NO157020B

NO157020B - Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alfa-ol-17-aromatiske heterocykliske carboxylater.

Info

Publication number: NO157020B
Application number: NO820263A
Authority: NO
Inventors: Elliot L Shapiro
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1981-02-02
Filing date: 1982-01-28
Publication date: 1987-09-28
Also published as: IE820207L; ZA82566B; NL930095I2; PT74357A; JPS57146800A; HK68487A; ATE8790T1; DE3260474D1; HU188769B; NO820263L; CA1177822A; PT74357B; EP0057401B1; DK162770B; EP0057401A1; IL64885A; AU549102B2; NL930095I1; NO1994018I1; BG60799B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive 3,20-dioxo-l,4-pregnadien-17a-ol-17-aromatiske heterocykliske carboxylater, som er anvendbare ved behandling av inflammatoriske tilstander.

De nye 17-aromatiske heterocykliske carboxylater er 3,2 0-dioxp-l,4-pregnadiener av formel

hvori A er hydrogen eller forutsatt at Y er (H,|30H), kan A også være klor, fluor eller methyl;

X er hydrogen eller fluor, klor eller brom;

Y er oxygen, (H,|30H) eller, forutsatt at X er hydrogen, kan

Y også være (H,H), eller forutsatt at X er klor eller brom,

kan Y også være (H, [3-halogen) , hvor halogenet er fluor, klor eller brom og er i det minste like elektronegativ som X;

Z er hydrogen, methyl, klor eller fluor;

Z' er hydrogen, eller forutsatt at Z er hydrogen, kan Z'

også være fluor, klor eller brom;

Y er et acylradikal av thiofencarboxylsyre, pyrrolcarboxyl-

syre eller furancarboxylsyre eller methyl- eller halogen-substituerte derivater derav;

W er (H,H), (H, laverealkyl), eller =CH2 og

G er hydrogen, fluor, klor eller brom eller - QVj hvori Q

er et oxygen eller svovelatom og V_ er hydrogen eller et acylradikal med opp til 8 carbonatomer.

Uttrykket "lavere alkyl" som anvendt her angir

slike grupper med opp til 6 carbonatomer og innbefatter rettkjedede og forgrenede grupper. Eksempler innbefatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl,

n-pentyl, isopentyl, n-hexyl og 2,3-dimethylbutyl.

Acylradikalene av de aromatiske heterocycliske carboxylsyrer spesifisert i definisjonen for V i formel i er de som avledes fra 2-furancarboxylsyre, 3-furancarboxylsyre, t-thiofencarboxylsyre, 3-thiofencarboxylsyre, 2-pyrrolcarboxylsyre, 3-pyrrolcarboxylsyre, og methyl- og halogen-substituerte derivater derav slik som 5-methyl-2-thiofencarboxylsyre, N-methyl-2-pyrrolcarboxylsyre og 5-brom-2-furancarboxylsyre. Foretrukne 17-estere er 17-

furoyl og 17-tenoylestrene.

Acylradikalene spesifisert i definisjonen av V 2

i formel I er de som avledes, fra carboxylsyrer med opp til 8 carbonatomer, i særdeleshet fra eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinsyre, caprylsyre, capronsyre og t-butyleddik-syre, og fra benzoesyre eller substituerte benzoesyrer.

Foretrukne 21-0-esterfunksjoner er 21-acetatet og 21-methoxyacetatet og foretrukne 21-thiol-21-estere er 21-thiol-lavere alkanoater og lavere alkoxy-alkanoater, i særdeleshet 21-thiol-21-pivalatet.

De 3,20-dioxo-l,4-pregnadien-17a-ol-17-aromatiske heterocycliske carboxylater av formel I er vanligvis hvite til off white krystallinske faste materialer, som er uløse-lige i vann (med unntak av alkalimetallsalter av estrene slik som hemisuccinat og fosfatestrene derav) og løselige i de fleste organiske løsningsmidler, i særdeleshet i aceton, dioxan, dimethylfofmamid og dimethylsulfoxyd, selv de har begrenset løselighet i ikke-polare løsningsmidler slik som dialkylethere og alkylhydrocarboner.

Generelt utviser de 3,2o-dioxo-l,4-pregnadien-17a-ol-17-aromatiske heterocycliske carboxylater av formel I,

i særdeleshet de hvori G er QV2 hvor V2 er hydrogen eller en acylgruppe som tidligere definert, synlig corticostereoid-aktivitet. De som har halogener ved både C-9 og C-ll eller en oxygen eller &-hydroxylfunksjon ved C-li og et halogen eller hydrogen ved C-9 utviser glucocorticoidaktivi-tet og er særlig verdifulle som anti-inflammatoriske midler.

Særlig anvendbare topiske anti-inflammatoriske midler er 17-furoyl- og 17-thenoylestrene av formel 1 hvor G er halogen eller QV^/ spesielt de forbindelser som er substituert ved C-16 med en lavere alkylgruppe (i særdeleshet en 16-methylgruppe, føeks. 16a-methyl) som generelt utviser topisk anti-inflammatorisk aktivitet som er overlegen den topiske anti-inflammatoriske aktivitet av de tilsvarende 17-ikke-heterocycliske carboxylatderivater av formel I.

17-acyloxy-21-desoxy-derivatene av formel I er, selv om dé utviser anti-inflammatorisk aktivitet, generelt mer verdifulle som progestionale midler. En foretrukket gruppe av 3,20-dioxo-l,4-pregnadien-17a-ol-17-aromatiske heterocycliske carboxylater som utviser særlig anvendbare anti-inflammatorisk aktivitet kan representeres ved generell formel II

hvori X' er fluor eller klor; Y<1> er (H, ØOH) eller, forutsatt at X' er klor, kan Y<1> også være (H,(3-halogen) , hvor 3-halogenet er fluor, klor eller brom og er minst like elektronegativ som X';

Z" er hydrogen eller fluor;

W er (H,H) eller (H, CH3);

V er furancarbonyl eller thiofencarbonyl; og

G' er klor eller fluor eller QV2', hvori Q er svovel eller fortrinnsvis oxygen og V"2' er hydrogen eller et acylradikal av carboxylsyrer med opp til 8 carbonatomer.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved én eller flere av følgende prosesser A - D: A: innføring av en ønsket estergruppe ved én eller flere av stillingene 17a og/eller 21 i et utgangsmateriale som

ellers svarer til den generelle formel I,

B: hydrolyse av en estergruppe tilstedeværende ved én eller flere av stillingene 11(3 og 21 eller av en 17a, 21-ortho-estergruppe ,

C: halogenering ved én eller flere av stillingene 9a,113 og 21 i et 9(ll)-en, et 93,113~epoxyd eller et 21-reaktivt

acylatutgangsmateriale Under dannelse av en tilsvarende 9a,113-dihalo, 9a-halo-113-hydroxy eller 21-halo-forbindelse av generell formel I, og

D: reduksjon ved 11-ketogruppen av et 11-on-ut<q>angsmateriale under dannelse av en tilsvarende 113-hydroxyforbindelse

av generell formel I.

Generell metode A

De 17a-aromatiske heterocycliske carboxylater kan hensiktsmessig fremstilles ved-den

ovenfor angitte generelle metode A, som omfatter forestring av et tilsvarende 17a-ol-utgangsmateriale som har tilstede i molekylet de andre ønskede substituenter. Denne metode er særlig anvendbar for fremstilling av de foretrukne forbindelser av formel I hvori X og Y begge er klor, eller hvori X er fluor og Y er 3-hydroxy og G er en acylgruppe som spesifisert ved definisjonen av -QV^/ dvs. for fremstilling av spesifiserte 17a,21-diesteren av generell formel

I.

Typisk utføres reaksjonen ved forestring av et 17a-hydroxy-21—acylat-utgangsmateriale med den nødvendige aromatiske heterocycliske carboxylsyre, vanligvis i form av et reaktivt derivat av syren slik som et syrehalogenid (f.eks. syreklorid eller syreanhydrid) i nærvær av en basisk katalysator, fortrinnsvis et 4-dialkylaminopyridin slik som 4-dimethylaminopyridin.

17a-forestringen utføres fortrinnsvis under betingelser som minimerer uønskede bireaksjoner, slik som hydrolyse av andre esterfunksjoner tilstedeværende i mole-

kylet. Således bør anvertdelse av vandige eller alkoholiske media generelt unngås, og reaksjonen utføres fortrinnsvis i et ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel under vannfri betingelser. Eksempler på egnede ikke-reaktive organiske løsningsmidler er acetonitril, tetrahydrofuran, pyridin,

dimethylformamid og som et særlig foretrukket løsningsmid-del, methylenklorid. Selv om forestringen kan utføres ved en.hvilken som helst hensiktsmessig temperatur, foretrekkes det å anvende romtemperatur, dvs. rundt 20° C. Reaksjonen er vanligvis fullført i løpet av 24 - 120 timer avhengig av arten av reaktant og de anvendte reaksjonsbetingelser.

Før forestring av 17a-hydroxygruppen beskyttes fortrinnsvis enhver fri 113-hydroxy-

funksjon tilstedeværende i molekylet i utgangsmaterialet på kjent måte med en egnet beskyttende gruppe, som etter forestringen ved C-17 deretter fjernes.

17a-21-diestere kan alternativt fremstilles ved 21-acylering av et tilsvarende 21-hydroxy-17a-ester-utgangsmateriale med den egnede syre, vanligvis i form av et reaktivt derivat, slik som syreanhydridet eller syrekloridet, og fortrinnsvis i nærvær av en tertiær base slik som pyridin. Enhver fri hydroxygruppe med C-ll kan hensiktsmessig be-

skyttes som ovenfor angitt.

Forestring ved C-17 er også en hensiktsmessig metode for fremstilling av de forbindelser hvor X er hydrogen, Y er et oxygenatom og G er en acylgruppe spesifisert ved definisjonen av -QV^ • Etter forestring ved C-17, kan 11-oxogruppen om ønsket reduseres til et 113,17a,21-triol-17,21-diacylat.:

Generell metode B

17ct-acyloxy-21-hydroxy-f orbindelser

fremstilles ved den ovenfor angitte generelle metode B, som omfatter 21-deacylering av en tilsvarende 17a,21-ester. Hydrolysetrinnet utføres typisk under sure betingelser ved anvendelse av en sterk mineralsyre, fortrinnsvis 70 %-ig perklorsyre i methanol. Hvor det er ønskelig å deacylere en lip-esterfunksjon tilstedeværende i molekylet i utgangsmaterialet, kan dette samtidig utføres under anvendelse av egnede hydrolysebetin-

geiser kjent innen faget.

17a-acyloxy-21-hydroxy-forbindelser kan også fremstilles ved hydrolyse av en tilsvarende 17a,21-orthoester. Hydrolysen kan utføres under milde sure betingelser, f.eks. i nærvær av en lavere alkahsyre (f.eks. eddiksyre eller propionsyre) eller en sterk mineralsyre (f.eks. saltsyre eller svovelsyre).

Orthoesterutgangsmaterialene kan fremstilles på kjent måte ved omsetning av den egnede diol, for eksempel den tilsvarende 17a,21-diol, med en trialkylheterocyclisk orthoester, slik som a-trimethyl-orthothenoat, 2-trimethyl-orthofuroat eller 2-trimethyl-orthopyrroloat, i et egnet organisk løsningsmiddel (f.eks. en dioxan-benzenblanding)

i nærvær av en katalysator (for eksempel pyridin-p-toluensulfonat).

Generell metode B omfatter også hydrolysen, som et siste trinn, av en 113- beskyttet"hydroxy-

gruppe under anvendelse av egnede hydrolysebetingelser kjent innen faget, under dannelse av den ønskede forbindelse av formel I. Metoden kan hensiktsmessig anvendes for fremstilling av 17a,21-diestrene av generell formel I.

Generell metode C

En ytterligere generell metode for fremstilling av de nye forbindelser, angitt ovenfor som metode C, omfatter halogenering av én eller flere av stillingene 9a,113 og 21. Denne metode er særlig anvendbar for fremstilling av de foretrukne forbindelser av generell formel I hvori G er halogen, i særdeleshet klor eller fluor, eller en acylgruppe som er spesifisert ved definisjonen av -QV^* og hvor X og Y begge er klor, eller X er klor eller fluor og Y er 3-hydroxy.

Hvor det således ønskes å fremstille en 9a,113-diklorforbindelse av generell formel I, kan et 9(11)-dehydro-utgangsmateriale som bærer alle de andre ønskede strukturelle varianter behandles med klor i et halogenert løsningsmiddel (f.eks. carbontetraklorid) i nærvær av et tertiært amin slik som pyridin.

For fremstilling av en 21-halogenforbindelse kan et tilsvarende 21-sulfonat, slik.

som et 21-mesylat eller 21-tosylat, eller en sammenlignbar ester, behandles med en egnet kilde for det ønskede halogen-ion, for eksempel med et tetraammoniumhalogenid (f.eks. klorid eller fluorid) eller alkalimetallhalogenid, fortrinnsvis lithiumklorid hvor en 21-klorforbindelse ønskes. Reaksjonen kan typisk utføres ved å oppvarme reaktantene i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid. Denne metode er i første rekke anvendbar på de forbindelser av formel I hvori X er fluor og Y er p-hydroxy eller hvor X og Y begge er klor.

9a,113,21-trihalogeno-forbindelser fremstilles fortrinnsvis ved 21-halogenering fulgt av 9a,113-halogenering.

9a-rhalogeno-113-hydroxy-forbindelser, i særdeleshet 9a-klor-llf3-hydroxy-forbindelser, kan fremstilles fra et tilsvarende 9(11)-dehydro-utgangsmateriale ved omsetning med et egnet halogeneringsmiddel slik som et N-kloramid, fortrinnsvis 1,3-diklor-5,5-dimethylhydantoin og en sterk syre, fortrinnsvis perklorsyre, i et inert organisk løs-ningsmiddel slik som fuktig dioxan eller tetrahydrofuran.

Alternativt kan 9a-halogen -lip-hydroxy-forbindelsene av generell formel I fremstilles ved behandling av en tilsvarende 93,113-oxido-utgangsforbindelse med hydrogenklorid eller hydrogenfluorid i et egnet inert løsningsmiddel. Således kan for eksempel 9a-klor-113_hydroxy-forbindelsene av generell formel I (som representerer en foretrukket gruppe av forbindelser) fremstilles ved behandling av en tilsvarende 93,113-oxido-forbindelse, fortrinnsvis ved romtemperatur, med vannfri hydrogenklorid i et egnet inert medium slik som iseddik.

21-halogenering med ledsagende innføring av den ønskede 17-aromatiske heterocycliske estergruppe, fåes ved behandling av en 17a,21-aromatisk heterocyclisk orthoester med et triarylsilylhalogenid (slik som tritolylsilyl eller trifenylsilylhalogenid) eller et tri-lavere ålkylsilyl-halogenid (slik som trimethylhalogenid) på kjent måte,

slik som beskrevet for eksempel i US patentskrift 3 992 422.

Generell metode D

En ytterligere generell metode for fremstilling av ll(3-hydroxy-17a-aromatiske heterocykliske carboxylater omfatter reduksjon ved Utstillingen ■■.

av en tilsvarende ll-oxo-17a-ester. Denne metode er særlig egnet for fremstilling av ll(3-hydroxy-17a-aromatiske heterocykliske carboxylat-21-acylater. Reduk-

sjon kan utføres på kjent måte, typisk ved behandling av et ll-oxo-17a,21-diester-utgangsmateriale med et egnet reduk-sjonsmiddel innbefattende natrium, kalium eller lithiumbor-hydrid, tetra-n-butylammoniumborhydrid eller lithiumtri-t-butoxy-aluminiumhydrid, i et inert løsningsmiddel fortrinnsvis natriumborhydrid i et inert organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid. Vanligvis utføres reduksjonen ved reduserte temperaturer ved eller rundt 0° C.

De foregående metoder A til D er illustrerende i de følgende spesifike eksempler, i første rekke når det gjelder fremstilling av 3,20-dioxo-l,4-pregnadiener. Ved fremstilling ved de foregående metoder A til D av forbindelser av formel I som bærer en substituent i én eller flere av stillingene 6 og 16, kan denne substituent hensiktsmessig være tilstede i utgangsmaterialet som anvendes i de foregående metoder.

Eksempel 1

9a, llg- diklor- 16- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol- 3, 20-dion- 17- heterocykliske carboxylat- 21- alkanoater

A) 9a, ll| 3- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol-3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- acetat

Oppløs 12 g 4-dimethylaminopyridin, 4,8 g 9a, 11(3-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat og 2 ml 2-furoylklorid i 62 ml methylenklorid og omrør ved romtemperatur inntil tynnskiktskromatografi av en del av blandingen indikerer at intet mer av det ønskede produkt dannes. Fordamp reaksjonsblandingen, tilsett et overskudd av fortynnet saltsyre til det resulterende residuum, omrør i 30 minutter og oppsaml de uløselige bestanddeler. Tilsett et overskudd av fortynnet natriumcarbonat, omrør i 30 minutter, oppsaml det faste materiale, vask med vann og tørk ved 60° C under dannelse av 9a, ll|3-diklor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat.

Rens det urene produkt ved omkrystallisering fra 75 ml methylenklorid/300 ml ether. Rens ytterligere ved klaxing åv en metnylenkloridløsning av dette omkrystalli-serte produkt ved gravitasjonsfiltrering gjennom kull (Darco G-60), omkrystalliser igjen produktet ved tilsetning av 200 ml ether til en metnylenkloridløsning justert til 45 ml etter (Daroo-behandling) og konsentrer til 200 ml. Tilsett ytterligere 50 ml ether, filtrer av krystallene,

og tørk ved 4 5° C under vakuum under dannelse av det rensede produkt [a]p<6> + 65,7° (dioxan); <*>maks 245 nm (G 23 060); teoretisk (%) C 61,8, H 5,72; funnet C 61,84, H.5,57.

B) 9a, lip- diklor- 16P- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol-3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- acetat

Behandl 9a,lip-diklor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat på lignende måte som beskrevet i Eksempel IA, første avsnitt, under dannelse av titelforbindelsen.

Rens det urene produkt ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel, under anvendelse av kloroform: ethylacetat (19:1) som det fremkallende løsningsmiddel. Fremkall det ønskede bånd ved ultrafiolett lys, fjern båndet og eluer med ethylacetat. Fordamp løsningsmidlet og omkrystalliser fra methylenklorid:ether under dannelse av renset 9a, ll&-diklor-16|3-methyl-l, 4-pregnadien-17a, 21-diol-3 ,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat; ^maks 245 nm (e 23 340);

252 nm (e 22 990); massespektrum (ingen "foreldre"-ion); 491, 490, 489, 379, 351, 349, 279, 277, 95, 43.

C. 9a, 113- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, al- diol-3, 20- dion- 17- heterocyclisk carboxylat- 21- acetater

Ved på lignende måte å anvende 3-furoylklorid, 2-thenoylklorid og 5-brom-2-furoylklorid i stedet for 2-furoylklorid i Eksempel IA, første avsnitt, erholdes 9a,113-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien,17a,21-diol-3,20-dion-17-(3'-furoat)-21-acetat: ^maks 237 nm (e 17 600); massespektrum (ingen "foreldre"-563-ion): (491, 489) 279, 121, 75, 43;

9a,113-diklor-16a-methyl-l,4-pregandien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-thenoat)-21-acetat: <*>maks 241 nm (e 22 900), infleksjon 270 nm, massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 507, 506, 505, 380, 349, 279, 111, 43; og 9a,113-diklor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-[2'-(5-brom-furoat)]-21-acetat: 451, 450, 434, 351, 350, 349, 173, 43.

Hvert produkt ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi som beskrevet i Eksempel IB, annet avsnitt, etterfulgt av omkrystallisering av de resulterende residuer fra ethylacetat:hexan, methylenklorid:hexan og ethylacetat:hexan.

D) 9a, 113- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol-3, 20- dion- 17-( 24 - furoat)- 21- propionat

Behandl 9a , 113-diklor-16a-irethyl-l, 4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-propionat med 2-furoylklorid på lignende måte som angitt i Eksempel IA, første avsnitt, under dannelse av titelforbindelsen.

Rens det resulterende urene produkt som beskrevet i Eksempel IB, annet avsnitt, under dannelse av rent 9a,113-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-propionat: X maks <2>44 nm (244 - 258 nm bred)

(e 23 000), massespektrum (ingen "foreldre"-ion) 491, 489, 371, 353, 351, 311, 315, 313, 279, 277, 95, 57.

Eksempel 2

9a, 113? 21- triklor- 16- methyl- l, 4- pregandien- 17a- ol- 3, 20-dion- 17- heterocykliske carboxylater

A) 16- methyl- l, 4, 9( 11)- pregnatrien- 17a, 21- diol- 3, 20- dion-17- heterocykliske carboxylat- 21- acetater

1) Oppløs 9,96 g (25 mmol) 16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,2o-dion-21-acetat, 4,95 ml (50 mmol) 2-furoylklorid, 30,35 g (250 mmol) 4-dimethylaminopyridin i 150 ml methylenklorid og omrør ved romtemperatur inntil tynnskiktskromatografi av en alikot av reaksjonsblandingen indikerer at ikke noe mer produkt dannes. Fordamp blandingen og behandl residuet med fortynnet saltsyre og deretter med natriumcarbonat som i Eksempel IA. Oppløs de oppsamlede uløselige bestanddeler i 300 ml aceton og tilsett til en mettet natriumkloridløsning for å utfelle 16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2<1->furonat)-21-acetat.

Rens ved kromatografi på silicagel, eluer med kloroform: ethylacetat (9:1). Kombiner like fraksjoner som bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp under dannelse av det rensede produkt. 2) Behandl 163-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat som beskrevet i Eksempel 2A(1) under dannelse av 160-methyl-l, 4 ,9 (11)-pregnatri.e.n-17a, 21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat. 3) Anvend 3-furoylklorid og 2-thenoylklorid i stedet for 2-furoyl-klorid i Eksempel 2A(1) under dannelse av 16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(3'-furoat)-21-acetat og 16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,2o-dion-17-(2<1->thenoat)-21-acetat.

B) 16- methyl- l, 4, 9( 11)- pregnatri] en- 17a, 21- diol- 3, 20- dion

17- heterocykliske carboxylater

1) Tilsett til en suspensjon av 4,46 g av forbindelsen fremstilt i Eksempel 2A(1) i 125 ml methanol ved romtemperatur ot 4,9 ml 70 %-ig perklorsyre dråpevis. La blandingen stå over natten. Filtrer av uløselige bestanddeler, tilsett filtratet til en mettet natriumkloridløsning, oppsaml de faste bestanddeler og tørk disse ved 45° C under dannelse av 16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat). 2) Hydrolyser hver av de 17-heterocykliske carboxylat-21-acetater ifølge Eksempel 2A(2) og (3) på lignende måte under dannelse av de tilsvarende 17-heterocykliske carboxylat-21-hy droxyforbindelser. C) 16- methyl- l, 4, 9( 11) - pregnatrien- 17a , 21- diolr- 3 , 20- dion-17- heterocyklisk- carboxylat- 21- mesylater 1) . Tilsett til en løsning av 3 g av forbindelsen fremstilt i Eksempel 2B(1) i 4 3 ml pyridin avkjølt til 0 - 2° C dråpevis 5,1 ml mesylklorid og la det hele stå i 1 time. Hell reaksjonsblandingen over i isvann og oppsaml og tørk det resulterende bunnfall under dannelse av 16a-methyl-1,4,9,(11)-pregnatrin-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-mesylat. 2) Tilsett til en løsning av 0,361 g av 163-methyl-forbindelsen fremstilt i Eksempel 2B(2) i 4 ml pyridin av-kjølt til 0 - 5° C dråpevis 0,62 ml mesylklorid og la det hele stå i 1 time. Hell reaksjonsblandingen over i en mettet natriumkloridløsning, oppsaml det resulterende bunnfall og tørk dette ved 60° C under dannelse av 163-methyl-l,4,9-(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2<1->furoat)-21-mesylat . 3) Behandl hver av 17-(3'-furoat) og 17-(2'-thenoat)-forbindelsene fremstilt i Eksempel 2B(2) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2C(1) under dannelse av de tilsvarende 17-heterocykliske carboxylat-21-mesylater. D) 21-- klor- 16- methyl- l, 4 , 9 ( 11) - pregnatri en- 17a- ol- 3 , 20-dion- 17- heterocykliske carboxylater 1) Omrør 3,4 g av produktet fra Eksempel 2C(1) og 3,4 g lithiumklorid i 51 ml dimethylformamid ved 80° C i 9 timer. Tilsett reaksjonsblandingen til en mettet natrium-kloridløsning, oppsaml det resulterende bunnfall og tørk dette ved 50° C under dannelse av 21-klor-16a-methyl-1,4 ,9 (11) -pregnat.rien-17a-ol-3 ,20-dion-17- (2 '-furoat) . 2) Behandl produktet fra Eksempel 2C(2) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2D(1) under dannelse av 21-klor-163-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat). Rens dette produkt ved preparativ tynnskikts-kromatograf i på silicagel under anvendelse av kloroform: ethylacetat (19:1) som fremkallende løsningsmiddel. Fremkall det ønskede bånd med ultrafiolett lys, fjern båndet og eluer med ethylacetat. Fordamp løsningsmidlet under dannelse av det rensede produkt. 3) Behandl hver av forbindelsene fremstilt i Eksempel 2C(3) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2D(1).

Rens det resulterende urene 21-klor-16a-methyl-1,4,9 (ll)-pregnatrien-17ct-ol-3 , 20-dion-17- (3'-furoat) ved omkrystallisering fra methylenklorid:hexan, etterfulgt av <p>reparativ tynnskiktskromatografi under anvendelse av kloroform:ethylacetat (8:1) som fremkommende løsningsmiddel.

Rens det urene 21-klor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-thenoat) som beskrevet i Eksempel 2D(2), annet avsnitt.

E) 9a, 11&, 21- triklor- 16- methyl- l, 4- pregnadien- 17a- ol-3, 20- dion- 17- heterocykliske carboxylater 1) Tilsett til en løsning av 2,3 g (4,0 mmol) av produktet ifølge Eksempel 2D(1) og 1,42 g pyridinhydroklo-rid i 37 ml methylenklorid ved -35°- -40° C 3,26 ml (129 mg CI2 pr. ml) carbontetraklorid inneholdende klor og omrør i 20 minutter. Fordamp løsningsmidlet, tilsett vann til det resulterende residuum og oppsaml de uløselige bestanddeler under dannelse av 9a , 11|3, 21-triklor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(2<1->furoat).

Rens produktet ved omkrystallisering fra methylenklorid : ether , etterfulgt av preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel under anvendelse av kloroform:ethylacetat (9:1) som fremkallende løsningsmiddel. Fremkall det ønskede bånd med ultrafiolett lys, fjern båndet og eluer med ethylacetat. Fordamp løsningsmidlet under dannelse av det rensede produkt: *maks 245,5 nm (e 24 300), skulder 253 nm, teoretisk (prosent) C 60,08 H 5,41 Cl 19,71, funnet: C 60,37 H 5,49 Cl 19,59 2) Behandl på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2E(1) hver av produktene i Eksempel 2D(2) og (3) med klor i carbontetraklorid under dannelse av de tilsvarende 9a,113,21-triklor-17-heterocykliske carboxylater, dvs. 9a, 113, 21-triklor-16(3-methyl-l, 4-pregnadien-17a-ol-3 , 20-dion-17 (21 -furoat) A. v 245 nm (£23 420), 254 nm (fc22 950);

Illa. X

massespekter (intet moderion); 491, 489, 351, 349, 315, 313, 279, 277, 95, 9a, 11|3, 21-triklor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(31-furoat):A 236 nm (£16 300),

max

teoretisk (prosent) C 60,06, H 5,41, funnet: C 59,77 H 5,29.

Eksempel 3

9ct- f luor- 16- methyl- l, 4- pregnadien- llft, 17a, 21- triol- 3 , 20-dion- 17- heterocykliske carboxylater

A) 9 a- fluor- 16- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol- 3, 11, 20-trion- 17- heterocyklisk- carboxylat- 21- acetater

1) Tilsett til en løsning av 8,4 g (70 mmol) 4-dimethylaminopyridin i 42 ml methylenklorid dråpevis i

1,8 ml (18,2 mmol) 2-furoylklorid under omrøring. Tilsett 3 g (6,9 mmol) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat og omrør ved romtemperatur inntil tynnskiktskromatografi av en del av reaksjonsblandingen indikerer at ikke noe mer produkt dannes. Fordamp reaksjonsblandingen og behandl det resulterende residuum med suksessiv triturering med fortynnet saltsyre og fortynnet natriumcarbonat, oppsaml de uløselige bestanddeler, vask med vann og tørk under vakuum ved 40° C under dannelse av 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,2 0-trion-17-(2<1->furoat)-21-acetat.

Rens det urene produkt ved preparativ tynnskikts-kromatograf i på silicagel: fremkall platene to ganger i kloroform:ethylacetat (40:1), fremkall det ønskede bånd ved ultrafiolett lys, fjern båndet og eluer med ethylacetat. Fordamp eluatet til et residuum under dannelse av renset 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadin-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-(2'-furoat)-21-acetat, 2) Anvend i prosedyren beskrevet i Eksempel 3A(1) i stedet for 2-furoylklorid, ekvivalente mengder av 3-furoyl-klorid og 2-thenoylklorid under dannelse av 9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-(3<1->furoat)-21-acetat og 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregandien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-(2'-thenoat)-21-acetat. 3) Behandl 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2A(1), første avsnitt, men anvend dimethylformamid:methylenklorid (1:1) i stedet for methylenklorid.

Rens det urene 9a-fluor-160-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll-20-trion-17-(2'-furoat)-21-acetat som beskrevet i Eksempel 3A(1), annet avsnitt, etterfulgt av en andre preparativ tynnskiktskromatografisk rensing under anvendelse av hexan:ethylacetat (2:1) som fremkallende løs-ningsmiddel .

B) 9a- fluor- 16- methyl- l, 4- pregnadien- ll&, 17a, 21- tiol-3, 20- dion- 17- heterocykliske carboxylat- 21- acetater 1) Tilsett til en løsning av 0,986 g (1,866 mmol) av forbindelsen fremstilt i Eksempel 3A(1) i 26 ml dimethylformamid, 30 ml methanol og 3 ml vann, avkjølt til 0 - 2° C under nitrogenatmosfære, 0,212 g (5,56 mmol) fast natriumborhydrid. Tilsett etter 20 minutter 6 ml IN saltsyre, vent 1 minutt, og hell reaksjonsblandingen over i 600 ml av en mettet natriumkloridløsning. Oppsaml bunnfallet og tørk dette ved 60° C.

Rens det urene produkt ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel under anvendelse av kloroform: ethylacetat (9:1) for å fremkalle platene. Fremkall det ønskede bånd med ultrafiolett lys, fjern båndet og eluer med ethylacetat. Fordamp løsningsmidlet og omkrystalliser det resulterende residuum fra methylenklorid:ether under dannelse av 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat; ^maks 247 nm (e 25 890), teoretisk (prosent) C 65,89 H 6,29 F 3,59; funnet C 65,92 H 6,23 F 3,58. 2) Anvend i prosedyren beskrevet i Eksempel 3B(1) første avsnitt, produktene fra Eksempel 3A(2) istedenfor 17-(2'-furoat), anvend argon isteden for nitrogen og kjør reaksjonen ved 0 - 5° C under dannelse av 9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17-(3'-furoat)-21-acetat og 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2<1->thenoat)-21-acetat.

Rens det urene 17-(3<1->furoat) og 17-(2'-thenoat) ved preparativ tynnskiktskromatografi som beskrevet i Eksempel 3B(1), annet avsnitt, og anvend kloroform:ethylacetat i forhold på (19:1) og (13:1) isteden for de fremkallende løsningsmidler under dannelse av renset 17-(3'-furoat): Amaks 237 nm (e 16 700);[a]^<6>+9/0° (dioxan); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 508, 456, 455, 397, 395, 279, 278, 215, 187, 112, 95, 43; og renset 17-(2'-thenoat) *maks 242 nm (e 22 310), 270 nm (infleksjon)

(e 11 373), massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 524, 431, 315, 295, 277, 128, 111, 73, 43. 3) Tilsett til en løsning av 26 mg (0,0494 mmol) av forbindelsen fremstilt i Eksempel 3A(3) i 2,5 ml methanol og 0,3 ml vann, avkjølt til 0 - 5° C under nitrogenatmosfære, tilsett 7 mg (0,148 mmol) natriumborhydrid. Tilsetter etter 20 minutter til fortynnet saltsyre og ekstraher med ethylacetat under dannelse av 9a-fluor-16(3-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat.

Rens det urene produkt under anvendelse av preparativ tynnskiktskromatografi som angitt i Eksempel 3B(1), annet avsnitt, og anvend kloroform:ethylacetat (19:1) i stedet for det fremkallende løsningsmiddel under dannelse av det rensede produkt: <*>maks <2>48 nm (e 25 500); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 508, 455, 396, 315, 295, 277, 112, 95, 43.

C) 9a- fluor- 16- methyl- l, 4- pregnadien- llØ, 17a, 21- triol-3, 20- dion- 17- heterocyckliske carboxylater

1) Tilsett til en suspensjon av 334 mg (0,634 mmol)

av forbindelsen fremstilt i Eksempel 3B(1) i 9 ml methanol under nitrogenatmosfære og under omrøring 0,34 ml 70 %-ig perklorsyre. Fraskill de uløselige bestanddeler etter 18 timer og tilsett den klare reaksjonsblanding til 150 ml av en mettet vandig natriumkloridløsning, oppsaml bunnfallet og tørk ved 60° C under dannelse av 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2<1->furoat). 2) Behandl forbindelsen fremstilt ifølge Eksempel 3B(3) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 3C(1) under dannelse av 9a-fluor-160-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat).

Rens det urene produkt ved omkrystallisering fra ethylacetat:hexan, utfør deretter preparativ tynnskiktskro-matograf i på vanlig måte under anvendelse av kloroformethylacetat (4:1) som fremkallende løsningsmiddel.

D) 9a- f luor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- llg , 17a, 21- triol-3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- propionat 1) Tilsett til en løsning av 0,1 g (0,021 mmol) av forbindelsen ifølge Eksempel 3C(1) i 3 ml pyridin avkjølt til 0 - 2° C, 0,3 ml (0,035 mmol) propionylklorid. Tilsett etter 17 timer til fortynnet saltsyre og ekstraher med ethylacetat. Fordamp ethylacetatekstraktet til under dannelse av et residuum omfattende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-propionat .

Rens det urene produkt med preparativ tynnskiktskromatografi under anvendelse av kloroformrethylacetat (8:1) som fremkallende løsningsmiddel, etterfulgt av omkrystallisering fra methylenklorid:hexan; "^^g 246 nm (£. 26 300) ; massespektrum (ingen "foreldre"-ion) 522, 457, 456, 455, 427, 374, 315, 295, 277, 95, 57.

ERsempel 4

9a- fluor- 21- klor- 16- methyl- l, 4- pregnadien- llft, 17a- diol-3, 20- dion- 17- heterocykliske carboxylater

A) 9a- fluor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- llg, 17a, 21- triol-

triol- 3, 20- dion- 17- heterocyklisk- carboxylat- 21- mesylater 1) Oppløs 269 mg (0,553 mmol) av forbindelsen fra Eksempel 3C(1) i en blanding av 0,4 3 ml (5,53 mmol) mesylklorid og 2,75 ml pyridin opprettholdt ved 0 - 2° C. Tilsett etter 1 time reaksjonsblandingen til en mettet natrium-kloridløsning. Oppsaml det uløselige materiale og £ørk dette ved 40 oC under dannelse av 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-mesylat .

B) 9a- f luor- 21- klor- k6a- methyl- l, 4- pregnadien- ll| 3, 17a-diol- 3, 20- dion- 17- heterocykliske carboxylater 1) Oppløs 279 mg (0,494 mmol) av forbindelsen fra Eksempel 4A(1) og 350 mg lithiumklorid i 4 ml dimethylformamid og oppretthold temperaturen ved 80° C i 21 timer. Tilsett reaksjonsblandingen til en mettet natriumkloridløs-ning, oppsaml de uløselige bestanddeler og tørk ved 50° C under dannelse av 9a-fluor-21-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat).

Rens produktet ved preparativ tynnskiktskromato-graf i under anveridelse av kloroform:ethylacetat (8:1) som fremkallende løsningsmiddel. Omkrystallisér det resulterende kromatografiske ekstrakt fra methylenklorid:hexan under dannelse av den rensede titelforbindelse: X , 247 nm

maks

(e 26 210); teoretisk (prosent) C 64,22 H 5,99. Funnet

C 64,13 H 5,66. a) Behandl forbindelsene fremstilt i Eksempel 4A(2) som beskrevet i Eksempel 5B(1) under dannelse av det tilsvarende 21-klor-17-heterocykliske carboxylat, dvs. 9a-fluor-21-klor-160-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)<:><*>maks 248 nm (e 24 800); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 486, 485, 484, 374, 373, 372, 317, 316, 315, 297, 296, 295, 95, 43; 9a-fluor-21-klor-16a-methyl-1,4-pregnadien-ll&,17a-diol-3,20-dion-17-(3'-furoat): X maks 238 nm (e 18 400); maks. spektrum (ingen "foreldre"-ion): 484, 372, 295, 277, 95 og 9a-fluor-21-klor-16a-methyl-1,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion-17-(2'-thenoat): X maks 243 nm (e 24 460), infleksjon ved 260 og 272 nm, teoretisk (prosent) C 62,24, H 5,80 S 61,5 F 3,65, Funnet C 62,07 H 5,73 S 6,59 F 3,53

Eksempel 5

1, 4- pregnadien- 17a, 21- diol- 3, 11, 20- trion- r7 -( 2'-furoat)- 21- acetat (Mellomprodukt)

Behandle 1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat på lignende måte som beskrevet i Eksempel IA, første avsnitt, under dannelse av titelforbindelsen•

Rens produktet ved suksessive preparative tynn-skiktskromatograf iprosedyrer, og anvend først kloroform: ethylacetat (9:1) som fremkallende løsningsmiddel, og deretter hexan:ethylacetat (2:1).

Eksempel 6

1, 4- pregnadien- 113, 17a, 21- triol- 3, 20- dion- 17-( 2'-furoat)- 21- acetat

Tilsett til en løsning av 148 mg av forbindelsen i Eksempel 5 i 15 ml methanol, 10 ml dimethylformamid og 1,5 ml vann, avkjøl til 0 - 2° C under nitrogenatmosfære, og 34,1 mg natriumborhydrid. Tilsett etter 20 minutter denne til 250 ml fortynnet saltsyre og oppsaml de uløselige bestanddeler. Ekstraher den vandige løsning med ethyl-acetet, fordamp den organiske fase og kombiner residuet og de uløselige bestanddeler under dannelse av 1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2<1->furoat)-21-acetat.

Rens det urene produkt ved preparativ tynnskiktskromatografi på vanlig måte under anvendelse av kloroform: ethylacetat (4:1) som fremkallende løsningsmiddel, etterfulgt av omkrystallisering fra methylenklorid:hexan under dannelse av det rensede produkt: Xmaks 249 nm (e 26 510); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 496, 384, 283, 265, 250, 237, 223, 95, 43.

Eksempel 7

9a, 113- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol- 3, 20-dion- 17-( 5'- methyl- 2'- thenoat)- 21- acetat

Oppløs 3 g 4-dimethylaminopyridin, 1 g 9a,113-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat og 0,6 ml 5-methyl-2-thenoylklorid i 10 ml methylenklorid og omrør ved romtemperatur inntil tynnskiktskromatografi av en del av blandingen indikerer at ikke mer av det ønskede produkt dannes. Fortynn denne resulterende blanding med 200 ml methylenklorid, tilsett fortynnet saltsyre og omrør i 45 minutter. Separer methylenkloridfasen, vask den med fortynnet natriumcarbonat og deretter med vann, og fordamp den organiske fase.

Rens det urene produkt ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel under dannelse av kloroform:ethylacetat (40:1) som fremkallende løsningsmiddel. Fremkall det ønskede bånd med ultrafiolett lys, fjern båndet og eluer med ethylacetat. Gjenta den preparative tynnskikts-kromatograf i, fremkall med kloroform:ethylacetat (15:1). Eluer med ethylacetat, fordamp løsningsmidlet, og omkrystalliser det resulterende residuum fra methylenklorid:ether under dannelse av ren 9a,113-diklpr-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(5<1->methyl-2'-thenoat)-21-acetat: Xmaks 241 nm (e 20 570), 277 nm Ot 14 100); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 519, 349, 279, 126, 125, 43.

Eksempel 8

9a- f luor- 16a- methyl- l, 4- preg. nadien, 1, 13. 17g- 21- triol- 3, 20-dion- 17-( 5'- methyl- 2'- thenoat)- 21- acetat

Behandl 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat på lignende måte som beskrevet i Eksempel 7, første avsnitt, men med tilsetning av 2,5 ml dimethylformamid under dannelse av titelforbindelsen.

Rens det urene produkt ved preparativ tynnskikts-kromatograf i som vanlig, og fremkall med kloroformethylacetat (50:1). Rens ytterligere ved preparativ tynnskikts-kromatograf i under anvendelse av kloroform:ethylacetat (10:1) som fremkallende løsningsmiddel og omkrystalliser det resulterende residuum fra methylenklorid:hexan under dannelse av et urenset produkt: Amaks 244 nm (e 21 770), 277 nm (e 13 450), massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 487,

485, 374, 343, 316, 315, 296, 125, 43.

Eksempel 9

9a, llg- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadlen- 17a, 21- diol- 3, 20-dion- 17-( N- methyl- 2'- pyrrolyl- carboxylat)- 21- acetat

Oppløs 3 g 9a,lip-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-aceatt i 30 ml methylenklorid og tilsett 8,4 g 4-dimethylaminopyridin og 2 ml N-methyl-pyrrol-2-carbonylklorid. Omrør ved romtemperatur inntil tynnskiktskromatografi av en del av blandingen indikerer at ikke mer av det ønskede produkt dannes. Fordamp reaksjonsblandingen, tilsett fortynnet natriumcarbonat og omrør i 1 time. Ekstraher løsningen tre ganger med 200 ml methylenklorid, kombiner de organiske faser, vask disse med vann og fordamp dem til et residuum under dannelse av.titelforbindelsen.

Rens den urene forbindelse ved silicagelkromato-grafi og eluer med ethylacetat. Kombiner like fraksjoner som bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp løsnings-midlet under dannelse av titelforbindelsen. Rens ytterligere ved preparativ tynnskiktskromatografi under anvendelse av kloroform:ethylacetat (20:1) som fremkallende løsningsmiddel. Ekstraher prøvebånd som vanlig med ethylacetat, fordamp og omkrystalliser det resulterende residuum fra ether under dannelse av den rene titelforbindelse: massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 502, 279, 277, 271, 142, 108, 43

Eksempel 10

6g- fluor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 17a- ol- 3, 20- dion- 17-aromatiske heterocykliske carboxylater

A) 6a- fluor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- llg, 17a- 21- triol-3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- acetat

1) 6a- fluor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol- 3, 11, 20-trion- 17-( 2'- furoat)- 21- acetat

Oppløs 9 g 4-dimethylaminopyridin og 2,1 ml 2-furoylklorid i 40 ml methylenklorid, tilsett 2,9 g 6a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-aceatt i 20 ml methylenklorid og omrør ved romtemperatur i 96 timer. Fortynn reaksjonsblandingen med 300 ml methylenklorid og vask deretter med fortynnet saltsyre. Fraskill den organiske fase, tørk den over vannfri natriumsulfat og fordamp til et residuum.

Oppløs det resulterende residuum i 100 ml methylenklorid og filtrer løsningen gjennom nøytralt aluminiumoxyd under dannelse av den rensede titelforbindelse. Rens ytterligere ved preparativ tynnskiktskromatografi under anvendelse av ethylacetat:hexan (1:1) for å fremkalle platene, ekstraher båndet som vanlig med ethylacetat og fordamp ekstraktet til et residuum under dannelse av det rensede produkt.

2) 6ct- f luor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- llg, 17a, 21- triol-3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- acetat

Oppløs 0,360 g av produktet fra Eksempel 10A(1)

i 10 ml dimethylformamid og 10 ml methanol. Avkjøl løsnin-gen til 0° C og tilsett under en nitrogenatmosfære 0,073 g natriumborhydrid. Rør i 30 minutter ved 0° C. Tilsett 18 ml fortynnet saltsyre til reaksjonsblandingen og hell den resulterende løsning over i isvann mettet med natriumklorid. Oppsaml det resulterende faste materiale og rens ved preparativ tynnskiktskromatografi under anveridelse av kloroform:ethylacetat (2:1) som fremkallende løsningsmiddel. Ekstraher produktet som vanlig med ethylacetat, fordamp

til et residuum og omkrystalliser dette fra ethylacetat: hexan (3:1) under dannelse av den rensede titelforbindelse: X maks 247 nm (e 27 800); massespektrum: 528, 455, 315, 112, 95, 43.

B. 6a- fluor- 9a, llg- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien-17a, 21- diol- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- acetat

1) 6a- fluor- 16a- methyl- l, 4, 9( 11)- pregnatrien- 17a, 21-diol- 3, 20- dion- 21- acetat

Avkjøl til 0° C og under en nitrogenatmosfære en løsning av 12,5 g 6a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat i 25 ml dimethylformamid og 25 ml collidin. Tilsett lansomt methansulfonyl-klorid/S02-løsning (1,41 g CE^SO^l/ml) og omrør i 45 minutter ved 0° C og omrør deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Hell den resulterende reaksjonsblanding over i 1,1

liter isvann, oppsaml de uløselige bestanddeler og vask

disse med vann under dannelse av den urene titelforbindelse• Løs residuet i methylenklorid, filtrer gjennom silicagel

og fordamp løsningsmidlet under dannelse av det rensede produkt.

2) 6a- fluor- 16a- methyl- l, 4, 9( 11)- pregnatrien- 17a, 21-diol- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- acetat

Behandl produktet fra Eksempel 10B(1) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2A(1), første avsnitt, under dannelse av titelforbindelsen. Rens det urene produkt som vanlig ved preparativ tynnskiktskromatografi og fremkall med hexan:ethylacetat (2:1). 3) 6a- f luor- 9a, H3- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien-17a, 21- diol- 3 , 20- dion- 17- (. 2 '- furoat) - 21- acetat Behandl produktet fra Eksempel 19B(2) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2E(1), og anvend hexanethylacetat (2:1) som løsningsmiddel, og rens ytterligere ved omkrystallisasjon fra methylenklorid:hexan under dannelse av titelforbindelsen: Xmaks 243 nm (e 23 300); massespektrum (ingen "foreldre"-ion)f 509, 507, 398, 397, 395, 289, 287, 269, 267, 247, 229, 95, 43.

C) 6a- f luor-, 9a , 113, 21- triklor- 16a- methyl- l, 4-pregnadien- 17a- ol- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

1) 6a- fluor- 16a- methyl- l, 4, 9( 11)- pregnatrien-17a, 21- diol- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

Behandl produktet fra Eksempel 10B(2) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2B(1) under dannelse av titelforbindelsen. Rens ved preparativ tynnskiktskromatografi som vanlig, og anvend kloroformethylacetat (9:1) for å fremkalle platene, og hexanethylacetat (2:1) for å omkry-stallisere den rensede titelforbindelse.

2) 6a- fluor- 16a- methyl- l, 4, 9( 11)- pregnatrien-17a, 21- diol- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- mesylat

Oppløs 4,4 g av produktet fra Eksempel 10C(1) i

30 ml pyridin, tilsett 5 ml mesylklorid, avkjøl til 0 - 2° C og omrør i 1 time ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Hell reaksjonsblandingen over i 300 ml fortynnet saltsyre og saml og tørk de uløselige materialer under dannelse av titelforbindelsen. 3) 6 a- fluor- 21- klor- 16 a- methy1- 1, 4, 9( 11)- pregnatrien- 17a- ol- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

Behandl forbindelsen fremstilti Eksempel 10C(2) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2D(1) under dan-nlse av titelforbindelsen.

4) 6a- f luor- 9g, 113/ 21- triklor- 16a- methyl- l, 4-pregnadien- 17g- ol- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

Behandl forbindelsen fremstilt i Eksempel 10C(3) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2E(1), første avsnitt, men vask reaksjonsblandingen med vann og tørk den organiske fase over vannfritt natriumsulfat og fordamp til et residuum i stedet for å foreta fordampning av det organiske løsningsmiddel.

Rens det resulterende residuum som vanlig ved preparativ tynnskiktskromatografi under anvendelse av kloroform:ethylacetat (19:1) for å fremkalle platene og ethylacetat for å ekstrahere produktet. Omkrystalliser fra methylenklorid:hexan under dannelse av den rensede titelforbindelse: Amaks 243 nm (e 23 000), infleksjon 255 nm; massespektrum 556, 521, 510, 509, 507, 481, 479, 317, 95. D) 6g- fluor- 9g, 21- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 113, 17g- diol- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

Oppløs 0,974 g av forbindelsen fremstilt i Eksempel 10C(3) i 25 ml tetrahydrofuran og avkjøl til 15° C. Tilsett perklorsyre (0,3 ml av 70 %-ig perklorsyre i 0,7 ml vann) og 0,237 g 1,3-diklor-5,5-dimethylhydantoin og omrør under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Tilsett reaksjonsblandingen til en løsning av 2 g natriumbisulfitt i 250 ml vann og oppsaml de faste materialer under dannelse av titelforbindelsen. Rens det urene produkt ved kromatografi på silicagel G-60, kombiner de ønskede fraksjoner som bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp under dannelse av det rensede produkt: X maks 245 nm

(e 23 000); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 489, 349, 313, 293, 112, 95, 77, 35.

■ — ■ — w Eksempel 11

9a, llg- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, 21- diol- 3, 20-dion- 17-( 2'- thenoat)

A) 9a, lip- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 17a, 21-diol- 3, 20- dion- 17a, 21-( 2- methylorthothenoat)

Oppløs 2 g 9a,113-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-. 17a,21-diol-3,20-dion i en blanding av 20 ml dioxan og 60 ml benzen og kok under tilbakeløpskjøling under anvendelse av en Dean-Stark-oppsamler. Etter avdestillering av 20 ml løsningsmiddel, tilsett 1,82 g 2-trimethylorthothenoat opp-løst i 10 ml benzen og 0,072 g pyridinium-p-toluensulfonat. Kok under tilbakeløpskjøling i 10 minutter ved destillasjon og ledsagende erstatning av benzen. Gjenta tilsetningen av orthoester og pyridiniumtosylat og destillasjonstrinnene ytterligere fire ganger.

Avkjøl reaksjonsblandingen til romtemperatur, tilsett 3 dråper pyridin og fordamp i vakuum til et residuum omfattende titelforbindelsen.

B) 9a, lip- diklor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien-17a, 21- diol- 3, 20- dion- 17-( 2'- thenoat)

Oppløs residuet fremstilt i Eksempel ILA i eddiksyre (35 ml av en 90 %-ig løsning i vann) og omrør ved romtemperatur i 24 timer. Tilsett reaksjonsblandingen til 300 ml vann og ekstraher med ethylacetat under dannelse av titelforbindelsen. Rens det urene materiale ved omkrystallisering fra methylenklorid:hexan og ved preparativ tynn-skiktskromatograf i som vanlig under anvendelse av kloroform: ethylacetat (9:1) som fremkallende løsningsmiddel under dannelse av den rene titelforbindelse: X maks 241 nm (e 22 310), infleksjoner ved 251, 258 og 263 nm); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 507, 505, 317, 315, 279, 111, 91, 83. Eks empe1 12

9a- fluor- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- lip, 17a, 21- triol- 3, 20-dion- 17-( 2'- furoat)- 21- methoxy- acetat

Avkjøl en løsning av 0,115 g 9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien~113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)

[fremstilt i Eksempel 3C(1)] i 1 ml pyridin til 5° C, og tilsett deretter 0,05 ml methoxyacetylklorid. Tillat tem-

peraturen å stige til romtemperatur etter 5 minutter og la blandingen stå i 75 minutter. Tilsett reaksjonsblandingen til vandig saltsyre og oppsaml det uløselige materiale (100 mg). Rens ved preparativ tynnskiktskromatografi under anvendelse av en blanding av kloroform:ethylacetat (2.5:1)

for å fremkalle platene, ekstraher båndet med ethylacetat og fordamp ekstraktet under dannelse av titelforbindelsen (91 mg, utbytte 68 % av teoretisk). Ytterligere omkrystallisering kan utføres under anvendelse av ethylacetat:hexanblanding. Titelforbindelse: massespektrum (ingen "foreldre"-ion) 540, 539, 538, 426, 315, 295, 95, 45.

Den tilsvarende 21-methylthioacetatanalog av titelforbindelsen kan på lignende måte fremstilles under anvendelse av methylthioacetylklorid i stedet for methoxyacetylklorid.

Eksempel 13

9a, lip- diklor- 17a, 21- dihydroxy- 16a- methyl- l, 4- pregna- dien-3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- methoxyacetat

Tilsett til 5 ml pyridin ved 0 - 2° C under omrø-ring 0,15 ml methoxyacetylklorid. Tilsett til den resulterende suspensjon 522 mg 9a,113-diklor-17a,21-dihydroxy-16a-methy1-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat). La temperaturen på reaksjonsblandingen stige, til romtemperatur etter 5 minutter og hold denne temperatur under omrøring i 3 timer. Tilsett produktblandingen til destillert vann, mettet med natriumklorid og filtrer fra det hvite bunnfall,

vask og tørk deretter under vakuum ved 50° C under dannelse av 594 mg produkt (teoretisk utbytte). Omkrystalliser det urene produkt to ganger fra en methylenklorid-etherblanding ved tilbakeløpstemperatur.

Rens ytterligere produktet ved preparativ tynn-skiktskromatograf i på 1000 micron silicagelplater under anvendelse av kloroform:ethylacetat (9:1) som fremkallende løsningsmiddel. Eluer det ønskede bånd med ethylacetat, filtrer elueringsmidlet, fjern løsningsmidlet ved fordampning ved romtemperatur og tørk deretter residuet under vakuum ved 50° C under dannelse av 46 5 mg produkt (utbytte 78 % av teoretisk). Omkrystalliser produktet fra en methylenklorid-hexanblanding ved tilbakeløpstemperaturen under dannelse av hvite nåler av ren titelforbindelse (384 mg, utbytte 65 % av teoretisk): X maks 245 nm (e 23 280); massespektrum: 522, 491, 489, 410, 379, 377, 351, 349, 315, 313, 279, 277, 121, 112, 95.

Eksempel 14

9a, 21- diklor- lip, 17a- dihydroxy- 16a- methyl- l, 4- pregnadien-3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

Fremstill under nitrogen en løsning av 1,80 g 21-klor-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-17-(2<1->furoat) [erholdt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 10C(3)] i 39 ml tørr tetrahydrofuran.

Oppretthold reaksjonsblandingen under nitrogen og avkjøl på et isbad. Tilsett under omrøring en løsning av 1,15 ml 70 %-ig perklorsyre i 2,53 ml destillert vann, og umiddelbart deretter 604 mg 1,3 diklor-5,5-dimethylhydantoin. Omrør reaksjonsblandingen i 20 minutter og hev deretter temperaturen til omgivende temperatur. Overvåk forbruket

av utgangsmateriale ved tynnskiktkromatografi av alikotter under anvendelse av kloroform:ethylacetat (9:1) og hexan: ethylacetat (1:1). Man fant at prøven tok 2 timer etter hydantoinreaktanttilsetningen indikerte totalt forbuk av utgangsmateriale. 2,5 timer etter hydantointilsetningen ble reaksjonsblandingen helt over i 500 ml destillert vann inneholdende 7 g natriumbisulfitt. Natriumklorid ble til-satt inntil løsningen var mettet. Det utfelte faste materiale ble filtrert fra, vasket rikelig og ble deretter tørket ved 50° c under vakuum.

Det resulterende urene produkt ble renset ved preparativ kromatografi på 1000 micron silicagelplater under anvendelse av kloroform:ethylacetat (19:1). Det ønskede bånd ble eluert med ethylacetat, eluatet ble filtrert og deretter fordampet ved romtemperatur under dannelse av 1,3 g produkt (utbytte 65 % av teoretisk). Produktet ble omkrystallisert ved oppløsning i tilbakeløpskokende methylenklorid, filtrering og deretter erstatning av methylenkloridet ved tilbakeløpskokning med methanol og methanolen ble erstattet med destillert vann. Selvkiming fant sted. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og deretter tørket under vakuum ved 50° C under dannelse av den rene titelforbindelse: Xmaks 247 nm (£ 24 940) \ massespektrum (ingen "foreldre"-ion) 486, 484, 374, 372, 331, 313, 295, 277, 121, 95.

Eksempel 15

9a- klor- 21- fluor- 113, 17a- dihydroxy- 16a- methyl- l, 4- pregnadien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

A) 21- fluor- 17a- hydroxy- 16a- methyl- l, 4, 9( 11)-pregnatrien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

Omrør ved romtemperatur en blanding av 1,411 g 21-f luor-17ct-hydroxy-16a-methyl-l ,4,9(11) -pregnatrien-3, 20-dion [fremstilt ved prosedyren beskrevet av Herz et al., Jacs, 78, 4812(1956)], 1,623 g furoinsyreanhydrid og 1,923 g 4-dimethylamino-pyridin i 16 ml methylenklorid i 5 dager inntil tynnskiktskromatografi indikerer 80 - 85 % reaksjon. Luftfordamp methylenkloridet, triturer residuet med vann og oppsaml deretter det faste produkt ved filtrering. Tørk produktet ved 50° C under vakuum (utbytte 1,79 g). Rens det urene produkt ved preparativ tynnskiktskromatografi på 1000 micron silicagelplater under anvendelse av kloroform: ethylacetatblanding (først 9:1 og deretter 19:1-forhold) som fremkallende løsningsmiddel.. Eluer det ønskede bånd med ethylacetat, filtrer eluatet og fordamp ved romtemperatur under dannelse av et residuum på 1,3 5 g (utbytte 75,8 % av teoretisk). Omkrystalliser produktet to ganger fra methylenklorid under dannelse av hvite nåler av 21-fluor-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-17-(2'-furoat) (764 mg; utbytte 43 % av teoretisk): X maks 246,5 nm (e 25 430); massespektrum: 452, 437, 340, 325, 307, 279, 224, 171, 95.

B) 9a- klor- 21- fluor- llg, 17a- dihydroxy- 16a- methyl-1, 4- pregnadien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

Tilsett til en avkjølt løsning (0 - 2° C) opprettholdt under nitrogen, av 538,5 mg av produktet erholdt i trinn A i 12 ml tetrahydrofuran, under omrøring en løsning av 0,36 ml 70 %-ig perklorsyre i 0,8 ml destillert vann og umiddelbart deretter 187,5 mg 1,3-diklor-5,5'-dimethyl-hydantoin. Fjern reaksjonsblandingen fra isbadet etter 5 minutter, avbryt nitrogenstrømningen og omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 150 minutter inntil forbuk av utgangsmateriale er hovedsakelig fullført som indikert ved tynnskiktskromatografi av alikotter under anvendelse av hexan:ethylacetat (2:1). Hell produktblandingen i 700 ml destillert vann inneholdende 2 g natriumbisulfitt. Tilsett natriumklorid inntil løsningen er mettet.

Filtrer fra bunnfallet, vask rikelig med vann og tørk deretter ved 60° C under vakuum under dannelse av 597 g urent produkt (utbytte 96 % av teoretisk).

Rens det urene produkt ved preparativ tynnskiktskromatografi på 1000 micron silicagelplater under anvendelse av kloroform:ethylacetat (9:1). Eluer det ønskede bånd med ethylacetat, filtrer eluatet, fordamp løsningsmidlet og triturer deretter residuet med ether, og kast den over-liggende væske. Tørk produktet ved romtemperatur (utbytte 440 mg). Omkrystalliser fra en methylenklorid:hexanblanding ved tilbakeløpstemperatur under dannelse av 375 mg av den rene titelforbindelse: Xmaks 246 nm (methanol) (e 25 730); massespektrum: 505, 504, 469, 468, 356, 331, 313, 295, 277, 121, 95.

Eksempel 16

9a- klor- 113, 17a- dihydroxy- 16a- methyl- 21- thiol- l, 4- pregnadien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- pivalat

A) 93, lip- epoxy- 17a- hydroxy- 16a- methyl- 21- thiol- l, 4-pregnadien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- pivalat Fremstill en blanding av 236,3 g 93,113~epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-21-thio-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-pivalat (fremstilt etter den prosedyre som er beskrevet i britisk patentskrift 2 037 290A), 206 mg fuorinsyreanhydrid og 244,4 mg 4-dimethylaminopyridin i 2 ml methylenklorid. Omrør blandingen i en forseglet 7,4 ml's ampulle i 160 minutter ved hvilket tidsrom reaksjonen er hovedsakelig fullført som indikert ved tynnskiktskromatografi av en prøve på silicaplater under dannelse av kloroform:ethylacetat (19:1) som elueringsmiddel og deretter hexan:ethylacetat (2:1). Fordamp produktblandingen ved romtemperatur og triturer residuet med destillert vann. Filtrer fra det uløselige materiale og tørk ved 60° C under vakuum.

Rens det urene produkt ved preparativ tynnskikts-kromatograf i på 1000 micron silicagelplater under anvendelse av kloroform:ethylacetat som elueringsmiddel. Ekstraher det ønskede bånd med ethylacetat og fordamp de resulterende ekstrakter ved romtemperatur. Omkrystalliser fra en methylenklorid:diethylether:hexanblanding under dannelse av 229 mg (utbytte 81 % av teoretisk) av 90, ll|3-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-21-thiol-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-pivalat: X maks250 nm (methanol) (e 30 320); massespektrum: 566, 538, 454, 435, 323, 295, 121, 112, 95, 85, 57.

B) 9a- klor- liP, 17a- dihydroxy- 16a- methyl- 21- thiol- l, 4- pregnadien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- pivalat

Fremstill en suspensjon av 185 mg av produktet

fra trinn A i 1,5 ml iseddik. Anbring denne i en 7,5 ml's ampulle, avkjøl til 10° C og tilsett deretter under omrøring 0,3 ml av en iseddikløsning av hydrogenklorid (inneholdende 10,9 mg HC1 pr. ml eddiksyre). La innholdet i ampullen an-ta romtemperatur og hell over i destillert vann etter 45 minutter. Filtrer fra bunnfallet, vask med vann, fortynnet natriumcarbonatløsning og igjen med vann. Tørk over natten under luftsug under dannelse av 185 mg urent produkt.

Rens det urene produkt ved tynnskiktskromatografi på 1000 micron silicagelplater under anvendelse av kloroform: ethylacetat (19:1) som elueringsmiddel. Ekstraher det ønskede bånd med ethylacetat, fordamp løsningsmidlet og ekstraher deretter residuet med en methylenklorid:diethylether-hexanblanding. Fjern løsningsmidlet under luftfordampning ved romtemperatur og tørk deretter under vakuum ved 50° C under dannelse av 142 mg (utbytte 72 % av teoretisk) av produktet. Omkrystalliser fra methylenklorid:hexanblanding ved tilbakeløpstemperatur under dannelse av hvite nåler. Tørk under vakuum ved 50° C under dannelse av 101 mg (utbytte 52 % av teoretisk) av titelforbindelsen: X maks

245 nm (methanol) (er 26 330) . Massespekteret var i over-ensstemmelse med strukturen av titelforbindelsen (molekyl-

vekt 603,155) som vist ved topptilpasning; funnet: m<+> 566 (svarende til tap av HC1:36), m<+> 471 (svarende til tap av H2C.S.CO.t-Bu:131).

Eksempel 17

9a- klor- llg, 17a, 21- trihydroxy- 16a- methyl- l, 4- pregnadien-3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- methoxyacetat

Fremstill en løsning av 480 mg 17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4 ,.9 (11) -pregnatrien-3 ,20-dion-17- (2 '-furoat) - 21-methoxyacetat i 9 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til 0 -

2° C og under nitrogen tilsett under omrøring en løsning av 0,17 ml 70 %-ig perklorsyre i 0,42 ml destillert vann etterfulgt umiddelbart av 127 mg 1,3-dikior-5,5-dimethyl-hydan-toin. Omrør i 5 minutter og fjern deretter isbadet, avbryt nitrogenstrømningen og la temperaturen stige til romtemperatur. La blandingen stå i 2 timer og hell deretter reaksjonsblandingen over i en vandig natriumbisulfittløsning (1,4 g NaHS03 i 400 ml- destillert vann). Tilsett natriumklorid til metning. Filtrer det faste produkt, vask med destillert vann, delvis lufttørk og fullfør tørkingen ved 60° C under vakuum.

Rens produktet ved preparativ tynnskiktskromatografi på 1000 micron silicagelplater under anvendelse av kloroform:ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel. Ekstraher det ønskede bånd med ethylacetat, filtrer ekstraktet, fordamp løsningsmidlet og tørk residuet ved 60° C under vakuum under dannelse av 240 mg produkt. Omkrystalliser fra vandig aceton ved tilbakeløpstemperaturen under dannelse av fine nåler av ren titelforbindelse: (utbytte 207 mg); X maks

247 nm (e 25 680); massespektrum (ingen 576, 574),

528, 473, 471, 443, 435, 426, 407, 389, 363, 345, 333, 331, 315, 313, 295, 277, 121, 95.

Eksempel 18

9a- klor- lip, 17a, 21- trihydroxy- 16a- methyl- l, 4- pregnadien-3, 20- dion- 17-( 2± furoat)- 21- acetat

Behandl 615,6 mg 17a,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat på lignende måte som beskrevet i Eksempel 17 under dannelse av rensing av 256 mg (utbytte 37,6 % av teoretisk) av den rene titelforbindelse: Amaks 247 nm (e 26 820); massespektrum 545,544, 473, 471, 333, 331, 315, 313, 295, 279, 277, 95, 43.

Fremstill alternativ titelforbindelse under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 16. Eksempel 19

9a- fluor- 16a- methyl- llg, 17a, 21- triol- l, 4- pregnadien- 3, 20-dion- 17-( 2'- furoat)- 21- acetat

A) 9a- fluor- 16a- methyl- lip, 17a, 21- triol- l, 4- pregnadien- 3, 20- dion- llg- trifluoracetat- 21- acetat

Fremstill en løsning av 1,36 g trifluoreddiksyre-anhydrid i 10 ml pyridin. Tilsett 5 ml av dette reagens, avkjøl til 0 - 2° C til en avkjølt løsning av 434,5 mg dexamethasonacetat i pyridin. Omrør i 15 minutter og hell deretter den resulterende grønne løsning i 200 ml 3,6N svovelsyreløsning.

Filtrer fra det grønne faste materiale, vask med vann, suspender dette på nytt i vann, omrør, filtrer igjen, vask og tørk under vakuum ved romtemperatur. Det urene produkt ble renset ved preparativ kromatografi på 1000 micron silicagelplater under anvendelse av kloroform:ethylacetat (9:1). Det ønskede omipåde ble ekstrahert med ethylacetat, ekstraktet ble deretter filtrert og fordampet ved romtemperatur. Det urene produkt ble gjort fast med diethylether og hexan og deretter tørket ved 50° C under vakuum ved dan-nlse av titelforbindelsen (198 mg, utbytte 37 % av teoretisk). B) 9a- fluor- 16a- methyl- llB, 17a, 21- trihydroxy- l, 4- pregnadien- 3, 20- dion- lip- trifluoracetat- 17-( 2'- furoat)- 21-acetat

Behandl på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2A 150 mg av produktet fra trinn A i methylenklorid med en reaksjonsblanding 2-furoylklorid og 4-dimethylaminopyridin, og omrør reaksjonsblandingen i 66 timer. Fortynn reaksjonsblandingen med methylenklorid, vask med vann, deretter med IN HC1 etterfulgt av fortynnet natriumcarbonatløsning og deretter vann justert til pH 5-6. Tørk methylenklorid-løsningen over magnesiumsulfat, filtrer dg luftfordamp deretter til et residuum på 162 mg. Rens ved kromatografi på 1000 micron silicagelplater under anvendelse av kloroform: ethylacetat som elueringsmiddel som beskrevet i Eksempel 2A. Oppløs produktet i diethylether, filtrer og fordamp deretter. Tørk ved 50° C under vakuum under dannelse av 50 mg produkt. C) 9a- fluor- 16a- methyl- liP, 17a, 21- trihydroxy- l, 4-pregnadien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)- 21- acetat

Behandl 21 mg av produktet fra trinn A med 72 mg natriumbenzoat i 2 ml methanol i 3 timer under omrøring. Hell reaksjonsblandingen over i mettet, vandig natrium-kloridløsning. Filtrer fra det hvite bunnfall, vask med vann og tørk deretter ved romtemperatur.

Rens ved behandling med diethylether:hexan under dannelse av 25 mg av titelproduktet som er identisk med produktet erholdt i Eksempel 3B(1) ved reduksjon av et tilsvarende 11-keton.

Eksempel 20

A) 21- klor- 9P, llB- epoxy- 17a- hydroxy- 16a-methyl- 1, 4- pregnadien- 3, 20- dion

Fremstill en løsning av 5,0 g 9B,llB-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methy1-1,4-pregnadien-3,20-dion i 20 ml tørr pyridin. Avkjøl på et isbad og tilsett til den omrørte løsning under nitrogen dråpevis 1,1 ml mesylklorid. Fjern isbadet og fortsett omrøringen ved romtemperatur i 30 minutter. Tilsett 2,0 g lithiumklorid og fortsett omrøringen i ytterligere 150 minutter. Tilsett til en blanding av 150 ml

•ethylacetat og 100 ml destillert vann i en skilletrakt. Vask den organiske fase med fortynnet 3 %-ig vandig saltsyre, deretter mettet vandig natriumkloridløsning og til slutt mettet vandig natriumbicarbonatløsningø Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og fjern løsningsmidlet. Omkrystalliser fra methylenklorid:diethylether under dannelse av 4,62 g av titelforbindelsen fra de kombinerte masser. B) 21- klor- 9B, llB- epoxy- 17a- hydroxy- 16a- methyl-1, 4- pregnadien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

Fremstill under argon en løsning av 8 g 4-dimethylamino-pyridin i 250 ml tørr methylenklorid. Avkjøl på et isbad og tilsett til den omrørte løsning 6,0 ml 2-furoylklorid. Fjern fra isbadet, la temperaturen stige til romtemperatur og tilsett deretter 11,5 g av produktet fra trinn A. Tilsett etter 24 timer under hurtig omrøring 500 ml ethylacetat mettet med vann. Filtrer fra bunnfallet og fordamp deretter av løsningsmidlet fra filtratet under dannelse av det urene titelprodukt som anvendes uten ytterligere rensing i trinn C.

C) 9a, 21- diklor- llB, 17a- dihydroxy- 16a- methyl-1, 4- pregnadien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)

Tilsett til produktet fra trinn B 50 ml iseddik. Tilsett til den omrørte løsning under argon en løsning av 3,5 g vannfri hydrogenklorid i 125 ml iseddik. Omrør i 15 minutter og stans reaksjonen deretter med 500 ml destillert vann. Filtrer fra det faste materiale, omkrystalliser fra methanol: vann, tørk i 24 timer under vakuum under dannelse av 12,6 g av titelforbindelsen (utbytte .83 % av teoretisk) som er identisk med produktet erholdt i Eksempel 14.

Under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet i de foregående eksempler, kan de følgende forbindelser av generell formel I fremstilles: a) 9a,llB-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-butyrat: Xmaks 245 nm (e 23 600) 245 - 258 nm (bred); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 491, 489, 373, 371, 351, 349, 331, 279, 95, 91, 43; b) 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-11B,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-butyrat: Xmaks 247 nm (e 26 390); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 536, 456, 455, 315, 295, 95, 71;

c) 9a,llB-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat): Xmaks 243 nm (e 20 910)

(infleksjoner ved 247, 251 og 256 nm); massespektrum (ingen "foreldre"-ion); 491, 489, 351, 349, 315, 279,

95;

d) 9a,llB-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(3'-furoatJ: Xmaks 236 nm (e 17 400)

(infleksjoner ved 255, 262 og 268 nm); massespektrum

(ingen "foreldre"-ion): .491, 489, 410, 408, 389, 379,

377, 351, 349, 338, 306, 279, 95;

e) 9a,113,21-triklor-16B-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat): A maks 245 nm (e 23 420), 245 nm (e 22 950); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 491, 489, 351, 349, 315, 313, 279, 277, 95; f) 9a,llB-diklor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat); Amaks 245 nm (e 22 760); massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 488, 486, 451, 390, 376, 374, 351, 349, 340, 325, 315, 313, 279, 277, 95; g) 9a-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-llB,17a-21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat: Amaks 245 nm (e 25 270); massespektrum 526, 506, 415, 313, 112, 95; h) 9a,21-diklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113/17a-diol-3,20-dion-17-(2'-thenoat); Amaks 243 nm (e 23 500) (infleksjoner ved 262 og 272) ; massespektrum (ingen "foreldre"-ion): 502, 500, 451, 423, 295, 111, 91; i) 9a-klor-16-methylen-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat: Amaks 246 nm (e 24 370); massespektrum 542, 506, 469, 431, 295, 293, 111, 95; og j) 9a-fluor-21-klor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,ll,20-trion-17-(3'-furoat): Amaks 237 nm (e 18 570); massespektrum 504, 502, 453, 423, 405, 281, 96, 95. k) 9a,113,21-triklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,2 0-dion-17-(2'-thenoat):A maks 240 nm (£22 390), teoretisk (prosent) C 58,33 H 5,26 Cl 19,13, Funnet: C 57,90 H 5,10 Cl 19,34.

Som tidligere angitt utviser forbindelsene av generell formel I anvendbare corticosteroidaktivitet, i særdeleshet anvendbare anti-inflammatorisk aktivitet. Representative 3,20-dioxo-l,4-pregnadien-17a-ol-17-aromatiske heterocycliske carboxylater av generell formel I ble funnet å utvise uventet forhøyet anti-inflammatorisk aktivitet sammenlignet med de kjente meget sterke steroide referanseestere. Testet på mus med en modifikasjon av den velkjente 5-dagers crotonolje-kreødemtest (B.N..Lutsky, et. al., Arzneim.-Forsch. 29, 992, 1979), utviste 9a,110,21-triklor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat) en topisk styrke som var ca. åtte ganger høyere enn for det velkjente topiske anti-inflammatoriske middel beta-methason-17-valerat.

For topisk eller lokal administrering kan forbindelsene av formel I være i form av kremer, lotions, aero-soler, salver eller pulvere for behandling av alle cortico-steroid-følsomme dermatoser slik som kontakt- og allergisk-dermatitis, eczemas og psoriasis, eller kan være i form av ofthalmintiske suspensjoner eller nasale sprayer.

Salver og kremer kan formuleres på vanlig måte

med en vandig eller oljeaktig base ved tilsetning av egnede fortykningsmidler og/eller geleringsmidler.

Lotions kan på lignende måte formuleres med en vandig eller oljeaktig base og kan innbefatte vanlige sta-biliseringsmidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler, farvestoffer, par-fymer og lignende.

Pulvere kan formuleres under anvendelse av en hvilken som helst egnet pulverbase, f.eks. talkum, lactose, stivelse etc. Dråper kan formuleres med en vandig base eller ikke-vandig base også omfattende én eller flere dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, løselig^gjørende midler etc.

De farmasøytiske preparater kan innbefatte én

eller flere konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler.

Preparatene kan også inneholde andre aktive bestanddeler slik som antimikrobielle midler, i særdeleshet antibiotica.

Mengden av det aktive steroid i preparatene avhenger av den bestemte type formulering som skal fremstilles, men vil generelt være innen området fra 0,0001 % til 5 vekt%. For de fleste typer av preparater vil imidlertid den anvendte mengde være innen området fra 0,001 til 0,5 % og fortrinnsvis 0,01 til 0,25 %.

Den daglige dose av det farmasøytiske preparat vil, som for preparater inneholdende de tilsvarende 17-alkanoater, bestemmes av legen og vil avhenge av slike faktorer som arten og strengheten av den inflammasjon som skal behandles, alder og størrelse på pasienten og den spesifikke styrke av forbindelsen av formel I som skal administreres.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,20-dioxo-l,4-pregnadien-17-ol-17-aromatiske heterocycliske carboxylater av generell formel I:

hvori A er hydrogen eller forutsatt at Y er (H,|30H), kan A også være klor, fluor eller methyl; X er hydrogen eller fluor, klor eller brom; Y er oxygen, (H,(30H) eller, forutsatt at X er hydrogen, kan Y også være (H,H), eller forutsatt at X er klor eller brom, kan Y også være (H, (3-halogen) , hvor halogenet er fluor, klor eller brom og er i det minste like elektronegativ som X; Z er hydrogen, methyl, klor eller fluor; Z' er hydrogen, eller forutsatt at Z er hydrogen, kan Z<1 >også være fluor, klor eller brom; V er et acylradikal av thiofencarboxylsyre, pyrrolcarboxylsyre eller furancarboxylsyre eller methyl- eller halogen-substituerte derivater derav; W er (H,H), (H, laverealkyl), eller =CH2 og G er hydrogen, fluor, klor eller brom eller -QV-, hvori Q er et oxygen eller svovelatom og er hydrogen eller et acylradikal med opp til 8 carbonatomer, karakterisert ved én eller flere av følgende prosesser A-D: A: innføring av en ønsket estergruppe ved én eller fler av stillingene 17a og/eller 21 i et utgangsmateriale som ellers svarer til den generelle formel I, B: hydrolyse av en estergruppe tilstedeværende ved én eller flere av stillingene 11(3 og 21 eller av en 17a, 21-ortho-estergruppe , C: halogenering ved én eller flere av stillingene 9a,113 og 21 i et 9(11)-en, et 93,113-epoxyd eller et 21-reaktivt acylatutgangsmateriale under dannelse av en tilsvarende 9a,113-dihalo, 9a-halo-113~hydroxy eller 21-halo-forbindelse av generell formel I, og D: reduksjon ved 11-ketogruppen av et 11-on-utgangsmateriale under dannelse av en tilsvarende 113-hydroxyforbindelse av generell formel I.