CN114478674A - 一种二氟泼尼酯中间体的制备方法 - Google Patents
一种二氟泼尼酯中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114478674A CN114478674A CN202111596269.7A CN202111596269A CN114478674A CN 114478674 A CN114478674 A CN 114478674A CN 202111596269 A CN202111596269 A CN 202111596269A CN 114478674 A CN114478674 A CN 114478674A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- organic solvent
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种二氟泼尼酯中间体的制备方法。本发明的二氟泼尼酯中间体的制备方法，包括如下步骤：S1：对醋酸泼尼松龙进行烯醇化酯化、6位亲电氟代，得到式3化合物；S2：对式3化合物进行9，11消除，得到式4化合物；S3：对式4化合物进行9，11双键溴羟化、环氧化、21位水解，得到式5化合物；S4：对式5化合物进行9，11环氧氟代开环，得到式1化合物。本发明的制备方法采用醋酸泼尼松龙作为起始物料，合成方法绿色环保，合成路线短，合成成本低，合成反应条件温和，产品收率高，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种二氟泼尼酯中间体的制备方法。
背景技术
甾体激素类药物用作治疗炎症这一疾病领域已有数十年时间。拥有环戊烷多氢菲母核结构的甾体化合物通过与病灶组织细胞内的糖皮质激素受体结合，产生基因与非基因等效应，能够抑制炎症趋化因子以及炎症发生发展的整个过程，从而达到抗炎的效果。作为最早发现的抗炎药物，甾体类激素药物同时具有对炎症全面和高效的治疗作用，尽管存在一些副作用，但仍然是目前临床使用最为广泛的抗炎类药物。
二氟泼尼酯是“软药”概念下设计开发的局部甾体抗炎药。与其它眼科用甾体药物相比，具有很高的亲脂性和易分解性，长期使用不会引起患者眼内压升高，从而副作用更低。从结构上看，二氟泼尼酯是氢化可的松的二氟衍生物，具有抗炎活性；尤其在C9位的氟化处理，可以明显增强肾上腺皮质激素的抗炎强度。同时，结构中C17和C21位的酯化，不但增加了药物的脂溶性，大大提高了药物的生物利用度，而且降低因氟化引起的肾上腺糖皮质激素的盐皮质激素的副作用。2008年6月美国食品药品管理局(FDA)批准DUREZOL上市，其也成为了第一个FDA批准上市的应用于眼部的甾体药物。
二氟泼尼酯的主要合成方法是以6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮为原料，通过大环、开环与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯。合成路线如下：
上述合成路线中的起始原料6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的合成方法至关重要。
我国是油料生产大国，油脂工业副产品中蕴藏着极为丰富的植物甾醇资源，如豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等都具有甾体母核，是合成甾体激素中间体的理想原料。长期以来，这些下脚料没有得到很好的利用，有些甚至被当做废物丢弃。随着生物技术的发展，目前国内外多以动植物甾醇为起始原料进行微生物降解侧链，得到重要的中间体C17酮甾体，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)等，生产醋酸泼尼松龙的成本更低。因此，利用醋酸泼尼松龙来合成目标产物，具有原料易得、来源稳固、价格低廉等优点。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氟泼尼酯中间体的制备方法，该方法绿色环保，合成路线短，合成成本低，合成反应条件温和，产品收率高，便于工业化生产。
本发明提供一种二氟泼尼酯中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1：对醋酸泼尼松龙(即式2化合物)进行烯醇化酯化、6位亲电氟代，得到式3化合物；
S2：对式3化合物进行9，11消除，得到式4化合物；
S3：对式4化合物进行9，11双键溴羟化、环氧化、21位水解，得到式5化合物；
S4：对式5化合物进行9，11环氧氟代开环，得到式1化合物(即二氟泼尼酯中间体)；
反应路线如下：
步骤S1中，在有机溶剂中，在苯甲酰氯的作用下进行烯醇化酯化；其中，有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃的至少一种，优选为选四氢呋喃；醋酸泼尼松龙与苯甲酰氯的重量比为1：(0.5-10)，优选为1：(0.5-5)，进一步优选为1：(0.5-2)；烯醇化酯化的反应温度为30-60℃，优选为45-60℃，进一步优选为50-55℃；反应时间为0.5-5小时，优选为2-4小时。
步骤S1中，在有机溶剂中，在选择性氟试剂的作用下进行6位亲电氟代；其中，有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃的至少一种，优选为选四氢呋喃；醋酸泼尼松龙与选择性氟试剂的重量比为1：(1-10)，优选为1：(1-5)，进一步优选为1：(1-2)；6位亲电氟代的反应温度为-5℃至10℃，优选为0-5℃；反应时间为5-15小时，优选为7-9小时。
进一步地，步骤S1还包括：在烯醇化酯化反应结束后，将反应体系降温至6位亲电氟代的反应温度，加水搅拌，随后加入有机溶剂和选择性氟试剂进行6位亲电氟代；在6位亲电氟代反应结束后，对6位亲电氟代的反应产物进行水析、过滤、水洗、干燥，得到式3化合物。
步骤S2中，在有机溶剂中，在脱水剂的作用下进行9，11消除；其中，有机溶剂选自四氢呋喃和乙腈中的至少一种，优选为四氢呋喃；脱水剂为五氯化磷；式3化合物与脱水剂的重量比为1：(0.2-5)，优选为1：(0.5-2)；9，11消除的反应温度为-50℃至0℃，优选为-25℃至-20℃；反应时间为2-10小时，优选为3-5小时；9，11消除反应后，对反应产物进行水析、过滤、水洗、干燥，得到式4化合物。
步骤S3中，在有机溶剂中，在催化剂存在下采用溴化物进行9，11双键溴羟化；其中，催化剂选自氟硼酸、硫酸和高氯酸中的至少一种，优选为高氯酸；溴化物选自二溴海因和NBS中的至少一种，优选为二溴海因；有机溶剂选自丙酮、甲醇和二氯甲烷中的至少一种，优选为二氯甲烷；式4化合物与溴化物的重量比为1：(0.5-5)，优选为1：(0.5-2)，进一步优选为1：(0.5-1)；9，11双键溴羟化的反应温度为-10℃至10℃，优选为0-5℃；反应时间为0.5-5小时，优选为2-4小时。
步骤S3中，在碱催化剂存在下进行环氧化、21位水解；其中，碱催化剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种，优选为氢氧化钾；碱催化剂可以采用5-15％的碱溶液；式4化合物与碱催化剂的重量比为1：(0.2-5)，优选为1：(0.2-3)；环氧化、21位水解的反应温度为0-50℃，优选为20-25℃；反应时间为0.5-5小时，优选为1-3小时。
进一步地，步骤S3还包括：对环氧化、21位水解的反应产物进行减压浓缩、水析、过滤、水洗，干燥，得到式5化合物。
步骤S4中，在有机溶剂中，在氢氟酸的作用下9，11环氧氟代开环；其中，有机溶剂选自吡啶、二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的至少一种，优选为二氯甲烷；式5化合物与氢氟酸的重量比为1：(0.5-10)，优选为1：(0.5-5)，进一步优选为1：(2-4)；9，11环氧氟代开环的反应温度为-40℃至0℃，优选为-20℃至-15℃；反应时间为0.5-5小时，优选为1-3小时。
进一步地，步骤S4还包括：向9，11环氧氟代开环的反应产物中加入甲醇，随后加水进行水析，再用中和至中性；经静置、过滤、干燥，得到式1化合物。
本发明的二氟泼尼酯中间体的制备方法，以醋酸泼尼松龙为原料，通过烯醇化酯化、6位亲电氟代、9，11消除、9，11双键溴羟化、环氧化、21位水解、9，11环氧氟代开环、最后生成二氟泼尼酯重要中间体6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式1化合物)。
本发明制备方法的原料来源便宜易得，对醋酸泼尼松龙原料进行化学改造，在6位氟改造时采用烯醇化酯化、氟化两步反应一锅烩，在溴羟化、环氧化、21位水解反应时采用三步反应一锅烩，上9氟反应和精制二步骤一锅烩，整个工艺过程的收率高、成本低、绿色环保，适合工业化生产。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例的二氟泼尼酯中间体的制备方法，反应路线如下：
S1：制备式3化合物
向反应瓶中加入醋酸泼尼松龙(式2化合物)50g、四氢呋喃300ml、苯甲酰氯50ml，于50℃搅拌反应3小时；反应完毕，降温至0℃左右，加入水2ml，搅拌1小时，加入四氢呋喃150ml、选择性氟试剂80g，于0℃搅拌反应8小时，反应完毕，加水800ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到6α-氟-11β，17α-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式3化合物)48g，TLC最大点1.0％。
S2：制备式4化合物
向反应瓶中加入6α-氟-11β，17α-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式3化合物)48g、四氢呋喃480ml，通氮气进行保护，于-45℃加入48g五氯化磷，加完后调整温度-25℃搅拌反应4小时；反应完毕，加水2000ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到6α-氟-17α-羟基-孕甾-1,4，9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式4化合物)44g，TLC最大点2.0％。
S3：制备式5化合物
向反应瓶中加入6α-氟-17α-羟基-孕甾-1,4，9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式4化合物)44g、二氯甲烷300ml、高氯酸3ml，搅拌降温至0℃，加入二溴海因30g，于0℃搅拌反应3小时；反应完毕，升温至20℃，加入10％氢氧化钾水溶液100ml，20℃搅拌反应2小时，反应完毕，减压浓缩至大量结晶析出，加水500ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到6α-氟-17α，21-二羟基-9,11-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式5化合物)36g，TLC最大点2.0％。
S4：制备式1化合物
向反应瓶中加入6α-氟-17α，21-二羟基-9,11-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式5化合物)36g、二氯甲烷180ml，降温至-20℃，加入氢氟酸108ml，于-20℃搅拌反应2小时，反应完毕，加入甲醇100ml，加水200ml水析，用30％氢氧化钾中和至中性，静置2小时，过滤，抽干，干燥，得6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式1化合物)30g，液相检测其纯度为99.5％，相对醋酸泼尼松龙的质量总收率为60％。
实施例2
本实施例的二氟泼尼酯中间体的制备方法，步骤如下：
S1：制备式3化合物
向反应瓶中加入醋酸泼尼松龙(式2化合物)50g、四氢呋喃300ml、苯甲酰氯25ml，于55℃搅拌反应2小时；反应完毕，降温至5℃，加入水2ml，搅拌1小时，加入四氢呋喃150ml、选择性氟试剂100g，于5℃搅拌反应7小时，反应完毕，加水800ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到6α-氟-11β，17α-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式3化合物)47g，TLC最大点1.0％。
S2：制备式4化合物
向反应瓶中加入6α-氟-11β，17α-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式3化合物)47g、四氢呋喃480ml，通氮气进行保护，于-40℃加入25g五氯化磷，加完后调整温度-20℃搅拌反应3小时；反应完毕，加水2000ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到6α-氟-17α-羟基-孕甾-1,4，9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式4化合物)43g，TLC最大点1.5％。
S3：制备式5化合物
向反应瓶中加入6α-氟-17α-羟基-孕甾-1,4，9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式4化合物)43g、二氯甲烷300ml、高氯酸3ml，搅拌降温至0-5℃，加入NBS 40g，于5℃搅拌反应2小时；反应完毕，升温至25℃，加入10％氢氧化钾水溶液50ml，25℃搅拌反应1小时，反应完毕，减压浓缩至大量结晶析出，加水500ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到6α-氟-17α，21-二羟基-9,11-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式5化合物)35g，TLC最大点1.5％。
S4：制备式1化合物
向反应瓶中加入6α-氟-17α，21-二羟基-9,11-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式5化合物)35g、二氯甲烷180ml，降温至-15℃，加入氢氟酸80ml，于-15℃搅拌反应1小时，反应完毕，加入甲醇100ml，加水200ml水析，用30％氢氧化钾中和至中性，静置2小时，过滤，抽干，干燥，得6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式1化合物)29g，液相检测其纯度为99.6％，相对醋酸泼尼松龙的质量总收率为58％。
实施例3
本实施例的二氟泼尼酯中间体的制备方法，步骤如下：
S1：制备式3化合物
向反应瓶中加入醋酸泼尼松龙(式2化合物)50g、四氢呋喃300ml、苯甲酰氯100ml，于50℃搅拌反应4小时；反应完毕，降温至5℃，加入水2ml，搅拌1小时，加入四氢呋喃150ml、选择性氟试剂50g，于5℃搅拌反应9小时，反应完毕，加水800ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到6α-氟-11β，17α-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式3化合物)49g，TLC最大点1.0％。
S2：制备式4化合物
向反应瓶中加入6α-氟-11β，17α-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式3化合物)49g、四氢呋喃480ml，通氮气进行保护，于-40℃加入100g五氯化磷，加完后调整温度-20℃搅拌反应5小时；反应完毕，加水2000ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到6α-氟-17α-羟基-孕甾-1,4，9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式4化合物)45g，TLC最大点2.0％。
S3：制备式5化合物
向反应瓶中加入6α-氟-17α-羟基-孕甾-1,4，9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(式4化合物)45g、二氯甲烷300ml、高氯酸3ml，搅拌降温至0-5℃，加入二溴海因20g，于5℃搅拌反应4小时；反应完毕，升温至25℃，加入10％氢氧化钾水溶液50ml，25℃搅拌反应3小时，反应完毕，减压浓缩至大量结晶析出，加水500ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到6α-氟-17α，21-二羟基-9,11-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式5化合物)37g，TLC最大点2.0％。
S4：制备式1化合物
向反应瓶中加入6α-氟-17α，21-二羟基-9,11-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式5化合物)37g、二氯甲烷180ml，降温至-15℃，加入氢氟酸150ml，于-15℃搅拌反应3小时，反应完毕，加入甲醇100ml，加水200ml水析，用30％氢氧化钾中和至中性，静置2小时，过滤，抽干，干燥，得6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式1化合物)30.5g，液相检测其纯度为99.4％，相对醋酸泼尼松龙的质量总收率为61％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种二氟泼尼酯中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：对醋酸泼尼松龙进行烯醇化酯化、6位亲电氟代，得到式3化合物；
S2：对式3化合物进行9，11消除，得到式4化合物；
S3：对式4化合物进行9，11双键溴羟化、环氧化、21位水解，得到式5化合物；
S4：对式5化合物进行9，11环氧氟代开环，得到式1化合物；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，在有机溶剂中，在苯甲酰氯的作用下进行烯醇化酯化；其中，有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃的至少一种，优选为选四氢呋喃；醋酸泼尼松龙与苯甲酰氯的重量比为1：(0.5-10)，优选为1：(0.5-5)；烯醇化酯化的反应温度为30-60℃，反应时间为0.5-5小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，在有机溶剂中，在选择性氟试剂的作用下进行6位亲电氟代；其中，有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃的至少一种，优选为选四氢呋喃；醋酸泼尼松龙与选择性氟试剂的重量比为1：(1-10)，优选为1：(1-5)；6位亲电氟代的反应温度为-5℃至10℃，反应时间为5-15小时。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤S1还包括：在烯醇化酯化反应结束后，将反应体系降温至6位亲电氟代的反应温度，加水搅拌，随后加入有机溶剂和选择性氟试剂进行6位亲电氟代；在6位亲电氟代反应结束后，对6位亲电氟代的反应产物进行水析、过滤、水洗、干燥，得到式3化合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，在有机溶剂中，在脱水剂的作用下进行9，11消除；其中，有机溶剂选自四氢呋喃和乙腈中的至少一种，优选为四氢呋喃；脱水剂为五氯化磷；式3化合物与脱水剂的重量比为1：(0.2-5)，优选为1：(0.5-2)；9，11消除的反应温度为-50℃至0℃，反应时间为2-10小时；9，11消除反应后，对反应产物进行水析、过滤、水洗、干燥，得到式4化合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，在有机溶剂中，在催化剂存在下采用溴化物进行9，11双键溴羟化；其中，催化剂选自氟硼酸、硫酸和高氯酸中的至少一种，优选为高氯酸；溴化物选自二溴海因和NBS中的至少一种，优选为二溴海因；有机溶剂选自丙酮、甲醇和二氯甲烷中的至少一种，优选为二氯甲烷；式4化合物与溴化物的重量比为1：(0.5-5)，优选为1：(0.5-2)；9，11双键溴羟化的反应温度为-10℃至10℃，反应时间为0.5-5小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，在碱催化剂存在下进行环氧化、21位水解；其中，碱催化剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种，优选为氢氧化钾；式4化合物与碱催化剂的重量比为1：(0.2-5)，优选为1：(0.2-2)；环氧化、21位水解的反应温度为0-50℃，反应时间为0.5-5小时。
8.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤S3还包括：对环氧化、21位水解的反应产物进行减压浓缩、水析、过滤、水洗，干燥，得到式5化合物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，在有机溶剂中，在氢氟酸的作用下9，11环氧氟代开环；其中，有机溶剂选自吡啶、二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的至少一种，优选为二氯甲烷；式5化合物与氢氟酸的重量比为1：(0.5-10)，优选为1：(0.5-5)；9，11环氧氟代开环的反应温度为-40℃至0℃，反应时间为0.5-5小时。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，步骤S4还包括：向9，11环氧氟代开环的反应产物中加入甲醇，随后加水进行水析，再用中和至中性；经静置、过滤、干燥，得到式1化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111596269.7A CN114478674B (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | 一种二氟泼尼酯中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111596269.7A CN114478674B (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | 一种二氟泼尼酯中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114478674A true CN114478674A (zh) | 2022-05-13 |
| CN114478674B CN114478674B (zh) | 2023-06-02 |
Family
ID=81495895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111596269.7A Active CN114478674B (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | 一种二氟泼尼酯中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114478674B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1896090A (zh) * | 2005-07-14 | 2007-01-17 | 天津药业研究院有限公司 | Δ9(11)甾体类化合物的制备方法 |
| CN110964076A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-04-07 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法 |
-
2021
- 2021-12-24 CN CN202111596269.7A patent/CN114478674B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1896090A (zh) * | 2005-07-14 | 2007-01-17 | 天津药业研究院有限公司 | Δ9(11)甾体类化合物的制备方法 |
| CN110964076A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-04-07 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "《STN》" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114478674B (zh) | 2023-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4093721A (en) | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof | |
| NO157020B (no) | Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alfa-ol-17-aromatiske heterocykliske carboxylater. | |
| CN110698528B (zh) | 甲基泼尼松龙中间体脱溴物及其制备方法 | |
| CN111518151B (zh) | 一种高纯度氢化可的松的制备方法 | |
| CN114478674A (zh) | 一种二氟泼尼酯中间体的制备方法 | |
| US2599481A (en) | Reduction of steroid epoxides | |
| CN103665078B (zh) | 一种17α-羟基甾体酯的制备方法 | |
| CN114276406B (zh) | 去羟米松中间体的制备方法 | |
| CN1244593C (zh) | 氟米松及其17－羧基雄甾烯类似物的制备 | |
| CN108070013B (zh) | 21-卤代甾族化合物的制备方法 | |
| CN103421070A (zh) | 一种改进的孕甾烯类化合物c21-乙酰氧基化方法 | |
| AU2002310616A1 (en) | Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue | |
| EP0256095A4 (en) | ANTI-IGNITION KARBOXY PREGNAN BODIES. | |
| CN114213494B (zh) | 帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法 | |
| CN113024622A (zh) | 一种连续生产的甾体溴羟工艺 | |
| US4207235A (en) | Selective epoxidation of steroidal bromohydrins | |
| CN113512085B (zh) | 一种糠酸莫米松的制备方法 | |
| CN110862431A (zh) | 一种高质量醋酸泼尼松及其中间体的制备方法 | |
| CN109776643B (zh) | 一种制备双丙酸阿氯米松用的醚化后中间体的方法 | |
| CN104610421B (zh) | 沃氏氧化物的合成方法 | |
| US3684674A (en) | Process for preparing 18-cyano-pregnane compounds | |
| US3211758A (en) | Process for the manufacture of fluorinated steroids | |
| JPH0364509B2 (zh) | ||
| CA1040191A (en) | Corticold hormones | |
| CN112110972B (zh) | 一种氯倍他索丙酸酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |