NO791144L - 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

4-haloetiansyrer samt derivater av disse og fremgangsmåter for. deres fremstilling..

4 Foreliggende oppfinnelse angår nye' A -3-okso-etiansyrer som er substituert i 4-stillingen med fluor, klor eller brom og eventuelt substituert i 6-stillingen med fluor eller klor og i 9-stillingen med fluor, klor eller brom. Forbindelsene er aktive anti-inflammatoriske midler i pattedyr. Oppfinnelsen angår videre farmasøytisk aktive preparater som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen.i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel. Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Man kjenner A -3-keto-etiansyrer som er substituert i 9-stillingen med klor.eller'fluor og i 11-stillingen med keto eller hydroksy eller en klorgruppe. Se f.eks.

U.S. patent 3.828.080 til Phillipps. I tillegg til dette kjenner man visse 4-fluor og 4-klor substituerte steroider av pregnanserien. Se f. eks. U.S. patent 3»232-960 til Mager-lein og U.S. patent 3.707-537 til Kierstead. Videre kjenner man visse 3-keto-etiansyrer og estere som kan være substi- ■■. tuert i både 9a og 6a-stillingene med fluoratomer. Se f.eks. U.S. patent 4.093-721 til Phillipps og U.S. patent 3.O3.6.OIO til Anner.

Man har nå oppdaget en hittil ukjent serie av A -3-keto-etiansyrer som er substituert 1 4-stillmgen med fluor, klor eller brom, og denne serie av forbindelser er beskrevet.her. Forbindelsene har meget gode anti-inflammatoriske egenskaper sammenlignet med andre etiensyrederivater som allerede er kjente.

Foreliggende oppfinnelse angår således en forbindelse representert ved følgende generelle formel:

hvor

X1 er fluor eller klor,

p

X er fluor, klor eller hydrogen,

X^ er fluor, klor, brom eller hydrogen, p.

X er =C=0 eller

eller kan være

når X^ er klor;

R er hydrogen, alkyl med fra 1-6 karbonatomer, eventuelt substituert med en halogensubstituent, eller fenyl eller benzyl eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra 1-4 karbonatomer, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer og halogen;

R1 er hydrogen eller alkanoyl med fra 2 - 6 karbonatomer;

2

R er hydrogen, a-metyl eller 3-metyl; og

de hele og stiplede linjer mellom C-l og C-2 representerer en enkelt- eller dobbeltbinding.

Videre angår oppfinnelsen topikale anti-inflammatoriske farmasøytiske preparater som innbefatter minst et egnet farmasøytisk fortynningsmiddel i kombinasjon med en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra gruppen representert ved formelen (I) ovenfor, hvor hver av substituentene er som definert ovenfor med det unntak at R ikke er hydrogen. Spesielt verdifulle forbindelser i denne sammenheng er an-

gitt i det etterfølgende.

Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en opphovnet eller betent tilstand hos pattedyi<*>som innbefatter at man behandler nevnte pattedyr med en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra de som er angitt ved formel (I) ovenfor3og hvor substituentene er som definert ovenfor under den forutsetning at R ikke er hydrogen.

Videre angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelser.

I sitt bredeste aspekt angår oppfinnelsen forbindelser valgt fra den gruppe som er representert ved formel I,

hvor

X er fluor eller klor,

X 2 er fluor, klor eller hydrogen, X er fluor, klor, brom eller hydrogen,

X<4>er =C=0 eller =

7

eller'kan være

nar X er klor,

R er hydrogen, alkyl med fra 1-6 karbonatomer eventuelt substituert med en haiogensubstituent, eller fenyl eller benzyl eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra 1-4 karbonatomer, •alkoksy med fra 1-4 karbonatomer samt halogen;

R"1" er hydrogen eller alkanoyl med fra 2-6 kar-.bonatomer;

R 2 er hydrogen, ot-metyl eller 3-metyl; og

de hele og stiplede linjene mellom C-l og C-2 representerer en enkelt- eller dobbeltbinding.

En undergruppe av de foreliggende forbindelser med formel (I) er de hvor

X1 er fluor eller klor,

X 2er fluor eller hydrogen,

X^-er fluor, klor eller hydrogen,

X er

eller kan også være

hvor

XJ er klor;-

R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer, halo-alkyl med fra 1-2 karbonatomer, fenyl eller benzyl; R<1>er alkanoyl med fra 2 - 6 karbonatomer;

R 2er hydrogen, a-metyl eller 3-metyl.

Av disse innbefatter en foretrukken undergruppe de forbindelser med formel (I), hvor X1 . er fluor; X 2 og XJ 3 er uav-

hengig av hverandre hydrogen eller fluor; X 4er

-i

R er metyl, fluormetyl eller fluoretyl; R er acetyl eller propionyl; og R er a-metyl eller 3-metyl. Fortrinnsvis er det en dobbeltbinding mellom C-l og C-2. I definisjonen av de foreliggende forbindelser innbefatter alkylgrupper med fra 1-6.karbonatomer både rett-kjedede og grenede alkylgrupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isoamyl, n-héksyl og lignende. Halogenalky lgr.uppen med fra 1-6 karbonatomer refererer seg til en alkylgruppe som er substituert med et halogenatom så som fluor, klor, brom eller jod og innbefatter grupper som fluormetyl, klormetyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 3-fluorpropyl og lignende. Fenyl- og benzylsubsti-tuentene kan være substituert på fenylringen i 2, 3 eller bi-stillingene med en substituent så som hydroksy, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy og lignende), alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, t-butyl, n-butyl etc.), eller et halogenatom så som fluor, klor, brom eller jod. Fortrinnsvis skjer substitusjonen i 2- eller 4-stillingene. Alkanoylgrupper med fra 2 --6 karbonatomer refererer seg til grupper med formelen

hvor R 4 er en alkylgruppe med

fra 1-5 karbonatomer, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, kaproyl og lignende.

Ved navnsetting av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse skal substituentene på androstanringen angis alfabetisk, og forbindelsene skal være alkyl (eller fenyl eller benzyl) 173-karboksylater. Hvis f.eks. i formel (I)

1 2 3 4

ovenfor, X og X er fluor, X og X er klor, R er metyl,

1 2

R er acetoksy og R er a-metyl, så vil forbindelsen hete metyl 17a-acetoksy-9a,113_diklor-4,6a-difluor-l6a-metyl-3_

. oksoandrosta-1,4-diene-173~karboksylat. Hvis man på den annen 1 2 3 4 1 2 side har R som hydrogen, mens X , X , X , X , R og R :er det samme, så vil betegnelsen bli betegnet 17a-acetoksy-9°<

113-diklor-4,6a-difluor-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-diene 173-karboksylsyre.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved.en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.

I en fremgangsmåte kan 17cx-hydroksy-173-karboksy-latet eller 173-karboksylsyren omdannes til en tilsvarende

17a-esteren ved forestring av 17a-hydroksygruppen med en egnet syre eller et reaktivt derivat av en slik syre. I en annen fremgangsmåte så oppnås 17&-karboksylatene ved å forestre den • tilsvarende 173-karboksylsyre eller et reaktivt derivat av denne. I en annen fremgangsmåte kan en A^-4cx-halogenforbindelse omdannes til en tilsvarende A 4 -4, -halogenf orbm.delse. Endelig kan 173-karboksylsyre ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å oksydere det tilsvarende.21-hydroksy (eller 21-ester)-20-oksopregn-4-ene med et egnet oksidasjonsmiddel.

Den totale fremgangsmåte for fremstilling av noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan angis som en to-trinnssyntese, hvor trinnene kan utføres i like-verdig rekkefølge. En del er å eliminere 21-karbonatomer fra 21-hydroksy (eller 21-ester)-pregnenet, og den annen del er å fluorinere eller klorinere 4-stillingen. Disse to fremgangsmåter er angitt i det følgende reaksjonsskjemaet:

12 12 4 . ■* ' hvor R, R , R , X .j X og X er som definert ovenfor, OFr er OH eller en ester av denne, f.eks. alkanoyloksy med fra 1-6 karbonatomer og X^ er fluor eller klor.

Det fremgår av reaksjonsskjemaet at fluorineringen eller klorineringen (i det etterfølgende samlet betegnet halogeneringen). i 4-stillingen er en tre-trinnsprosess, mens elimineringen av 21-karbonatomer i alt vesentlig er en _?tt-trinnsprosess.

Hvis en forbindelse med, formel (II) er en 17a,

. -21-dihydroksysteroid og det dannes mellomprodukter av "B"-serien, så blir dette fortrinnsvis omsatt med vandig formal-

dehyd og syre slik at det dannes 17a,21; 20-21-bis-metylén-dioksy med formel (.il') nedenfor. Således blir både 17 og ■ .

21 hydroksygruppene beskyttet mot reaksjon. Deretter frem-stiller man mellomprodukter med formlene (II'B), (ITI'B), (IVB) og (VB) etter følgende reaks j onsskj erna:

Hvis forbindelsen med formel (II) er et 17a,21-dihydroksysteroid, og det dannes mellomprodukter av "A"-. serien, så vil man etter at. 21-karbonatomet er eliminert, beskytte 17a-hydroksysubstituenten ved å danne en 17a-alkan-oyloksygruppe med fra 2-6 karbonatomer (R<1>©) og en lavere alkylester med fra. 1-6 karbonatomer av 173-karboksylsyre.

Så snart hydroksygruppene er passende beskyttet, kan man utføre første trinn av halogeneringsprosessen. En forbindelse med formel (II), (II') og (IIA) omsettes slik at det dannes .en forbindelse med formel (IIB), (II'B) eller (HIA) henholdsvis, hvor Y er en beskyttende gruppe så

som en alkoksygruppe, spesielt metoksy, Reaksjonen utføres ved f.eks. å omsette et stort molart overskudd av trimetylortoformat i metanol i nærvær av en katalyttisk mengde (dvs. mindre enn 5 vekt-%) av en egnet syrekatalysator så som rykende svovelsyre ved kokepunktet eller lavere.

Ca. 50 - 55°C er foretrukket. Vanligvis vil molforholdet

■ trimetylortoformat til steroidet være 10:1 til ca. 30:1.

Så snart reaksjonen er ferdig, tilsetter man en base for å nøytralisere syren, og det resulterende produkt representert ved formlene (IIB), (II'B) eller (HIA) innvinnes og renses . ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter så. som fordampning, omkrystallisering etc.

Forbindelsen med formel (IIB), (II'B) eller (HIA) kan deretter halogeneres ved å bruke perklorylfluorid (CIO^P) eller trifluormetoksyfluorid (CF^OF) som et fluorineringsmiddel eller.en forbindelse som avgir et positivt kloratom så som. N-klorsuksinimid, diklorhydantoin etc, slik at det dannes

15'

et 3-keto-4a-fluor (klor)-A- steroid angitt ved formel (IIB), (III'B) eller (IVA).

I forbindelse med CIO-^F som er en gass, så vil

en omtrentlig* ekvimolar' mengde, dvs. fra 1 -. 1,1 mol CIO^F

pr. mol av forbindelsen med formelen (IIB), (II'B) eller (IIA) tilføres en blanding av forbindelsen i oppløsning hvor hoved-mengden er aceton, fortrinnsvis 90. vekt-% og en mindre mengde vann, fortrinnsvis ca. 10%, i løpet av 1 - 3 timer ved 10 - 30°C, fortrinnsvis romtemperatur. Diklorhydantoin omsettes ved å bruke et oppløsningsmiddel så som aceton og vann eller tetrahydrofuran og vann for å oppløse en av reaktantene og-tilsette oppløsningen til forbindelsen i et tilsvarende opp-løsningsmiddel.

Forbindelse med formel (UIB), (III'B) eller (IVA) vil deretter omsettes med en egnet base så som et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, i et egnet oksygenert ' hydrokarbonoppløsningsmiddel så som et alkanol, f..eks. metanol, og i en inert atmosfære ved 10 - 50°C, fortrinnsvis romtemperatur, hvorved man danner .A^-forbindelsen III'B slik at man ' får dannet det forønskede 4-fluor(4-klor)-A<15>^-3-keton.

Dette "siste trinn" er en ny omdannelsesprosess

for å fremstille en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. en forbindelse med formel I.

Den nevnte BMD beskyttende gruppe hydrolyseres

ved å bruke en egnet syre så som 60% maursyre, 80$ eddiksyr.e eller 48% fluss-syre ved hjelp av kjente fremgangsmåter.

Så snart man har fremstilt en forbindelse med formel (I), (IVB) eller VB), dvs. et A1' 4-3-keto steroid,

så kan forbindelsen lett selektivt hydrogeneres ved l-2bind-ingen ved hjelp av kjente fremgangsmåter, hvorved man får fremstilt det tilsvarende A -3_keto steroid.

Elimineringen av et 21-karbonatom fra et egnet, pregnan kan utføres ved velkjente fremgangsmåter ved å,bruke f. eks. natriumhypobromitt slik det er beskrevet i . U ..S..... patent / nr. 2.769.822. Alternativt kan et egnet pregnan representert ved formel (IVB) eller (VTB.) oksyderes til den tilsvarende 173-karboksylsyre med perjodsyre i et oppløsningsmedium, fortrinnsvis ved.romtemperatur, eller med natriumbismutat.

Det tør være innlysende at skulle utgangsforbindelsen inneholde en substituent som ville kunne bli oksydert, så må

slike grupper egnet beskyttes.

Fortrinnsvis bør oksydasjonen utføres ved å bruke

en egnet uorganisk base så som et alkalimetallkarbonat.i et oksygenert hydrokarbonderivat (alkohol) og i nærvær av oksygen.

Således utføres omdannelsen av en forbindelse

med formel (IVB) eller (VB) til en forbindelse med formel

(I) i et egnet oksygenert hydrokarbonoppløsningsmiddel så

som et lavere alkanol. Spesielt verdifullt og derfor foretrukket er å bruke metanol og etanol, da spesielt førstnevnte. Reaksjonsmediet gjøres svakt basisk ved å tilsette en egnet

svak uorganisk, base så som et alkalimetallkarbonat, f. eks. natrium, litium eller kaliumkarbonat. Kaliumkarbonat er foretrukket. Omdannelsen av en forbindelse med formel (IVB) eller VB) til en forbindelse med formel (I) skjer ved temperaturer fra ca. 10°C til kokepunktet for det oppløsningsmiddel som brukes, dvs. ca. 75°C for etanol og ca. 50°C for metanol. Vanligvis vil imidlertid reaksjonen skje glatt ved romtemperatur, dvs. fra ca. 20 - 25°C.

Et viktig trekk ved foreliggende fremgangsmåte

er nærværet av oksygen under reaksjonen. Oksygenet kan til-føres reaksjonsblandingen på en rekke måter. F.eks. kan blandingen røres kraftig i et reaksjonskar som har lufttil-gang, slik at luft blandes med reaksjonsblandingen. Dette,

er imidlertid relativt ineffektivt, og det er derfor fore-

trukket at oksygen injeseres inri i reaksjonsblandingen. Dette kan lett utføres ved å boble en strøm av luft eller oksygen, . fortrinnsvis luft, inn i reaksjonsblandingen mens denne røres. Reaksjonen ved romtemperatur vil vanligvis være fullstendig

i løpet av fra 1-48 timer avhengig av reaktantene. Kortere reaksjonstid er tilstrekkelig ved høyere temperaturer.

Hvis X^ i forbindelsen med formel (II) er hydrogen, så vil man anvende en av de følgende reaksjonssekvenser:

12 12 3 hvor X , X , R, R , R og R^ er som definert ovenfor. .Hydroksygruppene vil, hvis det er nødvendig selv-sagt, kunne passende beskyttes slik det er angitt ovenfor.

Når man omdanner en forbindelse med formel (II'') til et enamin med formel (III''A) eller (II'<*>B), (II''), så skjer dette ved hjelp av et egnet amin så som pyrrolidin i et oppløsnings-middel så som benzen ved kokepunktet for oppløsningsmiddelet inntil reaksjonen er fullstendig.

De andre trinn i ovennevnte reaksjonssekvens er

i alt vesentlig diskutert tidligere.

173-karboksylsyrene av forbindelser med formel

(I) kan forestres på kjent måte slik at man får 173-karboksy-latestere ifølge oppfinnelsen. For f.eks. å fremstille en lavere alkylester av 173-karboksylsyren, så kan denne omsettes med et passende diazoalkan, f.eks. diazometan, og denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran eller metanol og ved en lav temperatur, fortrinnsvis ved -5 - +30°C. Alternativt kan 173-karboksylsyren omsettes med et passende 0-alkyl-N,N'-dicycloheksyl-isourea, f.eks. O-t-butyl-N,N'-dicycloheksylisourea, fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel så som etylacetat, og for-o

delaktig ved temperaturer fra 25 - 100 C. Alternativt kan et salt av 173-karboksylsyren så som et alkalimetall, f.eks. litium, natrium eller kaliumsalt eller et kvartærnært ammo-niumsalt, f.eks. trietylammonium eller tetrabutylammonium-

salt omsettes med et passende alkyleringsmiddel, f.eks. et alkyl, fenyl eller benzylhalbgenoid, f.eks. jodidet, eller et dialkylsulfat, f.eks.■dimetylsulfat, fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel så som aceton, metyletylketon eller dimetylformamid, hensiktsmessig ved temperaturer fra 25 - 100°C. Reaksjonen med et alkylhalogenoid kan hensiktsmessig brukes for å fremstille etyl og propyl 173-karboksy-latesterene og høyere alkylestere ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forestringen av 17a-hydroksygruppen under den ovenfor beskrevne fremstillingen av de nye androstanforbind- eisene kan utføres ved å reagere _17a-hydrgksyXorbindelse^led. en passende karboksylsyre, fortrinnsvis i nærvær av trifluor<J>eddiksyreanhydrid og i nærvær av en syrekatalysator, f.eks. p-toluen-sulfonsyre eller sulfosalisylsyre.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis og fordelaktig

i et organisk oppløsningsmiddel så som benzen, metylenklorid eller et overskudd av den anvendte karboksylsyren, og tempe-raturen bør ligge i_områdetfra 20 - 100°C.

Alternativt kan 17a-hydroksygruppen forestres ved å omsette 17a-hydroksyforbindelsen med et egnet reaktivt derivat av en passende syre, f.eks. et passende syreanhydrid eller . syreklorid, og hvis det er ønskelig, i nærvær av ikke-hydrolyttisk oppløsningsmidler, f.eks. kloroform, metylenklorid eller benzen, og fortrinnsvis i nærvær av en sterk syrekatalysator så som perklorsyre, p-toluensulfonsyre eller en sterk syreutby.tningsharpiks, f.eks. amberlitt IR 120, og reaksjonstemperaturen bør være fra 25 - 100°C.

For fremstillingen av 17a-estere av de 173-karboksylsyrer som brukes ved fremstillingen av forbindelser-ifølge foreliggende oppfinnelse, så er det ofte foretrukket

å behandle de nevnte 17a-hydroksyforbindelser med et passende karboksylsyreanhydrid for å gi 17a-esteren av det bland-ede anhydrid av androstan 173-karboksylsyren og karboksylsyren for det anvendte anhydrid, og denne reaksjonen utføres hensiktsmessig ved en forhøyet temperatur, hvoretter det resulterende anhydrid solvolyseres under sure betingelser (f.eks. ved hjelp av vandig eddiksyre) eller under basiske betingelser (f. eks. ved å bruke, vandig pyridin eller et sekundært amin så som dietylamin i aceton).

Forbindelser med formel (I), hvor R representerer en laver alkylgruppe substituert med et halogenatom, kan f.eks. fremstilles ved å omsette et salt av 173-karboksylsyre med en passende halogenforbindelse (RZ hvor R er som definert ovenfor og Z er et halogenatom så som klor, brom eller jod), hvorved man får innført en forønsket gruppe R

i forbindelsen med formel (I).

Denne reaksjonen utføres fordelaktig ved å bruke saltet av den angitte 173-karboksylsyren, f.eks. av et alkalimetall så som litium, natrium eller kalium, eller et salt av en kvartærnær ammoniumforbindelse så som trietylammonium eller tetrabutylammonium, fortrinnsvis i et polart oppløs-:-ningsmiddel så som aceton, metyletylketon eller dimetylformamid.

Forbindelser med formel (I),' hvor R representerer; en lavere alkylgruppe substituert med et halogenatom ved det karbonatom som er knyttet til oksygenatomet i 173-karboksy-latet, kan f.eks. fremstilles ved å omsette 173-karboksylsyren med et passende aldehyd i nærvær av en hydrohalogensyre. Reaksjonen kan fordelaktig utføres i nærvær av en katalysator, f.eks. zinkklorid.

Utgangsforbindelsene representert■ved formel (II),

hvor X er

eller

X1 er fluor, klor eller brom,

X er fluor eller klor, X-^ er hydrogen og R er OH, kan lett fremstilles ved å gå ut fra kjente forbindelser og utføre reaksjonen etter følgende sekvens:

Pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dioner med formel

(A) er kjente eller kan lett fremstilles ved å behandle et kjent ll3-hydroksysteroid (se Progress i Drug Research, vol. 5, E. Jucher, Ed., 1963» f.eks.) i dimetylformåmid og pyridin og utføre en reaksjon med metansulfonylklorid ved romtemperatur i fra 20 - 24 timer, og deretter utføre en ekstraksjon med metylenklorid og videre innvinning etter den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 3A i U.S. patent 3-009.933 utstedt til Robinson. Pregna-1,4,9(H)-triner med formel (A) ovenfor kan omdannes til forskjellige mellomprodukter på velkjent måte. F.eks. kan de behandles med klor etter den fremgangsmåte som er beskrevet i U.S. patent 3-009-933, hvorved man får det tilsvarende 9a, 113-diklorpregna-l,4-dien (dvs. X^ er klor og X 4 er =C nu C.1) - 9c:-f luor-113-hydroksyforbindelsen . kan fremstilles ved å reagere det passende.pregna -1,4,9(11)-trien med dibromhydantoin, hvorved man får fremstilt 9a-brom-ll-hydroksypregna-1,4-dienet som deretter reageres med natriumhydroksyd til det tilsvarende 93,113-epoksyd. Dette kan så behandles med hydrogenfluorid/ureakompleks slik det er angitt i U.S. patent 3.211.758 til Tarkoey, hvorved man får 9<x-fluor-113-hydroksyforbindelsen. 9a-klor-113-hydroksyforbindelsen kan fremstilles ved å omsette 93,113-epoksydet med hydrogenklorid i metylenklorid eller ved å reagere A^ 5i3^ \- J steroidet med diklorhydantoin. Et ll3-hydroksy-(9-usubsti-tuert)steroid kan lett fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks..ved å bruke Cunninghamella ..blake_sleeana, Cunninghamella bainieri, Curvularia lunata eller andre egnede mikro-organismer i et egnet medium som selektivt gir det forønskede 11-hydroksysteroid.

For ytterligere referanse til forbindelser med formel (A) eller (B), se U.S. patent 3-126.375, U.S. patent-søknad nr. 711-042 innsendt 2. august 1976, U.S. patent 2.997-4890, Edwards et al, JACS-82,2318 (1969).

?ilf^£§el_og_opparbeiding

Forbindelser med formel (I), hvor R ér alkyl

med fra 1-6 karbonatomer, halogenalkyl med fra 1 - 6 karbonatomer eller fenyl eller benzyl eventuelt substituert på fenylringen med alkyl med fra 1-4 karbonatomer, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer eller halogen og R<1>, R<2>, X1, X2, X-5 og X4 er som definert ovenfor, kan brukes for å hindre inflammerte tilstander hos pattedyr, da spesielt kan de brukes for å lindre inflammatoriske'manifestasjoner av kortikosteroide reaktive dermatoser.■ En bedømmelse av den anti-inflammatoriske akti-<y>iteten kan gjøres ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet av McKenzie, S.W. og Stoughton, R.B., "Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids" Arch Dermat, 86, (1962) eller modifikasjoner av denne fremgangsmåte'

Vanligvis vil en inflammatorisk tilstand i et pattedyr, da spesielt hos mennesker, bli behandlet eller be-kjempet ved å tilføre pasienten en terapeutisk effektiv mengde av de nye steroider ifølge foreliggende oppfinnelse,

og dette vil vanligvis være en mengde som resulterer i en forbedring av den nevnte tilstand. Fortrinnsvis blir stero-idene først opparbeidet til et egnet farmasøytisk preparat slik det er beskrevet i det etterfølgende, som deretter blir plassert i kontakt med det området som skal behandles.

En effektiv mengde vil være avhengig av den tilstand som

skal behandles, samt pasientens tilstand, men vil vanlig-

vis variere fra 0,001- 10 vekt-% av det farmasøytiske preparat, og vil vanligvis utgjøre fra 0,01 - 1 vekt-% av preparatet. Ved å bruke dette variasjonsområdet vil man kunne tilføre en terapeutisk effektiv mengde uten sideeffekter,

dvs. at man får frembrakt en anti-inflammatorisk reaksjon,

men ikke så mye aktivt middel at man får uønskede sideeffekter.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen har ikke bare

en anti-inflammatorisk aktivitet, men har også lav grad av systemisk aktivitet slik dette kan måles ved kjente labora-torieprøver. Dette viser seg at man kan tilføre effektive mengder av den anti-inflammatoriske forbindelse uten at dette har skadelige effekter på resten av pasientens system.

De nye steroider ifølge foreliggende oppfinnelse

kan opparbeides med' kjente, og egnede farmasøytiske fortynningsmidler, da spesielt de som gjerne brukes i anti-inflammatoriske sammensetninger som tilføres oralt, nasalt, rektalt eller fortrinnsvis topikalt. ■ Vanligvis vil den effektive mengde av steroidet være fra 0,001 ca. 10 vekt-% av preparatet.

Resten av preparatet, dvs. fra ca. 90 - 99,999 vekt-%, kan være et egnet fortynningsmiddel og kan innbefatte farmasøy-tiske akseptable oppløsningsmidler og andre farmasøytiske, akseptable additiver slik at man får dannet et effektiv preparat.

Et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel

er et. som i alt vesentlig er ikke-toksisk og ikke-irriterende under de betingelser, hvorved det brukes og som lett kan opparbeides på vanlig måte i preparater så som pulvere, kremer, salver, geler, skum, suppositorier, aerosoler, opp-løsninger og lignende. Spesielt godt egnede oppløsningsmid-ler innbefatter vann, glyserin, propylenkarbonat, og aglycol så som 1,2-propylendiol (f.eks. propylenglycol), 1,3-propylendiol, polyetylenglycol med en molekylvekt fra 100 - 10.000, dipropylenglycol etc. og blandinger av de forannevnte forbindelser.

En topikal krem kan fremstiles som en semifast emulsjon av olje i vann eller vann i olje. En krem er pr. definisjon en emulsjon som er et to-fasesystem, hvorav en væske (f.eks fett eller olje) som er dispergert som små

dråper i et annet stoff (f.eks. en glycol-vannoppløsningsfase) som kan brukes som det primære oppløsningsmiddel for de nye steroider, og kremene kan inneholde fettalkoholer, overflateaktive midler, mineraloljer' eller petrolatum og andre typiske farmasøytiske tilsetningsmidler så som anti-oksydasjonsmidler, antiseptika og egnede fortynningsmidler forøvrig. En typisk kremsammensetning er angitt i den følgende tabell:

Fettalkoholén, det ikke-ioniske overflateaktive middel og andre tilsetningsmidler er angitt i U.S. patent 3.934.OI3 til Poulsen, og denne patenten inngår her som en referanse.

De nye steroider ifølge foreliggende oppfinnelse kan også opparbeides som en salve. En "klassisk" salve er en semifast vannfri sammensetning som kan inneholde mineral-olje, hvit petrolatum, et egnet oppløsningsmiddel så som en glycol og kan.innbefatte propylenkarbonat og andre farma-søytisk egnede additiver så som overflateaktive midler, f.eks. Span og Tween, eller ullfett (lanolin) sammen med stabiliserende midler så som anti-oksydasjonsmidler etc. Det etterfølgende er et eksempel på en typisk sammensetning av en salve:

Andre egnede sålvesammensetninger hvor man bruker propylenkarbonat er beskrevet i verserende U.S. patent 4.017.615 utstedt 12. april 1977 av Shastri et al med tittelen "Propylene Carbonate Ointment Vehicle" og U.S. patent 3.924.004 utstedt 2. desember 1975 av Chang et al med tittelen "Fatty Alcohol-Propylene Carbonate-Glycol Solvent Cream Vehicle". Disse patenter inngår her som referanser. Det er i det etterfølgende gitt en typisk sammensetning av en salve . inneholdende propylenkarbonat:

Egnede oppløsningsmidler, overflateaktive midler, stabiliserende forbindelser etc. er angitt og diskutert i U.S. patent 3-934.013.

En egnet "ikke-klassisk" vannfri, vannvaskbar "salvetype" er beskrevet i U.S. patent 3-592.930 til Katz og Neiman. En representativ sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor man bruker et slikt utgangspunkt,.er følgende:

Ved å bruke de fremgangsmåter som er angitt ovenfor for fremstilling av utgangsforbindelsene for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, kan steroider med en relativt enkel, struktur omdannes til andre strukturer etter ønske. Således kan' kjente forbindelser brukes for.å fremstille utgangsforbindelser for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved hjelp av de fremgangsmåter som er diskutert ovenfor, og som eksempler på slike forbindelser kan nevnes proge-steron, kortikosteron, hydrokortison, prednisolon, betameta-son, deksametason, triamcinolon, parametason, fluocinolon, tri-amcinolonacetonid, fluocinolonacetonid og lignende..

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksemp_el_l

Dette eksempelet angir en fremgangsmåte for frem- _.' stilling av 4,6a,9a-trifluor-lip,17a-dihydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-karboksylsyrer og.de tilsvarende alkyl, fenyl eller benzyl 173-karb.oksylatderivater så vel som de tilsvarende 17a-alkanoyloksyderivater, noe som skjer etter følgende reaksjonsskjerna: A. Fremstilling av 4,6a,9a-trifluor-113,.17a-dihy-droksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-karboksylsyre. * 8 g flumetason (6a,9a-difluor-113,17a, 21-trihy-droksy-l6a-metylpregna-l,4-dien-3320-dion) utrøres i 200 ml kloroform og 50 g varm paraformaldehyd,: hvoretter man tilsetter 120 ml konsentrert saltsyre i 120 ml vann. Blandingen røres i 48 timer ved romtemperatur, og de. to lagene skilles. Det vandige lag ekstraheres med kloroform, og de samlede organiske lag og kloroformekstraktene vaskes til nøytralitet, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet, hvorved man fikk 18a, 20:20, 21-bismetylendioksy (BMD) derivatet av flumetason som ble omkrystallisert fra metanol:eter. 41 g av nevnte BMD derivat av flumetason frern-.stilt som beskrevet ovenfor, ble tilsatt en oppløsning av 620 ml trimetylortoformat, 206 ml vannfri metanol og 4,1 ml rykende svovelsyre. Den resulterende blanding ble.holdt på 40 - 50°C i en halv time, hvoretter en tynrtskiktkromatograf_i-__ prøve ved å bruke et elueringsmiddel bestående av 35% etylacetat og 65% heksan, viste at reaksjonen var fullstendig.

25 ml trietylamin ble tilsatt for å nøytralisere syren, og

oppløsningsmidlene ble fjernet ved å bruke: en roterende fordamper ved redusert trykk. Residumet ble oppløst i 500 ml aceton, hvoretter man tilsatte 240. ml vann og acetonen ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk et krystall-

insk bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering og lufttørket over natten til 40 g av forbindelsen med formel (III-^), og denne ble utkrystallisert fra metanol-vann.

10 g av produktet ble tilsatt 300 ml av et opp-løsningsmiddel bestående av 90 vekt-% aceton og 10 vekt-%

vann og en langsom strøm (ca. 1 mol) perklorylfluorid (CIO^F) ble tilsatt ved romtemperatur i løpet av en halv time. Tynnskiktkromatograf i av blandingen ved å bruke 35% etylacetat_. ■" og 65% heksan som elueringsmiddel, viste at reaksjonen var fullstendig, idet man hadde tilsatt alt av nevnte CIO-^F.

Vann ble langsomt tilsatt reaksjonsblandingen inntil man

fikk et totalt volum på 2 1. Blandingen ble konsentrert

under redusert trykk til et krystallinsk bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i metylenklorid (Ct^Clg)»og , den resulterende oppløsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen inneholder produktet med formel (IV-^)

som ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydgel, idet■ man brukte en heksametylenkloridoppløsningsmiddelblanding.

1 g av produktet ble utrørt i 200 ml metanol og 20 ml CH"2C12

inneholdende 200 mg vannfritt kaliumkarbonat i en inert atmos-. fære av nitrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur il time, og tynnskiktkromatograf i ; viste da at reaksjonen; var__fu_ll-___;. stendig. Blandingen ble fortynnet med 20 ml metanol og 2 ml iseddik og konsentrert under redusert trykk til et lite volum. Det krystallinske bunnfall som dannet seg, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med metanol og vann, og man fikk 9 g av produktet med formel (V^), nemlig 17a,20: 20,21-bismetylendi-oksyderivatet 4, 6a, 9a-trif luor-lip , 17a,2.1-trihydroksy-l6a-. metylenpregna-1,4-dien-3,20-dion.

Det resulterende produkt (V-^) (0,5 gKble til--• satt en blanding av 3 g urea/4 g flytende fluss-syre og. 2 ml vann. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer, og

på dette tidspunkt viste jtynnskiktkromatografi ved å bruke ';:

5% metanol - 95% diklormetan at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble så fortynnet med 100 ml vann, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørket, noe som ga 0,3 g av et produkt med formel (VI'), nemlig 4,6a,9a-trifluor-113,17a, 21-trihydroksy-l6a-metylpregna-. 1,4-dien-3,20-dion. 10 g av dette produktet ble blandet med 200 ml metanol og 2 g vannfri kaliumkarbonat og rørt ved romtemperatur og atmosfærisk trykk, samtidig som en langsom strøm av luft ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 22 timer.

Metanol ble tilsatt periodevis for å holde et konstant volum. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann til et totalt volum på 0,5 1 og så konsentrert under redusert trykk, hvoretter man tilsatte 15 mi saltsyre under røring inntil man fikk pH

på 2. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved .filtrering og lufttørket, hvorved man fikk en forbindelse

med formel (I1) hvor både R og R er hydrogen, nemlig 4,6a, 9a-trifluor-113,17a-dihydroksy-l6a-metyl-3_oksoandrosta-l,4- , dien-173-karboksylsyre.

B. Fremstilling av 17a-alkanoyloksy-4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien~173-karboksylsyrer.

Produktet ifølge del A i dette eksempel ble blandet med 5 ml pyridin og. 5 ml propionsyreanhydrid og rørt .i tre timer ved romtemperatur. Dert resulterende blandingen ble langsomt fortynnet med vann til et volum på 200 ml, rørt ved romtemperatur i 1 time, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, og man fikk en forbindelse med formel (1^) hvor R er hydrogen og R<1>er propionyl, nemlig-4 , 6a y9a-1rif luor-113-hydroksy-l6a-mety-l-3-okso-17<x-propiony 1-oksyandrosta-1,4-dien-173-karboksylsyre.

På lignende måte fikk man ved at man i stedet for propionsyreanhydrid, brukte eddiksyreanhydrid, smørsyre-anhydrid,<y>alerinsyreanhydrid og kaproinsyreanhydrid, fremstilt i følgende forbindelser: 17a-acetoksy-4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-173-karboksylsyre, 17a-n-butyryloksy-4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-mety1-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-karboksylsyre, .4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-valeryloksyandrosta-l,4-dien-173-karboksylsyre, og 4, 6a, 9a-trif luor-^a-n-heksano.yloksy-l^-hydroksy-^a-metyl^-okso-^a-valeryloksyandrosta-l, 4-dien-173-karboksylsyre. C Fremstilling av alkyl eller benzyl 17a-alkanoyloksy-4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-karboksylater.

1 g 4 , 6a, 9a-trif luor-ll3-hy.droksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien- 173-karboksylsyre fremstilt som beskrevet under trinn B ovenfor, ble oppløst i 10 ml dimetylformamid (DMF), hvoretter man tilsatte lg riatriumbikarbonat og 1 g metyljodid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. D.en ble så fortynnet med vann til 0,3 1, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, oppløst, i 500 ml CH^Glg og tørket over vannfritt . natriumsulfat og filtrert gjennom en kolonne på 200 g silisiumdioksydgel, idet man eluerte først med Ch^Cl^og så etter med Ch2Cl2inneholdende 2,4,6 og 10 vekt-% etylacetat. Eluatene ble slått sammen og konsentrert til tørrhet under redusert trykk, hvorved man fikk .en forbindelse med formel (I-.) hvor R er metyl og R er propionyl, nemlig metyl 4 , 6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-i7a-propionyloksyandrostan-l,4- ;

dien- 173-karboksylat, smeltepunkt 240 - 256°C'<:>, [a^lO^CHCl^).

Ved å bruke samme fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, men ved å bruke andre alkyljodider eller benzyljodider, så fikk man fremstilt andre alkyl- eller benzylkarboksylater, nemlig følgende forbindelser: etyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyåndrosta-l,4-dien 173-karboksylat,

2-kloretyl .4,6g,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3_okso-l6a-propionyloksyandrostari,4-dien 173-karboksylat ,

2-fluoretyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat,

isopropyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3~okso-l6a-propionyloksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat,

n-prbpyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3_okso-l6a-propionyloksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat ,

t-butyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-me.t y 1-3-okso-l6a-pr op iony loksy andr osta-1,4-dien 173-karboksylat,

n-pentyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat ,

benzyl 4,6a,9a-trifluor-ll3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat,

4-klorbenzyl 4 , 6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-met<y>l-3-okso-l6a-pr.o<p>ion<y>loks<y>androsta-l, 4-dien 173-karboksy-;

lat,

2- fluorbenzyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 17.3-karboksylat,

3- metylbenzyl 4 , 6a, 9a-trif luor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat , 4- n-propylbenzyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat ,

4-etoksybenzyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-propibnyloksyandrosta-l,4-dien 173--karboksylat, og

4-metoksybenzyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-l6a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat.

På lignende måte fikk man ved å bruke andre 17a-alkanoyloksyforbindelser fremstilt som beskrevet under,

del B i dette eksempel, samt andre alkyljodider eller benzyljodider, også fremstilt følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse: etyl 17a-acetoksy-4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-mety1-3-oksoandrosta-1,4-dien 173-karboksylat,

t-butyl 17a-acetoksy-4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6.a-mety 1-3-oksoandr osta-1,4-dien 173-karboksylat,

og

benzyl 17a-acetoksy—4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy^l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien 173-karboksylat.

D. Fremstilling av alkyl eller benzyl 4,6a,9a-'trifluor-113,17a-dihydroksy-l6a-metyl-3-okso-androsta-l,4-

d-ien 17a-kårboksylat.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som er angitt

under del Ci dette eksempel, men ved å erstatte 4,6a,9a-trifluor-113,17a-dihydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-

dien 173-karboksylsyre med den tilsvarende 17a-propionyl-

oksyforbindelsen, så kan man få fremstilt en forbindelse med formel (!•]_) hvor R<1>er hydrogen og. R er metyl, etyl, propyl, * butyl, benzyl eller monosubstituert benzyl.

Eksemgel_2

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 9a,113~diklor-4,6a,-difluor-17a-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien 173-karboksylsyrer, og de tilsvarende alkyl, fenyl eller benzyl 173-karboksylater og de tilsvarende 17a-alkanoyloksyderivater.

A. Fremstilling av metyl 9a,113-diklor-4,6a, di-fluor-l6a-metyl-3"okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien 173-karboksylat.

10 g 9a,113-diklor-6a-fluor-17a,21-dihydroksy-l6a-metyl-pregna-l,4-dien3,20-dion ble blandet med 100 ml metanol og 10 g vannfritt kaliumkarbonat og rørt i 22 timer ved romtemperatur og atmosfærisk trykk, samtidig som en langsom strøm av luft ble boblet gjennom blandingen. Metanol ble periodevis tilsatt for å holde et konstant volum. Blandingen ble fortynnet med vann til 250 ml, og så tilsatte man konsentrert saltsyre langsomt under røring inntil- man fikk

en pH på 2,0. Det krystallinske'bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og lufttørket til 8 g av en forbindelse med formel (IIA1), dvs. 9a,113-diklor-6a-fluor-l6a-hydroksy-l6a-me.tyl-3-oksoandrosta-l,4-dien 173-karboksylsyre. 5 g av den resulterende forbindelsen ble blandet med 25 ml pyridin og 25 ml propionsyreanhydrid og rørt i 3 timer ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble langsomt fortynnet med vann til 1000 ml, rørt ved romtemperatur i 1 time,' og bunnfallet ble frafiltrert, og man fikk en forbindelse med formel (IIA1), hvor R<1>er propionyl, dvs. 9a,113-diklor-6a-fluor-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyan-drosta-1,4-dien 173-karboksylsyre. 5 g 9a,ll3-diklor-6a-metyl-3-okso-17a-propionyl-oksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylsyre ble oppløst i 50 ml dimetylformamid. 5 g NaHCO^og 5 g CH^I ble tilsatt, og blandingen omsatt i 10 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til et volum på 3 1, og .det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i 500 ml CH^C^, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert gjennom en kolonne på 200 g silisiumdioksydgel og eluert først med Ch-2C1 , deretter med CH~2C12 inneholdende 2,4,6 og 10% (v/v) etylacetat.. Eluatene ble slått sammen og konsentrert til tørrhet under redusert trykk, hvorved man fikk en forbindelse med formel (IIA), hvor R er metyl og R<1>'er propionyl, dvs. 9a-113-diklor-6a-difluor-l6a-mety1-3-oksd-17a-propionyloksyandrostan-1,4-dien 173-karboksylat.

En oppløsning av 620 ml trimetylortoformat,

206 ml vannfri metanol og 4,1 ml rykende svovelsyre ble tilsatt 4l g av produktet fremstilt som beskrevet i ovenstående avsnitt. Blandingen ble holdt på 50 - 55°C i 30 minutter,

og en tynnskiktprøve ved hjelp av et elueringsmiddel bestående av 35% etylacetat og 65% heksan, viste at reaksjonen da var fullstendig. 25 ml trietylamin ble tilsatt for å nøytra-lisere syren, og oppløsningsmid.lene ble fjernet ved å bruke en roterende fordamper ved redusert trykk. Residumet ble oppløst i 500 ml aceton, ca. 240 ml vann ble så tilsatt, og acetonen fjernet under redusert trykk, hvoretter det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og lufttørket over. natten til 40 g av en forbindelse med formel (IIIA-^) ovenfor.

Det resulterende produkt på 30 g ble tilsatt

300 ml av et oppløsningsmiddel bestående av 90 vekt-% aceton og 10 vekt-% vann, hvoretter man tilsatte 1,0 mol perklorylfluorid (C10-3,F)ved romtemperatur i løpet av en halv time. Tynnskiktkromatografi av reaksjonsblandingen ved å bruke et elueringsmiddel bestående av 35% etylacetat og 65% heksan viste at reaksjonen var fullstendig, da perklorylfluoridet

var tilsatt. Vann ble langsomt tilsatt reaksjonsblandingen

til et volum på 2 1. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde bunnfall oppløst i CH"2C12, tørket over vannfritt Na2S0[)og filtrert gjennom en kolonne bestående av 400 g silisiumdioksydgel og eluert ved å bruke

70% CH2Cl2/30% heksan.

De homogene fraksjoner ble slått, sammen, konsentrert til tørrhet, hvorved man fikk 22 g av produktet repre-. sentert ved formelen (IVA-^).

1 g av det resulterende produkt ble utrørt i 20 ml metanol og 20 ml CH^C^ inneholdende 200 mg vannfritt kaliumkarbonat i en inert atmosfære ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 1 time, hvorpå tynnskiktkromatografi viste

at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble fortynnet med 20 ml metanol og 2 ml iseddik og konsentrert under redusert

trykk til et lite volum, og deretter fortynnet med vann. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med metanol og vann, ■ hvorved man fikk 0,9 g produkt med formel (1-^), nemlig metyl 9a,113-diklor-4,6a-difluor-l6a-metyl-3~okso-17a-propionyloksy-androsta-l,4-dien 173-karboksylsyre.

B. Fremstilling av alkyl eller benzyl 17a-ålkanoyl-oksy-9a-113-diklor-4,6a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien 173karboksylater.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt ovenfor, men ved å bruke andre alkyljodider eller benzyljodider

i stedet for metyljodid og andre anhydrider så som eddiksyreanhydrid, n-smørsyreanhydrid, kaproinsyreanhydrid og lignende i stedet for ovennevnte propionsyreanhydrid, så kan man fremstille andre alkyl eller benzylkarboksylater som f.eks. følg-ende : etyl 9a , H3-diklor-4,-a-difluor-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat, benzyl 17a-butyryloksy-9a,ll3-diklor-4,6a-difluor-l6a-metyl-3T-oksoandrosta-l,4-dien 173-karboksylat og lignende.

Eksempel_2

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 9a-brom-4 , 6a-d.if luor-113 ,17a-dihydroksy-16a-metyl- y-: 3-oksoandrosta-l,4-dien 173-karboksylsyre og de tilsvarende 17a-alkanoyloksyderivatene så vel som alkyl eller benzyl 173-karboksylatene.

A. Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i del A av eksempel 2, men ved å bruke 6a-fluor-173,21-dihyroksy- l6a-metylpregna-l,4,9(ll)-trien-3}20-dion r stedet for 9a,113-diklor-6a-fluor-17a,21-dihydroksy-l6a-metylpregna-l,4-dien- . 3,20-dion, så fikk man fremstilt en forbindelse med formel (IIA^), hvor R er metyl og R<1>er propionyl, nemlig metyl 6a-fluor-16a-metyl-3-okso-l7a-propionyloksyandrosta-1,4,9(11)-trien 173-karboksylat. Denne forbindelsen ble så igjen behandlet med dibromhydantoin eller diklorhydantoin ved velkjente fremgangsmåter, hvorved man fikk metyl 9a-brom-4,6a-difluor-113 -hydroksy-16a-metyl-3~okso-l7a-propionyloksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat eller den tilsvarende 9a-klorforbindelsen representert ved formel (IIA^). Denne forbindelse kan så igjen lett fluorineres ved hjelp av de fremgangsmåter som er angitt

i del A i eksempel 2.

B. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor i dette eksempel, men ved å bruke andre egnede anhydrider i stedet for propionsyreanhydrid og andre alkyl eller benzyljodider i stedet for metyljodid, så kan man fremstille andre alkyl eller benzyl 17a-alkanoyl 173-karboksylater, f.eks.

metyl 9a_brom-4,6a-difluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat ,

etyl 9a-klor-4,6a-difluor-l6a-metyl-3-okso-17a-acetoksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat,

n-pentyl 9a-brom-4,6a-difluor-113-hydroksy-l6a-.metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat og lignende.

Eksemgel_4

Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksemplene 1, 2 eller 3, og ved å bruke et passende utgangsmateriale og bruke n-klorsuksinimid i stedet for perklorylfluorid, så kan man fremstille alkyl eller benzyl 17a-alkanoyloksy-4-klor-6a-fluor-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien 1 2 173-karboksylater med formel (I), hvor X er klor, X er fluor, X-5 er fluor, klor eller brom og X^ er =C^TC^<H>eller

^■"Cl 3

er =C-^H når X^ er klor, f.eks.

etyl 4,9a,ll3-triklor-6a-fluor-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat,

metyl 4,9a-diklor-6a-fluor-113-hydroksy-l6a-mety1-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat , og

n-propyl 4,9<x-dibrom-6a-fluor-113-hydroksy-l6a-mety1-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat og lignende.

Eksempel_5

Ved å bruke de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 1-4, men ved å bruke de tilsvarende l63-metyl-steroidene i stedet for l6a-metylsteroidene, så kan man få fremstilt 4-fluor-17a-hydroksy-l63-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien 173-karboksylsyre og de tilsvarende 17a-alkanoyloksy?: derivater så vel som de tilsvarende alkyl, fenyl eller benzyl 173-karboksylater, f.eks. de følgende forbindelser: metyl 4,6a,9a-trifluor-17a-heksanoyloksy-113-hydroksy-163-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien 173-karboksylat,

metyl 4, 6a, 9a-trif luor-113-hydr'oksy-l63-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat,

fluoretyl 4,6a-difluor-ll3-hydroksy-l63-metyl-3-okso-l7a-propionyloksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat.

B. 17a-alkanoylo.ksyderivatene av forbindelsene

fra del A i dette eksempel ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt under del B i eksempel 2, men_ _ ved å bruke utgangsmaterialer fra del A i dette eksempel. Således fremstilte man 17a-acetoksy, -propionyloksy, -n-butyryloksy, sekundære butyryloksy eller heksanoyloksyderi-vater.

C. Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt

.i del C i eksempel 2, kan man fremstille de tilsvarende

alkyl, benzyl eller fenyl 17a-karboksylater av forbindelsen fremstilt under del B i dette eksempel, f.eks.: feny1-4-fluor-113-hydroksy-163-met-l-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat,

benzyl 9a,113-diklor-4-fluor-163-metyl-3-okso-

■17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat.

n-pentyl 9a,113~diklor-4-fluor-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4^dien 17a-karboksylat og lignende.

Eksemp_e<l_6>

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av 4-klor-17a-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien 173-karboksylsyre.og de tilsvarende 17a-alkanoyloksy-.derivatene så vel som alkyl, benzyl eller fenyl 173-karboksy- , låtene ved hjelp av.den følgende reaks j onssekvens, hvor X"*" er' klor, X~* er fluor, klor eller brom og X^ er =C HH eller er

=X „ når X9 er klor.

n

A. Ved' å bruke den fremgangsmåte som er angitt i del A i eksempel 1 og ved å bruke klorhydantoin i stedet for perklorylfluorid, ble de følgende forbindelser fremstilt, f.eks.: 4-klor-9a-fluor-113,17a-dihydroksy-16a-mety1-3_okosandrost-4-en 173-karboksylat,

heksyl 17a-acetoksy-4-klor-9a-fluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrost-4-en 173-karboksylat og lignende...

Eksempel_7

Ved å bruke de fremgangsmåter som er angitt

i eksemplene 1-6, men vedå bruke de tilsvarende 16-usubstituerte steroider i stedet for de tidligere angitte 16a-metyl eller 163-metylsteroider, fikk man fremstilt de tilsvarende 16-usubstituerte steroider ifølge foreliggende oppfinnelse ,'. så som 4 , 6a , 9a-trif luor-113,17ct-dihydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien 17-karboksyl.syré og de tilsvarende 173-alkanoyloksyderivatene sammen med de tilsvarende alkyl eller benzyl 173-karboksylater.

Eksempel_<8>

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av A 4steroider ifølge foreliggende oppfinnelse.

En oppløsning bestående av 25 mg tris-(trifenyl-fosfin)klorrodium i 6 ml benzen og 15 ml etanol ble rørt under hydrogen i 1 time. Deretter tilsatte man 244 mg 4,6a,9a-trifluor-113,17a-dihydroksy-l6a-metyl-3_oksoandrosta-1,4-dien-173-karboksylsyre angitt ved formel (Iq)jog den resulterende oppløsning ble rørt under hydrogen ved romtemperatur' dg atmosfærisk trykk. Etter 48 timer var hydrogenab-sorbsjonen fullstendig, og oppløsningen ble fordampet til tørrhet og residumet oppløst i en blanding av petroleter og metylenklorid. Det rene.produkt ble isolert ved kolonnekro-matografi på silisiumdioksydgel, og man fikk.4,6a,9a-tri-fluor-113,17a-dihydroksy-16a-mety1-3-oksoandrostan-4-en-173-karboksylsyre .

På ligende måte kan man ved å anvende andre A 1 54 steroider ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt som angitt i eksemplene 1 - 4 og 8 - 10 for forbindelse med formel (lg), fremstille de tilsvarende A^ steroider.

Eksempe<l>_2

Dette eksempel angir en fremgangsmåte for fremstilling av en 11-ketoforbindelse ifølge foreliggendé oppfinnelse ved å oksydere ethvert av de angitte 11-hydroksy-steroider som er angitt i eksemplene 1-10. 1 g metyl 4,6a,9a-trifluor-ll3-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat ble oppløst i 50 ml aceton og ved romtemperatur behandlet med Jones.' reagens (kromsyreanhydrid i fortynnet svovelsyre) inntil et tynnskiktkromatografi viste et fravær av utgangs-materialet. Blandingen ble behandlet med 5 dråper isopropyl-alkohol for å ødelegge et eventuelt overskudd av reagens, der-'etter ble blandingen fortynnet med 50 ml vann og blandingen konsentrert under.vakuum og redusert trykk til et krystallinsk materiale, nemlig metyl 5,6a,9a-trifluor-l6a-metyl-3,ll-diokso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien karboksylat.

Ved at man på lignende måte brukte andre 11-hydroksysteroider fremstilt som angitt i eksemplene 1 og 3 - 11 i stedet for metyl 4,6a,9a-trifluor-113-hydroksy-l6a-metyl-3_okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat, så kan man fremstille andre 11-ketosteroider ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 10 - LD^q

6 Swiss-Webstermus (Simonsen) som hver veide ca. 25 g, ble injesert subkutunøst med en oppløsning av

metyl 6a,9a-difiuor-113-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-n-propionyloksyandrosta-1,4-dien 17&-tiokarboksylat i karbo--metoksycellulose i en konsentrasjon på 10 ml/kg kroppsvekt. Dosen var 25 mg/kg kroppsvekt eller ca. 0,625 mg/mus. Musene ble observert daglig for mortalitet i 21 døgn. En mus døde. LDcner derfor mer. enn 25 mg/kg.

<E>^<s>^<m>E£i_Ii_I_<b>^2i2Si§k_&k£iYi£<et>

Dette eksempel angir data for den topikale anti-inflammatoriske og tymolytiske aktivitet for metyl 4,6a ,9a-trif luor-l^-hydroksy-l^a-metyl^-okso-^a-propionyl-oksyaridrosta-l, 4-dien 173-karboksylat ifølge foreliggende oppfinnelse.

Den topikale anti-inflammatoriske aktiviteten for hver forbindelse ble bedømt ved å bruke en modifise-t Stoughton/-McKenzie blodkarsammentrekningsprøve hos mennesker, V.A. Place, et al, Arch. Dermat. 101, 531-537 (1970). 8 nor-male voksne pasienter ble behandlet på hver underarm ved en . topikal tilførsel med alkoholoppløsninger inneholdende 1 x 10 -5 J og1x 10 -6 g/ml av hver forbindelse, slik at man fikk totalt 64 prøvesteder for hver forbindelse i en serie (32 for hver konsentrasjon). Områder på pasientenes underarmer ble definert ved hjelp av en gummienhet belagt.med silikonfett,

og 10 mikroliter ble påsatt hvert.",område på 7 x 7 mm. Etter at preparatene var tørket, ble områdene på hver underarm dekket med Saranplaster og kantene lukket med tape. Plasteret ble fjernet etter 18 timer. 24 timer etter påsettingen ble et nærvær av blodkarsammentrekning bemerket ved hjelp av vi-suell undersøkelse og uttrykt som antall posisjoner med reaksjon (blodkarsammentrekning). Fluokinolonacetonid ble brukt som en standard. Videre ble intensiteten på blodkar-sammentrekningen angitt på en skala med 0, 1 og 2, idet 2 er den mest intense reaksjonen. De angitte reaksjoner ble så brukt for å konstruere en dosereaksjonskurve ifølge de fremgangsmåter som er angitt i ovennevnte artikkel av V.A.. Place et al.

De forbindelser som skulle prøves for tymolytisk aktivitet innbefattet en hydrokortisonstandard, og de ble fremstilt i tre eller flere konsentrasjoner ved suspensjon i en hatriumkarboksylmetylcellulosevæske. Dyrene fikk prøve forbindelsene ved subkutunøs injeksjon av 0,5 ml av suspensjonen i tre påfølgende døgn. 4 timer etter den siste injeksjonen ble rottene.obdusert, og tymuskjertelen i hvert dyr ble fjernet og veid. Disse vektene ble så brukt for å etablere dosereaksjonskurver ved hjelp av kjente fremgangsmåter.. Den forbindelse som ble undersøkt viste en svak aktivitet i samme doseområdet som hydrokortison (standarden).

Totalt viste forbindelsene utmerket topikal aktivitet (1-2 ganger den man fant for fluokinolonacetonid) med liten systemisk aktivitet (bare 10 ganger den man fant for.hydrokortison), og viste således en meget fin og distinkt terapeutisk fordel. Andre forbindelser ifølge foreliggende.oppfinnelse hadde tilsvarende terapeutisk fordel fremfor tidligere kjente forbinelser. * Ekse<mp>_el_12

I dette eksempel ble det fremstilt et preparat

med følgende sammensetning:

Steroidet ble oppløst i 624,8 g propylenglycol ved 90 - 95°C Blandingen ble så blandet med de andre in-gredienser ved 80 - 85°C til det forønskede preparat.

Eksemp_el_lJ

Dette eksempel' angir en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av3-metylsteroider ifølge foreliggende oppfinnelse.

A. 10 g 6a-fluor-l6p-metyl-17a,21-diacetoksypregna-1,4,9(ll)-trien-3,20-dion i 100 ml dioksan pluss 2,2 ml av en oppløsning av 4,4 ml 70% HCIO^i 200 ml vann ble behandlet med 4 g dibromantoin i et mørkt rom ved romtemperatur i 1 time, da viste et tynnskiktkromatogram med 50% etylacetat/ 50% heksan at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble . utfelt i 2 1 vann, rørt i 10 minutter, og det krystallinske bunnfall frafiltrert, vasket med vann og lufttørket, hvorved man fikk 11,4 g 6a-fluor-9a-brom-113-hydroksy-l63-metyl-17a, 21-diacetoksypregna 1,4-dien-3,20-dion.

Dette bromhydrin (19,1 g) ble blandet med

286 ml metylortoformat, 96 ml vannfri metanol og 1,9 mi ryk-

ende svovelsyre og'holdt på et vannbad ved 80 - 85°C i et kvarter. Blandingen ble behandlet med 15 ml pyridin og helt<*>over i 300 ml vann, utskilt og vasket tre ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under høyvakuum til et skum som ble avkjølt i knust tørris 1 16. timer, hvorved man fikk 113-ortoesteren av 3_metoksy-6a-f luor-9.a-brom-l63-metyl-17a, 21-diacetoksypregna-l, 3 » 5( 6.)-trien-20-on.

Den fremstilte ortoesteren ble oppløst i 300 ml av- en blanding av 80% tetrahydrofuran og 20% vann og ved romtemperatur behandlet med en langsom strøm av perklorylfluorid inntil man ikke kunne påvise noe utgangsmateriale ved hjelp, av tynnskiktkromatografi. Blandingen ble fortynnet med vann, og det' organiske oppløsningsmiddel eliminert under redusert trykk ved 80 - 85°C. Blandingen ble fortynnet med vann til 2 1 og holdt i et kjøleskap i 20 timer. Bunnfallet ble filtrert og lufttørket. 1 g av råproduktet ble oppløst i ca. 20 ml metylendiklorid og filtrert gjennom en 10 g kolonne av sili-siumdioksyd med 100% metylendiklorid. Kolonnen ble eluert med 1,2 1 metylendiklorid og så med 2% etylacetat/98% metylendiklorid. De homogene fraksjoner som inneholdt mindre mengder av negative og positive polare urenheter ble konsentrert til tørrhet under høyvakuum. NMR-analyse av det negative polare produktet som ble eluert, indikerer at produktet er 4,6a-difluor-9a-brom-ll3-hydroksy-l63-metyl-17a,21-diacetoksypregna-l, 5(6)-dien-3,20-dion.

Det resulterende produkt.ble blandet med tinn'tributylhydrid i tetrahydrofuran ved romtemperatur for å eliminere 9a~bromatomet og få fremstilt 4,6a-difluor-113-hydroksy-163-metyl-17a,21-diacetoksypregna-l,5(6)-3320-dion.

(Reaksjonen kan akselleres ved å tilsette en mindre mengde av et fritt radikal og koke blandingen under tilbakeløp.)

Det resulterende produkt ble utrørt med metanol inneholdende vannfritt kaliumkarbonat under nitrogenatmosfære og romtemperatur inntil et tynnskiktkromatografi viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen bie for tynnet med metanol og' iseddik og konsentrert, under redusert trykk til et lite volum. Det. krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med metanol og vann, hvorved man fikk 4 , 6a-difluor-113-hydr oksy-163-metyl-17.a, 21-dihydroksy-pregna-1,4-dieri-3j20-dion.

Det resulterende produkt ble omsatt med vandig perjodsyre (H^IOg) i metanol ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig. Metanolen ble fjernet ved fordamp- ; ning, vann ble tilsatt og bunnfallet fjernet ved filtrering og renset ved utkrystallisering, hvorved man fikk 4,6a-di-fluor-113,17a-dihydroksy-163-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien 173-karboksylsyre.

Dette produktet ble så omsatt med et___anhyd_rid ;

og pyridin ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt.i eksempel 1 del B, hvorved man fikk det tilsvarende 17a-ester-derivat som så igjen ble omsatt ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 del C, hvorved man fikk.

metyl 4,6a-difluor-113-hydroksy-l63-metyl-3-okso-17-propionyloksyandrosta-1,4-dien 173-karboksylat, smeltepunkt. 234 - 237°C.

f enyl-4 , 6a-.dif luor-113-hydroks.y-l63-metyl-3-okso-17-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat, 2 fluoretyl 4,6a-difluor-113-hydroksy-l63-metyl-3-okso-17-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat,

klormetyl 4,6a-difluor-113-hydroksy-l63-metyl-3-okso-17-propionyloksyandrosta-l,4-dien 173-karboksylat, .

metyl 4,9a-difluor-17a-heksanoyloksy-113-hydroksy-163-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien 173-karboksylat, smeltepunkt 211 - 212°C,

metyl 17a-acetoksy-4,6a, 9a-trifluor-113-hydroksy-l63-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien 173-karboksylat, smeltepunkt 253 - 254°C.

B. De forbindelser som ble. fremstilt ifølge del

A i dette eksempel, ble videre opparbeidet til andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved først å fremstille de androsta-1,4,9(ll)-triener. Dette ble utført på kjent måte f.eks. ved å oppløse benzyl 4,6a-difluor-113-hydroksy-l63-metyl-3-okso-17-propionyloksyandrosta-lj4-dien 173-karboksylat i dimetylformamid, tilsette metylsulfonylklorid og pyridin og oppvarme blandingen til 80°C inntillreaksjonen var fullstendig. Produktet ble ekstrahert med et organisk oppløsnings-middel så som etylacetat, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet, hvorved man fikk metyl 4,6a-difluor-163-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4,9(ll)-trien 173-karboksylat. Dette produkt ble igjen klorinert ved å bruke klor i karbontetraklorid ved hjelp av fremgangsmåter som i seg0selv er kjente, hvorved man fikk fremstilt benzyl 4,6a-difluor-9a,113-diklor-l63-metyl-3-okso-17a-propionyloksyan-drosta-1,4-dien 173-karboksylat.

Claims (9)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved følgende formel:

hvor X"1" er fluor eller klor, X <2> er fluor, klor eller hydrogen,X^ er fluor, klor, brom eller hydrogen, 4 X er =C=C eller

eller kan være

når X er. klor; R er hydrogen,.alkyl med fra 1-6 karbonatomer eventuelt substituert med et halogenatom, eller fenyl eller benzyl eventuelt substituert på fenylringen med en alkylsub-stituent med fra 1-4 karbonatomer, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer samt halogen; R1 er hydrogen eller alkanoyl med fra 2-6 karbonatomer; ■ '2 R er hydrogen, a-metyl eller 3-metyl; og de hele og stiplede linjer mellom C-l og C-2 representerer en dobbelt eller en enkelt binding.

2. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X"1" er fluor eller klor, X 2er fluor eller hydrogen, X^ er fluor, klor eller hydrogen,4 er X er

eller kan også være

når X <3> er klor; R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer, halogenalkyl med fra 1-2 karbonatomer, fenyl eller benzyl; R er alkanoyl med fra 2-6 karbonatomer; og 2 R er hydrogen, a-metyl eller 3-metyl.

3.. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X"*" er fluor, R er: metyl, fluormetyl 2 3 . eller fluoretyl, X og X er uavhengig av hverandre hydrogen 4 eller fluor, X er R"*" er acetyl eller propionyl. og R : er a-metyl eller 3^ metyl.

4. Topikalt, anti-inflammatorisk farmasøytisk preparat, karakterisert ved å inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, under den forutsetning at R ikke er hydrogen, i kombinasjon med minst et egnet farmasøytisk fortynningsmiddel eller bærestoff.

5. Fremgangsmåte for behandling av en inflammert tilstand hos et pattedyr, karakterisert ved at man tilfører en terapeutisk effektiv mengde av en for bindelse ifølge krav 1 forutsatt at R ikke er hydrogen.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R er alkyl med fra 1-6 karbonatomer eventuelt substituert med et halogenatom, eller fenyl eller benzyl eventuelt substituert på fenylringen med alkylgruppen.med fra 1-4 karbonatomer, alkoksy med fra 1 - 4 karbonatomer, eller 12-5412 halogen og hvor X , X , X , X , R , R samt den stiplede linje.mellom C-l og C-2 er som i krav 1, karakteri sert ved at man forestrer en syre med formel ifølge krav 1 eller et reaktivt derivat av denne, hvor R er . -i 2 3 4 12 hydrogen og X , X , X , X , R , R samt den stiplede linje--; mellom C-l og C-2 er som definert i krav 1.

7- Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R er hydrogen og X <1> , X <2> , X <5> , X4, R1, R <2> samt den stiplede linje mellom C-l og C-2.er som definert i krav 1, karakterisert ved at man oksyderer en forbindelse med formelen:

hvor X , X 2 , X , X 4 , Rx i og_R ? er som definert i krav 1, og R^ er hydroksy eller en ester av denne gruppe.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, hvor R1 er alkanoyl med'.'fra 2-6 karbonatomer 1 2 3 4 2 og X , X , X , X , R, R samt den stiplede linje mellom C-l og C-2 er som definert i krav 1, karakterisert ved at man forestrer den tilsvarende 17a-hydroksyf or .bind-eisen.■

9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, kara k, teris e. r t ved at man. kontakter en forbindelse med formelen:

hvor R,R<1> ,R<2> , X <1> , X <2> , X <5> , X <4> samt den stiplede linje mellom C-l og C-2 er som definert i krav 1, med en base.