。
实施例10
将上式所示10g孕甾-1，4-二烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基、100ml四氢呋喃投入反应瓶中，搅拌，20分钟内调温至-70℃以下，将17.8g五氯化磷加入反应瓶，-60℃以下搅拌反应6小时后，TLC，反应至无原料点后，稀释于1000ml冰水中，用5％氨水调节PH值至中性，静置1小时后，过滤，于60℃入烤箱，得9.4g。得到的Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是97.1∶2.9。
实施例11
将上式所示10g孕甾-1，4，16(17)-三烯-3，20-双酮-11α，21-双羟基-21醋酸酯、80ml四氢呋喃投入反应瓶中，搅拌，20分钟内降温至-70℃以下，将17.8g五氯化磷加入反应瓶，-70℃以下搅拌反应2小时后，TLC，反应至无原料点后，稀释于1000ml水中，用亚硫酸钠调节PH值至中性，静置1小时后，过滤，于60℃入烤箱，得9.1g。得到的Δ9(11)产物和Δ11(12)产物，经高效液相色谱法(HPLC)测定含量比是97.2∶2.8。
Claims (10)
1、一种式(I)甾体类化合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：以式(II)化合物和酸性脱水剂在有机溶剂中反应得到化合物(I)：
其中，R1＝H、卤素、OH或C1-5的酰氧基；
R2＝H、OH或C1-5的酰氧基；
R3＝H、OH或α、βC1-3烷基；
R2，R3＝α环氧或双键；
R4＝H，α、βC1-3烷基或α、β卤素；
R5，R6＝H或双键；或
R2＝OH且R3＝α、β位含有C1-3烷基时，R4为α、βC1-3烷基或α、β卤素或R5，R6＝H。
2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述的含11α-OH式(II)化合物与有机溶剂的摩尔比为1∶6～60；
有机溶剂是1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、吡啶、氯代C1-3的烷烃、乙腈、甲苯、苯、C1-5的醚在内的单一或混合有机溶剂；
所述的含11α-OH式(II)化合物与酸性脱水剂的摩尔比为1∶0.1～5，反应温度-108～0℃，反应毕，稀释于下述碱NaOH、NaHCO3、KOH、亚硫酸钠或氨水的水溶液中或稀释于水中再用含有所述碱的水溶液调节中性，过滤后干燥或有机层减压蒸馏去除溶剂后冲入甲醇再稀释于水中，过滤，干燥。
3、按照权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应温度为-90～-50℃。
4、按照权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的含11α-OH的式(II)化合物是：
R1＝H、卤素、OH或C1-5的酰氧基；R2＝OH、R3＝H或α、β甲基；R2，R3＝α环氧或双键；R4＝H、α甲基或α卤素；R5，R6＝H或双键；或
R2＝OH且R3＝α、β甲基时，R4为α甲基或α卤素或R5，R6＝H。
5、按照权利要求4所述的方法，其特征在于：
所述的含11α-OH的式(II)化合物是：R1＝H或卤素；R2＝OH，R3＝H或α、β甲基；R2R3＝α环氧或双键；R4＝H，α甲基或α氟；R5，R6＝H或双键；或
R2＝OH且R3＝α、β甲基时，R4＝α甲基、α氟或R5，R6＝H。
6、按照权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述的含11β-OH的式(II)化合物与有机溶剂的摩尔比为1∶6～60；
有机溶剂是1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、吡啶、C1-3的氯代烷烃、乙腈、甲苯、苯、C1-5的醚在内的单一或混合有机溶剂，含11β-OH的式(II)化合物与酸性脱水剂的摩尔比为1∶0.2～3，温度0～60℃条件下反应，反应毕稀释于下述碱NaOH、NaHCO3、KOH、亚硫酸钠或氨水的水溶液中或稀释于水中再用含有所述碱的水溶液调节中性，过滤，干燥；或有机层减压蒸馏去除溶剂后冲入甲醇再稀释于水中，过滤，干燥。
7、按照权利要求2或6所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂是1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、吡啶、乙腈；或它们的混合。
8、按照权利要求7所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂是：1，4-二氧六环、四氢呋喃或乙腈；或它们的混合。
9、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸性脱水剂为PCl5、PCl3、POCl3、SO2Cl2或PPh3；式(II)化合物与酸性脱水剂的摩尔比为1∶0.8～2。
10、按照权利要求9所述的方法，其特征在于所述的酸性脱水剂为PCl5、PCl3或POCl3。
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