CS208495B2 - Method of making the alcyesters of the 4-halogen-3-oxo-androsta-1,4-dien beta-carboxyle acid - Google Patents

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby alkylových esterů kyseliny 4-halogen-3-oxoandrosta-^-dien-nbe^-karbox^ové, tj. novýc^h Á^-oxoet lanovým tysel^{* 1 * *}^ které jsou substituovány v poloze 4 atomem fluoru, chloru nebo bromu, popřípadě jsou substituovány atomem fluoru nebo chloru v poloze 6 a atomem fluoru, chloru nebo bromu v poloze 9. Sloučeniny jsou účinnými protizá^^^^mi činidly u savců. Vynález se dále týká farmaceuticky účinných prostředků, ·které sestávají ze sloučeniny podle vynálezu ve spojení s farmBccuuicky přija-tllým excipientem. V/nHez se dále týká způsobu výroby sloučenin podle vynálezu.

^Jsou zn^ámy A^-ketoetiano^ kyseliny které jsou substituován atomem chlora n^ebo fluoru v poloze 9 a ketoskupinou, hydroxylovou skupinou nebo atomem chloru v poloze 11 (například USA patent č. 3 828 080). Dále jsou známy jisté steroidy pregnanové řady, které jsou substituoialé atomem fluoru nebo chloru v poloze 4 (viz například USA patent č. 3 232 960 a USA patent č. 3 707 537). Je také známo, že jisté 3-ketsetia^loié kyseliny a jejich estery mohou být substituovány fluorovými atomy jak v poloze 9alfa, tak i v poloze 6alfa (viz například USA·patent č. 4 093 721 a USA patent č. 3 036 010).

^Zde je po^psána ^řa^da objevený^ch a^{ž d}osu^d neznámých Δ⁴-·3-^ke^tsetilnoiVc^h kyselic které jsou substituoiáln atomem fluoru, chloru nebo bromu v poloze 4. Tyto sloučeniny při srovnání s jirými deriváty etianových kyselin, které jsou již známy, vykazují lepSí protizánntlivou účinnost. .

Jedním aspektem tohoto vynálezu je sloučenina, která je vybrána z těch sloučenin obecného vzorce I (I)

kde .

^x' znamená atom fluoru nebo chLoru, o

X znamená atom fluoru, chloru nebo vodíku,

X³ znamená atom ^uor^ chlory bromu nebo vodíky /OH

4s

X znamená skupinu =C=O nebo skupinu =C,

X^G1 nebo X* může znamenat skupinu =C; za předpokladu, že X*³ znamená atom chloru, »''Ή

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním halogenovým substituentem, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním substituentem sestávajícím ze skupiny alkylové s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu, ^r1 znamená atom vo^díku net>o alkano^ovou sapinu se ² až ⁶ atom^y

R znamená atom vodíku, alfa-methylovou nebo beta-methylovou skupinu a ⁴ plná a čárkovaná čárka mezi atomy uhlíku C-1 a C-2 představují jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

Jiiým, aspektem tohoto vynálezu je místní protizánětlivý farmaceutický prostředek, který sestává z alespoň jednoho vhodného farmaceutického excipientu v kombinaci s účinným mnostvím sloučeniny vybírané ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž každý ze substituentů znamená tak jak je shora uvedeno s tím, že K neznamená atom vodíku. Zvláátě cenné sloučeniny v tomto prostředku jsou zde uvedeny později.

Ještě jitým aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení zánětů savců, který se vyznačuje tím, že ' se postižený savec léčí účirným minostvím sloučeniny vybrané·ze sloučenin shora, uvedeného obecného vzorce I, v němž substituenty znamene^í tak jako shora uvedeno, s tím, že R neznamená atom vodíku.

Mezi další aspekty tohoto vynálezu patří způsoby výroby nových sloučenin podle vynálezu. Tyto jsou zde uvedeny pozdděi.

V·nejširším aspektu znamená tento vynález sloučeninu, která je vybírána ze sloučenin obecného vzorce I, v němž

X^ znamená atom fluoru nebo chloru,

X·· znamená atom fluoru, chloru nebo vodíku,

X³ znamená atom fluoru, · chlory bromu ne^bo vodíku,

OH^,C1 x4 znamená skupinu -C=O nebo =C(^ , nebo X' může znamenat skupinu =C.za předpo'Ή' □

kladu, že X · znamená. · atom chloru,,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním atomem halogenu, nebo feny^-dou nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním stSsti·Uαennem sestávajícím ze skupiny alkylové s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu, r' znamená vodíkový atom nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, o

R· znamená atom vodíku, alfa-methylovou nebo beta-methylovou skupinu a plná a čárkovaná čára· mmzi atomy uhlíku C-l a C-2 představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

Jedna podskupina širokého aspektu podle vynálezu sestává z těch sloučenin obecného vzorce I, v němž

X¹ znamená atom fluoru nebo cliloru,

X znamená atom fluoru nebo vodíku,

X³ znamená atom ^fluoru, chloru ne^bo bromu,

OH ,j Cl

X* znamená skupinu =CrTTj , nebo X* &ůže znamenat skupinu =С:ГГ7_н za předpokladu, že X³ znamená otom chlory

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, r' znamená alkanoylovou skupinu se 2 nebo 6 atomy uhlíku a o

R· znamená atom vodík· · · alfa-methylovou nebo beta-methylovou skupinu.

Výhodná podskupina zahrnuje z těchto sloučenin ty sloučeniny obecného vzorce I, kde

X^I znamen^á atom fluoru

3

X a X^J znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo fluoru,

X⁴ . znamená skupinu ,

R znamená skupinu methylovou, fluormethylovou nebo fluoretjylovou, ^r1 znamen^á acetylovou neto ^pro^pi.onylovou sku^pinu a

R. znamená skupinu alfa-methylovou nebo beta-methylovou.

Mezi uhlíky C-1 a C-2 je s výhodou dvojná vazba.

Při definování sloučenin podle tohoto vynálezu mezi alkylové skupiny · s 1 až 6 atomy uhlíku patří jak alkylové skupiny s přímým tak i s rozvětverým řetezcem, jako jsou napří klad metlhrl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, isoamrl, hexyl a podobně. Halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená alkylovou. skupinu, která je substituována halogenovým atomem, jako. je například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Mezi tyto skupiny patří například skupina fluormethylová, chlormethylové, 2-fl^uoret^hylová, 2-chlomthylová, 3-fluorpropylová a podobně. Fenylové a benzylové substituenty mohou být na benzenovém kruhu substituovány v polohách 2, 3 nebo 4 jedním ze substituentů, . jako je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například m^e,h<^oxy^ová, ethQxylová, propoxylová a podobné skupiny), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, isopropylová, propylová, terč.butylová, butylová axd.) nebo atom halogenu, jako je například atom fluoru, bromu nebo jodu. Subbtituována je s výho dou poloha 2 nebo 4. Aksaioylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku znamená skupinu obecného vzorce -c-^r4, kde R⁴ znamená azylovou s^ku^pinu s ¹ až 5 atomy uhlíto, napMki.ad sku^pinu

O ace-tylovou, propionylovou, butyrylovou, valerylovou, kap^ylovou a podobně.

Při pojmenování sloučeniny podle tohoto vynálezu budou substituenty, které jsott · příooniny na androstanovém skeletu, uváděny alfabeticky a sloučeniny budou alkyl(nebo feny! nebo benzyl)-17beta-karboxyyáty., Nappíklad, jestliže ve shora uvedeném obecném vzorci I v

X a X* znaíínaαí atom fluoru, ^x3 a X⁴ znamema! atom chloru

R znmmená metlyroovou skupinu,

R¹ znamená acěQo:yyOoQtu kkupínu a ^R2 znamená alf a-methylovou s^kupinu^, potom se slou^ni-na nazývá íínt^hl“17эlfa-αcntQ^χy-9aafa, 11bbna-dic]hLQI‘~4_>6alfa-diftuor-1 бalfa-ínthyl-3'»oxQaidrosta-1,4-dini-17^beta-karboxylát. Jestliže však R znamená atom vodíku, ale x\ X², X³, X⁴, r' a R² znatotéž, nazývá se sloučenina 17aafa-acetoxχl9aSfa-ИЬbna-^dichlor-’-4,бaafa-difluQr-·16alfa-ínthll.-3“QXQaidrosta-1,4-diei—17bnta.·”kj.rbQZllQoá kyselina.

Sloučeniny podle vynálezu se získají způsobem podle tohoto vynálezu.

V jednom procesu se 17alfa-hydroxy-17bete-karbo:qfláty nebo nbeta-karboxylové kyseliny převádějí na odpooídající 17alfa-estery esterifikací 17alfa-hydroxylové skupiny vhodnou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem. V jiném procesu se 17bbta-karbo:xy.áty získávají esterifikací odpoovdějících 17beta-karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů.

^V dalším procesu se ^převádějí A^a^a-halogensloučeniiny na odpoo^ěaící d^-4-^hal^ogensloučeniny. . A konečně, 17beta-Oarblxyllvé kyseliny podle vynálezu se.vyrábějí oxidací odpovídajícího 21-hydroxy(nebo 21-esteru)220-oxopregn-4-enu vhodným oxidačním činidlem.

Na celkový způsob výroby některých sloučenin podle vynálezu se může pohhížet jako na postup, který se skládá ze dvou částí, které se mohou provádět v jakémcoUv pořadí. Jednou částí je odstranění uhlíkového atomu 0-21 z 21-hydroxy(nebo 21-esteru)pregnanu, druhou částí je fluorace nebo chUrace v poloze 4. Tyto dva postupy jsou znázorněny na reakčním sctórnatu: H₂C-OR³ c=o

kde R, R¹, R², X¹, ^χ2 a X⁴ znamenají jak shora definováno, OR³ znamená hydroxyskupinu nebo esterovou lupinu, například ajkanoyloxys^pinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X³ znamená atom fluoru nebo chloru.

Jak je z reakčního schéma zřejmé, fluorace nebo chlorace (zde souhrněn nazývány jako halogenace) do plochy 4 je třístppnový proces, zatímco eliminace atomu uhlíku 0-21 je v podstatě jednostuppový proces.

Jestliže sloučenina obecného vzorce II je 17alfa,21-dihydroxysteroid a jestliže se tvoří meziprodukty série B“, s.výhodou se tato sloučenina zpracovává s kyselým vodným formaldelyrdem za vzniku 17alfa,20;20,21-bis-meShyleadioxyderiváSu obecného vzorce II* níže. Tak jsou obě hydroxylové části v reakci chráněny. Meeiprodukty, reprezentované obecnými vzorci ΣΙ*Β, ΣΙΙ*Β, IV'B a V'B,se vyráběj podle .reakčního schématu:

H₂C-OH c=o

б

Jestliže je sloučeninou obecného vzorce II 17alfa,21-dihydroxysteroid a jestliže se tvoří meziprodukty série A, potom se po eliminaci atomu uhlíku C-21 chrání 17alfa-hydroxylový substituent tvorbou 17alfa-alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (R¹0) a vzniká ester 17beta-karboxylové kyseliny a nižší alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

Jakmile jsou hydroxylové skupiny patřičně chráněny, dochází к prvnímu stupni halogenece. Zpracováním sloučeniny obecného vzorce II, II* nebo IIA se získá sloučenina obecného vzorce IIB, respektive Il'B nebo IIIA, kde Y znamená chránicí skupinu, jakou je například alkoxylová skupina, s výhodou skupina methoxylová. To se provádí zpracováním například s velkým molárním nadbytkem trimethylorthoformiátu v methanolu za přítomnosti katalytického množství (tj. méně než 5 % hmotnostních) vhodného kyselého katalyzátoru, jako je například dýmavá kyselina sírová, při teplotě varu nebo menší· Výhodnou je teplota v rozmezí od 50 do 55 °C. Molární poměr trimethylorthoformiátu ke steroidu je obvykle asi 10:1 až 30:1. Po ukončení reakce se ke zneutralizování kyseliny přidává báze. Výsledný produkt obecného vzorce IIB, IIВ nebo IIIA se zpracuje a vyčistí metodami dobře známými odborníkům, jako je například odpařování, rekrystalizace apod.

Sloučenina obecného vzorce IIB, II*B nebo IIIA se potom halogenuje použitím perchlorylfluoridu (ClO^F) nebo trifluormethoxyfluoridu (CF^OF) jako fluoračních činidel nebo použitím zdroje pozitivního chloru, jako je N-chlorsukcinimid, dichlorhydantoin atd., jako chloračního činidla za vzniku 3-keto-4alfa-fluor(chlor)-Δ^’^-steroidu obecného vzorce IIB, IIIВ nebo IVA.

V případě perchlorylfluoridu, což je plyn, se dodá přibližně ekvimolární množství, tj. asi od 1 do 1,1 molu perchlorylfluoridu na mol sloučeniny obecného vzorce IIB, IIВ nebo IIA, do směsi sloučeniny v roztoku, kterým je z větší části aceton, s výhodou v koncentraci 90 % hmotnostních a z menší části voda, s výhodou v koncentraci asi 10 % hmotnostních asi během 1 až 3 hodin při teplotě 10 až 30 °C, s výhodou za teploty místnosti. Dichlorhydantoin se zpracovává za použití roztoku jako je aceton a voda nebo tetrahydrofuran a voda tak, aby se rozpustil jeden díl činidla. Tento roztok se přidá к roztoku sloučeniny v podobném rozpouštědle.

Na druhé straně se potom sloučenina obecného vzorce IIIB, IIIВ nebo IVA zpracuje s vhodnou bází, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, ve vhodném kyslíkatém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je alkanol, například methanol, v inertní atmosféře při 10 až 50 °C (s výhodou při teplotě místnosti), čímž se Δ^-sloučenina obecného vzorce IIIВ převede na žádaný 4-fluor (resp. 4-chlor)-A^ ’⁴-3-keton.

Tento poslední stupeň konverse je novým způsobem výroby sloučeniny podle tohoto vynálezu, například sloučeniny obecného vzorce I.

BMD chránicí skupina se hydrolyzuje vhodnou kyselinou, jako je 60% kyselina mravenčí, 80% kyselina octová nebo 48% kyselina fluorovodíková podle postupů známých odborníkům.

Po výrobě sloučeniny obecného vzorce I, IVB nebo VB, tj. když se získá ^Al>^-3-ketosteroid, lze dvojnou vazbu této sloučeniny v poloze 1-2 lehce selektivně hydrogenovat způsobem známým odborníků^, čímž se získá odpovídající A⁴-3-ketosteroid.

Odstranění uhlíku C-21 z vhodného pregnanu se provádí jakýmikoliv prostředky známými odborníkům, jako je použití bromnanu sodného, jak ukazuje USA patent č. 2 769 822. Podobně se může vhodný pregnan obecného vzorce IVB nebo V В oxidovat kyselinou jodistou v rozpouštědle s výhodou za teploty místnosti na odpovídající !7beta-karboxylovou kyselinu nebo se 17alfa-acyloxypregnanová sloučenina oxiduje vizmutičnanem sodným. Jestliže výchozí pregnanová sloučenina obsahuje jakýkoliv substituent citlivý na shora popsanou oxidaci, měly by být takové skupiny chráněny vhodným způsobem.

Ί

Oxidace se s výhodou provádí použitím vhodné anorganické báze, jako je uhličitan alkalického kovu, v kyslíkatém uhlovodíkovém derivátu (alkoholu), a za přítomnosti kyslíku.

Převedení sloučeniny obecného vzorce IVB nebo V*B na sloučeninu obecného vzorce I se provádí ve vhodném kyslíkatém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je například nižší alkanol. Zvláště cennými a tudíž výhodnými jsou methanol a ethanol, zvláště potom první z nich. Beakční prostředí se vhodnou slabou anorganickou bází, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný, lithný nebo draselný, upraví na mírně alkalické. Výhodným uhličitanem je uhličitan draselný. Převedení sloučeniny obecného vzorce IVB nebo V*B na sloučeninu obecného vzorce I se provádí při teplotě asi od 10 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, například asi 75 °C u ethanolu a asi 50 °C u methanolu. Obvykle však reakce lehce probíhá od teplot místnosti, tj. asi od 20 až 25 °C.

Důležitým aspektem způsobu podle tohoto vynálezu je přítomnost kyslíku během reakce. Kyslík může být do reakce dodáván různými způsoby. Například reakční směs se může prudce míchat v otevřené reakční nádobě na vzduchu tak, že se vzduch vmíchává do reakční směsi. Tento způsob je však relativně neúčinný, proto je výhodné zavádět kyslík do reakční směsi. Toho lze lehce dosáhnout probubláváním proudu vzduchu nebo kyslíku, s výhodou prvního z nich, reakční směsí, zatímco je reakční směs míchána. Při teplotě místnosti je reakce ukončena asi po 1 až 48 hodinách, v závislosti na reakčních složkách. Při vyšší teplotě je spotřeba času menší.

Jestliže X³ ve sloučenině obecného vzorce II znamená atom vodíku, potom se používá jednoho z uvedených reakčních sledů;

ch₂or³

\ /

12 3 kde X', X^е, R, R , R* a R^J znamenají jak shora uvedeno.

Jestliže je to nutné, jsou ovšem hydroxylové skupiny vhodným způsobem chráněny, jak bylo shora diskutováno. Při převádění sloučeniny obecného vzorce li na enamin obecného vzorce III A nebo II B, sloučenina obecného vzorce II se zpracovává s vhodným .aminem, jako je pyrrolidin, .v rozpouštědle, jako je benzen, při teplotě varu rozpouštědla tak dlouho, dokud reakce není komppiení. .

Další stupně v reakčním sledu jsou v podstatě ty, které byly shora použity.

Příslušné 17'bbea-karboxylové kyseliny sloučenin obecného vzorce I se esttrifikují známým způsobem, čími poskytuží estery 17bbea-karboxylové kyseliny (17bbeaikaabooyláty) podle vynálezu. Naapíklad při výrobě esteru s nižším alkylem se 17beta-karboxylová kyselina zpracuje s vhodným diazoalkenem, například diazomethanem, zpracování se s výhodou provádí v prostředí rozpouštědla, nappíklad v etheru, tetrahydrofuranu nebo meehanolu, a za nízké tepLot^ s výho^dou ^při -5 až +3⁰ °C. Po^dobně se 17be^ea~kar^boxylov^á kyselina z^pracov^áv^á s vhodnou 0-llkyl-N,N^z-ditykOhhexylioomočovinou, s výhodou v a^protickém rozpouštědle, jakým je'ethyle e tát^, a s výhodou ^při teplota 25 a^{ž 100} °C. Podotaě se zprliov^áv^á sůl ^přísluěn^é 17beea-Carboyylové kyseliny, například sůl alkllickkto kovu, například lithia, sodíku nebo draslíku, nebo kvartérní nmoniová sůl, například tгtttdyaaπюninvá nebo tttraeutylamnniová sůl, s přistáným alkylačním činidlem, například alkyl-, fenyl- nebo eenzylhalogenidem, například jodidem, nebo ΓillCylsuffátem, například ΓimetlhdLsulfátem, s výhodou v prostředí polárního rozpouštědla, jako je aceton, mettt’let)htlketon nebo dimethyioornumid, obvykle za tepoty v rozmezí od ²5 do ¹⁰⁰ °C. Zpracování s ιΙ^Ι^!^^:^ se ^pouŽív^á k ' výrobě ethyl·-, proppl- a vyšších alkyl-esterů 17beea-Clreoy^ylové kyseliny podle tohoto vynálezu.

EsterifClacl 17alfl-h^ydroyllové skupiny ve shora popsané výrobě nových nárostanových sloučenin se dosáhne zpracováním řříslušnk 17aafa-hyΓrnyytlnučtnind s pří supěnou vou kyselinou, s výhodou za přioomoti · ntydridu k^yseliny trffloiOic0ovk a s výhodou za přítomosi kyselého katalyzátoru, například ř-tnluentulOonovk kyseliny nebo tulfotaliillové kyseliny.

Zpracování se s výhodou provádí·v prostředí organického rozpouštědla, jako je například benzen, relhhlθncihooid, nebo v nadbytku pouHté karboxyl^ové ky^seliny. Zpracování se obvykle ^prov^ád^ p^i ^tepLo^tě o^{d 20 d}o ¹⁰⁰ °C.

Podobně se může esterifCkovlt 17 alf a-hydroyy skupina zpracováním přísněné 17aafa-hydroyytlolčeninl s vhodným reaktivním derivátem příslušné kyse^ny, nappíklad vhodným m^dridem kyseliny nebo ihlorieer kyseliny, je-li žádáno, v přítomnoosi nehhdгinytickýih rozpouštědel, například chloroformu, rettцrlencihoridu nebo benzenu, a s výhodou za přitom oM silně kyselého katalyzátoru, například kyseliny clh-OPisté, p-toluentlfnonové kyseliny nebo silně kyselého iontoměniče (například Amerlitu IR 120). Zpracování se obvykle ^provádí ^při te^otá^ v rozmezí od ²5 do ¹⁰⁰ °C.

Při výrobě na^a-esterů 17beta-klrenydlovýih kysenn, které se mohou p^o^Ž^vab pro výrobu sloučenin podle vynálezu, se často s výhodou zpracovává 17aafa-hydroyytlnuδtnina s ln^hldridem karboxylové kyseeiny, čímž se získá 17aafa-etttr smíšeného и%Уг1du androstan-1abetl-karenyylnvé kyseliny a Carenyylnvk kyseliny výchozího antydridu. Zpracování se obvykle provádí za zvýšené teploty, výsledný anhydrid se kysele (například vodnou kyselinou octovou) nebo bazicky (například vodným pyridinem nebo sekundárním aminem, například Γietldlaaminem v acetonu). .

Ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená nižší alkylovou skupinu substiluovannu atomem halogenu, se mohou vyrábět například zpracováním přísněné s^oi 17^beta-Clrboyylové kyseliny s přísněnou halogtntlnučtninol (obecného · vzorce RZ, kde R znamená jak shora uvedeno a Z znamená atom halogenu, například atom chloru, bromu nebo jodu), která vnáší žádanou skupinu R do sloučeniny obecného vzorce I.

Toto zpracování se provádí s výhodou za řoožiií sooi příslušné 17beta-Clreoxylovk kyseliny s Ukalíký^m kovem, nlpPíkllΓ s^oi lt^né, sodné nebo draselné, nebo kvartérní lmoninvк s^oi, jako je tttlaetlylaamnninvá nebo tttaabudylamnninvá sůl, obvykle v polárním rozpouštědle, jako je aceton, metthd.edlhtlkttnn nebo Γimetkdlnormlmid.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu na atomu uhlíku, který sousedí s kyslíkovým atomem 17beta-karboxylátu, se vyrábějí například zpracováním příslušné 17beta-karboxylové kyseliny s příslušným aldehydem za přítomnosti halogenvodíkové kyseliny. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti katalyzátoru, například chloridu zinečnatého.

Výchozí materiály obecného vzorce II, kde ,0H^xCl znamená =C^ nebo =C<, ^XH znamená atom fluoru, chloru nebo bromu,

X³ znamená atom vodíku a

R znamená hydroxylovou skupinu, se snadno vyrábějí, vychází-li se ze sloučenin známých odborníkům a postupuje-li se podle reakčního schématu:

Pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-diony obecného vzorce Λ jsou známy nebo se mohou snadno vyrobit zpracováním známého 11beta-hydroxysteroidu (viz například Progress in Drug Research, díl 5., red. E. Jucher, 1963) v dimethylformamidu a pyridinu s methansulfonylchloridem za teploty místnosti po dobu 20 až 24 hodin. Následuje extrakce methylenchloridem a isolace produktu postupem uvedeným v USA patentu č. 3 009 933 v příkladu ЗА.

*** Pregna-1,4,9(11)-trieny shora uvedeného obecného vzorce A se převádějí na různé meziprodukty způsoby známými odborníkům. Například se zpracovávají s chlorem postupem podle USA patentu č. 3 009 933, čímž poskytují odpovídající 9alfa,11beta-dichlorpregna-1,4-dien (tj. X³ znamená atom chloru a X^ znamená skupinu )j 9alfa-fluor-11 beta-hydroxyslouČeniny se vyrábějí zpracováním příslušného pregna-1,4,9(11)-trienu s dibromhydantoinem, čímž se získá 9alfa-brom-11-hydroxypregna-1,4-dien, který se dále zpracovává s hydroxidem sodným, čímž poskytne odpovídající 9beta,11beta-epoxid. Tento epoxid se potom zpracuje s komplexem fluorovodík/močovina podle postupu uvedeného v USA patentu č. 3 211 758, čímž se získá 9aifa-fluor-11beta-hydroxysloučenina, 9alfa-chlor-11beta-hydroxysloučenina se vyrábí zpracováním 9beta,11beta-epoxidu s chlorovodíkem v methylenchloridu nebo zpracováním л'^к11steroidu s dichlorhydantoinem, 1lbeta-hydroxy(9-nesubstituovený)-steroid se snadno vyrábí metodami známými odborníkům, například využitím Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella Bainieri, Curvularia lunata nebo jiných vhodných mikroorganismů ve vhodném prostředí, které selektivně poskytuje žádaný 11-hydroxyderivát.

Jako další odkazy na sloučeniny obecného vzorce A nebo В viz USA patent č. 3 126 375,

USA patent č. 2 997 4890, Edwards в spol·.; J. Amer. Chem. Soc. 82, 2 318 (1969).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou či benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou na benzenovém kruhu alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy 12 12 3 4 uhlíku nebo atomem halogenu, a R , R , X , X , X а X znamenají jak výše uvedeno v nejširším aspektu vynálezu.

Jsou užitečné pro odstraňování zánětů u savců, a specčlfčtěji, jsou užitečné pro odstraňování zánětlivých projevů na 0ог^0^0у citivvých zánětlivých onemoonění kůže (dermaiitid). Původní přiblížení protízáeětlivé účieeooti je provedeno podle postupu, který uvádějí. S. W. McKeezie e R. B. Stoug^ton: Method for Oompprieg Percutaneous Absooption of Sterolás, Arch. Dermmt. 86 (1962) nebo jejich polifiOactpi.

Záněty u savců, zvláště u lidí, jsou obvykle potírány podáváním terapeuticky aktivního mmožžtví nových o*erlidů podle tlhltl vynálezu postižným savcům, tj. takového mne0i0ví, které má za následek; zlepšení zánětu. Ze steroidů se. s výhodou formulují vhodné farmaceutické prostředky, jak zde bude pozdéji diskutováno, které se potom uvedou do kontaktu s napadeným místem. Účinné prnožtví·závisí na specifických podmínkách a na savci, který je léčen, ale pohybuje se rozmezí 0,001 % hmot, až 10 % hmot, farmaceutického prostředku, s výhodou 0,01 až 1 % hmot, prostředku. Jestliže se používá koncentrace v uvedených mezích, potom se na zanícené místa aplikuje terapeuticky účinné mwožtví a současně množiv! bez vedlejších účinků, tj. množství dostatečné k vyvoláni proti záeětivvých odpovvdí, ale· současně nedostatečné k nepříznivému ovlivnění příjemce.

Sločeniey podle tohoto vynálezu pa j nejen . protizáeětlivou účinnost, ale podle laboratorních zkoušek vykazuj také nízkou systémovou účinnost. To dovoluje aplikaci účinného minožtví proti zánětlivých sloučenin s malým nepři znvvým účinkem na zbytek systému savců.

Nové steroidy podle tohoto vynálezu mohou být formulovány s vhodnými farmaceutic^mi excipieety známými odborníkům, čímž se vyrobí zvláště účinné protizánětlivé prostředky, které se podáv^í orálně, easálně, rektálně nebo s výhodou místně, lokálně. Účinné рюЫ’Н steni-du je obvykle asi 0,001 % hmot, až 10 % hmoo., počítáno na celý prostředek. Zbytek prostředku tvoří asi. 90 % hmot· až 99,999 % hmot, vhodných excipieetů. Mezi tyto excipienty· patří farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a jiné farmaceuticky přijatelné přísady, které vytvářejí účinný farmaceutický prostředek.

Farppaeuticky přijatlnnýrn rozpouštědlem je takové rozpouštědlo, které je v podstatě oetoxické a eedráždivé za podmínek, za kterých se používá, a které může být lehce formulováno do klasických léčivých prostředků, jakou jsou například prášky, krémy, masa., umývadla (lotiony), gely, pěny, čípky, aerosoly, roztoky nebo podobné. Mezi zvláště výhodná rozpouštědla patří voda, glycerin, . prlpylenkarSl;oát a glykol, jako je 1,2-propylendiol (tj. oropylenglykol), 1,3-propylendiol, pllytthylenglykll s molekulovou hpolnolOÍ od 100 do 10 000, ^pupy^^]^! atd., a vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

Krémy pro lokální použití se mohou vyrábět jako pllltuhé emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Základem krému podle uvedené definice je emmlze, která je dvoufázový sysépmem s jednou kapalinou (napříkad tuky nebo oleje) dispergovanou ve formě malých kuliček v jiné látce (například rozpouŠtědlové fázi oly^l-voda), která může být pobita jako primární rozpouštědlo pro nové steroidy. Prostředek ve formě krému může obsahovat mastné alkoholy, povrchově aktivní činidla, minerální olej nebo vase-liou, a jiná typická farmaceutická pomocná činidla (adjuvanty).jako jsou aotílxídjoty, jntioeptiOj nebo jiná slučitelná pomocná činidla. Základní formulaci typického krému udává tabulka:

směs voda - glykol (15 % nebo více glykolu) mastný alkohol neilntoíé povrchově aktivní činidlo pineeáleí olej typická farmaceutická po^c^^i^iá činidla účinné složky až 99 dílů hpolnoltních až 20 dílů h^oot^c^o^t^i^:ích až 10 dílů hjpolnoltních.

až 10 dílů hpolnol0ních až 5 dílů hmo0neltních

0,001 až 10 dílů hmolnoltních

Maatný diskutována alkohol, neilotlvé povrchově aktivní činidlo a jieá pomocná činidla jsou v USA patentu č. 3 934 013, který je zde uváděn jako odkaz.

Nové steroidy podle tohoto vynálezu mohou být také formulovány jako maisi. Klasickou mostí je polopevný bezvodý prostředek, který může obsahovat minerální olej, bílou vaselinu, vhodné rozpouštědlo, jako je glykol, a může obsahovat propylenkarbonát a jiné farmaceuticky vhodné přísady, jako jsou povrchově aktivní činidla (například Spán a Tween) tuk z ovčí vlny (linoUn), spolu se stabilizátory,- jako jsou sntioxidsnty, a jiná pomocná činidla shora uvedená. Základ typické klasické masti ukazuje tento příklad:

bílá vaselina mi^e^i^r^l.n:í olej glykolové rozpouštědlo povrchově aktivní činidlo stabilizátor účinné složky až 94 dílů hmotnnosních až 20 dílů hmoonnotních až 15 dílů hmoonnotních až 10 dílů hmoonnotních až 10 dílů hmoonnotních 0,001 až 10 dílů hrnnonnotních

Jiné vhodné základní formulace mastí, které pouužvají propylenkarbonát, se současně poppsují v USA patentu č. 4 017 615 a USA patentu č. 3 924 004. Ty aplikace, které jsou vhodné, jsou zde zahrnuty jako odkaz. NNáleduje základní formulace typické maisi, která obsahuje propylenkarbonát:

účinné složky	0,001	až	10,	,0 dílů	hIno0nastních
propylenkarbonát	1	až	10	dílů	hmoonnotních
rozpouštědlo	1	iž	10	dílů	hrnnonnotních
povrchově aktivní činidlo	1	iž	10	dílů	hmoonnotních
bílá aαsnliaα	70	až	97	dílů	hmoonnotních

Vhodná rozpouutědla, vhodné povrchově aktivní látky, vhodné stabilizátory atd. jsou diskutovány v USA patentu č. 3 934 013, tato diskuse je zde uvedena jako odkaz.

Vhodný základ neklasické bezvodé, vodou omryvlelné masti je popsán v USA patentu S. 3 592 930, tento patent je zde uveden jako odkaz. NNáleduje reprezentativní složení podle vynálezu vynužvající základ:

glykolové rozpouštědlo mostný alkohol slučitelné změkčovadlo slučitelné pojivo průnikové činidlo účinné složky až 35 dílů hmoonnstních až 45 dílů hmo^o^ích až 15 dílů hmoonnotních až 15 dílů hmoonnotních až 20 dílů h^oor^^os^i^^ch

0,001 až 10,0 dílů hmoonnotních

Pndle postupů shora uvedených pro výrobu výchozího naαtniálu pro sloučeniny podle tohoto vynálezu se steroidy o reljtvvně jednoduché struktuře převádějí na jiné struktury, podle toho, jak je to žádouuí. Mezi příklady známých sloučenin, které se pouužvají pro výrobu výchozích nαSeriélů pro sloučeniny podle tohoto vynálezu podle postupů shora diskutovaných, patří progesteron, kortiksstnrsa, hydrokostissa, prednissloa, betamethason, dexamethason, trjmcinslsn, paramethason, flšscinslon, trjancinslonαcetsaid, flšscinslsnαcntsaid a podobné.

Další specifické příklady výroby sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které jsou zde uvedeny jenom jako způsob ilustrace i nikoliv proto, iby byly iatnrpreSováay jako omezení rozsahu připojeného předmětu vynálezu.

Příklad 1

Tento příklad uvádí způsob výroby 4,6alfα,9αlfj-tгifšoo--11etja_l1αlll-ddlhydrsxy-16alfa-nIthyl-3-oxssndrssta-1,4-dIan-17reta-karboэyЮvých kyselin i odpoovíalících alkyl-, feny!- nebo renzyl-17beta-karroxylátů i rovněž tak i odppovídjících 17alfa-llkansyloxydnrivátů podle reakčnícho schématu:

A. Výroba 4,6alfa, 9alfa-trifluor-11beta,17alfa-dohydroxy-l6alfa-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-iabeta-kp.ybooolové kh^selinh

K 9 g llxmeetasonf (óallf^flfa-dlffoy-tlIbetaiiaelfajtletriOddooxy-lóflfa-meetylpregna-l^-dien^^O-dion), který se míchá ve 200 ml chloroformu a 50 g eepléto paralormaldehydu, se přidá 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 120 ml vody. Směs se míchá 24 hodin za eepfoey míítnosti. Oddělí se dvě vrsevo· Vodná vrseva se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se spojí s organickou vrstvou, spojené organické láze se promO* do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpeaM se do sucha. Získá se 17al7a,20;20,t1-bSmmethyeendsooy(BM-)deeivát llimeehasonu, kierý se ^krystaluje ze meehtfoSfether.

g ΒΟ-ίθ^νά^ Himeehasonu, který byl vyroben podle předcházeeícíts odseavce, se přidá k rozeoku 620 ml trimeethfsytts7sImiátf, 206 ml bezvodého mmthanolu a 4,1 ml dýmavé kyseliny sírové· Výýledná směs se zahřívá na 40 až 50 °C 30 Po Sólo době chromato grafie na tenké vrstvě silikagelu (TLC) za použití směsi 35 % ethylacetátu a 65 % hexanu jako elučního činidla ukazuje, ie reakce je ukončena. Ke zneutralizování kyseliny se přidá 25 ml trietyylminu a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku ne rotačním vakuovém odpařováku. Zbytek se rozpustí v 500 ml acetonu, přidá . se asi 240 ml vody a aceton se odstraní za sníženého tlaku, čími se získá krystalická sraženina, která se odfiltruje a vysuSí se stáním přes noc na vzduchu. Získá se 40 g sloučeniny obecného vzorce IIIp která se krystalizuje ze smmsi methano1 - voda.

.g výsledného produktu se přidá ke 300 ml rozpouštědla, kterým je 90 % hmoonostních acetonu a 10 % hmtnostníct vody, a po dobu 30 minut se za teploty míítnoosi přidává pomalým proudem (asi 1 mol) perchlorylflusrid (ClO^F). TLC reekční smmsi (eluce 35 % hmoonootních ethylacetátu a 65 % tmoSnostníct hexanu) ukazuje, ie po ukončení přidávání perchlorylfluoridu je reakce skončena. K reakční smmsi se přidá tolik vody, aby celkový objem činil dva litry. Zkoncentrováním smmsi za sníženého tlaku se získá krystalická sraženina, která se odsaje a rozpustí v meMhyenchhoridu. Výsledný roztok se vysuěí bezvodým síranem sodným. Roztok obsahuje produkt obecného vzorce IV.j, který se vyyistí ctrsmmtosrrfii na silkkagelu, eluce smmsi texan-mme^tУleohtooif, 1 g výsledného produktu ve 200 ml methanolu a 20 ml methylenehloridu se spolu s 200 mg bezvodého uhličitanu draselného míchá v inertní atmosféře (dusík) za atmosférickéto tl^ř^ku a teploty místnooti jednu hodinu. Po této době je reakce podle TLC skončena. směs se zředí 20 ml mmthanolu a 2 ml ledové kyseliny octové, potom se za sníženého tlaku zkonocnOruje na malý objem. Kyssalická vysrážená látka se odfiltruje a promyje methanolem a vodou. Získá se 0,9 g produktu obecného vzorce V, jmenovitě 17alfe,20;20,21-bismettylendisχy^dfeivátu 4>6í^l^:fa,9^a^:fa-tr^i^ílu^c^i^-^11b^1ta,V^E^ll^f^_>;^1-ti^:ihydro:χy·16alfe-mettyleopre0Oэ-1,4-fien-3,20-disou.

V^ledný produkt obecného vzorce V, (0,5 g) se přidá ke směsi 3 g mo^^ovny, 4 g kapalné kyseliny fluorovodíkové a 2 ml vody. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnooti. TLC (eluce 5 % mmthanolu a 95 % dictlsrmettanu) ukazuje, že po této době je reakce skončena. Reakční s.měs se potom zředí 100 ml vody. Výsledný produkt ve formě krystalické vysrážené látky se oddfltruje a vysuší. Získají se 0,3 g produktu obecného vzorce V*, jmenovitě 4_>6alfl,9llfa-rrifluor-1Ibeta,llalfa,21rtt·УdrSroxy“1lala--mettylpregoa-1,4-dien-3»20-dionu. , g sloučeniny obecného vzorce VIp která byla vyrotfena tímto způsobem, se smíchá s 200 ml methanolu a 2 g bezvodého uhličitanu draselného. Směs se míchá za teploty místnosti a atmosférickéts tlaku za současného pomalého probublávání reakční směsi vzduchem po dobu 22 hodin. Aby se udržel konstantní objem reakcí . sméěi, přidává se v periodických intervalech meehanol. ReakÓní směs se zředí vodou tak, aby celkový objem činil 0,5 1 a za sníženého tlaku ’ se potom zkonccnnruje asi na 15 ml. Hodnota pH roztoku se upraví ne. 2 pomalým přidáváním kyseliny chlorovodíkové za míchhbí. V^ledná krystalická látka se odsaje a vysuší se na vzduchu. Získá se sloučenina obecného vzorce íp v němž R a r' znamenna! atom vodíku, jmenooitě 4,бllfl,9llfa-rrlfSu-l-11blta,17al-d-tУfySroxy-1lllfa-InΘt]yrlзЗsoχslodrsstl-1,4“dien-17beta-karbsxylsiá kyselina.

B. Výroba 17l1fl~llklnooУlsyy4,6aHa, 9alfaltriflusr-1 1bel-hhydroxy-16alfa-mnthyl-3-sxsandrostl-1,4-fien-17beta-karboxyloiSct kyselin

Produkt podle dílu A tohoto příkladu se smíchá s 5 ml pyridinu a 5 ml anhydridu kyseliny propionové a směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. V^ledná směs se pomalu zředí vodou na objem 200 ml, míchá se za teploty místnooti jednu hodinu a vysrážená látka se odsaje. ^Zís^ká se tlsu^čeoⁱoa obecného vzorce v něm^{ž R} znamená atom vocHku a ^r1 znamená skupinu prspisnylsvsu, jme^ovtě 4,6θ1Γι,9ι1Γa-rrifluor-11nelεhhydroxy-16llfa-methyl^-oxo-!7alfl-prspisnylsxyanOdroSa-1,4-dien-17beta-karbsxyloiS kyselina.

Záměnou ln^tУ^dгidf kyseliny octové, rnmselné, v^erové nebo kapronové za m^drid kyseliny prOpiooové se podobně vyrábějí sloučeniny:

17Blfa-acetoxy-4,6alfajaalfa-trifluor-l1beta-tydroxy-l6alfa-methyl-3-oxoandrosta-1,4~dien~17beti-kiiboxylová·kyselina, .

17alfi-buUyryloxy-4,lalfi,lilfa-trUfluor7l 1bl-hyh.ydroy-7 1lalfa-mehlyr---ooxolnd]iostl-1,4-dien-iabeti-kiiboxylová kysali.ni,

4,laifi,la-fa-triaiuir-11beti-hydri^xi· 1laifi-meehhy-3-oxOo16elfa-vileryloxyrindiosti-1,4-dien-iabeti-kiiboxylová kyselina a ..

4, laif a, íUfa-ttif]. uir-17 ilf a-hexinooyLojqy. 11 beta-hydn^xr- 16ilf a-methrl-3-oxo-17aifi·-vileryooxyindrost-i-1,4-dien-nbo-ti-kirboxylová kyselini.

C. Výroba ilkyl- nebo benzyl-17alfitilklΊOlllly--,6alfa,9llfi-triUlюг-11beiah]ydlгoxy-H alf 1-^'1^1-3-1x11-00^01^8-1 , 4-dien-iabeta-karbo}xrlátů g 4,lalfi,lilf beta-УdilO:íyr-1lalfa-me·hyrl-ЗoOxo-1allfi-prlpionyloxyindrosSa-1,4-dien-1abetl-kli^,box.yllv^,é kyseliny, vyrobené shon ve stupni B, se rozpustí v 10 ml dimethyHommimidu (BMP) i k roztoku se · přidá 1 g hydrogeeuhhiěitanu sodného 8 1 g meethljodidu. Tito směs se míchá 48 hodin zi teploty místrnsi. Směs se zředí vodou ni objem 0,3 1, vypadlá krystalická látka se odsaje, rozpustí v 500 ml diehlormethinu, vysuěí se bezvodým síranem sodným i zfiltruje se kolonou 200 g siliiagelu, eluee nejdříve · chloridem, potom reetylenchlorddem s obsahem postupně 2, 4, 6 i 10 % hmo0noltníeh ethylacetátu. Eluáty se spoj i odpaií do suehi zi sníženého tlaku. Získá se sloučenina obeen^ého vzorce 1°·, v něm^ž R znimená skupinu metylovou i R¹ znirnená skupinu ^ojin^ovi^ jmenooitě reehyl--,бalff,9l1ffitriflslг-11beta--hldгolyl17alfa-meehyl-3“Oxoo'l7al:fa-ρropilIn^rllχyandiΌl^tl-1^,4-ⁱien-^1abe^ta-ⁱarbo}^χr^lát^{, г}. t,. ²⁴⁰ -^ž 256 °C, MD = W⁰ (CHCl^).

Po^tupuje-i se v zásidě tímto způsobem, ale n^i^riid--i se ^^ethl;5o^^d jný^mi alkyljididy nebo benozljliiiy, vyrábějí se jnné alkyl- nebo benozlkarbo7χrУáty, nappíklid:

1^^-4,6aifa, 9l-aa-ttifluir-11 betl“hldrolyl176lfl-Ineehhl”3-oxOo176lfl--o^lpionyllχlindrosti-1,4-dieo-1abeea-iarbolylát, e-cHerethy4-4 ,lilf i 9aif a-triaiuir- 11 beti-hydro^- 16l1f--rethl—3-lxo-1 leZai-pripii“ nylixyaidrosti-1 ^-dien- 17betalУilbOlylát,

5- fluor^h/l-⁴, laifi, llH e-triaiuir-11 beti-hydroxy-1 laifa-ret^hl-3-lxo- 17 ilf 0^8^^148-1,4-dieoy1abeta-iarboxχУát, isloroppl-4,бaifi, laif ---γΙΓΙμι·- 11 beti-hydro.ty- H -lf a-meehyl-3-ixo-11^ e^llf a-ρxxэoOornУ.“ lxyanOiiltal 1,4-dien-17be e. a-karboixlát, přecpi-⁴, l-alf a^iifa-ytifluir-11 beta-hydroxy-llalfa-me thyl-3-ixo- 17ilf i-pripi-onil ixyinddOisa-1,4-iieoy17beea-karbolylát, ttrc.buUrl·-4,6l-fa,9l-fetyriflslry11 beta-eydrOlyl176lfa-Ineehyl--3-oxoo17alflyoilOilOly llxylndrostl-1,4-dieoy1abeea~ka]ibOIylát, .

)36^71-4, laifi, li-l a-tr ifluir-11 beta-hydrixyi 1 681^1-^11^1-3-1X0- 17 alfl-prloiloyllxyln^ddOlSa-1,6-iien-1abeea-karbplχУát, benozl-4,6a-fa,9l-faittiffslΓi·11betl-hldrl]χr-16alaa-rethyl-3“lxo--1aalfl-oiloi·loyllxyanddi sta-1, 4-ϋ^- 17be t- е—,

4-ehllrbetozl-4,б6lal,lllal,^trifluУ7-11eelaeliooxy716ifaa-rethll-3-lxl-·17alaly0ilpiinil ixiindrosti-1,6-dieo-1abeta-kadboJχУ.át,

2·yalslrbtnozl-У_>бllaa-9l-aaiУгialulv-11betl-eydrlxχl-16alal-retl'hl··y3·ylxo-17alaly y0il0Íloyloxylodrostl-1,4-dieoy1abeta-kadboxχlát,

3- reeth’’lbeeoyl-4, lalí-, ll-l a-ttiaiuir-1 i be ti-hydroxy-16iiai-ma ttyl-3-ixoi17 ilf iypilpil>nyloxylodio sta-1,4-di e^-1ab(^e,i-^:^i^i'b(^ixlí^i,_s

4- oroppУletzoZyl,6alfl, lalla--rif?luir-11 beta-hydrixy-1 laiai-methy}^-ixi-17-líaypil0ilnyloxllniiostl-1,4-ditn-1abeta“iarbolχlát,

4-tteooχУentoZ-4,4alaa,lalaf--rialslг-11 bttl-hlddlxχ-1la-íi-methyl- 3-1x0-11 alfa-pripi-myl ^i-nádcsta^,4-di^en- tab^ta-karbij^j^lLát a

6- reehelybebtol-4J6a6ae-9llafl-tiaallr-7·11beiaeydioxy-1lllaa“retieyly3-lxl·-17ala8y “prloilnyllxyaniros ta-1,4“iien~17beea-k8dbOlχУ.át.

Podobně se náhradou jirými 17alfa-alkanoyloxysloučeninami-vyrobenými v části B tohoto příkladu za 4,6elfa_>9aiaa-triUouor-11teta-drdroxy-17alfa-methyl-3ooxo-17alfa-poopionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbojiylovou kyselinu e použitím jiných elkyljodidů nebo benzyljodidů vyrábějí jeětě jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako jsou ethУ-r7alle-eceto)o-4,б61fl,9aeflettilludr-11betethydrdχy·r6alletmet}aУlt3tOxoendrost te-1,4—dien-i 17bete-kerboxylát, teuc , butyl-17 7117-706^x1-4, 6alla, 9a-ía-tri11uor-11 be 17-ί^™χρ-16alfe-mee]ýl-3-dxoendroote-1,4-dien-17beta-k7ubixylát e benzyl-17 -l1-17cetoэχl1,661f1,99e1171ti11uiг-11 beta-aydroχl-16al1e-me thyl-3-oxoanduo ste-1,4-dien-17betetkeubdxylát.

D. Výroba alkyl- nebi benzyl-4_>6al17997117-tiilUourr11be-9117a1a1diaУddгooy-16711a-meeth^rl-3-oxooeddOitaa1₈ 4-dien-17bete-keubi:)oyLátu

Poituppjjeli se v zásadě podle způsobu uvedeného v Části C tohoto příkladu, ale nalha-díli se 4,67-19,99-11-tri11uor-1 1 beta,17alfe-di^yrduixyt16elfa-metall-3t·oxiandrdstet19 4tdien-17beta-karboxy1ivé- kyselin- odpoolíd-ící 17alfatpuopiony1oχys1.iuCeninou9 vyrobí se sloučenina obecného vzorce Ip v němž R¹ znamená atom vodíku e R znamená methylovou, ethylovou, proplavou, butylovou, benzylovou nebo mQnoisUbtituovanou benzylovou skupinu.

Příklad 2

Tento příklad uvádí způsob výroby 9β71-, 11bbea-dichlir-4_>6a11e-d1fldotr17·1e-alydluo)xli16-1fa~methУ--3tixoandroitet19 4-dien-17betθ-kθbboxllovýca kl^se3.in, o^i^c^oíd^a-lících -lkll-, 1eny7- nebo benzyl-nbete-kerbozorlátů e idpooíddjících 17al17-71k7niyliχyddriíátů.

A. Výrdbe meethl-tte-lEe 11bbea-dichldr-4,67ll7-dilUdorr16ala--m6tall-3-iXi-17all7-OUioiinlliXlanndUiS7-1_ϊ4-dien-17bet7-keubixy7átd g 9a-1a,11bbet7ddchado-667fa-llUir-17all7,21-diaydrixy-166lla-methylpregna-1,4tdien-3,20-dionu se smíchá se - 100 ml mbthandlu e 10 g bezvodého uhličitanu draselného. Směs se míchá 22 hodin ze teploty místnooti e atroiférickéhi tlaku za současného pomalého pr^uh^vání proudu vzduchu reakční smmsí. Aby se udržoval konstantní objem, přidává se v periodických intervalech mmeakrnol. Reakční směs se zředí vodou natolik, eby celkový objem byl 250 ml, potom se pomalu ze míchání přidává koncentrovaná - kyselina chlorovodíková až do pH 2. Výsledná krystalická sraženin- se oddntruje e vysuSí se ne vzduchu. Získá se 8 g sloučeniny obecného vzorce IIAp tedy 98-117,11 bbeв-dichlirt671fa111^)1117a1et-ldddoxy-16el17-ma7tχl-3-iX0ianndUiSa-1,4-dien-17bet7-karbixl1iíá kyselina.

g výsledné sloučeniny se míchá s 25 ml pyridinu e 25 ml anhydridu kyseliny propanové. Směs se míchá 3 hodiny ze teploty místnooti. VVýledná směs se pomalu zředí vodou ne objem 1 000 ml, míchá se jednu hodinu ze teploty místnoiti e výsledná - sraženina se idd1ltuuje. Získá se sloučenina obecného vzorce IIAp v němž r' znamená propi-onyXovou skupinu, tedy 9»—f θ, 11 bbea-dichl·ir-671f 7-floorr16a1e--met?yl-3iOXi11771f7-prc)oidny1ixylenLruiSa-1,4-dien-17bet7-karbixl1iíá kyselina.

g 97-18,11beea-dicalirl167lfa-metayl-3tixi-17alf7-orioiinylixylanLdUita71,4-dien-17bbt7-kaubixy1iíé kyseliny se rozpětí v 50 ml dimethyldormemidu (DM). Přidá se 5 g aydrogenuua1δit7nu sodného e 5 g reetarljididu e směs se udržuje 10 hodin ne teplotě mst^r^(^iSi. Přidá se tolik vody, eby objem siTsí činil 3 1. Získaná krystalická sraženina se oddntruje, rozpust se v 500 ml dich-omethanu, vysuší se sír-neem Bodiým e zH1truje se kolonou 200 g silik-gelu, eluce nejdříve mettχlenchliuider, .pozdděi ree^arlenchlirider ε 2, 4, 6 e 10 % aroinostnSri - ethyl-ce-átu. Eluáty se spcjí e odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získ^á se složenina otecn^o vzorce v němž ^R zⁿ-^meⁿá mm-hylovou skupinu e ^r1 znamená ρrioiiny1iviu skupinu, tedy meetal-19-11,11beea-dichlor-6al171difluir-1671da-metayl1 -З^хо-И вl17-orioiinl1ooyanddOita-1,4-dien-17bbt,7-k7rbixχlát.

K roztoku 620 ' ml trimehtylorthoformiátu, 206 ml bezvodého methanolu a 4,1 ml dýmavé kyseliny sírové se přidá 41 g produktu vyrobeného podle předcházejícího odstavce. Výsledná směs se 30 minut zahřívá na 50 až 55 °C. CiuOnimaogrraie na tenké vrstvě silikagelu (TM), při použití soSsl 35 % ethylacetátu a 65 % hexanu jako eluentu ukazuje, že po této době je reakce ukončena. Ke zneuuralizování kyseliny se přidá 25 ml trietyylaminu. Rozppuutědla se oddeettlují za sníženého tlaku na rotačním vakuovém odparováku. . Zbytek se rozpuutí v 500 mililitrech acetonu, přidá se 240 ml vody a aceton se za sníženého tlaku udeeit01žji. Získá se krystalická sraženina, která se oddilti-uje a vysuší stáním přes. noc na vzduchu. Získá . se 40 g sloučeniny shora uvedeného vzorce IIIA^.

Výsledný produkt (30 g) se přidá ke 300 ml rozpouštědle (sestává z 90 % tmoUnoutních acetonu a 10 % hmoonoosních vody). K roztoku se během 30 minut za teploty místnooti přidá (1,0 ml) perchlorylilžurie (ClOjF). TM reakční směěi, eluce směsi 35 % etylacetátu a 65 % hexanu ukazuje, že reakce je skončena po ukončení přidávání pirchlurylflžuгiež. K reakční smmsi se přidává voda, dokud celkový objem není 2 1. Směs se za sníženého tlaku zkoncentruje, získaná sraženina se rozpuutí v meehhlenchtoгidž_J vyuuší síranem sodným a zfiltruje kolonou 400 g tilikagilu, eluce směsí 70 % meiylenchloridu a 30 % hexanu.

Homooenní frakce se spojí a odpaří dosucha. Získá se 22 g produktu obecného vzorce IVA_r

V^£^sLedný produkt (1 g) se míchá s 20 ml meehanolu, 20 ml dichloгmeOtanu a 200 g bezvodého uhličitanu draselného v inertní atmosféře (dusík) za ltmouféгickéhu tlaku a teploty místnooti po dobu jedné hodiny. TM ukazuje, že po této době je reakce ukončena. Reakční směs se zředí 20 ml methanolu a 2 ml ledové kyseliny octové. Za sníženého tlaku se zkoncentruje na malý objem a potom se zředí vodou. Vznnklá krystalická sraženina se udeil0ržji a promyje mmthloulθm a vodou. Získá se 0,9 g produktu obecného vzorce I, tedy mei0tlL9alfa,11 beea-dichlor-4,6llf l-eifžuo-- Haif a-mety--3uoxo- 17alf a-propionyLuxyandeosS8-1,4^^ο-nbeta-karboxylová kyselina.

B. Výroba alkyl- nebo benznlL177lfl-llklnoyloxχ--alfa,11beea-dichlor-4,66lfa-diflžur-llbetl-tyeruxy-16alfl-meiyl-3-oxoolOeouSol·1,4-eiin-17betl-klrbuxyl·Stů

Postupněji se v podd^tě podle postupu při shora uvedené výrobě sloučeniny obecného vzorce IIA^, ale nato8^-1 i se meiyljueie jirými llklljueiey nebo benzyljueiey a nahradí-11 se anyarid kyseliny propionové jiiými anhydridy, jako je mydrid kyseliny octové, anydrid kyseliny rnmselné, mydrid kyseliny kapronové a podobné, vyrábí se jiné alkylnebo benzylkarbo^xláty, například etyi^alfa, 11beia-dictlur-4,6alfaedifžuorl1lilfa-ettyl-3uoxo-17alfa-puopiooyloχl1п0го£Л1-1,4-eieo-17beta~klrboxylát, benz^- 17alfl-bžtlrylu:χrl9allil 11 betl-dichtoo-4,6alf e-défluor-16alf a-methyl- 3-oxo1Ыго^1-1,4-dien-17beta-karboxylát apod.

Příklad 3

Tento příklad udává způsob výroby 9alfl-brum-4,б6lfa-diflžur-1Lbita117lffaedtyeroxl-1l betl,17l1faedtlydгoxy-16alfa-mityl-3-uxoan0douSa-1,4-dien-17bitl-klrboxyluvé kyseliny, udpooí-elícíct 177lfl-llklnuyluχlderivátů a alkyl- nebo benzyl-nbeta-karboxylátů.

A. Jestliže se postupuje podle příslušného postupu uvedeného v 6ós1ti A příkladu 3, ale oahtale-li se 6llfa-fžuorll7aila,l1edtyduoxy-16llfa-mitylprigol-1,4_í9(11)-0riio-3,20-dionem 9aa.fa, 11 beia-dichlor-6alfl-fžuor-17aifa,l1-dtyeruxy-L6llfa-metyl-prigna-1 ^-dien-3,20-dion, vyrobí se sloučenina obecného vzorce IIAp v němž R znamená skupinu methylovou i R' znamená skupinu ptopíooiIovou, tedy meiyll66lfl-flžur-16llfa-mityl-3-uxu-17alfa-prupiuoyluxyan0douta-1,4,9(l1)-trionl17bi0l-klrbuxylát. Tato sloučenina se dále zpracovává s dibromhydantoinem nebo dichlorhydantoinem metodami známými odborníkům. Získá se methyl-9alfa-brom-4, óalf a-difluor-11beta-hydroxy-l6alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylát nebo odpovídající 9alfa-chlorsloučenina obecného vzorce IIAp Tato sloučenina se dále lehce fluoruje podle toho, jak bylo uvedeno v části A příkladu 2.

B. Postupuje-li se v podstatě způsobem podle části A tohoto příkladu, ale nahradí-li se jinými vhodnými anhydridy anhydrid kyseliny propionové a jinými alkyl- nebo benzyljodidy methyljodid, vyrobí se jiné alkyl- nebo benzyl-i7alfa-alkanoyloxy-17beta-karboxyláty, například methyl-9alfa-brom-4,óalfa-difluor-11beta-hydroxy-1óalfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandro sta-1,4-dien-17beta-karboxylát, ethyl-9alfa-chlor-4,óalfa-difluor-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-acetoxyendro sta-1,4dien-17beta-karboxylát, pentyl-9alfa-brom-4,óalfa-difluor-11 beta-hydroxy-1óalf a-methyl-3-oxo-17 alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-I7beta-karboxylát a podobně.

Příklad 4

Jestliže se postupuje v zásadě podle příslušného způsobu uvedeného v příkladech 1, 2 nebo 3, ale použije-li se příslušný výchozí materiál a jestliže se nahradí perchlorylfluorid N-chlorsukcinimidem, vyrábějí se alkyl- nebo benzyl-l7alfa-alkanoyloxy-4-chlor-óalfa-fluor-1óalfa-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17beta-karboxyláty obecného vzorce I, v němž znamená atom chloru,

X^ znamená atom fluoru,

X^ znamená atom fluoru; chloru nebo bromu a

X⁴ znamená skupinu nebo X* znamená skupinu «СГ/ za předkladu, že X^J znamená atom chloru, například ^H ethyl-4,9alfe,11beta-drichlor-óalfa-fluor-1óalfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionýloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylát, methyl-4,9alfa-dichlor-6alfa-fluor-1lbeta-hydroxy-1óalfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandro sta-1,4-dien-17beta-karboxylát, propyl-4,9alfa-dibrom-6alfa-fluor-11beta-hydroxy-16 alfa-me thyl-3-oxo-17 alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylát a podobně.

Příklad 5

Jestliže se postupuje v zásadě podle způsobů uvedených v příkladech 1 až 4, ale jestliže se nahradí lóbeta-methylsteroidy lóalfa-methylsteroidy, vyrábějí se 4-fluor-17alfa-hydroxy-l6beta-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny, odpovídající 17alfa-alkanoyloxyderiváty a také odpovídající alkyl, fenyl- nebo benzyl-l7beta-karboxyláty, například methyl-4,óalf a,9elfa-trifluor-17 alfa-hexenoyloxy-11beta-hydroxy-1óbeta-methy1-3-oxoandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylát, methyl-4,óalfa,9alfa-trifluor-11beta-hydroxy-1óbeta-methyl-3-oxo-17 alfa-přopionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylát a fluorethyl-4,óalfa-difluor-11beta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17 alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-I7b©ta-karboxylát.

B. Jestliže se postupuje v zásadě způsobem podle části В příkladu 2, ale použije-li se výchozí materiál z Části A tohoto příkladu, vyrábějí se I7alfa-alkanoyloxyderiváty sloučenin z části A tohoto příkladu. Vyrobí se například 17alfa-acetoxy-, 17alfa-propionyloxy-,

17a1fi-butyryloxi-, 17alfa-sek.butyryloxy- nebo 17alfi-hex-noylo^iddřiváty.

C. Jestliže se postupuje v zásadě podle způsobu uvedeného ' v ' části C příkladu 2, vyrábějí se odpooídaaící ilkil“ benzyl- nebo fenyl- 17beta-karboxiláti . sloučenin vyrobených v . části B tohoto příkladu, například fenl“4-fluor-1lbeti-hydroíxi» 1 6betiraetlhl>3-oxd- 17-lfa-propioniloxyanddosta-1,4-aien-17betl-klZbolQУ.át_> .

betl-aichlor-4ffloor-16beta-methyl-3-oxo-17aff a-propiorlrloxyana·osta-1,4-aien,17beta-karboзχlát, pentyl^alfa,11 betaracCloor44fluor-1бalfl-meetbl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbc it, i podobně.

Příkladé

Tento příklad uvádí způsob výroby 4-ohlor-1711fa-^yraroxy“16alfa-methyl-3-oxoandrost1-1,4-aien-17beta-karboxylové kyseliny, odpooííalících 17alfa-alkanoiloxyderivátů i alkyl-, benzyl- nebo fenil-l7beta-kerboxylátů.

A. Jestliže se postupuje v zásadě podle způsobu uvedeného / části A příkladu 1 i jestliže se nahrK^ií o^θΓCCh.orylfluoria chlorhydíntoinem, vyrábějí se sloučeniny, jako například

4-chlor-9a1f a-fluor- 11 beta, 17-lfa-aihyaroxy-16a-f--metlцrl-3-oxo-QndaosS-4-en-17bete-karbouxrlát, he3xl-1711f1-1oetoχl-4-ch1or-9a1f a-fluor-11 beta-hyaro2χ-161lfa-meeihrl-3-oxo-17ilfi“ -propionylosxandrost-4-en-17betarkarbooxlát i podobně.

Příklad 7

Jestliže se postupuje v zásadě podle způsobů uvedených v příkladech 1 až 6, -1jestliže se nahradí . oapooíaajícím 1бalfa-nes1bsti1oí1Шýfa ste^i^odnm výchozím maleriálem 1éilfi-metlxl“ nebo 16beta-meehhlsteroianí výchozí maleriál, vyrábbjí se odpooída1íΰí 16-nesubstituované steroidy podle tohoto vynálezu, například 4,6ilfi,9ilfi-trfHoor-11beta,17-lfaadilydroxy-3-oxoanarost-r1_>4-aien-17bet--k-rboxyloíá kyselin-, odpooííaljcí 17a1fi-alk-noiloxideriváti i odpooídalící iltyl- nebo benzyl-17-beti-kerbo:xlLáti.

Příklade ,

Tento pPí^1--¹ u^dává z^působ výro^by A^-steroi^ podle to^hot,o vynálezu.

Roztok 25 mg tris-(trffelylOsffin)clOorrhoail v 6 m benzenu i 15 ml ethanolu se míchá 60 minut ve vodíkové -tmooféře. Přidá se 244 mg 4,61^1,91^1-^^^1^^1 lbeti, 17alfi-dihyd^χι--6-1ϊ*a-methyl-3-oxo-naroзt--1_í4~denn117beta-^karboχlloíé kyseliny vzorce I_Q. Výsledný roztok se míchá ve vodíkové -tmooféře při teplotě místnosti zi atmosférického . tisku. Po 48 hodinách, když se spotřebovávání vodíku ukonní, se roztok odpi—ří dosucha. Odparek se

200495 extrahuje směsí petrolehteru s mettylenchloridem. Čistý produkt se isoluje chromatografií na sloupci - silikagelu. Získá se 4,6alfa,9alfa-triH.uoii1ietaa-17aiaadiiydiOxy-17alfa-aetlvl3-oxoandroot-4-en)17beta-karboxylová kyselina.

Podobně, náhradou jinými '^-sUro^y ^podle ^hota vynálezu, se ^podle ^př^íkla^dů 1 ai ^a 8 až 10 ^pro sloučeniny vzorce ^Ig vyráWjí jiné odpo^ej^í ^-asteroidy.

Příklad 9 „

Tento příklad udává způsob výroby 11aketosloučenin podle tohoto vynálezu oxidací kterékoliv z 11-!yh:Ooysteroidů, které byly vyrobeny v příkladech 1 až 10.

g methy1a4,6allj,9alla-trilluur-11be0aahy(druqr-16jlljaaetllrl-3auxo-17ajllj-^pru^piua nyluxyan^drostan-1,4^^diena17be0jakarbu:χylátu se rozpustí v 50 ml acetonu a za teploty místnosti se - zpracuje s Jonesovým činidlem (kysličník chromový ve zředěné kyselině sírové), které se přidává tak dlouho (po kapkách), dokud je v reakční směsi podle TLC přítomen výchozí matrií^].. Aby se rozložil nadbytek činidla, ' zpracuje se reakCní směs s pěti kapkami isopio^pylalkoholu, potom se zředí 50 ml -vody a směs se ve vakuu nebo za sníženého tlaku zkoncentruje. Získá se tak krystalická sraženina a·rtll-a,66jla,9aj1a-tiiflsuia16jl1ja · 1-diuxo-17al1japropionyluxyandrtuta-1,4-dien, 17ěeOa-kjrěu:χjlátu·

Jestliže se nahradí jiiýtai 11-hydroxysteroidy, které byly vyrobeny v příkladech 1 a 3 až 11, aer0ylla,бajfj,9jlljatrllUuia1ИeojalУydiuxya1бjlf j-aethУ.-3-uxo-17jl1j-piUpiunya luχyjndrtuSa-1,4adirna17betjaiarbOJχlát, vyráběěí se podobně jiné 11air0us0riuidy podle tohoto vynálezu.

Příklad 10

Šesti myším (SwissaWθrěter, Simonsen), z nichž každá má hmotnost asi 25 g, se podkožní injekcí podá roztok aertyl-aajf1,9ajla-di1lsur-11ěetjalydroxy-1бajfj-mer^hl-3auxoa17jl1japiupiusyluxy-jsdrtuta-l,4dies-17bθtj-0hiukjiěo:χrlátu v karěomar01uycerulózr v koncentraci 10 ml/kg. Dávkuje se 25 mg/kg nebo asi 0,625 mg na 1 ' Po dobu 21 dnů se denně pozoruje úiminoot m^í. Zeimela jedna m^š. LD^q je tudíž vyšší než 25 mggkg.

Přikladl! *

Biologická účinnost

V tomto příkladu jsou udána data lokálních antizánětlivých a 0hymoUyticiých účinností aeroyl-4,6al1j,9 alf a-trlf Suiг- 1iet ja-hydroэyr-16a1ja-met^yrlзaooxo-1aalf a-iUO^pUsnyUoxyιм]LdioSa ta-1,4-dirs-17ěe0jakjiěoxylátů podle tohoto vynálezu.

Potenciál lokální attizánntlivé účinnosti se zkouší moUi1ikovanuu SlourhtonMoKensie vjsokonsSrikČsí zkouškou ne lidech, V. A. Plače a epo^ : Arch. Dermmt. 101. 531 (1970). Na předloktí osmi ^π^ΙρΙοΙ dospělých lidí se lokálně aplikují alkoholově roztoky, které obsahují 1 * 10⁵ a ¹.10~® ^g/ml ka^ždé se sluu^čenis^, aby se z^kalo celkem ⁶⁴ ^stavaný^ míst pro každou sloučeninu v sérii (32 pro každou ionsenSoiji)· Na předloktích každého subjektu se označí plochy razítkovací mřížkou, která je pokryta siliUsuovm olejem. Na plochu čtverce 7x7 mm se aplikuje 10 mifrioitrů. Po vyschnutí přípravu se plochy- předlok^oí ^kryjí o^balem Saran^ a ^okiaj se zalep ^pás^kóu. ^Kycí ^obal ^{se -} ^straií p^{o 18} hodinách 24 hodin po aplikaci se vizuálně zkoumá přítomnost vjsukonstriice, vyjádří se počtem míst s odpovědí (vjsukonsriice) na aplikaci. Jako standard se používá fluucinulosjcrtunid· Honno! se také intenzita vaso^^s^c^ a to pomoci stupnice 0, 1 a 2, přičemž 2 znamená sejis0rssivnёjší reakci. hodnocení se poo^je ke konstrukci vyhodnncovacích - gralů podle mmtod, které jsou uváděny v článku V. A. Plac a spol.

Sloučeniny, které se testují na thymolytickou účinnost včetně hydrokortisonového (HC) standardu, se vyrobí ve třech nebo více koncentracích suspendováním v natrUmkarboxymeetyl” celulozovém pojidle. Zvířata dostávala 0,5 ml suspenze testovaných materiálů podkožní injekcí ve třech po sobě následujících dnech. Čtyři hodiny po poslední injekci se myši zabijí a brzlík každého zvířete se vyjme a zváží. Tyto пшоШп^! se · pH^o^m pouuijí pro tvorbu vyhodnocovacích grafů podle metod známých odborníkům. Testovaná sloučenina vykazuje mírnou účinnost v rozsahu dávek hydrokortisonu (standard).

Stanuto, sloučeniy vykaaují vy^ka^cí lokální potenci (1 · ai 2násobnou FA) s malou systémovou účinností (pouze lOnásobnou HC), a vykazuj tudíž zřetelnou terapeutickou výhodu před sloučeninami známými odborníkům.

P říkla d 12

V tomto příkladě se vyrábí prostředek se·složením meeihl-4,6 alfa, 9aa.f a-trifluor-11 beta-hydnxy· 16alf a-methyl-

-3-^4-17alfα-prlpiltdllχyandroltα-1,4-dien-17betα-aαrbl:ιχrSát 0,025 % hmot.
steaidlalalhll	30,0	% hmot.
PEG 6 000	5,0	% hmot.
1,2 6-hexεanгill	2,5	% hmot.
bezvodá kyselina citrónová, USP	0,02	% hmot.
prlpylenglyaol, USP, q.·s.	100,0	% hmot.

Steroid se rozpustí v 62-4,8 g propylenglykolu při 90 ai 95 °C. Pozddji se při 80 až 85 °C smíchá s ostatními složkami, čímž se vyrobí žádaný prostředek.

Příklad 13

Tento příklad udává alternativní metodu výroby betα-meeln'Ssteilidů podle tohoto vynálezu.

A. 10 g · 6alfa-fSuor-16beta-methyl-17alfa,21-diaeetoxypregna-1,4_í9(11)-trien-2,20-dionu ve 110 ml dioxanu (AR.) a 2,2 ml roztoku 4,4 ml 70% kyseliny chloristé ve 200 ml vody se zpracovává se 4 g dibromlhyderntoinu v temnotě za teploty místnoosi. Po jedné hodině ukazuje TLC, eluce smmsí 50 % ethylteetátu a 50 % hexanu, že zpracování je ukončeno. Reiaccní směs se vlije do 2 litrů vody a 10 minut se míchá. Kyssalická sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Získá se 11,4 g · 6alfα-fSuor-9afa-bilom-11beta-hydroxy-^bea-IVaafa, 21-diaeetoxypregla“1,4-diet-3,20-diltu.

Tento bromhrdrin (19,1 g) se míchá s 286 mi. meethy-orthoformiátu, 96 ml bezvodého methanolu, a 1,9 ml dýmavé kyseliny sírové. Směs se zahřívá 15 minut na vodní lázni na teplotu 80 až 85 °C. Směs se zpracuje s 15 ml pyridinu, vlije se do 300 ml vody, dodděí, promyje se třikrát vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zkonn caruje ·ve vysokém vakuu na pěnu, která ochlazením v roztlučnném ledu (suchý led) během 16 hodin poskytne 1 lbett-lrthlester 3-meeholχd66αfa-fluor-9aff-bblom-11beta-]yydroxd- 16beta-meeihfl-17alf a~21 -diacetlχdP^гegta-1,3,5,(6)-trenn“20-onu. ·

Takto získaný ortho^^ter ·se rozpuutí ve 300 ml smmsi 80 % tetrald^rdilf uranu a 20 % vody a za teploty místnosti se zpracovává s pomalým proudem perehllrylfluliidu, dokud · se TLC analýzou deteguje výchozí maateiál. Směs se zředí vodou a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (vysoké vakuum) při teplotě 80 až 85 °C. Směs se zředí vodou .na dva litry a ponechá se v chladničce 20 hodin. Výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší na vzduchu.

g surové reakční směsi se rozpustí v asi 20 ml methylenchloridu (MD). Roztok se zfiltuje kolonou s 10 g silikagelu, eluce methylenchlooidu. Kolona se aluuje 1,2 litru MDC, potom směsí 2 % etyylahetátu s 98 % meebylenchloridu. Homogerrní frakce obsahiuící malá rninoství negativních a positivních polárních ceeistot se ve vysokém vakuu odpaří dosucla. NMR analýza eluováného negativního polárního produktu ukazuje, Se produktem je 4,6alfa-difloor-9alfa-brom~11beta-hydro^i-16beta-methhl-17alfa,21-diβcttoxlprtgnй-1,5(6)-dien-3,20-dion. ,

Výsledný produkt se smíchá s trbbuУyCcCylydritem v tetrahydrofuranu za teploty místnosti, aby se ocddsríaiil 9alfa-brom. Vyrobí se 4,6rlfa-dffluor-11eeraylydooly-16bttr-meetyrl-17rlfa,21-drhtt0olyprβínr~1_l5_>(6)-dien-3,20-dion (zpracování se může urycchlt, přidá-li se malé mnossví volného radikálu nebo хаЫХуё-·-! se reakiní směs k varu pod zpětným chladičem) .

Výsledný produkt se míchá s methano^-em, který obsahuje bezvodý uh-ičitan draselný, v dusíkové atmosféře za atmooférického tlaku a teploty místnooSi tak dlouho, dokud TLC neukazuje. Se reakce je ukončena. Reakční směs se zředí methanolem a ledovou kyselinou octovou a zkrncenCruje se za sníženého tlaku na malý objem.

Vznnklá krystalická sraženina se odfiltruje, promije methanolem a vodou, iímS se získá 4,6ali^e^-^dlil^]^o^o]^· 11etraylddooJyгt6 6bera-mttУll-17rlaa,21-dУlydooxyprtgcr-·Ί ,4-άϊ^-3,20-dion.

Výsledný prodiuct se zpracovává s vodnou kyselinou pe^odistou (H^IOg) v mmehanolu za teploty místnoosi pokud zpracování podle TLC není ukončeno. OdpíOřením se odstraní mmthanol, přidá se voda a výsledná sraženina se oddiltruje. Vyčistěním krystalizaci se získá 4,6rlfr-difluol-11brta,17irfa-dldydrlxy616beta-meУlylзЗ-oorcndrosta-1,4-denn-1Vbeta-karbox^ylová kyselina. ^f

Tento produkt se potom zpracuje s anlydridem a pyridinem podTe postupu uvedeného v části B ' příkladu 1, iímS se získá odppoídaajcí na^a-ester, který se dále zpracuje podle postupu z iássi C příkladu 1. Takto se vyrábí:

methyl-4,66afiaclafllor-l1betr-У^ydrox^y-16beta-mettyl-3-oxo-17arfr-propionlloxlrndrostr-^4-^^-1^abeta-kaгbooy^lát^, te t. ²34 ' ^{-s 2}37 °^C» f ^ι1-4 , 6aafa-ddfluor-11 bttr-Уldroxy-16bttr-metyyl- 3-oxo-17 alfa-prop0onyroxyrcarr sta-1,4-aitn-1abetr-karbox^yУát, bennyy-4,6alfa-dafllsr-11bttr-Уldroxy-16beta-mmthyl-3-rxo-17 alfa-prrpionlloзyrnarrsta-1,4-aitn-1abeea-^karbooylát,

2-fllrrttУyl-4,6aafa-ddfluor-11 betr-Уldroxy-16beta-InmtУyl--3-oxo-17arfa-propiocyloxlaIddorSa-1,4-aitn-1abetr-krrboxylVt, _e chlonmthyl-^, ÓGlfiaadfluor-11 beta-hydr^y-16beta-meetyl-3-sxo-17 OLí^i-^pi^opí^ociI^oxianirosta-1,4-aitc-1abeta-karboxχlát, mmtt^,h'У-4,6aafa-dafllor-17 rif a-Уtxanryloxy~1 i betr-Уlarrxy-16betr-mmtlyУ.-3-rxcrn^drrsta-1^,4-^aitn-1a^betr-krr^boxy^lát^, t. te ²¹¹ · a^{s 2}1² methyl-' 17arfr-rceeoxχl4,6arfr,9alfa-trifluor-11betr-Уlarrxl-16btta-meetyУ-3-rxrrndrrstr-^1,4’-^aitn-¹abeta-karЬoo^χlát^, t. te ²⁵³ r^{s 254} °^C a podobně.

B. Výsledné sloučeniny, uvedené v · dílu A tohoto příkladu se dále zpracovávali na jiní sloučeniny podle tohoto alnVltzl výrobou nejdříve rdpPoaddaícíУr androsta-1-,4,9(11)-tiienu. To lze provést jrkýmikoria prostředky známými odborníkům, například rozpuštěním benzyl-4, 6θ1Γa-ddfluor-11 be ta~Уyarrxy-161^1--^1^-3-^0-17 alf r-prrpiocllrxyrcdrooSr-1,4-dien-Π^Ιι-^ι^χχΙ-^ v ·dimetУllrormrmiau, přidáním meeУyrcoulfΌrylchУorial a pyridinu ^{a za}Hří^vání^{m nr} t^loU rsi ⁸⁰ °C, ^poku^d zdrcování není ukojeno. Pro^kt se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako je promyje se vodou, vysuší se síranem sodným

θ. odpaří. Získá se methyl-4,6alfa-difluor-Ί6beta-methyl“3-7alfa~propionyloxyandrosta·“ -1,4,9( 11 )-trien-17beta-karboxylát_a Ten se dále chloruj* chlorem v tetrachlorethanu podle nelod známých odborníkům. Získá se benzyl-4,6alfa“fjfluor-9alfa_?11beta’-dichlor“l6beta-methyl-3-oxo-17alfa~propionyloxyandrosta'i, 4-dien-17beta-karboxylát.

Claims (1)

1. Způsob výroby elkylesterů kyseliny 4-halogen-3-oxoendrosta“1,4-dien-17beta-karboxylové obecného vzorce I (I) v němž znamená atom fluoru nebo chloru,

   X znamená atom fluoru, chloru nebo vodíku,

   X³ znamená atom fluoru nebo vodíku,

   R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, r! znamená alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, a o

   R znamená atom vodíku, alfa-methyl nebo beta-methyl, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v němž

   X¹, X², X³, R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce II, uvede v reakci s alkylhalogenidem obecného vzorce RX, v němž R má shora uvedený význam а X je halogen.