NO791141L - 17beta-tiokarboksylsyreestere av 4-halogen-3-oksyandrost-4-enes, og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Abstract

17P-tiokarboksylsyreestere av 4-halogen-3-oksoandrost-4-ener samt fremgangsmåter for deres fremstilling.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye alkyl-, benzyl-eller fenyl-3-oksoandrost-4-en-17(3-tiokarboksylater og de tilsvarende androsta-1,4-diener som er angitt med formel (I)

i det etterfølgende. Mer spesielt angår oppfinnelsen anti-inflammatoriske 16a,17a-acetonider og 17oc-hydroksy-l6-metyl-forbindelser som i 4-stillingen er substituert med fluor, klor eller brom og eventuelt substitiert i 6-stillingen med fluor eller klor. Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske, anti-inflammatoriske preparater som innbefatter en forbindelse ifolge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med et farmasoytisk akseptabelt fortynningsmiddel." Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av disse nye forbindelsene.

Det er kjent visse 3-oksoandrost-4-en-17(3-karbok-sylsyrer som er substituert i 9-stillingen med klor eller fluor og i 11-stillingen med keto eller hydroksy eller en klorgruppe. Se f.eks. U.S. patent 3.828.080. Videre er det kjent at 3-oksoandrost-4-en-17|3-karboksylsyrer kan være substituert i både 9 oe- og 6a-stillingene med fluor, se f.eks. U.S. patenter 3.636.010 og 4.093.721.

Det er også kjent fra U.S. patent 3.989.686 til Phillipps et al fra Glaxo at steroider med formel (II) på tegningen

hvor

R<1>er H eller CH^,

2 3

R er H eller CH,,

3 3' p

R^ er H eller, når R er H, C1_g-alkoksy, C-L_^-alkyl, tiocyanato eller halogen,

R4 er H eller CH,,

5 3

R er C-, g-alkyl eventuelt substituert med halogen, eller NR R , hvor R og R er de. samme eller forskjellige, C^_g-alkyl eller R^ og R^ tilsammen med N-atomet danner en morfolino-, tiamorfolin- eller morfolingruppe substituert med C1_6-alkyl, og

de stiplede linjer i "A"-ringen representerer en eventuelt dobbeltbinding i disse stillingene. Disse forbindelsene kan brukes som smertestillende midler.

Videre er metyl-3(3-acetoksyallotiol-cholonat og mety-3|3-acetoksy-etiotiolchol-5-enat kjente forbindelser.

Se f.eks. Jerger et al, Heiv. Chem. Acta. 29, 684-92 (1946).

Man har nå oppdaget en hittil ukjent serie av 3-oksoandrost-4-en-17(3-tiokarboksylater som i 4-stillingen er substituert med fluor, klor eller brom og eventuelt substituert i 6-stillingen med fluor eller klor, og disse forbindelser er beskrevet her. Forbindelsene har god anti-inflammatorisk aktivitet og få skadelige sideeffekter.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser valgt fra gruppen som er representert med formel (I)

hvor

Z er svovel,

X"*" er fluor, klor eller brom,

X 2er fluor, klor eller hydrogen,

X^ er fluor, klor, brom eller hydrogen,

X<4>er =C=0 eller

eller kan også være

når J. er klor,

R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer, eller fenyli ~ eller benzyl eventuelt substituert med én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra 1-4 karbonatomer, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer og halogen,

R"*" er hydrogen eller alkanoyl med fra 2-6 karbonatomer når R 2 er hydrogen, oc-metyl eller |3-m.etyl eller OR 1 og R 2 tilsammen kan representere 16a,17a-isopropylidendioksy, og

den heltrukne og stiplede linje mellom C-l og C-2

representerer en enkelt- eller dobbeltbinding.

Videre angår oppfinnelsen anti-inflammatoriske far-masøytiske preparater som innbefatter minst ett egnet farma soytisk fortynningsmiddel i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av en forbindelse valgt fra gruppen representert ved formel (I) som definert ovenfor, hvor hver av substituentene er som definert her. Spesielt verdifulle forbindelser i denne sammenheng er angitt i det etterfølgende.

Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en inflammert tilstand hos pattedyr hvor man tilforer en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse valgt fra gruppen representert ved formel (I) ovenfor til nevnte pattedyr.

Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifdlge foreliggende oppfinnelse.

Formel (I) angir den generelle struktur på.forbindelser ifblge foreliggende oppfinnelse.

Formel (II) angir strukturen på visse tidligere kjente forbindelser.

Reaksjonssekvens A angir en fremgangsmåte for fremstilling av 16a, 17cc-acetonidforbindelser ifolge oppfinnelsen og representert ved formel (IA) hvor X<3>er fluor, klor eller brom.

Reaksjonsskjerna B angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse angitt ved formel (IB) hvor R"<*>" er alkanoyl med fra 2-6 karbonatomer, R 2 er a-metyl, (3-metyl eller hydrogen, og X^ "5 er fluor, klor eller brom.

Reaksjonssekvens C angir en fremgangsmåte for fremstilling av llp-hydroksyforbindelser ifblge oppfinnelsen og angitt ved formel (IC) og (IC) som er substituert i 9a-stillingen med hydrogen.

I sitt bredeste aspekt angår oppfinnelsen en forbindelse valgt fra de som er angitt ved formel (i), hvor

Z er svovel,

X"*" er fluor, klor eller brom,

X 2er fluor, klor eller hydrogen,

X 3 er fluor, klor, brom eller:hydrogen.

X<4>er =C=0 eller

eller er

når X<3>er

klor,

R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer eller fenyl eller benzyl eventuelt substituert med 1 substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra 1-4 karbonatomer, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer og halogen,

R"*" er hydrogen eller alkanoyl med fra 2-6 karbonatomer når R 2 er hydrogen, a-metyl eller (3-metyl eller OR 1 og R kan tilsammen representere 16a,17a-isopropylidendioksy, og

de hele og stiplede linjer mellom C-l og C-2 representerer en enkelt- eller dobbeltbinding.

En undergruppe av forbindelser ifolge oppfinnelsen er de som er angitt ved formel (i) hvor iX^~ er fluor eller

2 3

klor, X er fluor eller hydrogen, X^ er fluor, klor eller

4

hydrogen, X er

eller kan også være når Y? er klor, R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer, R er alkanoyl med fra 2-6 karbonatomer når R 2er a-metyl eller (3-metyl 1 2 eller OR og R tilsammen er isopropylidendioksy. En under-oppdeling av denne undergruppen innbefatter de forbindelser med formel (i) hvor R 2 er a-metyl eller (3-metyl, X 1 er fluor, 2 "5 4 X er hydrogen eller fluor, X^ er hydrogen eller fluor, X er og det er en dobbeltbinding mellom C-l og C-2. Av forbindelser i denne undergruppen er de foretrukne de som er angitt med formel (I) hvor X 1, X 2 og X 3 alle er fluor, R er metyl og OR"*" er acetat eller propionat. En annen undergruppe av forbindelser ifblge oppfinnelsen er de som har formel (i) og hvor R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer, OR 1 og R 2 tilsammen representerer l6a,17a-4 isopropylidendioksy, X er 1 2 3 X er fluor og X og J. er uavhengig av hverandre hydrogen eller fluor. En underoppdel-ing av denne undergruppen innbefatter forbindelser med formel (I) hvor R er metyl eller etyl (spesielt metyl). Foretrukne 1 2 3 forbindelser fra denne undergruppen er de hvor X , X og T alle er fluor.

Ved definisjons av forbindelsene ifblge foreliggende oppfinnelse innbefatter begrepet "alkyl" både rette og grenede alkylgrupper, og innbefatter alkylgrupper med fra 1 - 6 karbonatomer såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isoamyl, n-heksyl o.l. Fenyl- og benzylsubstituentene kan være substituert på fenylringen i 2-, 3- eller 4-stillingene med én substituent såsom alkoksy med fra;1 - 4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, t-butoksy o.l.), alkyl med fra 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, t-butyl, n-butyl etc), eller et halogenatom såsom fluor, klor, brom eller jod. Substitu-sjonen er fortrinnsvis i 2- eller 4-stillingene.

Med begrepet "alkanoyl" forstås et radikal med

0

4 4

formel R -C hvor R er en alkylgruppe med fra 1-5 karbonatomer og kan f.eks. være acetyl, propionyl, butyryl, vale-ryl, kaproyl o.l.

Ved navnsetting av forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse er substituentene på androstanringen angitt alfabetisk, og forbindelsene er alkyl- (eller fenyl- eller benzyl)-17|3-tiokarboksylater. Hvis f.eks. i formel (i) oven-12 3 4 1

for X og X er fluor, X. og X er klor, R er metyl, R er acetoksy og R 2 er a-metyl, så blir betegnelsens navn metyl-17atacetoksy-9a,lip-diklor-4,6a-difluor-l6a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17|3-tiokarboksylat. Hvis på den annen side R er hydrogen, men X1, X^, X<3>, X4, R1 og R^ er det samme,

så vil forbindelsen bli betegnet 17a-acetoksy-8a, ll(3-diklor-4,6a-difluor-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17p-tiokarboksyl-syre.

Videre angår foreliggende oppfinnelsen fremstillingen av forbindelser ifblge oppfinnelsen, ved at man omdanner en passende androst-4-en-17(3-karboksylsyre (eller et reaktivt derivat av en slik syre) til et tilsvarende 17P-tiokarboksylat. Denne omdannelsen utfores ved å reagere en passende androst-4-en-17(3-karboksylsyre (eller et reaktivt derivat av den) med et molart overskudd (ca. 1,05 - ca. 5 molarekviva-lenter basert på steroidet) av et egnet basisk salt, f.eks.

et alkalimetallsalt med formelen RSH, hvor R er en passende alkyl-, benzyl- eller fenylgruppe. Representative alkali-metallsalter innbefatter natriummetylsulfid, natriumetylsul-fid, natriumbenzylsulfid, natriumfenylsulfid, kaliummetylsul-fid o.l. Alkalimetallsaltet kan reageres direkte med det reaktive derivat av 17|3-karboksylsyren, eller saltet kan dannes in situ ved å blande et alkalimetallhydrid, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid, med et alkyl-, fenyl eller benzylsulfid. Tioforestringen skjer lett ved temperaturer mellom 10 og 100°C (fortrinnsvis ved romtemperatur på fra 20 - 25°C) i et egnet

inert opplbsningsmiddel såsom dimetylformamid, dietylformamid, dimetylacetamid o.l.

Det reaktive derivat av 17|3-karboksylsyren kan være et syreklorid, men er fortrinnsvis et "blandet anhydrid såsom dialkylfosfatesteren fremstilt ved å reagere et dialkyl- (1 - 4 karbonatomer) klorfosfat (f.eks. dietylklorfosfat) med en passende 17P-karboksylsyre i et inert opplbsningsmiddel såsom tetrahydrofuran (THF) under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen, ved temperaturer mellom 10 og 50°C, fortrinnsvis 20 - 25°C

Flere kjente fremgangsmåter kan brukes for å fremstille forbindelsene ifblge foreliggende oppfinnelse fra kjente pregnaner. Disse er angitt i reaksjonsskjemaene A -

C.

Reaksjonsskjerna (A) angir en i alt vesentlige tre-trinnsprosess for fremstillingen av 16a, 17oc-acetonidforbindelser ifblge oppfinnelsen, og de angitte trinn kan utfores i en likeverdig rekkefolge. Ett trinn er å eliminere 21-karbonatomet fra et egnet 21-hydroksy-6oc-fluor-pregnan eller en egnet ester av denne, et annet trinn er å fluorinere, klori-nere eller bromere ved 4-stillingen, og det tredje trinn er å danne tiokarboksylatet. I reaksjonsskjerna (A) er R en egnet alkyl-, benzyl- eller fenylgruppe slik denne er definert i sin videste forstand, R? er alkanoyl med fra 2-6

karbonatomer, X er

eller

R 4 er metyl eller

etyl, og X er fluor, klor eller brom. I reaksjonsskjemaet er fluorineringen (klorineringen eller bromeringen) en tre-trinnsprosess, elimineringen av 21-karbonatomet er i alt vesentlig en éntrinnsprosess, mens tioforestringen er en éntrinnsprosess.

Elimineringen av et 21-karbonatom fra et egnet pregnan angitt ved formlene (l) eller (9), kan lett utfores ved hjelp av kjente fremgangsmåter ved å bruke natriumhypo-bromitt eller hypojoditt slik det er beskrevet i U.S. patent 2.769.822 eller ved å bruke natriumperjodat. Fortrinnsvis blir imidlertid elimineringen av 21-karbonatomet utfort ved å bruke et alkalimetallkarbonat i alkohol i nærvær av oksygen. I sistnevnte tilfelle blir reaksjonen utfort ved rom temperatur og atmosfærisk trykk, mens man brukker en oksygen-kilde f.eks. fortrinnsvis luft. Vanligvis vil reaksjonen være fullstendig i lbpet av mindre enn 72 timer når en konstant strom av luft bobles inn i den rbrte reaksjonsblandingen, hvorved man får en forbindelse med formel (2) eller (10) henholdsvis.

Så snart en slik forbindelse er fremstilt, kan

denne lett tioforestres ved fremgangsmåter som er beskrevet i det etterfølgende, hvorved man får 17(3-tiokarboksylatet med formel (3) eller (IA) henholdsvis.

Forbindelsen med formel (3) kan så igjen fluori-neres, klorineres eller bromineres (kollektivt i det etter-følgende betegnet halogenering) i 4-stillingen ved å bruke en tretrinns halogeneringsteknikk.

Forste trinn i denne fremgangsmåten utfores ved å omsette en forbindelse med formel (3) slik at man får dannet en forbindelse med formel (4) hvor R<4>0 er metoksy eller etoksy. Dette kan f.eks. utfores ved å reagere et stort molart overskudd av trimetylortoformat i metanol eller trietylortoformat i etanol i nærvær av en katalytisk mengde (dvs. mindre enn 5 vekt-%) av en egnet syrekatalysator såsom rykende svovelsyre ved kokepunkt for blandingen eller lavere. Det er fore-trukket å bruke temperaturer fra 50 - 55°C. Vanligvis vil molforholdet ortoformat til steroid være ca. 10:1 til 30:1.

Så snart reaksjonen er ferdig, tilsetter man en base for å nøytralisere syren, og det resulterende produkt med formel (4) innvinnes og renses på velkjent måte, f.eks. ved omkrystallisering, kromatografi etc.

Forbindelsen med formel (4) kan så halogeneres ved

å bruke perklorylfluorid (CIO^F) eller trifluormetoksyfluorid (CF^OF) som fluorineringsmiddel, en kilde for positivt klor såsom N-klorsuccinimid, diklorhydantoin etc. som kloriner-ingsmiddel, feller N-bromsuccinimid som bromineringsmiddel, hvorved man får fremstilt 3-keto-4a-fluor- (klor- eller brom-) steroid med formel (5).

I forbindelse med CIO^F, som er en gass, så tilsetter man omtrentlig en ekvimolar mengde, dvs. fra ca. 1 - 1,1 mol CIO^F pr. mol av forbindelsen med formel (4) inn i blandingen som vanligvis er i form av en opplosning hvor hoved- mengden er aceton, fortrinnsvis 90 volum-%, og en mindre mengde vann, fortrinnsvis ca. 10%, og tilsatsen skjer i lbpet av 1-3 timer ved -75 - 20°C, idet man fortrinnsvis starter ved ca. -75°C og langsomt lar reaksjonsblandingen bli oppvarmet til romtemperatur. Diklorhydåntoin eller N-bromsuccinimid omsettes ved å bruke et opplbsningsmiddel såsom aceton og vann eller tetrahydrofuran og vann for derved å få opplost reaktantene, hvoretter man tilsetter halogeneringsopplbsning-en til forbindelsen i et lignende opplbsningsmiddel ved temperaturer fra -50 til +50°C.

Ifblge et annet trekk av oppfinnelsen blir den resulterende forbindelse med formel (5) innvunnet og omsatt med

en egnet base såsom alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, i et egnet oksygenert hydrokarbonopplbsningsmiddel såsom en alkanol, f.eks. metanol, i en inert atmosfære for derved

å få omleiret pregna-1,5-dienet til det forbnskede 4-fluor-(4-klor- eller 4-brom)-3-oksopregna-l,4-dien med formel (IA).

Det tor være innlysende at en forbindelse med formel (7) lett kan halogeneres til en forbindelse med formel (9) via mellomproduktene (7) og (8) ved samme halogenerings-prosess som er angitt ovenfor.

Så snart man har fått fremstilt det forbnskede 3-keto-androsta-1,4-dien med formel (IA), så kan denne forbindelsen lett selektivt hydrogeneres over 1-2-bindingen ved

hjelp av kjente fremgangsmåter, hvorved man får fremstilt det tilsvarende 3-keto-androst-4-en.

Reaksjonsskjema B viser en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifblge oppfinnelsen hvor R"<*>"er alkanoyl, R 2 er a-metyl, p-metyl eller hydrogen, Ylr 3 er fluor, klor

12 4

eller brom og X , X , X og R er som definert ovenfor, og det

3 4

samme gjelder K og R . Fremgangsmåten er i alt vesentlig den samme som angitt i reaksjonsskjerna A, bortsett fra at en alkanoylgruppe, r\ fores inn i formel (12) og (11) for derved å få fremstilt forbindelser med formlene (13) og 0-7) henholdsvis. Dette gjbres ved å reagere en forbindelse med

formlene (12) eller (11) med et egnet anhydrid såsom propionsyreanhydrid, eddiksyreanhydrid, smbrsyreanhydrid, valerinsyreanhydrid e.l. i et egnet opplbsningsmiddel såsom lavere alka-

noi (f.eks. metanol, etanol) eller et overskudd av selve an-hydridet, i nærvær av en organisk base såsom et amin (f.eks.

. 4

pyridin, trietylamin;. I det tilfelle at X er

o sa

blir fortinnsvis tilstrekkelig anhydrid (f.eks. eddiksyreanhydrid) omsatt i nærvær av etylamin og dimetylaminopyridin

slik at man får dannet ll(3-17oc, 21-triacetoksysteroidet med formel (17)• Den resulterende forbindelse kan så halogeneres i 4-stillingen slik det er angitt ovenfor for reaksjonsskjerna A, og 21-karbonatomet fjernes slik det er nevnt ovenfor, hvorved man til slutt får dannet alkyl-, fenyl- eller benzyl-17p-tiokarboksylatet (IB).

I de tilfeller hvor forbindelsen med formel (20) er en ll(3-17a, 21-triacetoksyforbindelse, så blir den fortrinnsvis forst hydrolysert ved å bruke en svak base såsom kaliumkarbonat i metanol ved temperaturer fra 10 - 50°C, f.eks. romtemperatur, hvorved man får dannet llp-17a,21-trihydroksyfor-bindelsen med formel (21). Denne kan så omsettes med kaliumkarbonat og oksygen til en forbindelse med formel (22) som

så alkanoeres i 17oc-posisjonen ved å bruke propionsyreanhydrid

slik det er beskrevet ovenfor, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (23). Denne kan så omsettes til en forbindelse ifolge foreliggende oppfinnelse med formel (IB) slik det er diskutert ovenfor.

Alternativt så kan 21-karbonatomet fjernes forst slik at man får fremstilt en forbindelse med formel (12). Denne kan så omsettes med et egnet anhydrid til en forbindelse med formel (13) som så igjen kan tioforestres til en forbindelse med formel (14) og så halogeneres til en forbindelse med formel (IB).

Så snart 1,4-dienet med formel (IB) er fremstilt, så kan denne forbindelsen lett omdannes til det tilsvarende 4-[én;ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. en hydrogenering med tris (trifenylfosfin)-klorrhodium i etanol.

Hvis X i forbindelsen med formel (I) er hydrogen, så kan man anvende reaksjonsskjema C hvor utgangsforbindelsen er representert ved formel (24), hvor OR<1>og R<2>kan være 16a, 17a-acetonid eller R 1 er H eller alkanoyl når R 2 er a-metyl,

P-metyl eller hydrogen, R^ 3 og R 5 er alkanoyl, X 1 er fluor,

2

klor eller brom, og R er som definert ovenfor og X er fluor, klor eller hydrogen.

I fbrste trinn kan forbindelsen med formel (24) alkanoeres med 17oc-, lip og 21 som nevnt tidligere. Deretter skjer 4-halogeneringen gjennom et intermediært enamin med formel (26) som dannes ved å omsette forbindelsen med formel (25) med et egnet amin såsom pyrrolidin, i et inert organisk

opplbsningsmiddel såsom benzen eller metanol ved temperaturer fra 10 - 100°C, fortrinnsvis 50 - 55°C

De andre trinn i den ovennevnte reaksjonssekvens er i alt vesentlig som nevnt tidligere. Omdannelsen av en forbindelse med formel (28) til en med formel (30) eller (IC) eller (IC<1>) utfores på velkjent måte f.eks. ved koking under tilbakelbp i dioksan og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i tilstrekkelig langt tidsrom (vanligvis mindre enn 24 timer) hvorved man får dannet forbindelsen med formel (30) eller (IC).

Utgangsforbindelsene for reaksjonsskjemaene A-C

representert ved formlene (i), (11) eller (24) kan lett fremstilles ved at man går ut fra kjente forbindelser og anvender kjente fremgangsmåter.

Egnede 21-hydroksy-3,20-dioksdpregn-4-en eller preg-na-1,4-diener innbefatter kjente forbindelser som kortikoste-ron, hydrokortison, prednisolon, p-metason, deksametason, parametason, triamcinolon-acetonid, fluocinolon-acetonid o.l. Ved å anvende fremgangsmåter som i og for seg selv er kjente fra steroidteknikken, kan relativt enkle strukturer omdannes til andre etter bnske.

F.eks. kan 6-fluor- eller 6-klor-utgangssteroider fremstilles fra kjente steroider såsom 17ct-hydroksy-progesteron eller hydrokortison yed å behandle et 3-métoksy-pregna-3,5-dien (fremstilt ved å omsette et 3-keto-pregn-4-en med trietylortoformat i metanol) med perklorylfluorid i dimetylformamid eller diklorhydantoin i aceton.

Andre 6-fluorsteroider som kan brukes som utgangsforbindelser i foreliggende fremgangsmåte for derved å få fremstilt de nye 17P-tiokarboksylsyrederivater ifblge foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i litteraturen og i U.S.-patent er og andre patenter, se f.eks. U.S. patentene 3.983.73,. 2.983.839, 3.053.838, 3.057.858, 3.124.251, 3.126.375, 3.201 391 og 3.248.389.

9a-fluor-, -klor- eller -bromgruppen kan introduser-es ved å behandle et 9P, ll(3-oksidosteroid med hydrogenfluorid, hydrogenklorid eller hydrogenbromi-d [henholdsvis, i et inert, ikke-vandig, fortrinnsvis vannfritt opplbsningsmiddel eller blanding av opplbsningsmidler. Se f.eks. U.S. patent 3.211.758 hvor man anvender et hydrogenfluorid/ureakompleks. Nevnte 9(3, ll(3-oksidosteroid kan fremstilles fra det tilsvarende pregna-l,4,9(H)-trien.

Pregna-1,4,9(ll)-trien-3,20-dioner eller de tilsvarende 4,9(ll)-diener er velkjente eller kan lett fremstilles ved å behandle et kjent 11-hydroksysteroid,såsom prednisolon, 6a-fluor-prednisolon eller lignende, i dimetylformamid og pyridin og reagere dette med metansulfpnylklorid med ca. 5% svoveltrioksyd ved romtemperatur i fra 20 - 24 timer, og deretter ekstrahere blandingen med metylenklorid og utfore videre innvinning etter den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 3A i U.S. patent 3.009.933 utstedt til Robinson.

Pregna-1,4,9(ll)-trienene eller 4,9(ll)-dienene kan også omdannes til utgangsforbindelser for reaksjonsskjemaene A, B og C ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. De

kan f.eks. behandles med klor etter den fremgangsmåte som er beskrevet i U.S. 3.009.933. hvorved man får det tilsvarende

9a,llp-diklorpregna-1,4-dien (dvs. X<3>er klor ogX<4>er

9a-brom-ll(3-hydroksy-forbindelsen eller 9a-klor-ll(3-hydroksy-forbindelsen kan fremstilles ved å omsette et passende pregna-1,4,9(ll)-trien i dioksan med dibromhydantoin eller diklor-

i hydantoin,- henholdsvis. Forbindelsene kan isoleres og renses og så omsettes med natriumhydroksyd hvorved man får det tilsvarende 9(3,ll(3-epoksyd som så behandles med HC1, HBr eller HF som nevnt ovenfor.

Et ll(3-hydroksy (9-usubstituert)-steroid kan lett fremstilles fra et 3-keto-6a-substituert-pregna-l,4-dien eller

-pregn-4-en ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. ved å anvende Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella bain-. ieri, Curvularia lunata eller en annen egnet mikroorganisme i et egnet medium som selektivt gir det forbnskede ll(3-hydroksy-

steroid.

16-metylgruppen kan innfores ved å behandle det tilsvarende 20-keto-l6-pregnen med metylmagnesiumbromid i nærvær av-kobberklorid i en eter, f.eks. tetrahydrofuran. 20-keto-16-pregnen-steroidet kan fremstilles ved å behandle 3,20-bis-semikarbazonet av et 3,20-diketo-17a-hydroksy-steroid med iseddik og eddiksyreanhydrid og så la det resulterende produkt bli omsatt med vandig pyrodruesyre.

17oc-hydroksygruppen kan innfores i samband med 16(3-metylgruppen ved forst å behandle det tilsvarende 16-metyl-pregn-16-en (som fremstilles ved å behandle det tilsvarende pregn-l6-enet i diazometan og så oppvarme det resulterende produkt til 180°C), med hydrogenperoksyd i et vandig basisk medium, hvoretter man lar det resulterende 16,17-oksido-l6-metyl-steroid omsette seg med hydrogenbromid i iseddik. Det resulterende 16,17-bromhydrin hydrogeneres ved hjelp av en palladiumkatalysator, hvorved man får det tilsvarende 16(3-metyl-17a-hydroksyderivat.

17a-hydroksygruppen kan innfores i samband med 16a-metylgruppen ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. av den typen som er beskrevet av Edwards et al in Journal of the American Chemical Society 82, 2318-22, 1960. I denne fremgangsmåte blir et passende 21-substituert l6a-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion omdannet til 20-enolacetat ved koking under tilbakelop med eddiksyreanhydrid og nylig destillert acetyl-klorid. 20-enolacetat kan innvinnes og omsettes med monoper-ftalsyre i eter og benzen, hvorved man får fremstilt 17,20-epoksydet som så behandles med metanol og vandig kaliumhydrok-syd til l6oc-metyl-17oc-hydroksy-steroidet som så isoleres på kjent måte.

Forbindelser ifblge foreliggende oppfinnelse kan brukes for behandling av inflammerte tilstander hos pattedyr, mer spesielt kan de brukes for å lindre inflammatoriske manifestasjoner av såkalte kortikosteroide, reaktive dermatoser. En fbrste bedbmmelse av den anti-inflammatoriske aktiviteten kan gjbres ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet av McKenzie, S.W. og Stoughton, R.B. "Method for Comparing Per-cutaneous Absorption of Steroids", Arch. Dermat, 86, -608 (1962) eller modifikasjoner av denne fremgangsmåte.

Vanligvis blir inflammatoriske manifestasjoner hos pattedyr og da spesielt mennsker, bekjempet ved å behandle pasienten med en terapeutisk effektiv mengde av nye steroider ifolge oppfinnelsen, dvs. en mengde som er tilstrekkelig til at mzn får en forbedring av den nevnte inflammatoriske mani-festasjonen. Fortrinnsvis blir steroidet forst opparbeidet til et egnet farmasøytisk preparat, slik det er beskrevet i det etterfolgende, og dette preparatet blir så plasert i kontakt med det området som skal behandles. En effektiv mengde vil være avhengig av den spesielle tilstand hos en pasient som skal behandles, men vil vanligvis være fra 0,001 - 10 vekt-% av det farmasøytiske preparat, fortrinnsvis mellom 0,01 og 1 vekt-%. Hvis man bruker den aktive ingredi-ens innenfor de nevnte variasjonsområder, så får man en terapeutisk effektiv dose uten at man får sideeffekter, dvs. at man påvirker den anti-inflammatoriske tilstanden uten at man skader på noen som helst måte det inflammerte området,.

Forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse har ikke bare anti-inflammatorisk aktivitet, men viser også meget liten grad av systemisk aktivitet slik dette kan måles ved kjente laboratorieprover. Dette gjor at man kan anvende effektive mengder'av de anti-inflammatoriske forbindelsene uten at man får en skadelig effekt på resten av pasientens system.

De nye steroider ifolge oppfinnelsen kan opparbeides med kjente og egnede farmasøytiske fortynningsmidler slik de brukes i kjente anti-inflammatoriske preparater. Vanligvis vil en effektiv mengde av steroidet utgjore mellom 0,001 til ca. 10 vekt-% av preparatet. Resten av preparatet vil være minst ett egnet fortynningsmiddel som kan innbefatte et farma-søytisk akseptabelt opplbsningsmiddel eller andre farmasøy-tisk akseptable additiver av den type som brukes for fremstilling av slike preparater.

Et farmasøytisk akseptabelt opplbsningsmiddel er

et som i alt vesentlig er ikke-toksisk og ikke-irriterende under de brukte betingelser, og kan lett opparbeides til kjente preparatformer såsom pulvere, kremer, salver, geler, skum, suppositorier, aerosoler, opplbsninger e.l. Spesielt

godt egnede opplosningsmidler innbefatter vann, glycerin, pro-pylenkårbonat og en glykol såsom 1,2-propylendiol (dvs. propylenglykol), ir, 3-propylendiol, polyetylenglykol med en mole-kylvekt fra 100 - 10.000, dipropylenglykol etc, samt bland-inger av de forannevnte opplosningsmidler.

En topikal krem kan fremstilles som en semi-fast emulsjon av olje-i-vann eller vann-i-olje. Et krembasert preparat er pr. definisjon en emulsjon som er et tofasesystem hvor den ene fase er en væske (f.eks. fett eller olje) som er dispergert som små dråper i et annet stoff (f.eks. en glykol-vann-opplbsningsmiddelfase) som kan brukes som det primære opplosningsmiddel for de nye steroider, og et krem-preparat kan inneholde fettalkoholer, overflateaktive midler, mineraloljer eller petrolatum eller andre typiske farmasøy-tiske fortynningsmidler og additiver såsom antioksydasjonsmidler, antiseptika eller forenlige fortynningsmidler. En typisk sammensetning av en krem er angitt i den folgende tabell:

Fettalkoholen, det ikke-ioniske overflateaktive mid-del og andre tilsetningsmidler og additiver er beskrevet i U.S. patent 3.934.013 utstedt til Poulsen.

De nye steroider ifolge foreliggende oppfinnelse kan også opparbeides som salver. En "klassisk" salve er en semi-fast, vannfri sammensetning som kan inneholde mineral-olje, hvitt petrolatum, et egnet opplosningsmiddel såsom en glykol, og kan innbefatte propylenkarbonat og andre farmasby-tisk egnede additiver såsom overflate aktive midler, f.eks. "Span" og "Tween" eller ullfett (lanolin) sammen med stabili-serende forbindelser såsom antioksydasjonsmidler og andre fortynningsmidler av den type som er nevnt tidligere. Det er i det etterfølgende gitt et eksempel på en typisk sammensetning av "klassisk" salve:

En annen egnet salvesammensetning hvor man anvender propylenkarbonat er beskrevet i U.S. patent 4.017.615 utstedt til Shastri et al med tittelen "Propylene Carbonate Ointment Vehicle" og U.S. patent 3.924.004 utstedt 2. desember 1975 til Chang et al med tittelen "Fatty Alcohol-Propylene Carbonate-Glycol Solvent Cream Vehicle". Det fSigende er en typisk sammensetning av en salve inneholde propylenkarbonat:

Egnede opplosningsmidler, overflateaktive midler, stabilisatorer etc. er beskrevet i U.S. patent 3.934.013.

En egnet "ikke-klassisk", vannfri, vannvaskbar "salvetype" er beskrevet i U.S. patent 3.952.930 til Katz og Neiman, Et representativt preparat ifolge foreliggende oppfinnelse hvor man-bruker en slik type sammensetning er folgende:

Fremstilling I

Denne beskrivelse angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor

Z er oksygen,

X<1>er fluor, X 2er, fluor, klor eller hydrogen,

Yr er fluor, klor eller brom,

X er

eller er

når Y? er "Ci,

R er hydrogen,

R"*" er alkanoyloksy med fra 2-6 karbonatomer, og

2

R er hydrogen eller metyl.

A. 10 g flumetason ble ved romtemperatur behandlet med 50 ml Et^N og 50 ml eddiksyreanhydrid samt 2 g dimetylaminopyridin. Blandingen ble holdt på et dampbad i 5 timer. En undersøkelse av reaksjonsblandingen ved hjelp av tynnsjiktkromatografi hvor man brukte 10% etylacetat/90% diklormetan viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble avkjolt på et isbad og langsomt fortynnet med vann til et volum på

2 liter. Man fikk et semi-krystallinsk bunnfall som ble frafiltrert, vasket med vann og opplost i 200 ml diklormetan, torket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til torrhet. Residuet ble opplost i diklormetan, hvoretter oppløsningen ble fort gjennom en kolonne av 100 g silisiumdioksydgel og eluert med 100% diklormetan og så 4% etylacetat i samme opplosningsmiddel. De homogene fraksjoner ble slått sammen og konsentrert til torrhet. Residuet ble utkrystalli-ser CH2Cl2/MeOH og filtrert. Filtratet ble torket på et dampbad og man fikk lip,17a,21-triacetoksy-6a,9a-difluor-l6a-metyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion. 10 g av det fremstilte triacetat ble behandlet med 150 ml trimetylortoformat og 50 ml vannfri metanol, idet man brukte 5 ml rykende svovelsyre som katalysator. Blandingen ble holdt på 40 - 50°C i en halv time, deretter tilsatte man 25 ml trietylamin, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Residuet ble opplost i 200 ml diklormetan, vasket tre ganger med 50 ml vann, torket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og opplosningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble opplost i 25 ml pyridin og yed romtemperatur behandlet med 5 ml eddiksyreanhydrid i 1 time. Blandingen ble langsomt fortynnet med 500 ml vann og rort ved romtemperatur i 4 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, opplost i 200 ml diklormetan, t6rket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til torrhet. Residuet ble kromatografert på 100 g silisiumdioksydgel i et diklormetan/heksan-system, og man fikk 7,5 g lip,17a,21-triacetoksy-6,9a-difluor-l6a-metyl-3-metoksy-pregna-l,3,5-trien-20-on, etter konsentrasjon av de homogene fraksjoner.

En blanding av 10g av trienoleteren fremstilt som beskrevet ovenfor i 300 ml 90% aceton/10% vann, blé ved romtemperatur behandlet med en langsom strom av perklorylfluorid i lopet av tre kvarter. Blandingen ble så fortynnet med 300 ml vann og acetonen eliminert under redusert trykk. Bunnfallet ble ekstrahert med diklormetan, vasket tre ganger med 50 ml vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til torrhet under redusert trykk. Residuet ble per-kolert gjennom en kolonne av 100 g silisiumdioksydgel og eluert med et diklormetan/heksan-system hvor man hadde bken-de polaritet på elueringsmidlet til 100% diklormetan. De. homogene fraksjoner som inneholdt lip,17a,21-triacetoksy-4a,6, 9a-trifluor-l6a-metyl-l,5-dien-3,20-dion ble slått sammen, konsentrert til torrhet og ga 5,3 g lip,17a,21-triacetoksy-4a,6,9a-trifluor-l6a-metyl-l,5-dien-3,20-dion. 10 g av dette dion i 300 ml metanol ble ved romtemperatur behandlet med 2 g vannfritt kaliumkarbonat under nitrogen i 1 time. Blandingen ble surgjort ved å tilsette 10 ml iseddik, blandingen ble så fortynnet med 300 ml vann og metanolen eliminert under redusert trykk. Dette ga,et krystallinsk bunnfall av 4a,6,9a-trifluor-lip,17a,21-tri-hydroksy-l6a-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion. 10 g 4,6a,9a-trifluor-llp;,;i7a,21-trihydroksy-l6a-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion i 300 ml vannfri metanol ble ved romtemperatur behandlet med 30 g vannfritt kaliumkarbonat under rbring i 24 timer mens luft kontinuerlig ble boblet gjennom reaksjonsblandingen. Metanol ble tilsatt med jevne mellomrom for å opprettholde det opprinnelige volum. Blandingen ble så fortynnet med 300 ml vann og surgjort med konsentrert saltsyre inntil pH ble 2. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk inntil mesteparten av metanolen var eliminert. Blandingen ble så avkjolt til romtemperatur og det krystallinske bunnfall frafiltrert og lufttorket, hvorved man fikk 4,6a,9a-trifluor-lip,17a-dihydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre. 10 g av denne karboksylsyren ble ved romtemperatur behandlet med 50 ml propionsyreanhydrid og 50 ml vannfri pyridin. Blandingen ble rbrt i 1 time, så langsomt fortynnet med vann til 2 liter mens blandingen ble avkjolt i et isbad. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og torket, hvorved man fikk 4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-pro<p>ion<y>loks<y>androsta-l, 4-dien-17|3-karboksylsyre.

På lignende måte fikk man ved å anvende passende utgangsforbindelser istedenfor flumetason, fremstilt de fbl-gende forbindelser: 9a, ll|3-diklor-4,6a-dif luor-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17(3-karboksylsyre, 9a-brom-4,6a-difluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre, 9a-klor-4,6a-difluor-ll(3-hydroksy-l6a^metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre, . 6a,9a-diklor-4-fluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17|3-karboksylsyre, . 9a-brom-6a-klor-4-fluor-ll(3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre, 4,9a-difluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-2-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17P-karboksylsyre, 9a-klor-4-fluor-lip-hydro|ksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17|3-karboksylsyre og 9a-brom-4-fluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17P-karboksylsyre. C. Ved å anvende eddiksyreanhydrid, n-smSrsyreanhydrid, valerinsyreanhydrid eller kaproinsyreanhydrid istedenfor nevnte propionsyreanhydrid, fikk man fremstilt de tilsvarende 17a-acetater, -n-butyrater, -valerater eller -kaproater,

dvs.

17a-acetoksy-4,6a,9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre,

17a-butyroksy-4,6a,9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17|3-karboksylsyre,

17a-kaproyloksy-4,6a,9a-trif luor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17p-karboksylsyre,

4,6a,9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-valeryloksyandrosta-1,4-dien-17(3-karboksylsyrer og lignende.

2

D. De ovennevnte forbindelser hvor R er (3-metyl eller H ble fremstilt fra utgangsforbindelser med en l6(3-metyl-substituent eller som er usubstituert ved'16-posisjonen, dvs. man fikk fremstilt folgende: 17a-acetoksy-4,6a,9a-trifluor-ll(3-hydroksy-l6(3-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre,

17a-butyroksy-4,6a,9a-trifluor-ll(3-hydroksy-l6|3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-karboksylsyre,

17a-kaproyloksy-4,6a, 9a-trifluor-ll(3-hydroksy-l6(3-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17|3-karboksylsyre,

4,6a, 9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6|3-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre, og lignende.

Fremstilling II

Denne beskrivelse angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (i) hvor

Z er oksygen,

X1 er fluor,

2

X er fluor eller hydrogen,

Yr er fluor, klor eller brom,

X<4>er

eller er

når X<3>er Cl,

R er hydrogen, og

12

OR og R danner tilsammen l6a,.17a-acetonid.

A. Ved å anvende fluocinolon-acetonid istedenfor flu-[ine t a sohTi"f rem s till ing" LJ^de r~T,~o g 'f orovrig bruke samme !f rem-fgångs~måte som- angitti-der, fikk man fremstilt 4,6a, 9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta.-l, 4-dien-17(3-karboksylsyre.

B. På lignende måte ved å anvende et passende utgangsmateriale istedenfor fluocinolon-acetonid i del A ovenfor, kan man fremstille andre forbindelser som folgende: 9a,lip-diklor-4,6a-difluor-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-karboksylsyre,

4,9a-difluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17|3-karboksylsyre,

9a-klor-4-fluor-lip-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dlen-17p-karboksylsyre og lignende.

Fremstilling III

Det gis her en beskrivelse for en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor X<1>er klor eller brom og Z, X , X^, X , R, R og R er som i fremstilling I.

A. Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling I, men ved å bruke diklorhydantoin eller dibromhydantoin i vandig aceton istedenfor nevnte perklorylfluorid, fikk man fremstilt folgende forbindelser: 4-klor-6a, 9a-difluor-ll(3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17p-karboksylsyre,

4,9a, lip-triklor-6a-fluor-l6a-metyl-3-okso-17a-r n-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17|3-karboksylsyre,

4-klor-9a-fluor-ll|3-hydroksy-l6a-m ebyl-3-okso-17a-n-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17|3-karboksylsyre,

4,9a-diklor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-pro-pionyloksyandrosta-1, 4-dien-17|3-karboksylsyre; og de analoge 4-brom-steroider og lignende.

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling I, del B, kan man fremstille andre 17a-alkanoyloksyderivater av forbindelser fra del A i dette eksempel, såsom 17a-acetater, 17a-n-butyrater, 17a-valarater og 17a-kaproatene.

C. Forbindelser fra delene A og B i denne fremstilling 2 — '• hvor R er (3-metyl eller H kan fremstilles fra utgangsforbindelser som har en 16(3-metyl eller usubstituert i 16-stillingen.

Fremstilling IV

Det gis her en beskrivelse for en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (i) hvor Y?~er klor

2 3 4 1 2

eller brom og Z, X , X , X , R, R og R er som i fremstilling

II.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i. fremstilling II, del A og B, men ved å anvende diklorhydantoin eller dibromhydantoin i vandig aceton istedenfor perklorylfluorid, ble de folgende forbindelser fremstilt: 4,9a-diklor-6a-f luor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-karboksylsyre,

4-klor-6a, 9a-difluor-ll[3-hydroksy-l6a, 17a-as6pro-pylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre,

4, 9a,ll(3-triklor-6a-fluor-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17(3-karboksylsyre,

4,6a, 9a-triklor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-karboksylsyre; og de analoge 4-bromsteroider og lignende.

Fremstilling V

Denne fremstilling gir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor:

X^" er fluor, klor eller brom,

X er fluor, klor eller hydrogen,

J. er hydrogen,

Z er oksygen,

R er hydrogen,

R"*"- er alkanoyloksy med fra 2 - 6 karbonatomer, og R 2er hydrogen, a-metyl eller |3-metyl, og

de£ 'erienkeltbinding mellom C-l og C-2.

A. 20 g parametason (6aT.fluor-l6a-metyl-prednisolon)

ble dehydrogenert som angitt tidligere, hvorved man fikk 6a-fluor-l6a-metyl-hydrokortison.

10 g av en forbindelse fremstilt som beskrevet ovenfor ble tilsatt 5 g pyrrolidin i lopet av 5 - 24tuner. Etter at en tynnsjiktkrornatografianalyse viste at reaksjonen var ferdig, ble opplosningsmidlene eliminert under--redusert trykk, og man fikk 6-fluor-ll(3,17a, 21-trihydroksy-l6a-metyl-3-pyrro-lidinyl-pregna-3,5-dien-20-on. Enaminet ble så renset ved at det ble opplost i et egnet organisk opplbsningsmiddel, filtrert og omkrystallisert ved kolonnekromatografi idet man bruke aluminiumoksyd. 1 g av det rensede "enamin" fra ovennevnte trinn ble opplost i ca. 20 ml pyridin og oppløsningen avkjblt til 0°C.

En strbm av perklorylfluorid ble langsomt boblet inn i den

rbrte blandingen, og reaksjonen ble fulgt ved hjelp av tynnsjiktkromatografi. Da analysen viste at reaksjonen var ferdig, ble blandingen konsentrert under redusert trykk, og man fikk et urent residuum av 4a, 6-difluor-ll|3,17a, 21-trihydroksy-l6a-

metylpregna-5-en-3,20-dion. Dette råproduktet ble renset ved omkrystalliseringira et egnet opplbsningsmiddel og ved kromatografi på silisiumdioksydgel.

0,5 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor, ble opplost i 20 ml etanol under en nitrogenatmosfære. En katalytisk mengde (ca. 20% av en ekvivalent basert på steroidet) av vannfritt kaliumkarbonat ble tilsatt, og blandingen rbrt ved romtemperatur fra 1-5 timer mens reaksjonen ble fulgt ved hjelp av tynnsjiktkromatografi. Deretter tilsatte man iseddik for å nøytralisere kaliumkarbonatet. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk til et lite volum og fortynnet med vann, hvorved man fikk et krystallinsk bunnfall av 4,6a-difluor-ll(3,17a, 21-trihydroksy-l6a-metyl-pregn-4-en-3,20-dion.

250 mg av det resulterende produkt ble så blandet med 10 ml metanol og 50 mg vannfritt kaliumkarbonat og rbrt ved romtemperatur og atmosfærisk trykk samtidig som en luft-strbm langsomt ble boblet gjennom blandingen i 22 timer. Metanol ble periodevis tilsatt for å holde et konstant volum. Blandingen ble fortynnet med vann til 300 ml, hvoretter konsentrert saltsyre ble tilsatt under rbring inntil man fikk en pH på 2. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert og lufttbrket, hvorved man fikk 4,6oc-difluor-ll(3,17a-dihydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrost-4-en-17(3-karboksylsyre.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, men ved å bruke diklorhydantoin eller N-bromsuccinimid istedenfor perklorylfluorid, ble de folgende forbindelser fremstilt: 4-klor-6lQr-fluor-llp, 17a-dihydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrost-4-en-17|3-karboksylsyre,

4-brom-6a-fluor-ll(3,17a-dihydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrost-4-en-17|3-karboksylsyre,

4-fluor-lip,17a-dihydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrost-4-dien-17(3-karboksylsyre og lignende.

B. Ved å omsette hvert■ av de resulterende produkter

med eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, n-smbrsyreanhydrid, valerinsyreanhydrid eller kaproinsyreanhydrid som beskrevet under delene A og C i fremstilling I, kan man fremstille de

tilsvarende 17oc-acetater, -propionater, -n-butyrater, -valerater og -kaproater.

C. Forbindelser fra del A og B i denne fremstilling

hvor R p i 16-stillingen er l6|3-metyl eller hydrogen, kan fremstilles fra utgangsforbindelser som har en l6|3-metyl-substituent eller er usubstituert i 16-stillingen.

Fremstilling VI

Det angis her en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (i) hvor OR 1 og R 2 tilsammen er l6a,17a-12 3 4

isopropylidendioksy, og X , X , X , X , Z og R er som i fremstilling V.

A. Ved å bruke samme fremgangsmåte som i fremstilling

V, del A, men ved å bruke 6a-fluor-ll(3-hydroksy-l6cc, 17oc-iso-propylidendioksypregna-l,4-dien-3,20-dion istedenfor parametason, fikk man fremstilt 4,6a-difluor-ll(3-h<y>droks<y>-l6a,7oc-isopropylidendioksy-3-oksoandrost-4-en-17|3-karboksylsyre.

Ved å anvende diklorhydantoin eller dibromhydan-

toin istedenfor perklorylfluorid i denne fremgangsmåte, fikk man fremstilt de folgende forbindelser: 4-klor-6a-fluor-ll(3-h<y>droks<y>-l6a,17ct-isopropyliden-dioksy—3-oksoandrost-4-en-17|3-karboksylsyre,

4-brom-6oc-fluor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrost-4-en-17|3-karboksylsyre,

4-fluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17oc-isopropylidendioksy-3-oksoandrost-4-en-17|3-karboksylsyre og lignende.

Spesifikke utfbrelser av fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser ifblge foreliggende oppfinnelse er gitt i de folgende eksempler som kun er angitt som illustra-sjoner og ikke som begrensende for oppfinnelsen.

Eksempel 1

Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifblge oppfinnelsen med formel (I) 2 3 hvor Z er svovel, R er alkyl, benzyl eller fenyl, og X , X , 4 12

X , R og R er som definert i fremstilling I.

A. 600 mg 4,6a,9a^trifluor-llp-hydroksy-l6cc-metyl-3-okso-17a-propionyl-oksyandrosta-l, 4-dien-17(3-karboksylsyre (fremstilt som angitt under fremstilling I), 8 ml tetrahydro-. furan og 0,2 ml trietylamin ble tilsatt et passende reaksjons kar. Blandingen ble rbrt ved romtemperatur under nitrogen, hvoretter man tilsatte 240 mg dietylklorfosfat (DCP: C^H^O)^-P(O)Cl) i 8 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rbrt under nitrogen ved romtemperatur i 6 timer, hvoretter man tilsatte 0,04 ml trietylamin fulgt av 0,05 g dietylklorfosfat i 3 ml -tetrahydrofuran. Blandingen ble rbrt i 17,5 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med 10 ml tetrahydrofuran. En opplbsning av 2,05 ml av en opplbsning av 20 ml dimetylformamid, 0,758 g 57% natriumhydrid og 0,86 g metylsulfid ble tilsatt filtratet, og den resulterende blanding ble rbrt i ca. 5,5 timer, hvoretter man tilsatt 1 ml av ovennevnte opplbsning.

Blandingen ble så helt over i 200 ml etylacetat, vasket to ganger med 200 ml vann, vasket med saltopplbsning, torket over natriumsulfat, filtrert, hvoretter opplbsningsmidlene ble ..fjernet i en roterende fordamper og man fikk et råmateriale som så ble renset ved omkrystallisering med aceton/heksan, hvorved man fikk 4,6a,9a-trifluor-llp-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17(3-tiokarboksylat, smeltepunkt 287,5 - 290°C.

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, men ved å anvende andre utgangsmaterialer fra fremstilling I istedenfor nevnte 4,6a,9a-trifluor-ll(3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre og/eller andre alkyl-, benzyl- eller fenylsulfider istedenfor metylsulfid, får man fremstilt andre forbindelser ifblge foreliggende oppfinnelse, f.eks. de folgende: metyl-9oc, lip-diklor-4,6a-difluor-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat,

n-heksyl-17a-acetoksy-4-klor-6a-fluor-llp-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-androsta-l, 4-dien-17(3-tiokarboksylat,

metyl-17oc-kaproyl-4,6a, 9a-trif luor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3'-oksoandrosta-l, 4-dien-17|3-tiokarboksylat,

etyl-9a, ll|3-diklor-4,6a-difluor-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17 p-tiokarboksylat,

etyl-4,6a, 9a-trif luor-llp-hydroksy-^a-metyl^-okso-^a-n-propionyloksyandrosta-l ,4-dien-17p-tiokarboksylat,

benzyl-4,6a,9i(3-trifluor-ll(3-hydroksy-l6a-metyl-3-

okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17|3-tiokarboksylat,

fenyl-4,6a,9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17|3-tiokarboksylat,

4-klorbenzyl-17a-acetoksy-4,6a, 9a-trif luor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat og lignende.

Eksempel 2

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifolge oppfinnelsen med formel (I) hvor

1 p-z

Z er svovel, R er alkyl, benzyl eller fenyl og X , X , X ,

4 12

X , R og R er som definert under fremstilling II.

A. Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 1, del A, men ved å bruke 4,6a,9a-trifluor-ll(3-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre,fremstilt som angitt under del Ai fremstilling 1, istedenfor 4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17|3-karboksylsyre, fikk man fremstilt forbindelsen metyl-4,6a,9a-tri-fluor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-1,4-dien-17|3-tiokarboksylat, smeltepunkt 284 - 287°C.

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet under - del A i dette eksempel, men ved å bruke andre alkyl-, ..benzyl - eller fenylsulfider istedenfor metylsulfid, og andre l6a,17a-acetonider fremstilt som beskrevet under fremstilling II istedenfor 4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-l,4-dien-17P-karboks<y>ls<y>rer, fikk man fremstilt andre forbindelser ifolge oppfinnelsen, f.eks. de folgende: étyl-4,6a, 9a-trif luor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17 (3-tiokarboksylat,

isopropyl-4,6a,9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat,

benzyl-4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-fis"o"-propylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17 p-tiokarboksylat,

f enyl-4,6a, 9a-trif luor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat,

metyl-9a,lip-diklor-4,6a-difluor-l6a,17a-isopropyl-

idendioksy-3-okso.androsta-l, 4-dien-tiokarboksylat,

n-heksyl-4,5a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17|3-tiokarboksylat, smeltepunkt 270 - 272°C,

pentyl-9a,ll|3-diklor-4,6a-difluor-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-tiokarboksylat,

benzyl-9a,lip-diklor-4,6a-difluor-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-tiokarboksylat. Eksempel 3

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifblge foreliggende oppfinnelse som har formel (i), hvor Z er svovel, R er alkyl, fenyl eller benzyl,

1 2 3 4 1 2

og X , X , X , X , R og R er som-definert under fremstilling 111'

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende et passende utgangsmateriale fra fremstilling III istedenfor 4,6a,9a-trifluor-llp-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17p-karboksylsyre, og eventuelt ved å anvende andre alkyl-, fenyl-eller benzylsulfider istedenfor metylsulfid, fikk man fremstilt andre alkyl-, fenyl- eller benzyl-17(3-tiokarboksylater, f.eks. de folgende: metyl-4,9a, llp-triklor-6a-fluor-l6a-metyl^3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17p-tiokarboksylat,

metyl-4-klor-6a,9a-difluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17(3-tiokarboksylat,

etyl-17a-acetoksy-4-klor-6a,9a-difluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat,

benzyl-4,9a, ll|3-triklor-6a-fluor-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat,

f enyl-17a-butyryloksy-4,9a, ll(3-triklor-6a-fluor-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat,

n-propyl-4-klor-6a,9a-difluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17|3-tiokarboksylat,

n-heksyl- 4,9a, 11 (3-tr iklor- 6 a- f luor-16 a-; metyl- 3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat,

n-pentyl-17a-acetoksy-4-klor-6a,9a-dif luor-ll(3-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-tiokarboksy-

lat og lignende.

Eksempel 4

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifblge oppfinnelsen med formel (I) hvor Z er svovel, R er alkyl, benzyl eller fenyl, og X , X , X ,

4 12

X , OR og R er som definertTinder fremstilling IV.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2, men ved å anvende et passende 16a,17a-acetonid istedenfor 4,6a,9a-trifluor-llp-hydroksy-l6a,17a-isopropyliden-dioks6-3- oksoandrosta-1,4-dien-17P-karboksylsyre og even-

tuelt anvende andre alkyl-, fenyl- eller benzylsulfider istedenfor metylsulfid, fikk man fremstilt andre forbindelser ifblge foreliggende oppfinnelse, f.eks. de folgende:..

metyl-4-klor-6a,9a-difluor-lip-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17p-tiokarboksylat,

etyl-4-klor-6a,9a-difluor-lip-hydroksy-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17|3-tiokarboksylat,

f enyl-4-klor-6a, 9a-dif luor-ll(3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17|3-tiokarboksylat,

metyl-4,9a,ll(3-triklor-6a-fluor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17|3-tiokarboksylat,

etyl-4,9a,ll(3-triklor-6a-fluor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-tiokarboksylat,

isopropyl-4,9a, ll(3-triklor-6a-fluor-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat,

benzyl-4,9a,ll(3-triklor-6a-fluor-l6a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat.

Eksempel 5

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifblge oppfinnelsen med formel (I) hvor er hydrogen, X er =C....tt

12 12

eller fenyl og X , X , R og R er som definert under fremstilling V.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men ved å bruke passende utgangsmaterialer fra fremstilling V istedenfor 4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-17a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androst-l,4-dien-17(3-karboksylsyre og ved å bruke andre alkyl-, fenyl- eller benzylsulfider istedenfor metylsulfid, fikk man fremstilt andre alky-, fenyl- eller benzyl-17(3-tiokarboksylater, f.eks. de folgende: metyl-4-klor-6a-fluor-ll(3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrost-4-en-17|3-tiokarboksylat,

etyl-4,6a-difluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17oc-propionyloksyandrost-4-en-17|3-tiokarboksylat,

n-propyl-4-fluor-llp-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrost-4-en-17P-tiokarboksylat,

n-pentyl-4,6a-difluor-ll[3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17oc-propionyloksyandrost-4-en-17P-tiokarboksylat,.

benzyl-4,6a-difluor-ll(3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrost-4-en-17p-tiokarboksylat,

fenyl-4,6a-difluor-ll(3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17oc-propionyloksyandrost-4-en-17|3-tiokarboksylat og lignende.

Eksempel 6

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifblge oppfinnelsen med formel.(I) hvor Z er svovel, R er alkyl, benzyl eller fenyl, Jr - a er

hydrogen, X er

12 1 2

og X , X , R og R er som definert

under fremstilling VI.

Ved å anvende prinsipielt samme fremgangsmåte som

i eksempel 2, men ved å bruke passende utgangsforbindelser'fra fremstilling VI istedenfor 4,6a,9a-trifluor-lip-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre og ved å anvende andre alkyl-, fenyl- eller benzylsulfider istedenfor metylsulfid, fikk man fremstilt andre alkyl-, fenyl- eller benzyl-17(3-tiokarboksylater, f.eks. de folgende: metyl-4,6a-dif luor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrost-4-en-17(3-tiokarboksylat,

etyl-4£a-difluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopropyli-dendeioksy-3-oksoandrost-4-en-17|3-tiokarboksylat,

f enyl-4-klor-6a-fluor-ll|3-hydroksy-l6a, 17a-isopro-

pylidendioksy-3-oksoandrost-4-en-17|3-tiokarboksylat,

benzyl-4-klor-ll(3-hydroksy-l6a, 17oc-åsopropyliden-dioksy^3-oksoandrost-4-en-17|3-tiokarboksylat,

metyl-4-brom-6a-fluor-ll(3-hydroksy-l6a,17oc-isopropylidendioksy-3-oksoandrost-4-en-17|3-tiokarboksylat og lignende.

Eksempel 7

Dette eksempel angir en alternativ metode for fremstilling av forbindelser ifolge oppfinnelsen etter reaksjonsskjerna B, via mellomproduktene (13), (14), (15) og (17).

En blanding av 600 mg 6a,9a-difluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-l, 4-dien-17|3-karboksylsyre, 8 ml tetrahydrofuran og 0,2 ml tetraetylamin ble tilsatt et egnet reaksjonskar og rbrt ved romtemperatur under nitrogen. En blanding av 0,24 g dietylklorfosfat i 8_ml tetrahydrofuran ble tilsatt i lopet av 13 minutter.. Roringen ble fortsatt i 6 timer hvoretter 0,04 ml trietylamin ble tilsatt fulgt av 0,05 g dietylklorfosfat i 3 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rbrt i ca. 18 timer, bunnfallet frafiltrert

og vasket med 10 ml tetrahydrofuran. 2,05 ml av en opplbsning fremstilt fra 20 ml dimetylformamid, 0,758 g 57% natriumhydrid og 0,86 g metylsulfid ble tilsatt blandingen. Denne ble så rbrt i ca. 5,5 timer og 1 ml DMS-opplbsning ble så tilsatt og rbring fortsatt i nok halvannen time. Blandingen ble helt over i 200 ml etylacetat, vasket to ganger med 200 ml vann, vasket én gang med natriumkloridopplbsning og torket over natten i et kjoleskap over natriumsulfat, filtrert for å fjerne faste stoffer, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet i en roterende fordamper. Dette resulterte i 0,235 g råmateriale som så ble omkrystallisert fra en aceton/heksan-blanding, og'man fikk 54,3 ml metyl-6a,9oc-difluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17|3-tiokarboksylat, smeltepunkt 305 - 308°C.

6 g av en forbindelse fremstilt som beskrevet ovenfor ble blandet med 72 ml trimetylortoformat og 24 ml vannfri metanol sammen med 0,3 ml rykende svovelsyre. Blandingen ble holdt på 50°C i en halv time, hvoretter en tynnsjiktkromatografianalyse viste at reaksjonen var fullstendig. 10 ml trietylamin ble tilsatt, og opplbsningsmidlene eliminert ved vakuum- fordampning. Residuet ble opplost i 30 ml metanol og så langsomt fortynnet med vann hvorved man fikk dannet krystaller.

Da man hadde et totalt volum på 2 liter, ble bunnfallet frafiltrert.

Den resulterende våte filterkaken ble opplost i

300 ml aceton og 30 ml vann, og en strbm av CIO-^F ble langsomt fort gjennom lbsningen i lbpet av 10 minutter. En tynnsjiktkromatografianalyse viste da at reaksjonen var ferdig. Blandingen ble fortynnet med 100 ml vann og acetonen eliminert under redusert trykk. Den gjenværende væsken ble fortynnet til 1 liter med vann og man fikk et semi-krystallinsk bunnfall. Dette ble frafiltrert, opplost i diklormetan, hvoretter vannlaget ble utskilt og diklormetanopplbsningen torket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble fort gjennom 70 g silisiumdioksyd og eluert med 100% diklormetan. Fraksjonene ble oppsamlet, konsentrert til torrhet og residuet opplost i ca. 10 ml metanol og langsomt fortynnet med vann til -liter, hvorved man får en utkrystallisering. Krystal-lene ble frafiltrert, vasket med vann og torket på et dampbad til 2,55 g metyl-4cc,6,9oc-trifluor-ll(3-hydroksy-l6oc-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 5-dien-17(3-tiokarboksylat, smeltepunkt 198 - 199,5°C, [ uI- q 39° (kloroform). 1 g av denne forbindelsen ble blandet med 25 ml metanol i 200 mg vannfritt kaliumkarbonat i et egnet reaksjonskar under nitrogen ved romtemperatur og rbring i lbpet av 2 timer, og tynnsjiktkromatografi viste da at reaksjonen var ferdig. 1 ml eddiksyre ble tilsatt, og 'metanolen eliminert under redusert trykk til et lite volum som så ble fortynnet med vann til 0,5 liter. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og torket, og man fikk 960 mg av et stoff., som ble omkrystallisert fra metylénklorid/metanol. Opplbsningsmidlene ble eliminert, og man fikk 560 mg metyl-4,6a,9a-trifluor-lip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandros-ta-l,4-dien-17p-tiokarboksylat, smeltepunkt 287,5 - 290°C.

På lignende måte kunne man ved å anvende ovennevnte fremgangsmåte, men ved å bruke andre alkyl-, benzyl- eller fenylsulfider istedenfor metylsulfid i fbrste trinn, fremstille andre alkyl-, benzyl- eller fenylforbindelser ifblge opp-

Eksempel 8

Ved å anvende samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 1, 3 og 5, men ved å bruke tilsvarende -16(3-metyl-steroider istedenfor l6a-metylsteroidet, kan man få fremstilt de tilsvarende l6(3-metylsteroider ifblgé den foreliggende oppfinnelse, såsom 4,6a,9a-trifluor-ll(3-hydroksy-l6|3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17p-tiokarbonylsyre,

metyl-4,6a-difluor-ll|3-hydroksy-l6(3-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17(3-tiokarboksylat,

me tyl-4-f luor-lip-hydroksy-16 (3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1, 4-dien-17|3-tiokarboksylat,

metyl-17a-acetoksy-4,9a-difluor-ll(3-hydroksy-l6(3-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat, smeltepunkt 265 - 266°C,

metyl-17a-kaproyloksy-4,9a-difluor-ll|3-hydroksy-l6(3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17|3-tiokarboksylat, Ismelte-punkt 164 - 166°C,

og andre 17a-alkanoyloksyderivater sammen med andre alkyl-, benzyl- og fenyl-17(3-tiokarboksylater.

Eksempel 9

Ved å bruke generelt samme fremgangsmåter som angitt i eksemplene 1, 3 og 5, men ved å bruke tilsvarende 16-usjlbstituerte steroid-uftgangsforbindelser istedenfor de der nevnte l6a-metylsteroider, så kan man få fremstilt -de tilsvarende 16-usubstituerte steroider ifolge foreliggende oppfinnelse, såsom 4,6a,9a-trifluor-lip-hydroksy-3-okso-17a-propionyl-oksyandrosta-1,4-dien-17|3-tiokarboksylsyre og de tilsvarende 17a-alkanoyloksyderivater sammen med de tilsvarende alkyl-, benzyl- og fenyl-17|3-tiokarboksylater.

Eksempel 10

Dette.eksempel beskriver en fremgangsmåte for hydrogenering av androsta-1,4-diener til androst-4-ener ifblge foreliggende oppfinnelse.

En opplbsning av 25 mg tris-(trifenylfosfin)-klor-rhodium i 6 ml benzen og 15 ml etanol ble rbrt under hydrogen i 1 time. Metyl-4, 6a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat (250 mg) ble tilsatt, og den resulterende opplbsningen rbrt under hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. Etter at hydrogenadsorbsjonen var fullstendig, ble oppløsningen fordampet til torrhet, og residuet opplost i en blanding, av petroleter og metylenklorid. Det rene produkt ble isolert ved hjelp av kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, hvorved man fikk metyl-4,6a-9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrost-4-en-17P-tiokarboksylat, smeltepunkt 248 - 249°C.

På lignende måife kan man ved "å anvende andre androsta-1,4-diener ifblge foreliggende oppfinnelse fremstilt som beskrevet i eksemplene 1 - 3 og 5 - 8, få fremstilt andre androst-4-ener, såsom n-heksyl-17a-acetoksy-4-klor-6a-fluor-lip-hydroksy-17a-metyl-3-oksoandrosta-4-en-17|3-tiokarboksylat og lignende.

Eksempel 11

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av en 11-keto-forbindelse ifblge oppfinnelsen ved å oksydere enthvert av de angitte lip-hydroksysteroider som er beskrevet i fremstillingene I - VI. 1 g 4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrost-l, 4-dien-17|3-karboksylsyre ble opplost i 50 ml aceton og ved romtemperatur behandlet^ med Jones reagens (kromsyreanhydrid i fortynnet svovelsyre) inntil en tynnsjiktkromatografiprbve indikerer et fravær av utgangsforbindelsen. Blandingen ble så behandlet med 5 dråper isopropylalkohol for å bdelegge et eventuelt overskudd av reagens, så fortynnet med 50 ml vann, hvoretter blandingen ble konsentrert under vakuum og redusert trykk til et krystallinsk materiale, dvs. 4,6a,9a-trifluor-16a-metyl-3,li-di okso-17oc-propionyloksyandrost-l, 4-dien-17p-karboksylsyre.

Denne forbindelsen ble så omsatt ifblge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksemplene 1-6, hvorved man fikk et 11-keto-steroid ifblge oppfinnelsen.

Eksempel 12

En blanding av 0,5 g metyl-4,6a-difluor-lip-hydroksy-3-okso-17a-propionyloksyandrost-4-en-17|3-tiokarboksylat,

10 ml dioksan og 0,35 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzo-kinon ble kokt under tilbakelbp i 10 timer. Blandingen ble så avkjblt, filtrert og fordampet til torrhet. Residuet ble opplost i aceton, og oppløsningen filtrert gjennom 10 g aluminiumoksyd og konsentrert, hvorved man fikk 4,6cc-difluor-ll(3-hydroksy-3-okso-17oc-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17(3-tiokarboksylat, som ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra aceton:heksan.

Andre androsta-1,4-dien-17|3-karboksylater ifblge oppfinnelsen ble fremstilt ved å bruke generelt den fremgangsmåte som er anvendt ovenfor, men ved å bruke andre og passende androst-4-en-17(3-tiokarboksylater istedenfor det ovennevnte utgangsmateriale.

Eksempel 13 - LD5q

6 Swiss-Webster mus'(Simonsen) som hver veide ca.

25 g ble subkutenbst injisert med en opplbsning av metyl-4,6a, 9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-n-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17P-tiokarboksylat i karbometoksycellulose i en konsentrasjon på 10 mg/kg kroppsvekt. Dosen var 25 mg/kg kroppsvekt eller ca. 0,625 mg pr. mus. Musene ble observert daglig for mortalitet i 21 dbgn. Ingen mus dbde. ^A_q er derfor mer enn 25 mg/kg.

Eksempel 14 - Biologisk aktivitet

Anti- inflammatorisk aktivitet

Dette eksempel angir resultater vedrbrende topikal anti-inf lammatorisk aktivitet for en forbindelse (4,6a;^9a-trifluor-lip-hydroksy-l6a-metyl-17a-pr',6pionyloksyandrosta-1,4-dien-17(3-tiokarboksylat) ifblge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med fluocinolon-acetonid (FA) . Den topikale .. anti-inflammatoriske aktivitet for hver forbindelse ble be-dbmt ved å bruke en modifisert Sbughton/McKenzie blodkar-forsnevringsprbve hos mennesker som bl. a. er beskrevet av V.A. Place et al i Arch, Dermat., 101, 531 - 537 (1970). 8 normale voksne pasienter ble behandlet på fire steder på hver underarm med en topikal tilfbrsel med alko-holiske oppløsninger inneholdende 1 x 10 -5 og 1 x 10 -6 g/ml av hver av forbindelsene, hvorved man fikk 64 totale prøve-steder for hver forbindelse i en serie. (32 for hver konsentrasjon) . Områdene på pasientenes underarmer ble avgrenset ved hjelp av et gumminett belagt med silikongreas, og 10 mikroliter av hver opplbsning ble påsatt pr. 7 x 7 mm kvadrat. Etter at preparatene var torket ble områdene på hver underarm dekket med ''Såran"-plaster og kantene lukket med tape. Nevnte plaster ble så fjernet etter 18 timer. 24 timer etter påsetningen ble fravær eller tilstedeværelse av blodkarfor-snevring angitt ved visuell undersøkelse av to uavhengige observatører, og uttrykt som antall posisjoner som ga blod-karforsnevring og dette ble beregnet som en prosentsats av det totale antall posisjoner. Videre ;ble intensiteten på blodkarforsnevringen angitt på en skala fra 0-2, hvor 2 var den mest intense reaksjonen. De forskjellige resultater ble brukt for å konstruere et diagram som viser forholdet mellom dose og reaksjon ifolge de fremgangsmåter som er angitt i nevnte artikkel av Place et al.

Tymolytisk aktivitet

Den samme forbindelsen ble provet for tymolytisk aktivitet i forhold til en hydrokortisonstandard, og hver forbindelse ble fremstilt i 3 eller flere konsentrasjoner

ved suspensjon i en natriumkarboksymetylcellulose-væske. Dyrene fikk proveforbindelsene ved subkutenbs injeksjon av 0,5 ml av suspensjonen på hver av tre etterfblgende dbgn. 4 timer etter den endelige injeksjonen ble dyrene obdusert og tymuskjertelen i hvert dyr ble fjernet og veiet. Disse vekter ble så brukt for å konstruere et diagram som viser forholdet mellom dose og reaksjon. Proveforbindelsen viste ingen aktivitet i samme doseområde som. for hydrokortison (standard), og ble derfor ansett å være inaktiv (mindre enn 2 x hydrokortison i virkning).

Resultatene av disse prover viser at den provede forbindelsen har god topikal anti-inflammatorisk aktivitet (0,15 x den man har for FA) og viste liten tymolytisk aktivitet (mindre enn 2 x hydrokortison). Således gir forbindelsen god terapeutisk fordel ved at den har den forbnskede aktivitet uten at den denne fblges av skadelige systemiske sideeffekter.

Andre forbindelser ifblge oppfinnelsen har lignende terapeutiske fordeler.

Eksempel 15 - preparater

Dette eksempel angir et preparat med folgende sammensetni rg

Steroidet ble opplost i 624,8 g propylenglykol ved 90 - 95°C Oppløsningen ble så blandet med de andre ingredi-enser ved 80 - 85°C hvorved man fikk det forbnskede preparat.

Eksempel 16

Dette eksempel angir en alternativ fremgangsmåte

for fremstilling av l6|3-metylsteroider ifblge oppfinnelsen.

A. 10 g 6oc-fluor-l6|3-metyl-17a, 21-diacetoksypregna-1,4,9(H)-trien-3,20-dion i 110 ml dioksan pluss 2, 2 ml av en opplbsning av 4,4 ml 70% HClO^i 200 ml vann ble behandlet med 4 g dibromantoin i morke ved romtemperatur i 1 time, inntil en tynnsjiktkronratografiprbve viste at reaksjonen var ferdig. Blandingen ble så fortynnet med 2 liter vann, rbrt i 10 minutter, og det krystallinske bunnfall frafiltrert, vasket med vann og lufttbrket, hvorved man fikk 11,4 g 6a-fluor-9a-brom-<:>lip-hydroksy-l6p-metyl-17a,21-diacetoksypregna-l,4-dien-3,20-dion.

Dette bromhydrin, 19,1 g, ble blandet med 286 ml metylortoformat, 96 ml vannfri metanol og 1,9 ml rykende svovelsyre og holdt, på et vannbad på 80 - 85°C i 15 minutter. Blandingen "ble så behandlet med 15 ml pyridin og helt over

i 300 ml vann, utskilt og vasket tre ganger med vann, torket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under hbyvakuum til et skum som ble avkjblt i knust tbrris i 16 timer, hvorved man fikk ll(3-ortoesteren av 3-metoksy-6a-fluor-9a-brom-l6|3-metyl-17a, 21-diacetoksypregna-l, 3,5(6)-trien-20-on.

Den fremstilte ortoesteren ble opplost i 300 ml av en blanding av 80% tetrahydrofuran/20% vann og ved romtempera tur behandlet med en langsom strom av perklorylfluorid inntil man ikke hadde mer utgangsmateriale igjen. Blandingen ble fortynnet med vann, og det organiske opplbsningsmiddel eliminert under redusert trykk (hbyvakuum) ved 80 - 85°C. Blandingen ble fortynnet med vann til 2 liter og så holdt i et kjoleskap i 20 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og lufttorket. 1 g av råproduktet ble opplost i ca. 20 ml metylenklorid og filtrert gjennom en 10 g kolonne av silisiumdioksyd med 100% metylendiklorid. Kolonnen ble eluert med 1,2 liter metylendiklorid og så med en blanding av 2% etylacetat/98% metylendiklorid. De homogene fraksjoner inneholdende små mengder av negative og positive polare urenheter ble konsentrert til torrhet i hbyvakuum. NMR-analyse av det negative polare produktet indikterer at dette er 4,6a-difluor-9a-brom-ll(3-hydroksy-l6(3-metyl-17oc, 21-diacetoksypregna-l, 5 (6) -dien-3,20-dion.

Det resulterende produkt ble blandet med tinn-tributylhydrid i tetrahydrofuran ved romtemperatur for å eliminere 9a-bromatomet, hvorved man fikk fremstilt 4,6a-difluor-ll|3-hydroksy-l6|3-metyl-17cc, 21-diacetoksypregna-l,5(6)-3,20-dion. (Reaksjonen kan akselereres ved å tilsette en mindre mengde av et fritt radikal og koke blandingen under tilbakelbp).

Det resulterende produkt ble utrbrt i metanol inneholdende vannfritt kaliumkarbonat under nitrogen og atmosfærisk trykk og ved romtemperatur inntil en tynnsjiktkromatografiprbve viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble så fortynnet med metanol og iseddik .og konsentrert under redusert trykk til et lite volum. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med metanol og vann, hvorved man fikk 4, 6a-difluor-11 |3-hydroksy-l6 [3-metyl-17oc, 21-dihydroksypregna-l, 4-dien-3, 20-dion.

Dette produkt ble omsatt med vandig perjodsyre (H^IOg) i metanol ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig. Metanolen ble fjernet ved fordampning, vann ble tilsatt og bunnfallet fjernet ved filtrering og renset ved utkrystallisering, hvorved man fikk 4,6a-difluor-ll|3,17a-dihydroksy-l6|3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-karboksyl-

syre.

Denne syren ble så omsatt med prbpionsyreanhydrid

og pyridin ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt under fremstilling I, del A, hvorved man fikk det tilsvarende 17a-propionyloksyderivat som så ble omsatt etter fremgangsmåten i eksempel 1, del A, hvorved man fikk metyl-4,6a-dif luor-11 (3-hydroksy-l6|3-metyl-3-okso-17-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17(3-tiokarboksylat.

B. Den ovennevnte forbindelse ble opparbeidet til

andre forbindelse ifblge"foreliggende oppfinnelse ved forst å danne det tilsvarende androsta-l,4,9(ll)-trien. Dette ble gjort ved hjelp av kjente fremgangsmåter f.eks. ved å opp-lbse metyl-4,6a-difluor-lip-hydroksy-l6p-metyl-3-okso-17-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17P-tiokarboksylat i dimetylformamid, tilsette metylsulfonylklorid og pyridin og oppvarme blandingen til 80°C inntil reaksjonen er ferdig. Produktet ble ekstrahert med et organisk opplbsningsmiddel såsom etylacetat, vasket med vann og torket over natriumsulfat og fordampet, hvorved man fikk metyl-4,6a-difluor-l6|3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4,9(ll)-trien-17P-tiokarboksylat. Dette produkt ble så klorinert ved å bruke klor i karbontetraklorid ved hjelp av kjente fremgangsmåter, hvorved man fikk metyl-4,6a-difluor-9a,ll|3-diklor-l6(3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17|3-tiokarboksylat.

C. Ved å omsette 4,6a-difluor-llp/, 17a-dihydroksy-l6|3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-karboksylsyre med eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid eller smbrsyreanhydrid ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt under fremstilling I, del A, og bruke andre alkylsulfider såsom etylsulfid eller isopropyl-sulfid som angitt i eksempel 1, del B, kan man fremstille andre forbindelser ifblge foreliggende oppfinnelse, f.eks. de folgende: etyl-4,6 a-dif luor-11 p-hydroksy-16 (3-metyl-3-oks 0-17-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17(3-tiokarboksylat,

etyl-17a-acetoksy-4,6 a-dif luor-11 (3-hydroksy-l6|3-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-tiokarboksylat,

isopropyl-17a-butyryloksy-4,6a-dif luor-11 |3-hydroksy-l6(3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17|3-tiokarboksylat og lignende .

Claims (10)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen

hvor X <1> er fluor, klor eller brom, X 2er fluor, klor eller hydrogen, J. er fluor, klor, brom eller hydrogen, X er =C=0 eller

eller kan også være

■ 7 . når X er klor, R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer eller fenyl eller benzyl eventuelt substituert med én substituent på fenylringen valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra 1 - 4 karbonatomer, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer og halogen, R"^ er hydrogen eller alkanoyl med fra 2-6 karbonatom- 2 12 er når R er hydrogen, a-metyl eller (3-metyl eller OR og R tilsammen er isopropylidendioksy, og den hele og stiplede linje mellom C-l og C-2 representerer en enkelt- eller en dobbeltbinding.

2.. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert v e d at R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer, R 1 er alkanoyl med fra 2-6 karbonatomer når R <2> er a-metyl eller (3-metyl, eller OR 1 og R 2tilsammen er 16a, 17a-isopropylidendioksy, X <1> er fluor eller klor, 2 X er fluor eller hydrogen, X 3 er fluor, klor eller hvdroeen. oe X <4> er

eller kan også være

når Y? er klor.

3. Forbindelse ifolge krav 2, karakterisert ved at 2 R er a-metyl eller (3-metyl, X"*- er fluor, 2 X er hydrogen eller fluor, 3X. er hydrogen eller fluor, ;det er en dobbeltbinding mellom C-l og C-2.;

4. Forbindelse ifolge krav 3, karakterisert ved at R er metyl, R1 er alkanoyl med fra 2-3 karbonatomer og X <1> , X2 og X <3> alle er fluor.;

5. Forbindelse ifolge krav 1, karakter,i sert ved at R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer, OR og R tilsammen er isopropylidendioksy, X er ;X^ er fluor 2 3 og X og T hver er valgt fra gruppen bestående av fluor eller hydrogen.;

6. Anti-inflammatorisk, farmasøytisk preparat, karakterisert ved å innbefatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifolge krav 1 i kombinasjon med minst ett egnet farmasøytisk fortynningsmiddel.;

7. Fremgangsmåte for behandling av en inflammert tilstand hos et pattedyr, karakterisert ved at man tilforer en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifblge krav 1.;

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at man be-handler en forbindelse med formelen ;hvor X <1> , X <2> , J?, x\ R1 og R <2> er som definert i krav 1, eller et tilsvarende reaktivt derivat av en slik forbindelse,. med et egnet basisk salt av en forbindelse representert ved RSH, hvor R er som definert i krav 1.;

9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifolge krav 1 hvor R"<*>" er alkanoyl med fra 2-6 karbonatomer 12 3 4 2 og X , X , Yr , X , R og R samt den stiplede linje mellom C-l og C-2 er som definert i krav 1, karakterisert ved at man forestrer den tilsvarende 17cc-hydroksy-forbindelsen.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifolge krav 1^karakterisert ved at man kon-takter en forbindelse med formelen

12 12 3 4 hvor R, R, R, X, X, X, X samt den stiplede linje mellom C-l og C-2 er som definert i krav 1, med en base.