CS208494B2 - Method of making the alcylesters of the 4-halogen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-cyrboxyl acid - Google Patents

Description

(54) Způsob výrobý alkylesterů kyseliny 4-halogen-3 -oxoandrosta-1,4-dien-17* beta-karboxylové i

*

Tento vynález te týkl nových Δ -3-oxo-etáanových kyseein, které jsou substituovaný v poloze 4 atomem fluoru, chloru nebo bromu, popřípadě jsou tubstiUuovlny atomem fluoru nebo chloru v poloze 6 a atomem fluoru, chloru nebo bromu v poloze 9. Sloučeniny jsou účinnými proti z ánětlívými činidly u savců. Vynález te dlle týkl farmaceeUcky účinných prostředků, které sestávájí ze sloučeniny podle vynllezu ve spojení s farmaceeuicky přijatelným · excipientem» Vynález ' se dlle týkl způsobu výroby sloučenin podle vynálezu.

Jsou známy ^^-keteettenové kyseHny, ^kter^é jsou subst^uovéíny atomem chloru ne^bo fluoru v poloze 9 a ketoskupinou, hydroxylovou skupinou nebo atomem chloru v poloze 11 (například USA patent č. 3 828 080). Dále jsou známy jisté steroidy pregnanové řady, které jsou substiuuované atomem fluoru nebo chloru v poloze 4 (viz nappíklad USA patent č. 3 232 960 a USA patent č. 3 707 5.3/7. Je také známo, že jistté 3-ketoetianové kyseliny a jejich estery mohou být subst^ntívány fuuooovými atomy jak v poloze 9elfa, tak i v poloze 6alfa (viz například USA patent č. 4 093 721 a USA patent č. 3 036 010).

^Zde je popsána ^řa^da o^bjevených, a^{ž d}osu^d neznámých ^A4-3-^ke^toet^jnnoiých kyseeiR které jsou ^^t^£^s,i.Ui^c^^^l^ny atomem fluoru, chloru nebo bromu v poloze 4. Tyto sloučeniny při srovnání s jnnými deriváty etisnových ^seein, které jsou již známy, vykazuj lepě! protizánětlívou účinnost.

Předmětem vynálezu je způsob výroby alkylesterů kyseeiny 4-hal^oge^-3Ox<^i^i^n^d^c^o^s^i^-1,4-dien-17beta-karboxylové obecného vzorce I (I)

	OR | .
HO,		c-o I Ar—OR1, Г
X1	i2

ve kterém

X¹ znamená atom fluoru nebo chloru,

X* znamená atom fluoru, chloru nebo vodíku,

X³ znamená atom fluoru, nebo vodí^ku,

R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, ^r1 znamená a^anoyl se 2 až ⁶ atomy ufrHku a o

R znamená atom vodíku, alfa-methyl nebo bete-methyl.

Podstata způsobu podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II,

(II) ve kterém

1 2 3

R, R , R* , X ’ , X* a X * mají shora uvedený význam, uvede v reakci se zásadou, přičemž · se dvojná vazba přesune z polohy 5(6) do polohy 4(5), a získaná sloučenina obecného vzorce III,

? 1 2 7 ve * kterém R, R* , X ’ , X* a X^J maaí shora uvedený význam, se esterifikuje na příslušný 17alfa-ester obecného vzorce I.

Jedním aspektem tohoto vynálezu je sloučenina, která je vybrána z těch sloučenin obecného vzorce I,

kde

X¹· znamená atom ^fluoru nebo chloru,

X* znamená atom fluoru, chloru nebo vodíku,

X³ * znamená atom ^fluoru, chlory bromu ne^bo vodí^ (I) ^^0Н 4 ^^C1

X⁴ znamená skupinu =C=O nebo skupinu =Cs , nebo X⁴ může znamenat skupinu =C^ za '-H předpokladu, že X^ znamená atom chloru

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aá 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním halogenovým substituentem, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním substituentem sestávajícím ze skupiny alkylové s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny з 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu, znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

R znamená atem vodíku, alfa-methylovou nebo beta-methylovou skupinu a plná a Čárkovaná Čárka mezi atomy uhlíku C-1 a C-2 představují jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

Jiným aspektem tohoto vynálezu je místní protizánětlivý farmaceutický prostředek, který sestává z alespoň jednoho vhodného farmaceutického excipientu v kombinaci s účinným množstvím sloučeniny vybrané ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž každý ze substituentů znamená tak, jak je shora uvedeno s tím, že R neznamená atom vodíku. Zvláště cenné sloučeniny v tomto prostředku jsou zde uvedeny později.

Ještě jiným aspektem tohoto výnálezu je způsob léčení zánětů savců, který se vyznačuje tím, že se postižený savec léčí účinným množstvím sloučeniny vybrané ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž substituenty znamenají jako shora uvedeno s tím, že R neznamená atom vodíku.

Mezi další aspekty tohoto vynálezu patří způsoby výroby nových sloučenin podle vynálezu. Tyto jsou zde uvedeny později.

V nejširším aspektu znamená tento vynález sloučeninu, která je vybrána ze sloučenin obecného vzorce I, v němž χΐ znamená atom fluoru nebo chloru,

X znamená atom fluoru, chloru nebo vodíku,

X^ znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo vodíku,

X^ znamená skupinu =C=O nebo =0^^, nebo může znamenat skupinu =C<^.za předpokladu, že X^ znamená atom chloru,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním atomem halogenu, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním substituentem sestávajícím ze skupiny alkylové s 1 ož 4 atomy uhlíku, alkoxylové s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu,

R¹ znamená vodíkový atom nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

R znamená atom vodíku, alfa-methylovou nebo beta-methylovou skupinu a plná a čárkovaná Čára mezi atomy uhlíku C-1 a C-2 představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

Jedna podskupina širokého aspektu podle vynálezu sestává z těch sloučenin obecného vzorce I, v němž

X¹ znamená atom fluoru nebo chloru,

X znamená atom fluoru nebo vodíku, znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, znamená skupinu , nebo může znamenat skupinu =СГ^^^ za předpokladu, že

X znamená atom chloru,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu,

R¹ znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a o

R znamená atom vodíku, alfa-methylovou nebo beta-methylovou skupinu.

Výhodná podskupina zahrnuje z těchto sloučenin ty sloučeniny obecného vzorce I, kde X¹ znamená atom fluoru,

X a X^J znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo fluoru,

A ΩΜ

X* znamená skupinu ,

R znamená skupinu methylovou, fluormethylovou nebo fluorethylovou r! znamená acetylovou nebo propionylovou skupinu a

R znamená skupinu alfa-methylovou nebo beta«?methýlovou.

Mezi uhlíky C-1 a C-2 je s výhodou dvojná vazba.

Při definování sloučenin podle tohoto vynálezu mezi alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku patří jak alkylové skupiny s přímým tak i s rozvětveným řetězcem, jako jsou například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, isoamyl, hexyl a podobně. Halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená alkylovou skupinu, která je substituována halogenovým atomem, jako je například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Mezi tyto skupiny patří například skupina fluormethylová, chlormethylová, 2-fluorethylová, 2-chlorethylová, 3-fluorpropylová a podobné. Fenylové a benzylové substituenty mohou být na benzenovém kruhu substituovány v polohách 2,3 nebo 4 jedním ze substituentů, jako je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methoxylová, ethoxylová, propoxylová a podobné skupiny)., alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, isopropylová, propylová, terc.butylová, butylová atd.) nebo atom halogenu, jako je například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Substituována je s výhodou poloha 2 nebo 4. Alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku znamená skupinu

4 obecného vzorce -C-R , kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, například

O skupinu acetylovou, propionylovou, butyrylovou, valerylovou, kaproylovou a podobně.

Při pojmenování sloučeniny podle tohoto vynálezu budou substituenty, které jsou přítomny na androstanovém skeletu, uváděny alfabeticky a sloučeniny budou alkyl(nebo fenyl nebo benzyl)-17beta-karboxyláty. Například, jestliže ve shora uvedeném obecném vzorci I

2

X а X znamenají atom fluoru а X⁴ znamenají atom chloru,

R znamená methylovou skupinu,

R¹ znamená acetoxylovou skupinu a

R znamená alfa-methylovou skupinu, pak se sloučenina nazývá methyl-17alfa-acetoxy-9alfa,11beta-dlchlor-4,6alfa-difluor-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-1.4-dien-17beta-karboxylát. Jestliže věak R znamená atom vodíku, ale x\ X , X^J, X*, R а л znamenají totéž, nazývá se sloučenina 17alfa-acetoxy-9alfa,1Ibeta-dichlor-4,6alfa-difluor-16alfa-methyl-3-oxoandro sta-1,4-dien-17beta-karboxylová kyselina·

Sloučeniny podle vynálezu se získávají způsobem podle tohoto vynálezu.

V jednom procesu se 17alfa-hydroxy-17beta-karboxyláty nebo 17beta-karboxylové kyseliny převádějí na odpovídající !7alfa-estery esterifikací 17alfa-hydroxylové skupiny vhodnou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem. V jiném procesu se 17beta-karboxyláty získávají esterifikací odpovídajících 17bete-karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů. V dalším procesu se převádějí A^-^alfa-halogensloučeniny na odpovídající A⁴-4-halogensloučeniny. A konečně 17beta-karboxylové kyseliny podle vynálezu se vyrábějí oxidací odpovídajícího 21-hydroxy(nebo 21-esteru)-20-oxopregn-4-enu vhodným oxidačním Činidlem.

Na celkový způsob výroby některých sloučenin podle vynálezu se může pohlížet jako na postup, který se skládá ze dvou částí, které se mohou provádět v jakémkoliv pořadí. Jednou částí je odstranění uhlíkového atomu C-21 z 21-hydroxy(nebo 21-esteru)pregnenu, druhou částí je fluorace nebo chlorace v poloze 4. Tyto dva postupy jsou znázorněny na reakČním schématu.

б kde R, R¹, R², X¹, X² a X^ znamenají jak shora definováno, OR³ znamená hydroxyskupinu nebo esterovou stopinu, např. alkanoyloxystopinu s 1 až ⁶ atomy uWLíto a ^χ3 znamen^á atom fluoru nebo chloru.

Jak; je z reakčního schématu zřejmé, fluorace nebo chLorace (zde souhrnně nazývány jako halogenace) do polohy 4 je třístupňový proces, zatímco eliminace atomu'uhLíku C-21 je v podstatě jednostupňový proces..

Jestliže sloučenina obecného vzorce II je 17aafa,21-dihydroxysteroid a jestliže se tvoří meziprodukty série B, s výhodu se tato sloučenina zpracovává s kyselým vodným formaldehydem za vzniku 17alfa,20;20,21-bis-methyleaoxyderivάtt obecného . vzorce Li' níže. Tak jsou obě hydroxyaové částiv reakci chráněny. Meeiprodukty, reprezentované obecnými vzorci ΙΐΒ, ΙΙΙΒ, IVB a V'B, se vyráběj podle reakčního schématu:

218494

Jestliže je sloučeninou obecného vzorce II 17elfa,21-dihydroxysteroid a jestliže se tvoř meziprodukty série A”, pak se po eliminaci atomu uhlíku C-21 chrání 17alfa-hydroxy^l^ový subetttuent Portou ' ¹7alfa-alkirnoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy ulhLíku (R¹0) ^{a vzn}iká ester 17beta-karboxylové kyseliny a nižší alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

Jakmile jsou hydrojqrlové skupiny patřičné chráněny, dochází k prvnímu stupni halogenace. Zpracováním sloučeniny obecného vzorce II, II'nebo I1A se získá sloučenina obecného vzorce IIB, respektive IIB nebo IIIA, kde Y znamená chráiicí skupinu, jakou je například alkoxylové skupina, s výhodou skupina metho^qrlová. To se provádí zpracováním například s vellým molárním nadbytkem trimethylorthofoímiátu v mmthmiolu za přítomnoti katalytického minoství (tj. méně než 5 % hrnoonnotních) vhodného kyselého katalyzátoru, jako je například. dýmavá kyselina sírová, při teplotě varu nebo mmení. Výhodnou je teplota v rozmmzí od 50 do 55 °C. Molární poměr trimethyl.oothofoomiátl ke steroidu je obvykle asi 10:1 až 30:1. Po ukončení reakce se ke zneutralizování tyseliny přidává báze. Výsledný produkt obecného vzorce IIB, IIB nebo IIIA se zpracuje a vyčistí mmtodami dobře známými odborníkům, jako je například odpařovali, rekrystalizace apod.

Sloučenina obecného vzorce IIB, II В nebo IIIA se pak halogenu je použitím perclh.orylfluoridu (ClO^F) nebo trifloormethoxyfluoridu (CF^OF) jako fluoračních činidel nebo použitím zdroje pozitivního chloru, jako je N-cω.ootukcinimid, dichlorhydaitoii atd., jako cULoobí^!^i^<» ho ^nidla za vzniku 3-keto-4al^fa-^f1l0o(chloo)-Δ¹ ^-steroidu otecnéto vzorce ^II^B, III*B nebo IVA.

V případě perchlorylfluoridu, což je plyn, se dodá přibližně ekvimolární množ^v, tj. asi od 1 do 1,1 molu perchlorylfllOoidl na mol sloučeniny obecného vzorce IIB, IIB nebo IIIA, do směsi sloučeniny v roztoku, který je z větší části aceton, s výhodou v koncentraci 90 % h^oor^n^os^i^^ích a z manší části voda, s výhodou v koncentraci asi 10 % hmotnos-ních, asi během 1 až 3 hodin při teplotě 10 až 30 °C, s výhodou za teploty mstnoosi. Dichlorhydantoin se zpracovává za pouužtí roztoku jako je aceton a voda nebo tetrálydroilran a voda tak, aby se oozppltil jeden díl činidla. Tento roztok se přidá k roztoku sloučeniny v podobném rozpouutědle.

Na druhé straně pak se sloučenina obecného vzorce IIIB, IIlB,nebo IV A zpracuje s vhodnou bází, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhičitan draselný, ve vhodném kyslíkatém uhlovodíkovém rozpouutědle, jako je alkanol, anpříklad methanl, v inertní atmooféře ^při ¹⁰ až 5° °^{C (}s výho^dou ^při tep^lot^ě místnosti^ mmž se ^s^uče^na o^becného vzorce IIIB převete na ^žádaný 4-^flloo.⁽oet^pektive 4-clh.or)-^{Al ,4}-3-keton.

Tento ^poslední stupeň konverse je novým způsobem výroby sloučeniny podle tohoto vynálezu, například sloučeniny obecného vzorce I.

BMD chrámci skupina se hydrolyzuje vhodnou kyselinou, jako je 60% ^selina mravnm, 80% kyselina octová nebo 48% tyselina fluorovodíková podle postupů známých odborníkům.

Po výrobě složeniny o^becného vzorce I ^IVB ne^bo V'B tj. k<d^yž se z^ká A^1,4-3-ketotteooid, lze dvojnou vazbu této sloučeniny v poloze 1-2 lehce selektivně hydrogenovat z^sohem známým o^orníků^ mm^ž se z^^ká odppo^vddjící Δ⁴-3-ketotteoo^id.

Oddtranění uhlíku C-21 z vhodného pregnanu se provádí jakýmkoliv prostředky známými. ' odborníkům, jako je pouHtí bromnanu sodného, jak ukazuje USA patent č. 2 769 822. Podobně se může vhodný pregnan obecného vzorce IVB nebo V'B oxidovat kyselinou jo^stou v rozpouštědle, s výhodou za teploty místnosti na odppovddjjcí nbeta-karboxylovou kyselinu nebo se 17alfa-acyoo:yrpregnanová sloučenina oxiduje vizmutičnanem sodným. Jestliže výchozí pregnanová sloučenina obsahuje jakýkoliv citlivý na shora popsanou oxidaci, mmiy by být takové skupiny chráněny vhodným způsobem.

Oxidace se s výhodou provádí použitím vhodné anorganické báze, jako je uhličitan alkalického kovu, v kyslíkatém uhlovodíkovém derivátu (alkoholu) a za přítomnosti kyslíku.

Převedení sloučeniny obecného vzorce IVB nebo V'B na sloučeninu obecného vzorce I se provádí ve vhodném kyslíkatém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je například nižší alkanol. Zvláště cennými a tudíž výhodnými jsou methanol a ethanol, zvláště pak první z nich. Reakční prostředí se vhodnou slabou anorganickou bází, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný, lithný nebo draselný, upraví na mírně alkalické. Výhodným uhličitanem je uhličitan draselný.

Převedení sloučeniny obecného vzorce IVB nebo V*B na sloučeninu obecného vzorce I se provádí při teplotě asi od 10 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, například asi 75 °C u ethanolu a asi 50 °C u methanolu. Obvykle však reakce lehce probíhá od teploty místnosti, tj. asi od 20 do 25 °C.

Důležitým aspektem způsobu podle tohoto vynálezu je přítomnost kyslíku během reakce. Kyslík může být do reakce dodáván různými způsoby. Například reakční směs se může prudce míchat v otevřené reakční nádobě na vzduchu tak, Že se vzduch vmíchává do reakční směsi. Tento způsob je však relativně neúčinný, proto je výhodné zavádět kyslík do reakční směsi. Toho lze dosáhnout probubláváním proudu vzduchu nebo kyslíku, s výhodou prvního z nich, reakční směsí, zatímco je reakční směs míchána. Při teplotě místnosti je reakce ukončena osi po 1 až 48 hodinách, v závislosti na reakčních složkách. Při vyšší teplotě je spotřeba času menší.

Jestliže X³ ve sloučenině obecného vzorce II znamená atom vodíku, potom se používá jednoho z uvedených reakčních sledů:

12 3 kde X , X , R, R , R a R^J znianenajj,jak shora uvedeno.

Jestliže je to nutné, jsou ovšem hydroxylové skupiny vhodným způsobem chráněny, jak bylo shora diskutováno. Při převádění sloučeniny obecného vzorce li na enamin obecného vzorce III A nebo IIB, sloučenina obecného vzorce II se zpracovává s vhodným aminem, jako je pyrrolidin, v rozpouštědle, jako je benzen, při teplotě varu rozpouštědla tak dlouho, dokud reakce není kommpiení.

Delší stupně v reakčním sledu jsou v podstatě ty, které byly shora použity.

Příslušné 17bbea-karboxylové kyseliny sloučenin obecného vzorce I se estteilikují známým způsobem, čímž possktují estery 17beea-karbo:xylové kyseliny (17bbea-karbooyláty) podle vynálezu. Naapíklad při výrobě esteru s nižším alkyeem se Ibbeta-karboyylová kyseeina zpracuje s vhodným diazoalkanem, napříklsl diazomethinem, zpracování se s výhodou provádí v prostředí rozpouštědla, například v etheru, tetrahydrofuranu nebo methuiolu, u zi níz^ké te^plo^ty, s výhodou ^při -5 až ⁺3⁰ °C. Podobně se 17beta-klr^eo:^ytlová ^kyselini zpracovává s vhodnou 0-llkyl-N,N-“i.itkkOheyyflisomočovinou, například O-tercdutyl-N^^-dicyklohexyissomočovinou, s výhodou v aprotcekém rozpouštědle, jakým je ethylacetát, a s výhodou ^při t^eplotě 25 a^ž 10⁰ °C. Psds^en^č se z^pracov^ává sůl ^p:^řís^jušn^é 17bbea-klr^esyylov^é tysb^n^ například sůl alkalické-· íovu, například lithia, sodíku nebo draslíku, nebo kvartérní lmonisvá sůl, například irlihУylmmsnisvá nebo tetaabutylamsnisvá sůl, s příslu&ým ilkyličním činideem, například ilkt·“, fenfl- nebo benzylhalogenidem, například jodidem, nebo diilkylsulfáebm, například dtm^e^lh^t.su:l^]^Éie^m, s výhodou v prostředí polárního rozpouštědla jako je aceton, meethyethylketon nebo dimethylformimid, obvykle za teploty v rozmezí od 25 do 10⁰ °C. Zpracování s altylhulogenicý se použív^á к výro^ ιΙ^Ι^- propy^ i v^yšších ilkylesterů 1beeta-klresyylsvé kyseliny podle tohoto vynálezu.

Esterifkkace 17bila-hyirsxylsvé skupiny ve shora popsané výrobě nových lndrostanových sloučenin se dosáhne zpracováním přísuušné 17bila-hydroyyslsučl.niny s příslušnou karboxylovou kyselinou, s výhodou zi příSomnosSi m^dridu kyseliny trlflsisccSové a s výhodou za přítomno ti kyselého katalyzátoru, například p-toluensuioonové kyseliny nebo s^^ssI!cylové kyseliny.

Zpracování se s výhodou provádí v prostředí organického rozpouštědla, jako je například benzen, metthУeechhloii, nebo v nadbytku pouuité karboxylové kyseliny. Zpracování se obvykle ^provádí ^při te^otě od ²⁰ do ¹⁰⁰ °C.

Podobně se může esterifkksvlt 17alla-hydroxyskupina zpracováním příslušné I7blli-hyiroyyslsučeniny s vhodným reaktivním derivátem přísuušné kyseliny, například vhodným unhydridem kyseliny nebo chloridem kyseliny, je-li žádáno, v příSomnosSi ntlh’’tdiSytických rozpouštědel·, například chloroformu, meehhУenchhoriiu nebo benzenu, u s výhodou ze přitom osi silně kyselého katalyzátoru, nippíklid kyseliny chhoristé, p-tsluensjlSonové kyseliny nebo silně kyselého iontoměniče (například Anm^j^e^itu IR 120). Zpracování se obvykle provádí ^při tt^plstác^h v rozmezí od 25 do I⁰⁰ °C.

Při výrobě nblli-esterů 17beta-kares:ytlsvých k/sUn, které se mohou používat pro výrobu sloučenin podle vynálezu, se čisto s výhodou zpracovává 17blla-hyirsyyslsučtninl s přísuušiým anhydridem karboxylové kyseliny, čímž se získá Helli-ester smíšeného inhydridu indrostln-1bbete-karesyylsvé kyseliny i karboxylové kyseliny výchozího ι^Μ^. Zpracování se obvykle provádí zi zvýšené teploty, výsledný unnh^t^i^d se solvslysuje· kysele (například vodnou·kyselinou octovou) nebo bazicky (například vodným pyridieem nebo sekundárním aminem, například di^e^lyllMin^ť^m v acetonu).

Ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená nižší alkylovou skupinu substijuovansu atomem halogenu, se mohou vyrábět například zpracováním přísuušné sooi 17beea-kiresxylsvé kyseUiny s přísuušnou haUsglnslsučlninsj (obecného vzorce RZ, kde R znamená jik · shora uvedeno i Z znamená atom halogenu, například atom chloru, bromu nebo jodu), které vnáší žádanou skupinu R do sloučeniny obecného vzorce I.

Toto zpracování se provádí s výhodou zi ponu^tí sooi příslušné 17beta-kiresxylsvé kyseliny s ilkilčkkým kovem, například sooi litiné, sodné nebo draselné, nebo kvartérní umoniové sooi, jako je tttiaethylamsnisvá nebo tltaabutyimmsniová sůl, obvykle v polárním rozpouštědle, jako je aceton, melhhlethtlklisn nebo iimethylfommlmii.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu na atomu uhlíku, který sousedí s kyslíkovém atomem IVbeta-karbojXrlatu, se vyrábějí například zpracováním příslušné 17beta-karbo;xylové kyseliny s přísluším' aldehydem za přítomnost halogenvodíkové kyseliny· Reakce se s výhodou provádí za přítomnou katalyzátoru, například .chloridu zinečnatého·

Výchozí matteiály obecného vzorce II, kde X⁴ znammná neto , ^x' znamená atom f^oru, chloru nebo boomu,

O

X² znammná atom ί^οΐ! nebo chloru, ^χ3 znammná atom vodttu a

R znammná hydroxylovou skupinu, se snadno vyrábějí, vycházeli se ze sloučenin známých odborníkům a postupujeH' se podle retkčního schématu:

Pregnn-I^ 9(11)-trien-3,20-diony obecného vzorce A jsou známy nebo se mohou snadno vyrobit zpracováním známého 11ettt-áyirsχystersfiu (viz například Procese in Drug Research, díl 5·, red· E· Jucher, 1963) v dfmethyfrrrmemidu a pyridinu s meeháašulfornrlchloridem za teploty místnootl po dobu 20 až 24 hodin· Následuje extrakce mmetylenšháoridem a Isol-ce produktu postupem uvedeným v USA patentu č· 3 009 933 v příkladu 3A·

Pregna-l^^tlD-trieny shora uvedeného obecného vzorce A se převáddjí na různé mmziprodukty způsoby známými odborníkům· Například se zpracovával s chlorem postupem podle USA patentu č· 3 009 933, čímž posetu jí sdpřoíddtjcí 9alfa,11beta-dichlsrřregša-1,4-^dien (tj, . X³ znamená atom chloru a ^χ4 znamen^á s^ku^pinu ^CCT.h¹ 9elft-fllsr-^11eθtt-hyⁱrox^ysloučeniny se zpracováním příslušného presna-I^^OD-trienu s ifbrsmáyilαštsfnθm, čímž se získá 9alft-ersm-11-áyiro:χyppetsnιt114-ditn, který se dále zpracovává s hydroxidem sodným, čímž poskytne odpo^íd-ící 9bbta_l l^eta-epoxid· Tento epoxid se pak zpracuje s komplexem fluorovodík/močovint podle postupu uvedeného v USA patentu č· 3 211 758, čímž se získá 9alft-fllsr-11eeta-hyirsxysloučenina; 9 alft-cálsr-11eett-hyirsχyslsučenint se vyrábí zpracováním ^bea, Lbeta-epoxidu s chlorovodíkem v meethrlenchlsrfiu nebo. zpracováním Δ^¹¹ ^steroMu s ^chlorhtyůtMoinem; ¹1beta-^^hУd·os^χ(9-nštu^leS^ttl0vaaý)-sters^fi se sna^dno vyrábí mmtsdαmi známými odborníkům, například využitím Cшmšnghшnmtla ' eltíesleetnt, Crninfnghtmeeit Cutvvlaгia lunttt nebo jiných vhodných mikroorganismů ve vhodném prostředí, které selektivně poskytuje žádaný 11-áyirolχrditivát.

Jako další odkazy na sloučeniny obecného vzorce A nebo B viz USA patent č· 3 126 375, USA patent č· 2 997 4890, Edwards a spo,: J· Anmr. Chem. Soc· 82· 2 318 (1969)·

Sloučeninyobecného vzorce I, kde R znamená ^kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogentl-kylovou skupinu s 1 až 6 atomy ulhLíku nebo fenylovou či eenzylovsl skupinu, popřípadě substituovanou na benzenovém kruhu tlkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, t^oxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ' atomem halo^n^ a R^ ^R, ^{χ , χ , χ3} a ^χ4 znameaj j-^k je uve^no v nejširším aspektu vynálezu, jsou užitečné pro odstraňování zánětů u stvců, a specifičtěji, jsou užitečné pro odstraňování zánětlivých projevů na íortfksiiy citlivých záiétlivých onemocnění kůže (dermatitid). Původní přiblížení protizánětlivé účinnosti je provedeno podle postupu, který uvádějí S. W. McKenzie а К. B. Stoughton: Method for Comparing Percuteneous Absorption of Steroids, Arch. Dermat. 86 (1962) nebo jejich modifikacemi.

Záněty u savců, zvláště u lidí, jsou obvykle potírány podáváním terapeuticky aktivního množství nových steroidů podle tohoto vynálezu postiženým savcům, tj. takového množství, které má za následek zlepšení zánětu. Ze steroidů se s výhodou formulují vhodné farmaceutické prostředky, jak zde bude později diskutováno, které se potom uvedou do kontaktu s napadeným místem. Účinné množství závisí na specifických podmínkách a na savci, který je léčen, ale pohybuje se v rozmezí 0,001 % hmotnostního až 10 % hmot, farmaceutického ^J prostředku, s výhodou 0,01 až 1 % hmot, prostředku. Jestliže se používá koncentrace v uvedených mezích, pak se na zanícené místo aplikuje terapeuticky účinné množství a současně množství bez vedlejších účinků, tj. množství dostatečné к vyvolání protizánětlivých odpovědí, ale současně nedostatečné к nepříznivému ovlivnění příjemce.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají nejen protizánětlivou účinnost, ale podle laboratorních zkoušek vykazují také nízkou systémovou účinnost. To dovoluje aplikaci účinného množství protizánětlivých sloučenin s malým nepříznivým účinkem ne zbytek systému savců.

Nové steroidy podle tohoto vynálezu mohou být formulovány s vhodnými farmaceutickými excipienty známými odborníkovi, čímž se vyrobí zvláště účinné protizánětlivé prostředky, které se podávají orálně, nasálně, rektálně nebo s výhodou místně, lokálně. Účinné množství steroidů je obvykle asi 0,001 % hmot, až 10 % hmot., počítáno na celý prostředek. Zbytek prostředku tvoří asi 90 % hmot, až 99,999 ® hmot, vhodných excipientů. Mezi tyto excipienty patří farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a jiné farmaceuticky přijatelné přísady, které vytvářejí účinný farmaceutický prostředek.

Farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je takové rozpouštědlo, které je v podstatě netoxické a nedráždivé za podmínek, za kterých se používá a které může být lehce formulováno do klasických léčivých prostředků, jako jsou například prášky, krémy, masti, omývadla (lotiony), gely, pěny, čípky, aerosoly, roztoky nebo podobné. Mezi zvláště výhodná rozpouštědla patří voda, glycerin, propylenkarbonát a glykol, jako, je 1,2-propylendiol (tj. propylenglykol), 1,3-propylendiol, polyethylenglykol s molekulovou hmotností od 100 do 10 000, dipropylenglykol atd., a vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

Krémy pro lokální použití se mohou vyrábět jako polotuhé emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Základem krému podle uvedené definice je emulze, která je dvoufázovým systémem s jednou kapalinou (například tuky nebo oleje) dispergovanou ve formě malých kuliček v jiné látce (například rozpouštědlové fázi glykol-voda), která může být použita jako primární rozpouštědlo pro nové steroidy. Prostředek ve formě krému může obsahovat mastné alko holy, povrchově aktivní Činidla, minerální olej nebo vazelínu a jiná typická farmaceutická pomocná činidla (adjuvunty), jako jsou antioxidanty, antiseptika nebo jiná slučitelná pomocná činidla. Základní formulaci typického krému udává tabulka:

směs voda - glykol (15 % nebo více glykolu) mastný alkohol neiontové povrchově aktivní činidlo minerální olej typická farmaceutická pomocná činidla účinné složky až 99 dílů hmotnostních až 20 dílů hmotnostních až 10 dílů hmotnostních až 10 dílů hmotnostních až 5 dílů hmotnostních

0,001 až 10 dílů hmotnostních

Mastný alkohol, neiontové povrchově aktivní činidlo a jiná pomocná činidla jsou diskutována v USA patentu č. 3 934 013, který je zde uváděn jako odkaz.

Nové steroidy podle tohoto vynálezu mohou být také formulovány jako masti. Klasickou mastí je polopevný bezvodý prostředek, který může obsahovat minerální olej, bílou vazeeínu, vhodné rozpouštědlo, jako je glykol, a může obsahovat propylenkarbonát a jiné farmaceuticky vhodné přísady jako jsou povrchově aktivní činidla, například Spán a Tween, tuk z ovčí vlny (lenolin), spolu sa stabilizátory, jako jsou snSioxidseSy, a jiná pomocná činidla shora uvedená. Základ typické klasické maasi ukazuje tento příklad:

bílá vazelína	50	QŽ	94	dílů	hmorneotních
о1ппгй1п! olej ·	5	až	20	dílů	hmo0nertních
glykolové rozpouštědlo	1	až	15	dílů	hooOnnrtních
povrchově aktivní činidlo	0	rž	10	dílů	hmornootních
stabilizátor	0	až	10	dílů	hmoonnosních
účinné složky	0,001	až	10,	,0 dílů haoOneotních

Jiné vhodné základní formulace maasí, které používají propylenkarbonát, se současně popisují v USA patentu č. 4 017 615 a v USA patentu č. 3 924 004. Ty aplikace, které jsou vhodné, jsou zde zahrnuty jako od^i^z. Následuje základní formulace typické ossí, která obsahuje propylenkarbonát:

účinné složky pro pylenkarbonát rozpouštědlo povrchově aktivní činidlo bílá vazelína

0,001	až	10«	,0 dílů hmo^n oSních
1	až	10	dílů	h.aoOnertních
1	až	10	dílů
1	až	10	dílů	hmoonnoSních
70	až	97	dílů	hmo^noS^ch

Viodná rozpouštědla, vhodné povrchově aktivní látky, vhodné stabilizátory atd. jsou diskutovány v USA patentu č. 3 934 013, tato diskuse je zde uvedena jako odkaz.

Vhodný základ neklasické bezvodé, vodou oibyvaSelné ^bss^^ je popsán v USA patentu č. 3 . 592 930, tento patent je zde uveden jako odkaz. Následuje reprezentativní složení podle tohoto vynálezu vy^^vaicí takovýto základ:

glykolové rozpouštědlo mmsSný alkohol slučitelné slučitelné pojivo průnikové činidlo účinné složky až 35 dílů hmoonnotních až 45 dílů hmoonnotních až 15 dílů hmornnrSních až 15 dílů hmoonnotních až 20 dílů hmoonnotních 0,001 až 10,0 dílů hmoonnotních

Podle postupů shora uvéderých pro výrobu výchozího maatriálu pro sloučeniny podle tohoto vynálezu se steroidy o relativně jednoduché struktuře převádějí na jiné struktury, podle toho, jak je to žádoucí. Mezi příklady známých sloučenin, které se p^t^ž^ž^í^í^jí pro výrobu výchozech moSeriálů pro sloučeniny podle tohoto vynálezu podle postupů shora diskutovaných, patří progesteron, kortikosteron, hydrokortison, prednisolon, betaoethaton, dгxaaaΓhatrn, trS80cinolon, ijramethaton, flumi-nolm, t^rOmcinol^onaceton:id, fluocinolrnacetonid a podobně.

Další ·specifické příklady výroby sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedena v následnících příkladech, které jsou zde uvedeny jenom jako způsob ilustrace a nikoliv proto, aby byly int^€^r^í^i^(jo<^\^án^y jako nezení rozsahu připojeného předmětu vynálezu.

Příklad 1

Tento příklad uvádí způsob výroby 4,6aSfs,9alfs-trifšurr-11beΓa,17alfs-dilydroxy-16alfa-oethyl-3-rxosndrosta-1,4-dien-17beSaoкabro2y’rových kyselin a rdpirVdθjících alkyl-, frnyl- nebo benzyl-17beSa-karboxylátů a rovněž tak i 17alfa-alkanrylderivátů podle · reakčního schématu:

СН₂ОН с=о

A. Výroba 4,6alfa,9alfa-trifluor~1-beta,I7alfa-dihydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-1,4-díen-17beta-karboxylové kyseliny

К 9 g flumethasonu (6alfa,9alfa-difluor-l1beta,17alfa,2l-trifrydroxy-1áalfa-methylpregna-1, 4-dien-3,20-dionu), který se míchá ve 200 ml chloroformu a 50 g teplého paraformaldehydu, se přidá 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 120 ml vody. Směs se míchá 24 hodin za teploty místnosti. Oddělí se dvě vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se spojí s organickou vrstvou, spojené organické fáze s© promyjí do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Získá se 17alfa,20;20,21-bismethylendioxy(BMD)derivát flumethasonu, který se rekrystalizuje ze směsi methanol-ether.

203494

41g BM-derrvétu fUmeSrasoou, který byl vyroben podle předcházeeícího odstavce, se přidá k roztoku 620 ml ornátu,.206 ml bezvodého methanolu a 4,1 ml dýmavé kyseliny sírové. Výsledná směs se zahřívá na 40 až 50 °C 30 minut. Po této době chromato^efie na tenké vrstvě sIlikagelt (TLC) za pouužtí-směsi 35 % eShylaceSáSt a 65 % hexanu jako elučního činidla, ukazuje, že reakce je ukončena. Ke zneutralizování kyseliny se přidá 25 ml triethylamiau a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku na rotačním vakuovém odpařovéku. Zbytek se rozpuutí v 500 ml acetonu, přidá se · asi 240 ml vtc'y a aceton se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá krystalická sraženina, která se cdfilAxuje a vysuší se stáním přes noc na vzduchu. Získá se 40 g sloučeniny obecného vzorce III, které se krystalizuje ze eoěsi methanO-voda.

g výsledného produktu se přidá ke 300 ml rozpouutědla, kterým je 90 9 hmotnnstních acetonu a 10 % ΗοοΙ^^^^ vody, a po dobu 30 minut se za teploty oístnooti přidává pomalým proudem (asi 1 ocO) perchroryllltsrId (ClO^F). TLC reakční směsi (eluce 35 9 hmoOnostních eShylaceSáSu a 65 % hmoOnnsíních hexanu) že pt ukončení přidávání parxshlorylfluoridu je reakce skončena. K reakční směsi se přidá tolik vody, aby celkový objem činil dva litry. Zkonnentrovéním směsi za sníženého tlaku se zí9ká krystalická sraženina, které se odsaje a rozputí v Výsledný roztok se vysuší bezvodým síroem sodným.

Roztok obsahuje produkt obecného vzorce IV, který se vyčistí chromotttrafií na sIlikagelt, eluce sO£^:( hexan - 1 g výsledného produktu ve 200 ml mothanolu a 20 ml meehyyenchloridu se spolu s 200 mg bezvodého uhličitanu draselného míchá v inertní atmosféře (dusík) za atmosférického tlaku a teploty místnosti hodinu. Pt této době je reakce podle TLC skončena. Reakční směs se zředí 20 ml oothimolu a 2 ml ledové kyseliny octové, pak se za sníženého tlaku zkoncentruje na malý objem. Krrstalická vysrážená látka se odfiiriuje a promyje oothanolem a vodou. Získá se 0,9 g produktu obecného vzorce V» jmenovitě 17alfa,20;20,21-bi8шethylendisxyderivátu 4,бalfa,9alfa-SrijLtusr-11beSa,17alfa,21-trihydroxy-11^£^]^:fa-m^th;^:Lenpj^<^^g^e^-1,4-dien-3,20-dionu.

Výsledný produkt obecného vzorce V1 (0,5 g) se přidá ke soOsi 3 g moOovinyj 4 g kapalné tyeeliny fluorovodíkové a 2 ml vody. Směs se míchá 2 hodiny za teploty oísIsccoíí. TLC (eluce 5 9 mothanolu a 95 % dichlormethanu) utozuue, že po této době je reakce skončena.

směs se pak zředí 100 ml vody. Výsledný produkt ve formě krystalické vyeréžené látky se odfiltruje a vysuší. Získají se 0,3 g produktu obecného vzorce VI*, joonooltě 4,6alfa_>9alfa-rrifloor-1ieeta, laelfa^l-iridOxyy-l 6alfa-oe thylpregna-1,4-dien-3,20-dionu.

g sloučeniny obecného vzorce VIp které byla vyrobena tímto způsobem, se smíchá s 200 ml methanolu a 2 g bezvodého uillčitenu draselného. Směs se míchá za teploty místnosti a atoosférrckérs tlaku za současného pomolého probublávání reakční soOsi vzduchem po dobu 22 hodin. Aby se udržel kons^taictní objem reakční směsi, přidává se v periodických intervalech methanl. Reakční směs se zředí vodou tak, aby celkový objem činil 0,5 1 a za sníženého tlaku se pak zkoncentruje na asi· 15 ml. Hotaota pH roztoku se upraví na 2 pomalým přidáváním kyseliny chlorovodíkové za míchiání. Výsledné krystalické látka se odsaje a vysuší se ⁿa vzduchu. Získ^á se slou^n^a obemtao vzorce Ip v němž ^R a ^r1 znamme^! atom v^íto, jmennovtě 4,6aHa, 9aefasrrltluo--1 leeta, 1aeafd-rihfOooiy-16aef-mletril-3-oxaodrosta-1,4-dien-1Vbeta-karboxylová kyselina.

B. Výroba 17alea-alkanooiloy-4,ббlfe,99afea-rifltsr,11beta-ridroxχy1-бlfa-meehrУ-3-) -oxoanddosta-1_l4-dien-17beta-karbsxylovýcr tyse^-in.

Produkt poae dílu A tohoto příkladu se smíchá s 5 ml pyridinu a 5 ml a:ι0ridridu kyseliny propanové a směs se míchá 3 hodiny za teploty místunoH. Výsledná směs se pomalu zředí vodou na objem 200 ml, míchá se za teploty místnosti jednu hodinu a vysrážená látka se ^odsa^je. Zí^ská ^se slo^en^a obecného vzorce ^Ip v němž ^R znamθo^á atom vo^díku a ^R znavné skupinu propiooylsvot, jmonnoltě 4,6alfa,9aefas0ritluor-11beaa-id0doxy-1бalfe-oetrχl-3-sxs-17alla-pospisoilsxiandrosta-1,4-dieo-17beta-karbsxylsvé kyselina.

Záměnou anhydridu kyseliny octové, máselné, vaZirové nebo kapronové za anhydrid kyseliny própionové se podobně vyrábějí sloučeniny:

17&lfa--acetoxy-4,6-alfa,9alfa-trifluor-11beta-hydroxy-16alfa-methyl“3-oxoandrooSa-1,4dien-17beta-karbooylová kyselina,

17allf-bbUyrolloy-4,6alla,9alffltгifluor-11bвta-hyďooxy-16aafl-meehyl-3-oxooцddOoSн-1,4-dien-17beta-klob)Oxylové k/selina,

4,6alfa, 9aafa-toifluoo-11 beta-hydro:xr-16aaf a-meehhl-3-oxo-16aafa-wa]Leoyloxynddoota-1,4-diin-17be4a-karbooylová kyselina a

4,aalfl,9llfa-Orifluoг-1lalfa-hoadnoylooy-11 beta-hydrooy-1 aalfa-metlhИl-3-oxo-177lfl-valerylooyandrosta-1,4-dien-17beta-karbooylovS kyselina.

C. Výroba alkyl- nebo benzylL^177lfa-llklnoylLo:o-4,6alff,9alfa-trffUoor-111eJla-·hydrooy-1aalfa-methyl-3-oooandroota-1,4-diin--7beta-kaoboxylátU.

g 4,аа!Та,9a].fa-toifluoo-11beta-yydrooy-16aZfs-rethyZ-3-000-17alfa-propionylooyαddros4α-1_>4“died-17be4a-kαrbooylové kyseliny, vyrobené shora ve stupni B, se oozpuutí v 10 - ml dimethylformamidu (DMF) a k roztoku se přidá 1 g УydrogeidhУičitαdu sodného a 1 g meehyljodidu. Tato směs se míchá 48 hodin za teploty místnooti. Směs se zředí vodou na objem 0,3 1, vypadlá krystalická látka se odsaje, oozpuutí v 500 ml dichloímethanu, vysuší se bezvodým sírinem sodným a zfiltzuji se kolonou 200 g ^.11^5^^ eluce nejdříve meťyyZenchloridem, potom - rretlylinchlorider s obsahem postupně 2, 4, 6 a 10 % hmoonoosních ethylacetátu. Eiuáty se spojí a odpaří dosucha za sníženého - tlaku. Získá se sloučenina obecného vzorce I i , v němž ^R znam^né sku^pinu mohylovou a R¹ zdaш^J^{dS t}kup^idu p^ropⁱody^lovou, jmenovitě metyl-4,6alff, 9alff, trifluor-11 betα-Уydro:oy·16aαfa-reehhl-3-oxo-1-7αfa-propio:nУ-oxyllldrOóta-1,4-diin-17bbta-karboxolát, t. - t. - 240 až - 256 °C, [^aJ_D - 10° (CHCC^)·

Pootuiujjeli se v zásadě tímto zpUsobem, ale dаy:Όaísli se mm“Ыу/.jodid jinými alkyljodidy nebo benzyljodidy, vyrábějí se jiné alkyl- nebo benzylkerboxyláty, například:

ityyl-4-aaafa, 9aafa-trif luoo-1-betα-Уydroxy-1aalfα-rθtУyl-3-ooo-1aalfa-propionylooyandrosta-1, ^diin-nbbta-karboxylát,

2-сЫогеУУ11-4, aalfa,9alfa-toi.fluoo4 11bita-yydroxy-16aafα-reihyl-3-oxo-1-aafa-ρropiodylo:oyeαlddoota-1,4-diin-17beta-karboxylát,

2-fluore thyl-4, aélfa, 9^!^^í^-^'^rifL^uo^-11 bi ta-hldrooy-1aalf a-mi tyil-^-ooo-^alfa-propiodylooyεllddosta-1,4-diin-17bíta-kaoboxylát, itopropyl-4,6аlff,99lffl4rifluor4 11 beta-yydroxy-1 aalfa-rrt^yУL’4 3-ooo-17alfa-propicnylooyandrosta-1, 4-diin-17beta-karboxylét, pro^ppl--,6alfa,99lla-4rifluoo-11betα-Уydroxy-1aalfa-retУyl-3-ooo-17alfa-propionllooyαndro84α-1,4-diin--7be4a-kαrboxylát, tioc.bu4yl-4,aalfl,9alfa-trifluor-11beta-Уydroxy-1aalfa-re4Уyl-3-ooo-177afa4propionyloxyfiandOo4a-1, ^-diin-nybta-karboxylét, pentyl-4-aalfa,9aL - /l4toifU10I4 11bβ4α-Уydroχl-1aalfα-rethyl-3-ooo-1771fα-propiodylooy, ^diin-^t^a-karboxy!^, bβndzl·-4,6alfa,99llal4rifluor4 11be4a-yyddoxi-1 í5alfa-re4Уyl-3-ooo-17alfa-propionylooylddros4l-1,4-diid417be4a-kloboxylá4,

4-cУУoobbedyl-4,6alfa,99lí'at4rifluoo-11 beta-hydroxy-lóóαfα-rethyl-3-oxo-177αfa-propiodyloxyandгoo4a-1,4-diid-17betα-kαrboxylá4,

2- fluo:Ibendzl-4,aalfa,99llal4rifluoo4 11 beta-hydnoxy-l aaafa-rriУyl-3-oxo-177lfa-propiodllo:oyandroota-1,4-diin-17beta-karboxylét,

3- reťtylbbnzdll4,4ааaа_} 9alf fl-гifluoг-1 -be4a-Уydroxy-1aalfa-retУyl-3-oxo-177afa-propiodyaooyandros4a-1, ^diin-nbeta-karboxylét,

4- proppllbinya^,óalffa 99lfBltrifluor-11beta-hydroxy-l6aafa-rethhl-3-oxo-1-7afθ-proρiodyloxyandroota-1, ^-diin-^be ta-karbo^o!^,

4-e4УoxolbdZdZ-4,4aala, 99affl4rifluoo4 11 be4α-Уydroxy-'1--alfa-rriУyl-3-oxo-1 -7αfa-propiodylooyanddoo4a-1,4-diid-17be4a-kerboxylá4 a'

4-methoxrbenzy 1-4,6 alfa,9alf a-trifluor-11 be ta-hydroxy-1 óalfa-mettyl-l.oxo-17 alfa-propionyloxyandrosta-l ,4-dien-17beta-karbox1át-.

Podobně se náhradou jinými 17alfa-alkídlO1loy1slouSedin-mi vyrobeným v části B tohoto příkladu za 4,бalfa,9afa-ttflUOr-r-11bath-^d'Osoyyl1allfa-mθhУl---ooxo-17alfa-prspionflo:χ₍randdoota-1,4-dind-17beta-karboyylovou kyselinu a použitím jirých alkyljodidů nebo benzyljodidů vyrábějí ještě jiná sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako jsou nthll-17-lf--acntsxl-4,6alfa,9afa--tflUSr-r-11bata-ld''doУly-1-alfa-metlyl--Зoyyo-drrssta~1,4-dien-17beta-karboxy1át, teřc. bu byl—17 alf a-ac etoyy-4, óalfa, 9aaf θ- trifluor-11 be ta-hydroxy-1 óalfa-me tíhl.- 3-SУoandrosta-1,4-rien-17bet--k-rbs:yУ.át '.a benzyy-17alfa-acetSJy14,6alfa,9alťfatt0fluor-11beta-hydroxy-16alf--methyl-3-sys-drrsst--1,4-rien-17bet--karboxy1át. .

D· Výroba alkyl- nebo bendzll4,6aafa,9alf--tгifluoг-11be-a117afaardi^yrooyy-1бalfa-meeJhy-^-oxoEanldoota-1,4-dien-17beta-karbo:xflátu.

Pootupujeeli se v zásadě podle způsobu uvedeného v části C tohoto příkladu, ale n^ř^i^E^c^dí^-^:L se 4,6-lf-,9-lfa-0riUluor-11bata,17f—r-dl^d^rdoylyl1-flfa-]nθt]yrl-ЗsOxo-drrssta-l^-dien-nbeta-karboxylová kyselina odppoíddaící 17alfa-prouisd1loyysloučeninou, vyrobí se sloučenina otecného vzorce Ij, v němž ^r1 znamená atom vod^íku a ^R znamen^á metalovou, ethylovou, ^^pylovou, butylovou, benzylovou nebo mondoubstitusvanou benzylovou skupinu.

i

Příklad 2

Tento příklad uvádí způsob výroby 9alfa,11bete~richlor-4,6-lfa-difjsor-17ala--lrdroУl-16-lfa-mθth1l-3-syoandroot--1,4-died-17beta-karboy1loíých kyselin, . odp^vídaících alkyl-, feny!- nebo benzy1l-17beta-k-rbsχ^rlttů a odpoovídaících 117af--alk-ns1loyyderiíátů.

A. Výroba meehyy-aaala, 1 lbena-dr¢hlor-4,6alf--rifjuoг-16aff--meth1l-3-oyo-17alf--Uropisd1lsχfanddosStn 1,4-dien-17bet--karbs:χ1.átu.

g a7af7, 11bet--dichloo-6alfaff jsor-1-lffa,21-dild0sy:y--16aff--methlluregd--1,4-dind-3,20-rionu se smíchá se 100 riL methanolu a 10 g bezvodého uHLičitanu draselného. Směs se míchá 22 hodiny za teploty místmooX! a atmosférického tlaku za současného pomalého probublávání proudu vzduchu reakční směsí. Aby se udržel konstantní objem, přidává se v periodických intervalech Ш8П11—ιοί. Reakční směs se zředí vodou natolik, aby celkový objem byl 250 ml, pak se pomalu za míchání přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 2. Výsledná krystalická sraženina se oddlUzuje a vysuSí.' se na vzduchu. Získá se 8 g sloučeniny obecného vzorce IIAp tedy аali-,11beta-dichlor-бalfa-iluoo-17ali--h1rro:χy-l6alfa·шnthyl-3-oyoadrrost-~1,4-rien-17beta-k-rboχ1lsvá kyselina.

g výsledné·sloučeniny se smíchá s 25 ml pyridinu a 25 ml anhydridu kyseliny propanové. Směs se míchá 3 hodiny za teploty míítnoosi. ^^^].e^á směs se pomalu zředí vodou na objem 1 000 ml, míchá se jednu hodinu za teploty místnooti a výsledná sr-žndidse sdrxltojjn· ^Získ^á se s^louδndⁱna obecné^ vzorce HAj, v němž ^r1 znamená ^op^i^ovou skupinu, tedy aaafa, 11beta-dichLsr-6alfaif jsor11allfa-metlll---oyoo117--lfa-poopOoflllsУl-’ -ndrost--1,4-died-17bet--k-rboy1loíá kyselina.

g aaafa, 11beea-dichlor-1бalfa-methyl-3-syo-17alf--uosuisd^ylsχ_l1mddooSa-1 i4-dion-17bet--k-rbsy1lové kyseliny se rozpětí v 50 ml dimethylfomamidu (DMF). Přidá se 5 g hydrogéndh1ičitanu sodného e 5 g meih/y-jodidu a směs se udržuje 10 hodin na teplotě místnou. Přidá se tolik vody, aby objem sm^s^:L čLn^l 3 1. Získaná krystalická sraženina se oddiltruje, rozpustí se v 500 ml richlsrmnthadu, vysiuSi. se síranem sodným a zfiltruje se kolonou 200 g sLlikagnlj, eluce nejdříve methylenchloridem, později шee]h1ledchlorideш s 2, 4, 6a 10 % hmoonootními ethylacetátu. Eluáty se spojí a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získá se sloučenina obecného vzorce IIA, v němž R znamená methylovou skupinu a r' znamená propionylovou skupinu, tedy met^y-S^alf^É^,11^8t(^-^<^i^<^lhl^<^o^-6i^]lfa-dii^:^i^o^i^-^16al^i^e^-^m^ithyl~3-oxool7aafa-propioinylo:xreaidroota-1,4-dien-17beta-karbo:qrlát.

K roztoku 620 ml trioethylorthoformlátu, 206 ml bezvodého methanolu a 4,1 ml dýmávé kyseliny sírové se přidá 41 g produktu vyrobeného podle předcházejícího odstavce. Výsledná směs se 30 mimu zahřívá na 50 až 55 °C. C^πΌmeltorrfie na tenké vrstvě silikagelu (TL)), při použití směsi 35 % ethylacetátu a 65 % hexanu jako eluentu, ukazuje, že po této době je reakce ukončena. Ke zneutralizování kyseliny se přidá 25 ml třiehlylaaeinu. Rozppoššédla se odddeSilvJí za sníženého tlaku na rotačním vakuovém odpařováku. Zbytek se rozpustí v 500 ml t:· · ... onu, přidá se 240 ml vody a aceton ae za sníženého tlaku oddessiluje. Získá se krystalická sraženina, která se oddiltiuje a vysuší stáním přes noc na vzduchu. Získá se 40 g sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IIIA^.

^Výsle^dný ^pro^du^t ⁽3^{0 g}) se př^idá ^ke 3⁰⁰ ml rozpouštěla (sestávajilcího ' z 9⁰ % hmotnootních acetonu a 10 % hmoonnosních vody). K roztoku se během 30 minut za teploty eístnooti přidá (1,0 mol) perchloгylfLsorid TLC osiíčicí sOsí.,· eluce soOsí % sthyllcetáts a 65 % hexanu, ukazuje, že reakce je skončena po ukončení přidávání perclh.01oylilstoids. K rea^ní smOsi se přidává voda, dokud celkový objem není 2 1. Směs se za sníženého tlaku zkonccetruje, získaná sraženina se rozpi^^^í^-í v · oeethllencch.oridu, vysuší síranem sodným a zfiltruje kolonou 400 g eluce soOsí 70 % meehylenchloridu s 30 % hexanu. t

Homoggemí frakce se spojí a odpaří dosucha. Získá se 22 g produktu obecného vzorce WA ·

Výsledný produkt (1 g) se míchá s 20 ml 20 ml dichlo met hanu a 200 g bezvodého uhličitanu draselného v inertní atmooféře (dusík) za atmosférického tlaku a teploty eíítnooti po dobu jedné hodiny. TLC ukazuje, že po této době je reakce ukončena. Reakční směs se zředí 20 ml methanolu a 2 ml ledové kyseliny octové. Za sníženého tlaku se zioncenCruje na malý objem a potom se zředí vodou. Vznnklá krystalická sraženina se ссШПо^п a promuje methanolem a vodou. Získá se 0,9 g produktu obecného vzorce I,, tedy οθ^^Ι-^^^a11bbSa-dichlor-4,6llfa-difSooгl1lllfamettly---ooxOl17aia-oooopOtIlyOoэφ^,lterosta-l,4-^dstnl17bsta-karboxylová kyselina.

B. Výroba alkyl- nebo benzyl-17lLfa~lLiltoyloxχ-99lfl,11Ъeta-eichloг-4>6llfl~-difluor-! 1 beta-hydroxy-l 6аlfа-eeSlhl·“3-oxoаnteooSа-1,4-eiec-17betl-klrboχylátй

PostцppSθeli se v poddtatS podle postupu při shora uvedené výrobě sloučeniny . obecného vzorce IIA^, ale tаhhаle-li se meeth/ljodid jiiýei alkyl^di-dy nebo benzyljodidy a · nawaad-li se anhydrid kyseliny propionové jinými anhydridy, jako je anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny oOselné, ^hyd^^ kyseliny kapronové a podobné, vyrábějí se jiné alkyl- nebo benzylkarbo^xláty, například ethyl-^alfa, 11 beta-dichlor^, 6l1fl-eifLsor-1 6alfa-eethyl-3-oxo-17 i1í^i^«^i^i^<^p^:^c^c^iL^c^xiatdrostl-1)4-eist-17betl-iloboxylát, .

benzyl-17alfa-butlrχloxy-9alfl, 1 1bbSal-eiC.lLOo4_l)6alfl-dií‘lsoo-16llfl“eethχl-3“0xolt^drO£tl~1,4-eist-!7betl-iloboxylát a podobné.

Příklad 3

Tento.příklad udává způsob výroby 9alfl-booe--,6alfa-^diflsor-1!betl,17l1fl-eihldooxy-l6llťa-eethyl-3-Όxoaterostl~1,4-dScn1!7bslaiaab0ox₁ll·ové kyseliny, odpooíddaících 17alfa-llklnolloχlderivátů a alkyl- nebo bsnzyl-17Ъetа-klrboxyУátй. ' ' . .' '

A, Jestliže se postupuje podle příslušného postupu uvedeného v části A příkladu 3, ale nalhadííli se 6alfa-fluor-17alfa221diihddro3gr-16alfa-methylpregna-1_>4,9(11)-trien-3,20-dionem 9adfa, 1 n^€^t^í^-^(^icl^lor-6all^d^-^fu^or2r^aia€^,21di^^ih^(ro(^3h^-^l6a]^l^(^«^me^,th^:Lpreg^ť^-1,4-íien-3,20-dion, vyrobí se sloučenina obecného vzorce IIAp v němž R znamená skupinu methylovou a R’ znamená skupinu propionylovou, tedy meetihl6aaia-lluior-16alfa-methhl-3-ooo-17aaia-propionllooanidootd-1,4,9(11)-trren-17betd-kdrbo;oh.át. Tato sloučenina se dále zpracovává s dibromhydantoinem nebo dichlortyrdantonnem'metodami známými odborníkům. Získá se mettvl-9dlfd-brom-4,6aafi addf 1юг-11 beta-hydrooy1 бdlfd-metthrl-3-ooo-17ddld-propionylooh^anldθsS.a-1,4-íien-17betd-karboзorlát nebo odpooííídící 9зdfddcilootloučenina obecného vzorce IIR. Tato sloučenina se dále lehce fluoruje podle toho, jak - bylo uvedeno v části л příkladu 2.

B. Postuppujeli . se v poddtdtě způsobem - podle části A tohoto příkladu, ale naiwadí-li se jixýfai vhodnými anhydridy anhydrid kh^s®liny propionové a jirýfai alkyl- nebo benzyljodidy meethl.jodid, vyrobí se jiné alkyl- nebo benzyd-17aifa-dikιnlOhlooh-17bθta-karbooyláty, například meetyyl^af a-brom-4,6alffd-íilLuor-11 beta-hydro^-1 aalladmet]h71“3-o:oo-17alld-propionylooyanddrsta-1,4-íien-17betd-karboxylát, θ^1-9β11--οΜ.ογ-4,6aaf a-dilluor-16alf a-mithyl-3-ooo- 17dlld-dcetoohdndíO8Sa-1,4-dien-17be ta-karbo^Há, pennyl^alla-brom^, óaafi a-di* luoo-11beta-iyíro:ol-11>dlld--θtlhrl·d3-o:oo-17alla-propionylooyandí^,oota-1,4-íien-l7bθta-karbOJohlát a podobně.

Příklad 4

Jestliže se postupuje v zásadě podle příslušného způsobu uvedeného v příkladech 1, 2 nebo 3, ale pooužie-li se příslušný výchozí a jestliže se nahradí perclhlorydfllLOrid N-chlorsukcinimidem, vyrábějí se alkyl- nebo benzyl-177ald-dlkdnoyioэol-4dChlrr6adladlllor-1aalld--ethy2-3-oxoed:ndrotad1,4-dien-17beta-karbo:φrláty obecného vzorce I, v němž X¹ znamená atom c^or^

X^o znamená atom fluoru,

X³ znamen^á atom ^uoru·, diioru nebo bromu a

X⁴ znamená skupinu ne^bo ^χ4 znamená sku^pinu =0^7. za ^pře^dpo^kla^du^{, ž}e ^χ3 znamená atom chloru, například ethyl-A^ařa, 11 bθtddtriihOo--dllff-Uluo2-1βldf--mtiУllзЗ-oxo217ala--ooopOorhгloohd andro sta-1,4-íien-17beta-karbo]ohllát,

-θUhh.-4,9adfd-íiclhLor-бadf a-fluor-12beta-hyírooyd1 óalfa-me thhl-3-ooo-17adfd-propionyloxanndoota-1,4-íirn-17betddkd2boэqУЛt6 propyd-4,9allddíibrom-dadfl-fduor-11betd-iyí2o:ol-^ 6alla--etlhfl-3-oxo-17 dlfd-pro^pionldo;oranníOoSa-1₉4-dien-17betd-kdrboxylát a podobně.

Příklad 5

Jestliže se postupuje v zásadě podde způsobů uvedených v příkdadech 1 až 4, ale jestliže se nahradí 1abetd--et^hh.steroiíh 10,11,-—^1^γ1 steroly, vyrábějí se ^fluor-nalla-hydro^-1 6Ь<^'^,-—Mhy.- 3-oxoanndoota-1, 4-<dien-17beta-kdrboohlové kyseliny, odpooídídíeí 17alld-dlkdnohlool^deriváty a také odpooídídící alkyl-, fenyl- nebo benzyl-17betd-karbo:olléty, například

-θΠ^1-4,6θ1.1 a, 9aaf э-ЬгИюг-17adfa-heodnoydool-11 beta-hydro^-1 abeta-metlhrd^-oooanddOota-1,4-dien-17bθtd-karbo)olát,

-ee^hhld4,aalfd,9adfadtгilllor-11bθta-hhdoo:ol-16bβta-—tiwd^-oxo-H dlfd-pro^pionylooyandroosa-1,4-dien-17bθta-kdrboзohLát a fdlOoethlld4,aadfa-<íilllor-11 ^beta-hydrool-1abeta--€^tlhrl·-3-oxo-27dlfd-p]*opionyloohandrosta-1,4-dien-17betd-karboxylát.

B. Jessiiže se postupuje v zásadě způsobem podle čássi B příkladu 2, ale poouijje-i se výchozí maaterál z čássi A tohoto příkladu, vyrábějí se 17θlfa-alkanoyloχrdeeliáty sloučenin z čássi A tohoto příkladu. Vyrobí se například 17aafa-acetoxy-, Halfa-propiomyloxy-, I7alfa-butyryloxy-, 17alfl-sek.butyryloxy- nebo 17 alfa-hexanoyloxydeeiváty.

C. Jessiiže se postupuje v zásadě podle způsobu uvedeného v čássi C příkladu 2, vyrábějí se odppoidalící alkyl-, bennyl- nebo fenyl-17beta-karbo:xfllty sloučenin vyrobených ' v čássi B tohoto příkladu, například felWl“4·fl'loг-11betl-hy^dro]Чl-16beta-meethl-3“Oxo-17 alfa-prop0onlloxlandrosta-1,4-dien-17beea-karbbo:ylát, beenzy^aaf a, 11 bbeaadichlor-4-f uurr- lbbeaamethyl-3-oxo- 17alfa-poop0ony0oэlгandrosta-1,4-dien-17beea->kaгbboylál, peenty-^aafa, 11bbealdic^й.orr4-fluorI1lalfa-metllyΊзЗ-ooo-)7affrpropp0nll|Uxllf androsta-1,4-^18^-^611^1^03x1^ a podobné.

Příklad 6

Tento příklad uvádí způsob výroby 4-chlor-17ι1£ι-1—aroxyr16lflr-mell—lз-ooχoandrosSlr1₃4-dien-17beta-klrboxlloi·é kyseliny, odppoidalících Π7lfa-alkanoyloχldaeiilSύ. a alkyl-, bennz!-, nebo fenll-17beSlrklrboxyllSů.

A. Jessiiže se postupuje v zásadě podle způsobu uvedeného v čássi A příkladu 1 a jestliže se nahradí peecCloorlfllorid chlortydantoinem, iyrlbёjí se sloučeniny, jako například

4-chloo~9aafa-fluor-11 beta,17 alflrdihldroχy-16alfl-meShyl-3-oxo-ln^drooS-4-en-17beSa-karboxyllS, heexy- 17alf l-lceeooχlr4rhloo-ralfal-llor-11 16alf a-meetцrlr3-ox0“17alflrpropionyloxllndrost-4renr17bbea-karbooylát a podobné.

P ř í k la d 7

Jessiiže se postupuje v zásadě podle způsobů uvedených v příkazech 1 až 6, ale jestliže se nahradí o^^^p^o^ví^E^a^cím 16-nesubstiluivnlyým steroidním výchozím mmaeriálem 16alf ι-^θ81'1/1- nebo 166beaameehllsSeroidní výchozí maaterál, vyrábějí se odpoovdaaící 16-nesubstiuuované steroidy podle tohoto vynálezu, například 4,66lfa,9alfa-irifluor-11betl, 177lfa-ailyaroxy-3-oxolnddosSl-1,4-aien-17beSarkarboxylová kyselina, odpovídaící 177afa-llaanolloxlaeriiltl a odpovídaje! altyl- nebo bennyl-17beea-karbooχláSy.

Příklad 8

Tento příkl^ u^v¹ z^půso^b iУrob^l A⁴-steroidů ^podle tohoto v^álezu.

Roztok 25 mg trSs(trefelyl0osfin)ll0rrlOcdil v 6 ml benzenu a 15 ml ethanolu se míchá 60 minut ve vodíkové atmooféře. Přidl se 244 mg 4,6aafa,9alfl-triflor--11bёtl,177lfl-dihydroxy-l 66lfarmeetl'lr3roχoancldoota-1,4-dien-17betarklrboxylové kyseliny vzorce Ig. Výsledný roztok se míchá ve vodíkové atmosféře při teplotě místnoosi za atmooférického tlaku.

Po 48 hodinách, když se spotřebovávání vodíku ukončí, se roztok'odpaří dosucha. Odparek se extrahuje směsí petroletheru s meethylenchloridem. Čistý produkt se isoluje chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 4,6alfa,9alfa-tiifloor-1ieeta,17alfa-dilyrdroxy-l6alfa-methyl-3-oxoandrost-4-en-17beta-karboxylová kyselina.

Po^dobně^, úhradou jinými A^1,4-steroidy ^podle tohoto vynálezu se ^podle příkladů 1 až 4 a ⁸ až ¹⁰ pro s]^oučeni.n^y vzorce Ιθ vyráběj^í jiné odpooííaaící ^ů4-ster^oid^y.

Příklad 9

Těmto příklad udává způsob výroby ,1-ketosloučenin podle tohoto vynálezu oxidací kteréhokoliv z 11-lhydrojxsteroidů, které byly vyrobeny v příkladech 1 až 10.

g metthSl4,6alla,9tlfa-0ritluor-11bttaiSadooэyl16ala--mei^yl-3-oxo-17alla-propionyloxyanddootan-1,4-iien-17Seta-kaoSoχylátu se rozpustí v 50 ml acetonu a za teploty místnooti se zpracuje s Jonášovým činidlem (kysličník chromový ve zředěné kyselině sírové), které se přidává tak dlouho (po kapkách), dokud je v reakční sm^í^i podle TLC příoomen výchozí maaeeiál. Aby se rozložil nadbytek činidla, zpracuje se reakční směs s pěti kapkami isopropyla^lko^holu, potom se zře^dí*5⁰ ml voty- a směs se ve vakuu nebo za sníženého tlaku zkonccntruje. Získá se tak krystalická -sraženina methil-4,661fl,9atflt-rillsor-l6allt-mee^y-^» 11-dioxo-177ala-^propioltSlo:χгsfCdooSt-114-aien-17beta-kaobo:χrlátu.

Jestli že se nahradí jirými 11-^iydroxχsSeroids, - které byly vyrobeny v příkladech 1 a 3 až 11, mee^h'Sl4-б6tla,9flfa-0riS0u-1-1 1betayd^raros-116al.a--meUyll--ooxo-17elfa-propionyloxsandroota-1,4-iien-17beta-kfrSo:χrSát, vyrábějí se podobně jiné 11-ketosteroidy podle tohoto vynálezu.

Příklad 10

LD 50 šesti myším (Swiss-Wessi^r, Simonsen), z nichž každá má hmoonost asi 25 g, se podkožní injekcí podá roztok meelhS-66tft,9tlff-alfSuo--11 bet-iSydroxy-16fl:t--methyl-3-oxo-17flfa-pгopiotsloxyгalCaooSa-1_í4-aiet-17Seta-thiokfoSoχslátu v kfrbomeehoxyscllslose v Οοη^^^^ 10 ml/kg. Dávím je se 25 mg/kg nebo asi 0,625 mg na 1 myš. Po dobu 21 dnů se denně pozoruje úmrtnost myyí. Zemela jedna mfš· ID^ je tudíž vyšší než 25 mg/kg.

Příklad 11

Biologická účinnost

V tomto příkladu jsou udána data lokálních actizátětlivých a thymooytických účinností mee^y^, 6allt,9allв-toillsor-11 beta-hydroxy· 16allf-meethrS-3-dxo- 17alf a-propoonylloxT andro stt-1,4-detn·17Setf-kfrSoxylátů podle tohoto vynálezu.

Potenciál lokální actizátёtliíé účinnooti se zkouší modifikovanou Sloughton/McKenzie íatokonctrikčtí zkouškou na lidech, V. A. Plače a spool* Arch. Dermmt. 101. 531 (1970). Na předloktí - osmi normminích dospělých lidí se lokálně aplikují alkoholové roztoky, které 1.10*^{5 a} 1.10^-6 g/ml každé ze sloučenin, aty se ztekalo celkem ⁶⁴ testovaným míst pro každou sloučeninu v sérii (32 pro každou koncceCratC).. Na předloktí každého subjektu se označí plochy razítkovací mřížkou, která je pokryta siMonovým olejem. Na plochu čtverce 7x7 cm se aplikuje 10 mikko0itoů.

p

Po vyschnutí přípravku se plochy předloktí polayjí obalem Saran a olaraje se zalepí páskou. Krycí obal se odstraní po 18 hodinách; 24 hodin po aplikaci se vizuálně zkoumá přítomnost - íasokonctrikce - vyjádří se počtem míst s odpovédť ^^Κοη^Γΐ^) na aplikaci.

Jako standard se používá fluocinolonacetonid. Hodnotí se také intenzita vasokonstrikce a a to pomocí stupnice 0, 1 a 2, přičemž 2 znamená 06^0X^03^0^81 reakci. Oboje hodnocení se použije ke konstrukci·vyhocdsocovacích grafů podle metod, které jsou uváděny v článku V. A. Plače a spol.

Sloučeniny, které se testují oa účinnost včetně hydrokortisonového (HC) standardu, se vyrobí ve třech nebo více kouceoSracích suspendováním v oatrimkarboxymeethflcelulooovém pojidle. Zvířata dostávala 0,5 ml · suspense testovaných materiálů podkožní injekcí ve třech po sobě následujících dnech. Čtyři hodiny po poslední injekci se щ/ší zabijí a brzlík každého zvířete se vyjme a zváží. Tyto hmoonooSi se pak použžjí pro tvorbu vyhodnocovacích grafů podle metod známých odborníkům. Testovaná sloučenina vykazuje mírnou účinnost v rozsahu dáv- · ·‘ynrokortisdou (standard).

Shrnuto, sloučeniny vykazují vynSkaatcí lokální potenci (1 až 2^3^0^ FA) s malou systémovou účionootí (pouze lOnásobnou HC) a vykazují tedy zřetelnou terapeutickou výhodu. Ootatní sloučeniny podle vynálezu maj podobnou terapeutickou výhodu před sloučeninami známými odborníkům.

Příklad 12

V tomto příkladě se vyrábí prostředek se složením:

mee^hl-4,6atft,9tlft-trifluoI111bet--lynlrtxy-16alftmeelhУ-3-oχo-11atft-ρrtpitoyldχyanSnotSa-1,4-dieo-

-17be ta-karboxylát	0,025 % hmot.
stearylalkohol	30,0 % hmot.
PES 6 000	5,0 % hmot.
1,2,6-hexaaSriol	2,5 % hmot.
bezvodá kyselina citrónová, USP	0,02 % hmot.
propylenglykol, USP, q. s.	100,0 % hmot.

Steroid se rozpustí v 62-4,8 ^g propylenglykolu při 90 až 95 °C. Později se při 80 až ⁸5 °C smíchá s ostatními složkami, cím^ž se v^yrobí ^žádaný prottřecle^k.

Příklad 13

Tento příklad udává alternativní metodu výroby beta-meetylsteroidů podle tohoto vynálezu. ·

A. 10 g 6alfa-flzrr-1bbeaa“metУll-17alfa,21-diaeeZolypregna-1_í4,9(11)-trien-3₎20-dionu ve 110 ml dioxanu (A. R) a 2,2 ml roztoku 4,4 ml 70% kyseliny chloristé ve 200 ml vody se zpracovává se 4 g dibromhydantoinu v temnotě za pokojové teploty. Po jedné hodině ukazuje TLC, eluce směsí 50 % ethylacetátu a 50 % hexanu, že zpracování je ukončeno. Reakční směs se vylije do 2 litrů vody a 10 minut se míchá. Krystalická sraženina se odfittruje, promyje vodou a vysují na vzduchu. Získá se 11,4 g 1beta-Уydroxy-16beta“mee^^yll17alfa“21-diacetzxlpгegna-1,4--ditn-3>20-diznr.

Tento brzml·yУrin (1-,1 g) se smíchá s 286 ml metkylortУzfzrmiátr, -6 ml bezvodého methanzlu a 1,- ml dýmavé kyseliny sírové. Směs se zahřívá 15 minut na vodní lázni na tepotu ⁸⁰ a^{ž 85} °C. ^Směs se zpracuje s 15 ml pyrid^^ vlije se do 3⁰⁰ ml vz^dy^, zddě^ěí^, pro^je se třikrát vodou, vysují se btdvz^dým síranem sodným, zrninje a zkznceetttrje ve vysokém vakuu na pěnu, která ochlazením v rozt-ucenném ledu (suchý led) během· 16 hodin poskytne 11 beta-zrtУoester 3-meehyzχl-61fa-fluzr-9alaabbzom-11 beta-hydroxy- 16beta-iueethy.“ -17alfa,21-diacttoχypreglta-1,3,5(6)-tietn-20-zňr.

203494

Takto získaný ortho.ester se rozpustí ve 300 ml směsi 80 % tetrařydrofuranu a 20 % vody a za teploty místnosti se zpracovává s pomalým proudem ·perclh.srylfluorifs, pokud se TLC analysou deteguje výchozí οβΙ^Ι^Ι. Směs se zředí vodou a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (vysoké vakuum) při teplotě 80 až 85 °C. Směs· se zředí vodou na dva litry a ponechá · se v chladničce 20 hodin. Výsledná sraženina se odfiltruje a vysuěí na vzduchu.

g surové reakční směsi se rozpásl asi v 20 ml oettцrlenchlsridu (MDC. Roztok se zfiltruje kolonou s 10 g silikjgeLs, '''eluce meet¾řltnchlsoideo. Kolona se eluuje 1,2 litru MDC, potom směsí 2 % ethylacetátu s 98 % ^βϋ^ΑβηοήΙοΓϊ^. Homoggrmí frakce sЪí^ř^ilυ^Sjí^cmalá mooství negativních a pcoztivních polárních nečistot se ve vysokém vakuu odpaří dosucha. NMR analýza eluovaného negativního polárního produktu ukazuje, že produktem je 4,ба1К-^Τΐ^ρ-ζ^ί a-brom-11 beta-hydroxy·' 1 бbθte-oetthl-17 alfa-² 1 -di jcetsxypregna-1 ^W-dien-3,20-fiso.

V^ý^ledný produkt se smíchá s tributylcOnУdirfdeo v tetгa^yrfrslUιranu za teploty místnosti aby se oddtranil 9alfa-broo. Vyrobí se 4,бjlfa-difUuo--11etj-lУfdroJy-1бbtta-methyl-17ajfa₁21-dijcetsxyρregla-1,5(6)-fieo-3,20-fiso (zpracování se m&že urycHit, přidá-li se malé množs-VÍ volného radikálu nebo zaHívá-li se reakční směs k varu pod zpětným chladičem).

Výhledný produkt se míchá s mmthanolem, který obsahuje bezvodý uhličitan draselný, v dusíkové jtoosféřt za jtoosférickéhs tlaku a teploty místnost tak dlouho, dokud TLC neukazuje, že reakce je ukončena. Realkónl směs se zředí m^1thanol^(^m a ledovou kyselinou octovou a zkonccenruje se za sníženého tlaku na malý objem.

Vzniklá krystalická sraženina se oddú-ltruje, promyje m^thanol^ť^m a vodou, čímž se získá 4 ^alfa-d ΙΓΙ^γ- 11 betj-lydrsxy-1 бbetj-oetthУ.-17 alia,21-dilyfosoypгtgla-1,4-d ien-3,20-fiso.

Výledný roztok se zpracovává s vodnou kyselinou perjodistou (H^IO^) v οο^ιο^^ za teploty místnoo ti pokud zpracování podle TLC není ukončeno. Odpařením se odstraní οοΜιοποΙ, přidá se voda a výsledná sraženina se odď lotruje. Vylčštěním krystalizaci se získá · 4,6alfa-difunor-l 1teja,1jlafa-dilfrooyy-16btta-ottlyl-3-sosandfΌsSa-1,4-ditn-17betj-karbsoylová kyselina.

Tento produkt se potom zpracuje s anhydridem a pyridinem podle postupu uvedeného v v části B příkladu 1, čímž se získá sdρρvíSfjící l^aia-ester, který se dále zpracuje podle postupu z části C příkladu 1. Takto se vyrábí:

oettll-4,ббjf a a-dř luor-11 beta-hydro^-16b(^1La-m^tlh^l-3-o^c^- 17alfe-prspisoylsoyendro sta— ^1,4-^fito-¹7betj-kjrbs]^χy.át^, t. to ²³⁴ a^{ž 237} °^C, feny 1-4 ^alfa-d ϋΙ^Γ- 11 beta-lyfro^y-1 бbetj-oee^lИ.-3-sxo-17 alf j-pгspisoylooyandrostj-1,4-fíeo-17betj-karbsзol.át, btozl--4,бalaj-difluor-11bθta-lydr(Иor-1-beea-moethl-3-oxoo1-ajfa-poopiooylsoyыnlrostj-1,4-dien-1 ^θ^-Κ^03ο1^ , * ^fluoret^!^, бalaj-dialuor-11 bttj-lydosχy-1 бbetj-oettцУ.-3-sxos 17alf e-propisoylsoyandro sta-1,4-di en--7betj-kjrboэoУ.át, cllsrmee^hř^rl-4,бalfj-dfaLusr-11beta-llfrsχl--бbeta-ooe^ll-3-sxo--7 alfe-ρrspisnylsoyandrosta-1,4-d ien--7betj-kjrboχláá, metthyl-4, бalfj-fifUuor-17&af-ltoxínlSllsoy-11 betj-lydrsзoy--бbetj-ootthУ.-3-oooan(ifostj-1,4-fito-17betj-kjrbsxylát, t. t. 211 až 212 °C, metali Haifa- лс^оу^ , ба afajSa af í jtriaLusr-11 beta-h^ ro^y-1 бbetj-oetlyl-3-ooojodгssta-1,4^ ien-17bttj-kjrbs^χflát, to to ²⁵³ a^{ž 254} °^C e pottobné.

B. Výsledné sloučeniny, uvedené v dílu A tohoto příkladu, se dále zpracovávají na jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu výrobou nejdříve odppvíídjícího androota-1,4,9(11)-trionu· To lze provést jakýmkoliv prostředky známými odborníkům, například rozpuštěním benzyl-4,6a jf a-difluor-11 be ta-hydroxy-l 6beea-mee^hrl“3-oxOv17aaf a-propionfloíxrannro ota-1,4-dien-17beta-karboxflátu v direthylforraridu, přidáním rethεmstjfoInrlcЫ.oriru a pyridinu a zahříváním na teplotu asi 80 °C, pokud zpracování není ukončeno· Produkt te extrahuje organiclým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří· Získá se metlh^rl-4,aalfa-rifluvr-1abetamethyl-3-vxo-17alfa-propiony-oxynndrQsta-1,4,9(11)-trinn-17beta-kaobv:χrlát. Ten se dále chloruje chlorem v tetrachoormethanu .podle metod známých odborníkům. Získá se bennyl-44-aalff--rfluooo991fa,11beta-dichlor-1abeta-rethll“ -3-vxo-17 alfa-ρropVoryrlO7yranrrv sta-1,4-<iien-17beta-karboxylát·

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby slkylesterů kyseliny 4-halvgen-3-vxoannrovSa-1,4-rien-17beta-kaoboχylově obecného vzorce I

   OR

   I c=o (I) ve kterém x' znamená atom fluoru nebo chlory

   X znamená atom fluoru, chloru nebo vodíku,

   X· · znamená atom fluoru nebo vodíku,

   R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, ^r1 znamená a^anoyl· se 2 a^{ž 6} atomy uhl^íku a

   R znamená atom vodíku, alfa-methyl nebo beta-methyl, vyzněnující se tím, že se ·sloučenina obecného vzorce II

   OR

   I

   C^O (II) ve kterém

   12 12 3

   R, R , R , X , X a X· maaí shora.uvedený význam, uvede v reakci se zásadou, přičemž se dvojná vazba přesune z polohy 5(6) do polohy 4(5),

   OR

   I a získaná sloučenina obecného vzorce III

   C=O
2. 2 1 ve kterém · R, R·, X , (III)

   -ester obecného vzorce I.

   se esterifikuje na příslušný 1771faSeverografia, n. p., závod 7, Most