FI80888C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. - Google Patents

Description

80888

Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien steroidisten karbok-syylihappoestereiden valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraest-rar Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti vaikuttavien steroidisten karboksyylihappoestereiden, erityisesti androstan-sarjan 17p-karboksyylihappojen metyylies-tereiden valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavaa (A) HO , ch3 cooch3 H3p I'- OCOR (A)> /'HvVy

1 1 eM J

J V ** N/ o · : •

F

jossa R tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä.

Symbolilla R kuvattu alkyyli on mieluimmin lineaarinen, kuten metyyli, propyyli, butyyli ja ennen kaikkea etyyli.

Erityisen edullisia näistä yhdisteistä ovat 9a-kloori-6a-f luori-11 β-hydroksi-l 6|3-metyyli-3-okso-1 7a-asetoksi-andros-ta-1,4-dieeni-17β-karboksyylihapon, 9a-kloori-6a-fluori-11β-hydroksi-16B-metyyli-3-okso-17a-valeryylioksi—androsta-1,4-dieeni-17β-karboksyylihapon metyyliesterit ja ennen kaikkea 9a-kloori-6 a-fluori-11β-hydroksi-l6 3-metyyli-3-okso-17a-propio-nyylioksi-androsta-1,4-dieeni-17 β-karboksyylihappo-metyylies-teri, jonka kaava on »o . f 3 9006¾ „r / ....ococ^ • •'’N' V'\h (i) · I I Cll 3 • · · J \ # \ / o · ·

F

Useamman kerran halogenoitujen androsta-1,4-dien-3-oni-17B-karboksyylihappojen esterit ovat tunnettuja. Niinpä esim.

2 80888 US-patenttijulkaisu 4 285 937 käsittelee yksi-, kaksi- ja kol-miarvoisten, alifaattisten alkoholien estereitä 118,17a-dihyd-roksi-3-okso-androsta-1,4-dieeni-176-karboksyylihappojen kanssa, joiden 17a-hydroksyyli on asyloitu korkeintaan 7 hiili-5 atomia sisältävällä alifaattisella karboksyylihapolla ja joissa 2-asemassa on kloori tai vety, 6a- ja/tai 9a-asemassa ennen muuta kloori tai fluori ja 16-asemassa a- tai (3-orientoi-tunut metyyli tai myös metyleeni. Tähän laajaan yleiseen piiriin voidaan laskea kuuluvan myös tämän keksinnön mukaiset 10 yhdisteet, joskin ne muuten on jätetty ilman lähempää tarkastelua ja patenttijulkaisun pääpaino on toisella tapaa substi-tuoidussa yhdisteryhmässä. Erityisen edullisia ovat mainitussa julkaisussa (vrt. patenttivaatimukset 15 ja 16) happojen alempialkyyliesterit, jotka sisältävät spesifisenä tunnusmerk-15 kinä 16a-metyylin ja muina tunnusmerkkeinä alempialkanoyylil-lä asyloidun 17a-hydroksiryhmän sekä 6a-fluorin ja 9a-kloorin ja joissa 2-asema on substituoimaton. Erityisen tehokkuutensa vuoksi mainitaan erikoisesti seuraavat yhdisteet (ks. palsta 2, rivit 32-41 edellä mainitussa patenttijulkaisussa): 2-kloo-20 ri-6<x, 9a-dif luori-11 (1-hydroksi-1 7a-propionyylioksi-1 6a-metyy- li-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17β-karboksyylihappo-metyylies-teri, 2,9a-dikloori-6a-fluori-11β-hydroksi-l7a-propionyylioksi-16a-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17 β-karboksyylihappo-metyyliesteri, sekä myös 2-asemassa klooriton 9a-kloori-6a-25 fluori-11β-hydroksi-l7a-propionyylioksi-16a-metyyli-3-okso- androsta-1 , 4-dieeni-1 7|3-karboksyylihappo-metyyliesteri (0) . Kahdella muulla patenttijulkaisussa mainitulla yhdisteellä ja erityisesti 2-kloori-9a-fluori-11 (3-hydroksi-1 7a-propionyyli-oksi-16B-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-176-karboksyyli-30 happo-metyyliesterillä ja 2,9a-dikloori-6a-fluori-11β-hydrok-si-17a-propionyylioksi-16a-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17β-karboksyylihappo-kloorimetyyliesterillä ei esitetä olevan mitään erityisiä etuja. - Mainitussa patenttijulkaisussa esitetään, että siinä esiintyvillä estereillä on suuri anti-in-35 flammatorin aktiivisuus (esim. niillä havaitaan rotilla "vie- 3 80888 ras-esine-granulooma"-testissä huomattava anti-inflammatori-nen vaikutus annosalueella noin 0,001-0,3 mg raakavanupuris-tetta kohti). Samalla annostuksella tulee esiin myös niiden vaikutus kateenkorvaan, lisämunuaisiin ja kehonpainoon, epäi-5 lemättä vasta annoksista 0,3 mg per raakavanupuriste. Myös

Tonellin esittämässä "rotankorva"-testissä mainitun patenttijulkaisun yhdisteet osoittautuvat erityisen aktiivisiksi.

Huolimatta suhteellisen vähäisestä systeemisestä vaikutuksesta, joka on todettu mainitun patenttijulkaisun testa-10 tuilla yhdisteillä verrattuna ennestään tunnettuihin aktii-viaineisiin, etsitään yhä topikaalisesti tehokkaita kortikoi-deja, joilla olisi paitsi mahdollisimman vähäinen tai jopa puuttuva systeeminen vaikutus ja joita voitaisiin antaa pidemmän aikaa, eräs tärkeimmistä tehtävistä tällä alalla. Vaikka 15 edulliset 16a-metyyliyhdisteet ovat osoittautuneet tyydyttäviksi käytetyssä testimenetelmässä, ne eivät täytä tiukempia vaatimuksia, erityisesti testattaessa suoraan niiden systeemisiä vaikutuksia.

Yllättävällä tavalla on nyt kuitenkin havaittu, että 20 mainitun patenttijulkaisun yleisesti esitetystä, laajasta yh-disteluokasta erottautuu tähän asti huomioonottamatta jäänyt pieni yhdistejoukko, jolle on tunnusomaista ennen kaikkea 16-metyylin ^-orientoituminen ja jolla on hämmästyttävän vähäinen systeeminen vaikutus, kuten voidaan todeta seuraavan taulukko-25 esityksen perusteella:

Taulukko 1: Paikallinen raakavanugranulooma-testi (rotat) Yhdiste Esto tai vähennys (ED2o-30 μ<?:353 Per puriste)

Granulooma Vastapuoli- Lisä- Kateen- Kehonpaino _nen granul. munuaiset korva_ I 0,2 125 0 *) 125 0 125 0 125 0 0 0,2 125 0 125 0 125 0 125 0 *) 0 = ei vaikutusta annetulla annoksella Taulukko 2: Peroraalinen raakavanugranulooma-testi (rotat) Yhdiste Esto tai vähennys (ED^q^q mg:ssa per kg eläintä) _Granulooma Lisämunuainen Kateenkorva Kehonpaino 1 3 0 *' 30 30 30 0 3 3 1 3 _ 0 = ei vaikutusta annetulla annoksella 4 80888

Taulukko 3: Subkutaaninen maksaglykogeeni-testi (rotat)

Subkutaaninen tryptofaanipyrrolaasi-testi (rotat)

Yhdiste Glykogeenimuodostus Tryptofaanipyrrolaasin (ED»0_-0 mg:ssa per kg induktio (ED_n mg:ssa __eläintä;___per kg eläintä)_ I >10 >3 O 1 0,1-0,3

Taulukon 1 mukaisesti 16β-metyyliyhdiste (I) omaa topi-kaalisesti voimakkaan anti-inflammatorisen vaikutuksen, joka vastaa vastaavan 16a-metyyliyhdisteen (0) vaikutusta. Mainittu 16β-metyyliyhdiste (I) eroaa kuitenkin, kuten taulukosta 2 5 käy ilmi, edukseen 16a-metyyliyhdisteestä (O) siten, että se peroraalisesti annostettaessa ei vaikuta kateenkorvaan, lisämunuaisiin eikä kehonpainoon testatulla annostuksella. Korti-kosteroidi-spesifisten sivuvaikutusten laaja-alaisen puuttumisen puolesta puhuu ennen muuta taulukosta 3 nähtävissä oleva 10 havainto, jonka mukaan keksinnön mukainen 16β-metyyliyhdiste (I) annostettaessa subkutaanisesti rotille, eri tavalla kuin 16a-metyyliyhdiste (O), jopa korkeissa annoksissa ei vaikuta mitenkään merkittävästi maksaglykogeenin lisääntymiseen. Täten on myös selitettävissä taulukossa 3 esiintyvä huomattava 15 ero, joka on havaittu edellä mainitun yhdisteparin (I) ja (0) välillä, koskien tryptofaanipyrrolaasin induktiota. Tässä testissä keksinnön mukainen 16B-metyyliyhdiste (I) verrattuna 16u-metyyliyhdisteeseen (0) jopa 10-30-kertaa korkeammilla annoksilla ei osoita systeemisesti aktiivista glukokortikoidi-spe-20 sifistä vaikutusta.

Jokaisen systeemisen sivuvaikutuksen yllättävän, kokeellisesti todetun poisjäämisen ansiosta erityisen suuren paikallisen anti-inflammatorisen vaikutuksen täysin säilyessä, ovat keksinnön mukaiset, kaavan (A) mukaiset yhdisteet kiis-25 tämättömän sopivia ei ainoastaan paikallisesti, ennen muuta topikaalisesti käyttökelpoisina tulehdusta estävinä lääkeaineina kaikkiin indikaatioihin, joissa tavallisesti käytetään kortikoideja, vaan tämän lisäksi myös erityisillä käyttöaloilla, joissa tunnetut kortikoidit omaavat usein huomatta-30 via haittoja, esimerkiksi kauan kestävässä hoidossa, kuten 5 80888 itsepintaisien ja/tai uusiutuvien ihotautien, kuten psoriasiksen hoidossa. Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää annostaen niitä inhaloimalla astmaattisen olotilan ja oireiden terapeuttisessa hoidossa.

5 Uudet keksinnön mukaiset, edellä esitetyn kaavan (A) mu kaiset esterit voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, erityisesti siten, että a) kaavan II mukainen 9P,11P-oksidoyhdiste CH COOCH CR3/\i 3 I 3

—: · * · ·0C0R

• i*'0 i · (II), /jyv^3 A/ y

F

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään kloorivedyΙ-ΙΟ lä tai kloorivetyä luovuttavalla aineella, tai b) kaavan III mukaiseen 9(11)-tyydyttymättömään yhdisteeseen

. CH. COOCH / ......ocOR

cKn T i • ,J· · · f \'/ \ / \ / \ (IIT^ • I t * CHj lIII) /\Λ/

F

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, liitetään hypoklooriha-pokkeen elementit, tai 15 c) kaavan IV mukainen 1,2-tyydyttynyt yhdiste

CH COOCH

HV^--ocoR

I I

/ \i/:\ / \ / • k · · · CH.

I I Cl I 3

Cf V V

F

6 80888 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, dehydrataan 1,2-asemas-sa, tai d) kaavan V mukainen karboksyylihappo

HO . C0°H

\ / \l. I

CH3I '—J.....0C0R

TArtr/v (v)

/vV

F

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola tai reak-5 tiokykyinen funktionaalinen johdannainen esteröidään metyloi-valla aineella, tai e) kaavan VI mukainen 9a-kloori-6a-fluori-118,17a-dihyd-roksi-16P-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17p-karboksyyli-happo-metyy1iesteri CB C00CH_ H\ /m 3 I 3

• i ί......OH

OI! I I

/\ A./

F

10 asyloidaan kaavan R-COOH (VII) mukaisella karboksyylihapolla, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän reaktiokykyi-sellä funktionaalisella johdannaisella, samalla mahdollisesti 11β-hydroksyyli väliaikaisesti suojaten, tai f) kaavan (A) mukaista metyyliesteriä vastaavassa yhdis-15 teessä, jossa on suojattu 11β-hydroksyyli, ja jonka kaava on

vn . CH COOCH

xo\ Ai 3 i 3 CH^J I \......0C0R (VIII), Λιγλ3 aa/

F

7 80888 jossa X tarkoittaa hydroksyylisuojaryhmää ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, suojaryhmä X lohkaistaan pois.

Kaavan II mukaisessa lähtöaineessa 98,11β-oksidoryhmän keksinnön mukainen poislohkaisu menetelmämuunnoksen a) mukai-5 sesti suoritetaan käsittelemällä kloorivedyllä sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin on tarkoituksenmukaista käyttää vedetöntä kloorivetyä, mahdollisesti inertin liuottimen, kuten kloroformin, tetrahydrofuraanin tai erityisesti dimetyyliform-amidin läsnäollessa.

10 Halogeenivedyn itsensä sijasta voidaan käyttää myös kloorivetyä luovuttavaa ainetta, kuten sen suolaa tertiääri-sen orgaanisen emäksen, esim. pyridiinin kanssa.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla esim. lohkaisemalla vettä 6a-fluori-113-15 hydroksi-168-metyyli-17oi-OCOR-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17β-karboksyylihappo-metyyliesteristä, esim. käsittelemällä sopivalla vettä poistavalla aineella, esim. happokloridilla, kuten fosforioksikloridilla tai metaanisulfonihappokloridilla emäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa, liittämällä bromihapoke 20 (joka lisätään esim. N-bromiasetamidin tai N-bromimeripihka-happoimidin muodossa happamessa väliaineessa) näin muodostuneen 6a-fluori-168~metyyli-17a-OCOR-3-okso-androsta-1,4,9(11)-trieeni-178-karboksyylihappo-metyyliesterin 9,11-kaksoissidok-seen ja lohkaisemalla muodostuneesta 9a-bromi-11β-hydriinistä 25 bromivety pois käsittelemällä emäksellä, erityisesti karbok- syylihapon alkalimetallisuolalla, esim. kaliumasetaatilla, tai aproottisella orgaanisella emäksellä, erityisesti esim. 1,5-diatsabisyklo(5,4,O)undek-5-eenillä, toivotun, kaavan II mukaisen lähtöaineen muodostamiseksi. Bromivedyn poislohkaise-30 miseksi voidaan käyttää epäorgaanisia emäksiä, kuten alkali-metallihydroksideja tai -karbonaatteja, esim. natriumhydrok-sidia tai kaliumkarbonaattia tai myös alkalimetallialkanolaat-teja, kuten natriummetylaattia tai kalium-tert.-butylaattia; tässä tapauksessa kuitenkin, ainakin osittain, 17a-alkanoyyli-35 oksiryhmä ja 178-metoksikarbonyyliryhmä saippuoituvat vapaiksi hydroksyyli- ja karboksyyliryhmiksi ja ne täytyy jälkeenpäin esteröidä esim. jäljempänä esitettyjen menetelmämuunnosten d) 8 80888 ja e) olosuhteissa. Edellä esitetyissä välituotteissa subs-tituentilla R on edellä esitetty merkitys. Samalla tavalla voidaan saada myös vastaavat 1,2-tyydyttyneet lähtöaineet.

Hypokloorihapokkeen elementtien keksinnön mukainen liit-5 täminen kaavan III mukaisen lähtöaineen 9(11)-kaksoissidok- seen menetelmämuunnoksen b) mukaisesti tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Tällöin työskennellään esim. käyttäen vesipitoista hypokloorihapoketta tai voidaan käyttää hypokloorihapo-ketta luovuttavaa ainetta, kuten N-kloori-karboksyylihappo-10 amidia tai -imidiä, esim. N-kloorimeripihkahappoimidiä (vrt. US-patenttijulkaisu 3 057 886). Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten tertiäärisessä alkoholissa, esim. tert.-butyylialkoholissa, eetterissä, esim. dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa tai 15 ketonissa, esim. asetonissa veden ja mahdollisesti hapon läsnäollessa. - Liittäminen voidaan kuitenkin suorittaa myös ei-vesipitoisessa väliaineessa. Eräs erityisen edullinen suoritusmuoto käsittää tällöin alempialkyylihypokloriitin, ensi sijassa tert.-butyylihypokloriitin käytön tert.-butyylialkoho-20 lissa tai inertissä, veden kanssa sekoittamattomassa liuottimessa, kuten typpihiilivedyssä, esim. nitrometaanissa, tavallisesti perkloorihapon läsnäollessa (vrt. saksalainen patenttijulkaisu 2 011 559).

Kaavan III mukaiset lähtöaineet tai niiden 1,2-dihydro-25 analogit voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. lohkaisemalla vettä 6a-fluori-11B-hydroksi-166-metyyli-17a-OCOR-3-okso—(androsta-1,4-dieeni tai androst-4-eeni)-178-kar-boksyylihappo-metyyliesteristä, esim. käsittelemällä sopivalla vettä poistavalla aineella, kuten happokloridilla, esim.

30 fosforioksikloridilla tai metaanisulfonihappokloridilla emäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa. (Edellä esitetyssä lähtöaineessa R tarkoittaa samaa kuin edellä).

Keksinnön mukainen 1,2-dehydraus menetelmämuunnoksen c) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. 35 käyttäen biologisia dehydrausmenetelmiä, esim. mikro-organismien Corynebacterium simplex tai Septomyxa affinie avulla tai niiden entsyymisysteemien avulla, tai seleenidioksidilla or- 9 80888 gaanisessa liuottimessa, esim. tert.-butyylialkoholissa. Mieluimmin annetaan kuitenkin 2,3-dikloori-5,6-disyaani-1,4-bent-sokinonin vaikuttaa, tarkoituksenmukaisesti noin 40°C:n lämpötilassa - kiehumispisteessä useamman tunnin, esim. 6-24 tun-5 nin ajan; reaktioväliaineena käytetään tavallisia orgaanisia liuottimia, esim. aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä tai ksyleeniä, alempialifaattisia alkoholeja, kuten etanolia, propyylialkoholia tai tert.-butyylialkoholia, alempialifaattisia ketoneja, kuten asetonia tai 2-butanonia, alifaattisia 10 estereitä, kuten etyyliasetaattia tai syklisiä eettereitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania. Kaikki nämä muunnokset ovat steroidikemian standardimenetelmiä ja ovat siten yleisesti tunnettuja.

Kaavan IV mukaiset lähtöaineet voidaan saada esim. siten, 15 että 6a-fluori-163-metyyli-17a-OCOR-3-okso-androsta-4,9(11)- dieeni-173-karboksyylihappo-metyyliesteriin (joka saadaan esim. poistamalla vettä vastaavasta 6a-fluori-(11a tai 113)-hydrok-si-16P-metyyli-17a-OCOR-3-okso-androst-4-eeni-173-karboksyyli-happo-metyyliesteristä metaanisulfonyylikloridilla) liitetään 20 hypokloorihapokkeen elementit menetelmämuunnoksen b) mukaisesti. (Tässä välituotteessa substituentilla R on alussa annettu merkitys).

Keksinnön mukainen esteröiminen (ts. metyyliesteriksi muuttaminen) menetelmämuunnoksen d) mukaisesti voidaan suorit-25 taa sinänsä tunnetulla tavalla edullisesti siten, että kaavan V mukainen vapaa happo käsitellään diatsometaanilla. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolueenissa, alem-pialkanolissa, esim. mieluimmin metanolissa, eetterissä, esim. 30 dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa, tetrahydrofuraa-nissa tai dioksaanissa tai halogenoidussa alempialkaanissa, esim. dikloorimetaanissa tai kloroformissa tai useamman tällaisen liuottimen seoksessa, lämpötilassa, joka on noin -10 -+30°C, jolloin varsinkin diatsometaani lisätään joko kaasumai-35 sessa muodossa (mahdollisesti inertin kantajakaasun, kuten argonin tai typen avulla) tai liuoksessa, esim. jossain mainitussa liuottimessa, annoksittain kaavan V mukaisen hapon liuok- '0 80888 seen. - Vaihtoehtoinen esteröimismenetelmä perustuu vapaan hapon käsittelemiseen inertissä, orgaanisessa liuottimessa Ν,Ν'-disubstituoidulla O-raetyyli-isokarbamidilla, lämpötilassa, joka on noin 20-100°C. Tällöin voidaan reagenssi muodos-5 taa myös suoraan reaktioväliaineessa siten, että esim. vapaan hapon (V) metanolipitoinen liuos käsitellään N,N'-disubsti-tuoidulla karbodi-imidillä, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidillä. Edelleen voidaan käyttää myös tavanomaisia esteröin-timenetelmiä, kuten vapaan hapon (V) käsitteleminen ylimää-10 rällä metanolia käyttäen happokatalysaattoria (esim. rikkihappoa) , hapon (V) alkalimetallisuolan, kuten natrium-, kalium- tai litiumsuolan käsitteleminen vahvan hapon metyylies-terillä, esim. metyylihalogenidilla (kuten metyylijodidilla tai metyylibromidilla), dimetyylisulfaatilla tai orgaanisella 15 sulfonaatilla (kuten metyylimetaanisulfonaatilla tai metyyli-p-tolueenisulfonaatilla) tai myös hapon (V) seka-anhydridin käsitteleminen metanolilla, mahdollisesti emäksen, erityisesti tertiäärisen, orgaanisen emäksen, kuten tertiäärisen amiinin (esim. trietyyliamiinin tai N-metyylimorfoliinin) tai 20 erityisesti pyridiinin tai sen jonkin homologin tai kinoliinin läsnäollessa. Hapon (V) seka-anhydridin toinen happokomponent-ti voi olla joko epäorgaaninen happo, kuten erityisesti kloo-rivetyhappo (jolloin käytetään hapon (V) kloridia) tai myös orgaaninen happo, kuten erityisesti trifluorietikkahappo tai 25 myös alempialkaanikarboksyylihappo, erikoisesti kaavan RCOOH mukainen, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. Tällaiset hapon (V) seka-anhydridit mainittujen orgaanisten happojen kanssa voivat olla mahdollisesti primäärituotteita reaktioseokses-sa, jotka saadaan esim. asyloitaessa 6a-fluori-9a-kloori-30 113,1 7ot-dihydroksi-1 6B-metyyli-3-okso-androsta-1 , 4-dieeni-1 7 3- karboksyylihappo (VIA) (tai sen 11β-hydroksyyli-suojattu johdannainen) kaavan (R-CO^ (VIIA) tai R-CO-O-CO-CF^ (VIIIB) mukaisella anhydridillä, joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, menetelmämuunnoksen e) mukaisesti. Keksinnön mukainen este-35 röinti menetelmämuunnoksen d) mukaisesti tapahtuu sen jälkeen käsittelemällä lopuksi raaka reaktioseos metanolilla, jota käytetään mieluimmin sellaisessa ylimäärässä, joka mahdollis- 11 80888 taa lisäksi myös käyttämättömän asylointireagenssin (VIIA tai VIIB) hajottamisen. Nämä esteröintimuunnokset voidaan suorittaa käyttäen sekä hapanta että emäksistä katalysaattoria.

Kaavan V mukaiset lähtöaineet voidaan saada sinänsä 5 tunnetulla tavalla esim. pregnaani-sarjan vastaavan 21-hydroksi- 20-ketonin, ts. 6a-fluori-9a-kloori-11B,21-dihydroksi-166-me-tyyli-17a-OCOR-pregna-1,4-dieeni-3,20-dionin (IX), jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, sivuketjun oksidatiivisella hajottamisella. Viimeksi mainitut yhdisteet taas, mikäli ne ei-10 vät ole tunnettuja, voidaan saada tunnetulla tavalla lähtemällä 6a-fluori-9a-kloori-11β,17a,21-trihydroksi-16B-metyyli-pregna-1,4-dieeni-3,20-dionista (IXA) siten, että tämä muutetaan karboksyylihapon R-COOH (VII) alempialkyyli-orto-esteril-lä vastaavaksi viimeksi mainitun triolin 17a,21-ortoesteriksi 15 (jossa tämän ortoesterin kolmas happiatomi sisältää alkuperäisen alempialkyylin) ja tämä muutetaan varovasti hydrolysoimalla tavanomaisen yleisen menetelmän mukaisesti toivotuksi 17-monoesteriksi. - Kaavan IX mukaisten yhdisteiden hydroksi-asetyyli-sivuketjun oksidatiivinen hajottaminen tapahtuu si-20 nänsä tunnetulla menetelmällisesti optimoidulla tavalla tähän sopivilla, glykolia poislohkaisevilla hapetusaineilla, kuten erityisesti perjodihapolla tai sen suoloilla, mieluimmin orgaanisilla suoloilla, jotka muodostetaan reaktioseoksessa lisäämällä emästä, kuten pyridiiniä. Reaktio tapahtuu tarkoituksen-25 mukaisesti veden läsnäollessa veden kanssa sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa, kuten alempialkanolissa, esim. metano-lissa, etanolissa, tert.-butyylialkoholissa tai etyleenigly-koli-mono(metyyli tai etyyli)-eetterissä tai syklisessä eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa. Voidaan hapettaa myös vis-30 muttipentoksidin johdannaisella, kuten alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumvismutaatilla, mieluimmin etikkahapossa ja erityisesti vesipitoisessa etikkahapossa.

Tätä hydroksiasetyyli-sivuketjun oksidatiivista hajottamista voidaan käyttää myös muiden menetelmämuunnosten (esim. 35 a, b, c ja e) lähtöaineiden valmistamiseksi siten, että renkaassa A tai C sopivasti substituoidussa, kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa analogisessa 21-hydroksi-20-okso-johdannai- 12 80888 sessa sivuketju lohkaistaan pois ja saatu vapaa 173-karbok-syylihappo muutetaan edellä kuvatuissa olosuhteissa keksinnön mukaisen menetelmämuunnoksen d) mukaisesti metyyliesteriksi. Erityisesti mainittavia ovat esim. johdannaiset, jotka ren-5 kaassa C eroavat 93,113-oksiryhmän, 9(11)-kaksoissidoksen tai suojatun 113-hydroksyyliryhmän suhteen ja/tai renkaassa A tyydyttyneen 1,2-sidoksen suhteen kaavan IX mukaisista pregnaani-yhdisteistä. - Perjodihapolla tai sen suoloilla voidaan samalla tavalla myös trioli IXA tai sen 113~hydroksyylisuojattu 10 analogi hapettaa 6a-fluori-9a-kloori-113,17a-dihydroksi-16β- metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-173~karboksyylihapoksi (VIA) tai sen 11-O-suojatuksi johdannaiseksi, joilla voi olla käyttöä myös lähtöaineina tai välituotteina menetelmämuunnoksissa c) ja f).

15 173-hydroksyylin keksinnön mukainen asylointi menetelmä- muunnoksen e) mukaisesti tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla esteri (VI) reagoimaan kyseessä olevan hapon R-COOH (VII) tai mieluimmin sen funktionaalisen johdannaisen, kuten halogenidin, esim. kloridin tai erityisesti anhydridin, esim.

20 symmetrisen, kaavan (R-CO)2O (VIIA) mukaisen anhydridin tai tyyppiä R-CO-O-CO-CF^ (VIIB) olevan seka-anhydridin kanssa, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä. Voidaan asyloida myös happamen katalysaattorin, kuten p-tolueenisulfonihapon, sulfo- salisyylihapon, perkloorihapon tai happamen ioninvaihtajän,

R

25 joka on tyyppiä Amberlite IR 120, läsnäollessa; reaktioväli-aineena toimii tällöin tavallisesti syklinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni tai kloorattu, alifaattinen hiilivety, kuten metyleenikloridi tai kloroformi. Tarkoituksenmukaisesti työskenneltäessä käyttäen ylimäärin anhydridiä lämpötilassa, 30 joka on noin 20 - noin 100°C. Erityisesti asyloidaan käyttäen emäksistä katalysaattoria, erikoisesti vahvan orgaanisen emäksen, kuten mieluimmin 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa; asylointiaineena käytetään tarkoituksenmukaisesti symmetristä anhydridiä (VIIA) ja liuottimena tai laimennusaineena esim.

35 heteroaromaattista emästä, kuten kinoliinia tai pyridiiniä tai mieluimmin näiden homologeja sekä myös syklisiä eetterei-tä, kuten tetrahydrofuraania tai kloorattuja alifaattisia hii- 13 80888 livetyjä, kuten kloroformia tai metyleenikloridia; reaktio-lämpötilat ovat tavallisesti noin 0-50°C, mieluimmin huoneen lämpötila tai vähän sen alle.

Kaavan VI mukainen lähtöaine saadaan esim. tavanomai-5 sesti metyloimalla (esim. menetelmämuunnoksen d) mukaisesti esteröimällä) vapaa happo (VIA), joka saadaan edellä esitetyllä hapetuksella pregnaani-sarjän triolista (IXA).

113-hydroksyylin suojaryhmän keksinnön mukainen poisloh-kaisu menetelmämuunnoksen f) mukaisesti tapahtuu sinänsä tun-10 netulla tavalla huomioonottaen kulloinkin esiintyvän suojaryhmän spesifinen merkitys. Tämän keksinnön yhteydessä 11β-hyd-roksyyliryhmän suojaamiseksi sopivia ryhmiä ovat esim. helposti poislohkaistavissa olevat esteriryhmät (asyyliryhmät), kuten formyyli, klooriasetyyli ja ensi sijassa trifluoriasetyy-15 li tai ensi sijassa helposti poislohkaistavissa olevat eette-riryhmät, erikoisesti tri(alkyyli- tai aryyli)-silyyli-, mieluimmin tri(alempialkyyli)-silyyli-, kuten trimetyylisilyyli-tai tert.-butyylidimetyylisilyyliryhmä.

Esteriryhmien poislohkaisu tapahtuu tunnetusti erityisen 20 helposti solvolyyttisissä, esim. alkoholyyttisissä tai hydro-lyyttisissä olosuhteissa lievillä emäksisisillä aineilla, kuten heikon epäorgaanisen hapon alkalimetalli- tai maa-alkali-metallisuoloilla (esim. vetykarbonaateilla, erityisesti natrium- tai kaliumvetykarbonaatilla) tai orgaanisten karboksyy-25 lihappojen alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuoloilla (esim. formiaateilla tai asetaateilla, erityisesti kaliumformiaatil-la tai kaliumasetaatilla) tai heteroaromaattisilla emäksillä, esim. pyridiinillä tai kollidiinilla sopivassa, esim. alkoho-lisessa, kuten metanolisessa tai vesi-alkoholi väliaineessa.

30 11-trifluoriasetyylioksiryhmän solvolyysin eräs edullinen suo ritustapa on esitetty esim. saksalaisessa patenttijulkaisussa 1 593 519, jossa esteröity hydroksiryhmä 17a-asemassa pysyy muuttumattomana; tällöin tehdään siten, että 11β-trifluori-asetyylioksiyhdiste käsitellään alempialkanolissa hapoin, jon-35 ka pK -arvo on välillä noin 2,3-7,3, suolalla, kuten alkali- cl metalliatsidilla (esim. natrium- tai kaliumatsidilla) tai al-kalimetalliformiaatilla (esim. natrium- tai kaliumformiaatil- 14 80888 la), jolloin tätä suolaa voi olla ainoastaan katalyyttisissä määrissä. 11β-trifluoriasetyyliryhmä voidaan myös lohkaista pois käsittelemällä piihappogeelillä saksalaisessa OS-julkai-sussa 21 44 405 esitetyn menetelmän mukaan .

5 Nämä helposti poislohkaistavissa olevat esteriryhmät on tarkoituksenmukaista liittää jo synteesin aikaisemmissa esivaiheissa lähtöaineisiin, erityisesti pregnaani-sarjän yhdisteisiin ennen hydroksiasetyyli-sivuketjun oksidatiivista hajottamista; liittäminen suoritetaan sinänsä tunnetulla taval-10 la, erityisesti asyloimalla vastaavalla anhydridillä, kuten trifluorietikkahappoanhydridillä, kloorietikkahappoanhydridil-lä tai muurahaishapon ja etikkahapon seka-anhydridillä, mieluimmin heteroaromaattisessa emäksessä, kuten pyridiinissä ja edullisesti lämpötilassa, joka ei kohoa yli huoneen lämpötilan. 15 11-O-trialkyylisilyyliryhmien keksinnön mukainen pois- lohkaisu tapahtuu myös sinänsä tunnetulla tavalla, esim. hydrolysoimalla katalyyttisesti heikosti happamilla aineilla ja olosuhteissa, joissa 17a-aseraassa oleva esteröity hydroksyyli-ryhmä sekä 17B-asemassa oleva metoksikarbonyyliyhdiste pysyvät 20 muuttumattomina esim. antamalla trifluorietikkahapon vaikuttaa veden läsnäollessa veden kanssa sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa, kuten alempialkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholissa tai tert.-butyylialkoholissa tai eetterissä, esim. 2-(metoksi tai etoksi)etanolissa, tetra-25 hydrofuraanissa tai dioksaanissa, sekä myös vesipitoisen oksaalihapon vaikutuksella näissä liuottimissa tai myös pelkän vesipitoisen muurahais- tai etikkahapon vaikutuksella, lämpötilassa noin 0-50°C, mieluimmin lähellä huoneen lämpötilaa. -Ennen kaikkea tämä lohkaisu voi tapahtua myös fluoridi-ioneil-30 la tai fluoridi-ioneja-luovuttavilla aineilla erittäin selektiivisesti, esimerkiksi kvaternääristen emästen fluorideilla, kuten erityisesti tetraetyyliammoniumfluoridilla tavanomaisen, yleisen menetelmän mukaan; liuottimina voivat toimia esim. edellä mainitut alempialkanolit sekä eetterit, mutta myös dimetyy-35 liformamidi ja heteroaromaattiset, pyridiinityyppiset emäkset; reaktiolämpötila on tavallisesti noin 0-50°C, ennen kaikkea huoneen lämpötila.

is 80888

Tarkoituksenmukaisesti 11β-hydroksyyli suojataan tri-alkyylisilyyliryhmällä aikaisemmassa synteesivaiheessa, jotta voidaan suorittaa muutokset, jotka mahdollisesti voivat häiritä vapaata 11β-hydroksyyliä, kuten esim. 17a-hydroksyylin 5 asylointi, erityisesti energisissä olosuhteissa. Suojaryhmän liittäminen tapahtuu esim. käsittelemällä sopiva, vapaan 11 β-hydroksyylin sisältävä yhdiste trialkyylisilyylihalogenidilla, kuten erityisesti trimetyylisilyylikloridilla tai tert.-butyy-lidimetyylisilyylikloridilla, mieluimmin orgaanisen emäksen, 10 kuten erityisesti dietyyliamiinin tai piperidiinin läsnäollessa ja eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, 1,2-di-(metoksi tai etoksi)etaanissa tai dietyylieetterissä tai heteroaromaattisessa emäksessä, esim. pyridiinissä tai sen homologeissa, näiden toimiessa reaktioväliaineena, lämpötilas-15 sa, joka on noin 0-50°C, mieluimmin huoneen lämpötilassa tai sen alle. Tämän suojaryhmien liittämisen jälkeen voidaan toivotut muutosreaktiot suorittaa, kuten erityisesti 17a-hydrok-syylin asylointi, mutta myös asyloidun 21-hydroksyyliryhmän hydrolyyttinen vapauttaminen, hydroksiasetyyli-sivuketjun ok-20 sidatiivinen hajottaminen, 1,2-dehydraus ja/tai 173-karboksyy-lin esteröinti, jotka kaikki ovat suoritettavissa sellaisissa olosuhteissa, jotka eivät vahingoita suojaryhmää; tunnetusti tämä ryhmä on erityisen pysyvä emäksisissä olosuhteissa.

Tämän keksinnön mukaisen menetelmämuunnoksen f) välitön 25 lähtöaine 118-trialkyylisilyylioksi-6a-fluori-9a-kloori-16β-metyyli-17a-OCOR-3-okso-androsta-1,4-dieeni-178-karboksyyli-happo-metyyliesteri (VIHA), jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan saada eri tavoilla, esim. tyypillisesti seu-raavalla tavalla: 21 -asetoksi-6a-fluori-9a-kloori-11 β, 1 7ct-di-30 hydroksi-16B-metyylipregna-1,4-dieeni-3,20-dioni käsitellään trialkyylisilyylikloridilla emäksisissä olosuhteissa (jolloin selektiivisesti ainoastaan 11β-hydroksyyli eetteröityy) ja saadussa, suojatussa välituotteessa peräkkäin asetyloitu 21-hydroksyyli vapautetaan emäksisellä hydrolyysillä, hydroksi-35 asetyyli-sivuketju lohkaistaan perjodihapolla, vapaa 17a-hyd-roksyyli (mieluimmin emäksistä katalysaattoria käyttäen) asy-loidaan ja 178-karboksyyli (esim. diatsometaanilla) esteröi- 16 80888 dään. Sama lähtöaine (VIHA) saadaan myös eräällä toisella edullisella valmistusmenetelmällä, joka samalla on menetelmä-muunnosta e) täydentävä vaihtoehto, jossa 6a-fluori-9a-kloori-11β,17a-dihydroksi-16p-metyyli-3-okso-androsta-l,4-dieeni-17p-karboksyylihappo-metyyliesteriin (VI) liitetään ensin trial-kyylisilyyli-suojaryhmä edellä esitetyissä olosuhteissa, jonka jälkeen 17a-hydroksyyli menetelmämuunnoksen e) mukaisesti asy-loidaan ja lopuksi suojaryhmä lohkaistaan pois tämän keksinnön mukaisen menetelmämuunnoksen f) mukaisesti.

Välittömät lähtöaineet kaikkiin menetelmämuunnoksiin a-f, ts. kaavojen (II)-(VI) ja (VIII) mukaiset yhdisteet ovat saatavissa myös tunnetuista, analogisesti substituoiduista preg-naani-sarjan esivaiheista ei ainoastaan edellä erityisesti kuvatuilla synteesivaiheilla, vaan myös hydroksiasyyli-sivuket-jun oksidatiivisen hajottamisen ja kohdissa a-f kuvattujen, yleisten menetelmien muilla tarkoituksenmukaisilla kombinaatioilla. Kaikissa näissä muutoksissa, sekä edellä kuvatuissa keksinnön mukaisissa menetelmissä käytetään reaktioaineina ja välituotteina mieluimmin sellaisia, joista saadaan erikoisen edullisia, erityisesti spesifisesti mainittuja lopputuotteita ja välituotteita.

Ellei erikoisesti määritellä, tarkoittaa koko selityksessä maininta "alempi" hiilivetytähteiden yhteydessä sellaista, joka sisältää korkeintaan 7 hiiliatomia.

Keksintö koskee myös edellä esitetyn menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa lähdetään missä tahansa vaiheessa välituotteena saadusta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmä-vaiheet, tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa.

Uusia, edellä kuvattuja kaavan (A) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti tehokkaina määrinä yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa. Kantajana käytetään orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, jotka ovat ennen kaikkea sopivia topikaaliseen tai inhaloitaen annettavan annostukseen, esim. aerosolien, mikro j auhettuj en jauheiden tai hienosuihkuisten liuosten muodossa. Samoin muodostamisessa tulevat kysymykseen sellaiset aineet, jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, kuten esim. vesi, gelatiini, maitosokeri, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, bentsyylialkoholi, kumi, polyalkyleenigly- 17 80888 kölit, vaseliini, kolesteroli ja muut tunnetut lääkeaineiden kantajat. Farmaseuttiset valmisteet ja koostumukset voivat olla erityisesti nestemäisessä tai puoli-nestemäisessä muodossa liuoksina, suspensioina, emulsioina, salvoina tai voiteina. Mahdollisesti nämä farmaseuttiset valmisteet ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita tai emulgaatoreita. Ne voivat sisältää myös vielä muita terapeuttisesti arvokkaita tai biologisesti aktiivisia aineita.

Keksinnön mukaisesti tulevat ensi sijassa kysymykseen to-pikaalisesti käyttökelpoiset farmaseuttiset valmisteet, kuten voiteet, salvat, tahnat, vaahdot, tinktuurat ja liuokset, jotka sisältävät aktiiviainetta noin 0,001 - noin 0,5 %, mieluimmin noin 0,005 - noin 0,05 %.

Topikaalisesti käyttökelpoisten, farmaseuttisten koostumusten ja valmisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. liuottamalla tai suspendoimalla aktiiviaine perusaineeseen tai tarvittaessa sen osaan. Valmistettaessa aktiiviaine liuoksena, se yleensä ennen emulgointia liuotetaan toiseen kahdesta faasista; valmistettaessa suspensiona se emul-goinnin jälkeen sekoitetaan osaan perusainetta ja sen jälkeen lisätään valmisteen loppuerä.

Aktiiviaineen, esim. edellä erityisen edullisina mainittujen yhdisteiden annostus tapahtuu periaatteessa samalla tavalla kuin kortikoidi-tyyppisten, tunnettujen topikaalisten anti-infalammatoristen aineiden, mukaan lukien inhalointival-misteiden annostus; se riipuu toisaalta lämminverisen lajista, kehonpainosta, iästä ja yksilöllisestä olotilasta, toisaalta annostustavasta; sopiva annos voidaan määrittää rutiinitestil-lä tunnetulla tavalla jokaisessa yksilöllisessä tapauksessa.

Menetelmässä lämminverisen, ennen kaikkea ihmisen kehon, erityisesti ihon sairaalloisen, tulehtuneen olotilan lievittämiseksi tai parantamiseksi, annostetaan mieluimmin topikaalisesti, anti-inflammatorisesti tehokas määrä kaavan (A) mukaista yhdistettä pelkästään tai farmaseuttisen valmisteen muodossa. - Sanonnalla "anti-inflammatorisesti tehokas määrä" on ymmärrettävä tarkoitettavan aktiiviaineen sellaista määrää, joka riittää tulehduksen merkittävään vähenemiseen.

Keksinnön mukaisia, kaavan (A) mukaisia aktiiviaineita ie 80888 voidaan myös käyttää imettäväisen, erityisesti ihmi sen, jolla esiintyy erityisesti astmaa, sairaalloisten, allergisten olotilojen ja/tai oireiden lievittämiseksi tai parantamiseksi. Tälle käytölle tai vastaavalle parannusmenetelmäl-5 le on tunnusomaista kärsivän kehon tai kehonosan käsitteleminen anti-allergisesti tehokkaalla määrällä kaavan (A) mukaista yhdistettä pelkästään tai lääkeaineen muodossa, erityisesti inhalaatioon tarkoitetuilla farmaseuttisilla koostumuksilla. Sanonnalla "anti-allergisesti tehokkaalla määrällä" 10 on ymmärrettävä tarkoitettavan aktiiviaineen sellaista määrää, jolla saavutetaan allergisen reaktion, kuten bronko-kontraktion merkittävä paraneminen.

Seuraavissa esimerkeissä kuvataan vielä lähemmin tämän keksinnön käytännön suoritusta, keksinnön piiriä kuitenkaan 15 rajoittamatta. Lämpötilat on edellä ja jäljempänä annettu

Celsius-asteina; ellei erityisesti mainita ovat liuotinseok-set tilavuusprosenteissa tai tilavuus:tilavuus-suhteessa, kiinteiden aineiden liuokset painoprosenteissa, ts. kiinteän aineen paino (g:ssa) liuottimen tilavuusosissa (mlrssa).

20 Esimerkki 1:

Liuos, jossa on 1,340 g 9β,118-epoksi-6a-fluori-17a-hydroksi-16B-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-178-karbok-syylihappo-metyyliesteri-17-propionaattia 66 ml:ssa kloroformia, kyllästetään tavallisessa lämpötilassa, samalla hämmen-25 täen, kuivalla kloorivedyllä. 4 tunnin vaikutuksen jälkeen laimennetaan 200 ml:11a metyleenikloridia ja ravistellaan peräjälkeen 100 ml:11a juuri valmistettua 1 M ammoniumvetykar-bonaattiliuosta, 2 kertaa 40 ml:11a 0,5 M ammoniumvetykarbo-naattiliuosta ja 5 kertaa 40 ml:11a vettä. Orgaaniset faasit 30 yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja lopuksi haihdutetaan tyhjössä, lisäten useaan kertaan eetteriä. Saadaan noin 1,5 g kiteistä raakatuotetta, joka liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja puhdistetaan metyleeniklori-diin valmistetussa 250 g:n piihappogeelipylväässä (0,063-35 0,200 mm. aktiivisuus poistettu 10 %:lla vettä) käyttäen eluointiin metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksia, joissa etyyliasetaattipitoisuus nousee. Metyleenikloridi-etyyliase- 19 80888 taatilla (95:5) eluoiduista, ohutkerroskromatografisesti yhtenäisistä fraktioista saadaan kiteyttämällä eetteristä 1,12 g puhdasta 9a-kloori-6a-fluori-113,17a-dihydroksi-163-metyy-li-3-okso-androsta-1,4-dieeni-173-karboksyylihappo-metyyli-5 esteri-17-propionaattia, jonka sul.p. on 222-224°.

Lähtöaineena käytettyä 9β,113-epoksi-6a-fluori-17a-hydroksi-163-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-173-karbok-syylihappo-metyyliesteri-17-propionaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 10 a) Liuokseen, jossa on 19,50 g 93,113-epoksi-6a-fluori- 17a,21-dihydroksi-163-metyyli-pregna-1,4-dieeni-3,20-dionia (ks. C.A. 97 (11), 092636, rekisterinumero 82662-44-0, saadaan myös vastaavasti 17,21-diasetaatista, ks. US-patentti 4 346 037 hydrolysoimalla kaliumkarbonaatilla vesipitoisessa 15 metanolissa) ja 1,0 g p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa di-metyyliformamidia ja 25 ml:ssa ortopropionihappo-trietyyli-esteriä, hämmennetään 4 tuntia 20-23°:ssa, tähän lisätään liuos, jossa on 8,2 ml pyridiiniä, reaktioseos laimennetaan 3000 ml:11a metyleenikloridia ja ravistellaan 5 x 200 ml:11a 20 vettä, uutetaan takaisin 5 x 400 ml:11a metyleenikloridia.

Kootut metyleenikloridiliuokset kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin lopussa lisätään useita kertoja eetteriä. Melkein väritöntä, kiteistä 93,113-epoksi-6a-fluori-17a,21-dihydroksi-163-metyyli-pregna-1,4-dieeni-25 3,20-dioni-17,21-(etyyli-ortopropionaatin) jäännöstä käyte tään edelleen puhdistamattomana.

b) Saatu raakatuote (23,4 g) liuotetaan 3600 ml:aan etanolia, lisätään liuos, jossa on 12,60 g oksaalihappodi-hydraattia 200 ml:ssa etanolia ja 200 ml:ssa vettä, ja koko 30 seosta hämmennetään 20 tuntia 20-23°:ssa. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytetään 0-3°:seen ja siihen lisätään tipoittain, samalla hämmentäen 1700-1750 ml 0,1 N kaliumvetykarbonaatti-liuosta, kunnes saavutetaan pH-arvo 5,0-5,5. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä noin 100 ml:n jäännöstila-35 vuuteen ja erottunut hydrolyysituote liuotetaan kaikkiaan 3600 ml:aan metyleenikloridia. Uute pestään kaikkiaan 1200 ml:11a 0,1 N ammoniumvetykarbonaattiliuosta ja 1200 ml:11a 20 80888 vettä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saatu raakatuote liuotetaan muodostuneen 21-monopro-pionaatin erottamiseksi 62,5 ml:aan metyleenikloridia ja valutetaan metyleenikloridiin valmistetun 2500 g:n piihappo-5 geelipylvään (0,063-0,200 mm, aktiivisuus poistettu 10 %:lla vettä) läpi. Eluoimalla joka kerta 3750 ml:11a tolueeni-etyyliasetaatti-seosta (75:25), (70:30), (65:35) ja (60:40), saadaan yhteensä 19,3 kertaa voimakkaammin polaarinen komponentti. Kiteyttämällä uudestaan eetteristä, käyttäen metylee-10 nikloridia laimennusaineena, saadaan 18,15 g puhdasta 98,116” epoksi-6a-fluori-17α,21-dihydroksi-168”metyyli-pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni-17-propionaattia, jonka sul.p. on 180-182°.

c) Liuokseen, jossa on 4,465 g 9β,118-epoksi-6a-fluori-17a,21-dihydroksi-168-metyyli-pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni- 15 17-propionaattia 160 ml:ssa metanolia, lisätään 40 ml kylläs tettyä, metanolista kupari(II)asetaatti-liuosta ja seokseen johdetaan happea, samalla seosta hämmentäen. 2 1/4 tunnin kuluttua lisätään 80 ml etyleenidiamiini-tetra-etikkahapon di-natriumsuolan 0,05 M liuosta vedessä ja koko seos haihdute-20 taan tyhjössä noin 80 ml:n jäännöstilavuuteen. Lisäämällä kaikkiaan 180 ml vettä poistetaan jäljellä oleva metanoli tyhjössä 45-50°:n haudelämpötilassa, lopuksi konsentroimalla noin 50 ml:n tilavuuteen. Seisotetaan 0°:ssa ja murskaten lasisauvalla kootaan kiteinen tuote imusiivilälle, pestään 25 jääkylmällä vedellä ja kuivataan tavallisessa lämpötilassa kalsiumkloridin päällä. Näin saadaan 4,60 g 96,118-epoksi-6a-fluori-17a-hydroksi-168-metyyli-3,20-diokso-pregna-1,4-dien-21-aali-17-propionaattia, jonka sul.p. on 94-96°.

d) 4,60 g 98,116-epoksi-6a-fluori-17a-hydroksi-168- 30 metyyli-3,20-diokso-pregna-1,4-dien-21-aali-17-propionaatin päälle kaadetaan 100 ml metyleenikloridia ja lisätään samalla kosteudelta suojaten argonatmosfäärissä 10 g 3-kloori-perbentsoehappoa. Hämmennetään 8 tuntia tavanomaisessa lämpötilassa, jonka jälkeen ohutkerroskromatografiän avulla to-35 detaan, ettei lähtöainetta ole jäljellä. Keltainen liuos laimennetaan 400 ml:lla eetteriä ja 1500 ml:lla metyleeniklori-di:eetteri (1:4), lisätään noin 100 g jäitä ja tämän jälkeen 21 80888 ylimääräinen hapetusaine hajotetaan ravistelemalla 600 ml: 11a jääkylmää 0/2 M natriumjodidiliuosta, 120 ml:11a 1 N etikkahappoa ja 600 ml:11a 0,2 M natriumtiosulfaattiliuosta. Lopuksi pestään kyllästetyllä natriumsulfaattiliuoksella.

5 Vesipitoiset uutteet uutetaan vielä metyleenikloridi-eette-ri-seoksella (1:4) ja orgaaninen faasi yhdistetään pääliuok-sen kanssa. Kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan, jonka jälkeen haihdutetaan noin 400 ml:n lopputilavuuteen, konsentraatti jäähdytetään 0-3°:seen ja siihen lisätään jää-10 kylmää noin 0,5 M eetteripitoista diatsometaaniliuosta (kaikkiaan noin 140 ml), kunnes vaalean keltainen väri pysyy 30 minuutin ajan. Haihduttamalla alennetussa paineessa, saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan 125 ml:aan tolueenia ja kromatografoidaan tolueeniin valmistetussa 500 g:n piihappo-15 geelipylväässä (0,063-0,200 mm, aktiivisuus poistetaan 10 %:lla vettä). Eluoidaan tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella (97,5:2,5) ja seoksella (90:10) ja kiteyttämällä metyleeni-kloridi-eetteri-seoksilla kootut puhtaat fraktiot eetteristä, saadaan kaikkiaan 2,70 g 90,110-epoksi-6a-fluori-17a-hydrok-20 si-160-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-170-karboksyyli-happo-metyyliesteri-17-propionaattia, jonka sul.p. on 203-205°. Vastaavalla tavalla voidaan saada myös kohdissa a-e mainittujen välituotteiden 17-asetaatit ja 17-pivalaatit. Esimerkki 2: 25 Liuokseen, jossa on 3,00 g 9a-kloori-6a-fluori-110,17a- dihydroksi-160-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-170-karbok-syylihappo-17-propionaattia (raakatuote sisältää 3-kloori-bentsoehappoa; katso edelleen jäljempänä esitettyä) 250 ml: ssa eetteriä, lisätään hitaasti 0-3°:ssa 75 ml noin 0,5 M 30 diatsometaaniliuosta eetterissä, jolloin lopuksi keltainen väri jää pysyväksi. Puolen tunnin kuluttua liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleenikloridi-tolueeni-seosta (1:1) ja kaadetaan tolueenilla huuhtoen tolueeniin valmistettuun 180 35 g:n piihappogeelipylvääseen (0,063-0,200 mm), ja pylväs eluoidaan tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella (4:1). Pienen esi-fraktion jälkeen, joka sisältää 60 mg 6-asemassa epimeroitu- 22 80888 nutta 9a-kloori-68-fluori-113,17a-dihydroksi-168-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-178-karboksyylihappometyyliesteri-17-propionaattia, sul.p. 214-218° (eetteri-petrolieetteris-tä), saadaan pääkomponenttien fraktiot. Haihduttamalla ja 5 kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi-eetteristä saadaan toivottu 9a-kloori-6a-fluori-118,17a-dihydroksi-168-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-178-karboksyylihappometyylieste-ri-17-propionaatti, jonka sul.p. on 220-222° ja joka on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

10 Lähtöaineena käytettyä 9a-kloori-6a-fluori-11 8,1 7ct-di- hydroksi-16p-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-173-karbok-syylihappo-17-propionaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) 1,16 g 9β, 11 8-epoksi-6ct-fluori-17a-hydroksi-1 68- 15 metyyli-3,20-diokso-pregna-1,4-dien-21-aali-17-propionaattia (katso esimerkki 1 c)) liuotetaan kuivassa argonatmosfäärissä 25 mlraan metyleenikloridia ja käsitellään 2,5 g:11a 3-kloori-perbentsoehappoa. Hämmennetään tavallisessa lämpötilassa 8 tuntia, jonka jälkeen liuos laimennetaan 200 ml:11a 20 eetteriä ja 50 ml:11a metyleenikloridia, lisäten jäitä ravistellaan peräkkäin 150 ml:11a 0,2 M natriumjodidiliuosta, 30 ml:11a 1 N etikkahappoa ja 150 ml:11a 0,2 M natriumtiosul-faattiliuosta ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihduttamalla saadaan kiteinen jäännös, joka 3-klooribentsoehapon lisäk-25 si muodstuu pääasiassa 98,11 8-epoksi-6a-f luori-17ot-hydroksi-168-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-178-karboksyylihappo-17-propionaatista.

b) Reaktioseoksen, jossa on 3,4 g edellä saatua tuote-seosta 300 ml:ssa kloroformia, pinnalle johdetaan kuivaa 30 kloorivetyä samalla jäähdyttäen 0-3°:seen ja hämmentäen.

Reaktiota seurataan ohutkerroskromatografisesti piihappogee-lilevyillä käyttäen kloroformi-metanoli-vesi-seosta (89:10: 1) eluointiliuoksena ja reaktio päättyy yleensä noin 5 tunnin kuluttua. Reaktioseos laimennetaan 100 ml:11a klorofor-35 mia, jääkylmänä säädetään pH 2 N ammoniumvetykarbonaatti- liuoksella arvoon noin 6, pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan, lopussa lisätään useita kertoja 23 80888 eetteriä. Saatu kiteinen jäännös muodostuu ohutkerrosanalyy-sin mukaan yli 90 prosenttisesti 9a-kloori-6a-fluori-116,17a-dihydroksi-16B-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-176-kar-boksyylihappo-17-propionaatista lisäksi edellä olevista vai-5 heistä peräisin olevasta 3-klooribentsoehaposta. Tätä tuotetta voidaan puhdistamattomana käyttää esteröintivaiheessa. Esimerkki 3: Hämmennetyyn liuokseen, jossa on 15 mg p-tolueenisul-fonihappoa 16,4 ml:ssa propionihappoa, lisätään tipoittain 10 noin 15°:ssa, samalla kosteudelta suojaten 3,6 ml trifluori-etikkahappoanhydridiä ja seosta hämmennetään edelleen 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämä juuri valmistettu reagenssi-liuos kaadetaan kuivassa argonatmosfäärissä 109 mg:n päälle 9a-kloori-6a-fluori-11β,17a-dihdyroksi-16S-metyyli-3-okso-15 androsta-1,4-dieeni-178-karboksyylihappo-metyyliesteriä ja hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa. (Tällöin lähtöaine yleensä liukenee liuokseen ja tuote alkaa erottua kiteytymällä) . Reaktioseos laimennetaan 80 ml:11a etyyliasetaattia ja jääkylmänä pestään 100 ml:11a vettä, 30 ml:11a 20 1,25 M natriumvetykarbonaattiliuosta ja 100 ml:11a vettä, ja vesipitoiset kerrokset uutetaan takaisin kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös liuotetaan noin 10 ml:aan metyleeniklo-25 ridia ja kaadetaan 25 g:n piihappogeelipylvääseen. Eluoimal-la metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (4:1), saadaan fraktiot, joista liuottimen poistamisen ja eetteri-petroli-eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan toivottu 9a-kloori-6a-fluori-118,17a-dihydroksi-166-metyyli-3-okso-30 androsta-1,4-dieeni-176-karboksyylihappo-metyyliesteri-17-propionaatti, sul.p. 222-223°, joka on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

a) Liuokseen, jossa on 9,76 g 96,116-epoksi-6a-fluori-35 17a,21-dihydroksi-166-metyyli-pregna-1,4-dieeni-3,20-dionia 1000 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään samalla hämmentäen hapetusreagenssi, joka valmistetaan erikseen liuottamalla 24 80888 51,7 g perjodihappo-dihydraattia 150 ml:aan vettä ja 20 ml: aan pyridiiniä ja täyttämällä vedellä kokonaislopputilavuu-deksi 225 ml. Hämmennetään 17 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos laimennetaan 600 ml:11a vettä ja 5 haihdutetaan noin 400 ml:aan vesisuihkutyhjössä. Saostunut kiinteä aine kootaan imusuodattimelle, pestään jääkylmällä vedellä ja kuivataan suurtyhjössä 20°:ssa. Saatu kiteinen 98,118-epoksi-6a-fluori-17a-hydroksi-168-metyyli-androsta-1,4-dieeni-178-karboksyylihappo voidaan puhdistamattomana käyttää seuraa-10 vassa vaiheessa.

b) Liuokseen, jossa on 5,80 g tätä happoa 500 ml:ssa me-tanolia, lisätään annoksittain 0-3°:ssa yhteensä 350 ml noin 0,6 M diatsometaaniliuosta eetterissä, kunnes keltainen väri jää pysyväksi. Hämmennetään edelleen 0-3°:ssa tunti, jonka jäl- 15 keen reaktioliuos haihdutetaan voimakkaasti vesisuihkutyhjössä, kiteinen aine lietetään pieneen määrään eetteriä ja imusuoda-tetaan. Kuivattamalla saadaan 98,11 B-epoksi-6a-fluori-1 7a-hyd-roksi-168-metyyli-androsta-1,4-dieeni-178-karboksyylihappo-metyyliesteri, heikosti beigeen-vivahtavina kiteinä, sul.p.

20 207-209°.

c) 5,20 g tätä yhdistettä liuotetaan argonatmosfäärissä, samalla hämmentäen, 400 ml:aan kloroformia ja liuoksen pintaan johdetaan kuivaa kloorivetyä 0-3°:ssa. Reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografisesti (piihappogeelilevyt; ajoliuos: 25 tolueeni-etyyliasetaatti(1:9)), kunnes reaktio noin 3-3,5 tunnin kuluttua on loppunut. Reaktioseos pestään peräkkäin kaksi kertaa, kummallakin kertaa 400 ml:11a jääkylmää vettä, 200 ml: 11a 1,25 M natriumvetykarbonaattiliuosta ja kaksi kertaa, kummallakin kertaa 300 ml:11a jääkylmää vettä, ja vesipitoiset 30 uutteet uutetaan uudestaan myös kulloinkin 200 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaa-tilla, haihdutetaan noin 300 ml:n tilavuuteen ja kaadetaan me-tyleenikloridilla huuhtoen 700 ml:n piihappogeelipylvääseen. Eluoimalla tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella (1:3), fraktiot 35 tavanomaisesti edelleen käsittelemällä, ja kiteyttämällä uudestaan heksaani-eetteristä saadaan 9a-kloori-6a-fluori-118,17a-dihydroksi-168-metyyli-3-okso-androsta—1,4-dieeni-178-karbok- 25 80888 syylihappo-metyyliesteri, sul.p. 228-229° (kidemuodon muuttamisen jälkeen 199-203°:ssa).

Esimerkki 4:

Argonatmosfäärissä valmistettuun ja -10 - -12°:seen jääh-5 dytettyyn liuokseen, jossa on 107,7 mg 6a-fluori-17a-hydroksi-160-metyyli-3-okso-androsta-1,4,9(11)-trieeni-17$-karboksyyli-happo-metyyliesteri-17-propionaattia 2,3 ml:ssa asetonia, lisäten peräkkäin samalla hämmentäen 0,25 ml 0,5 N vesipitoista perkloorihappoa ja tipoittain 0,13 ml tert.-butyylihypoklo-10 riittiä, hämmennetään 1 tunti 0-3°:ssa, kaadetaan jääkylmään seokseen, jossa on 0,30 ml 0,5 M natriumvetykarbonaattiliuos-ta ja 20 ml vettä ja haihdutetaan noin 2,5 mbaarissa noin 5 ml:aan. Reaktiotuote liuotetaan metyleenikloridi-eetteri-seok-seen (1:2), liuos pestään jääkylmänä 10 ml:11a (0,1 M natrium-15 jodidi + 0,1 N rikkihappo)-liuosta, 10 ml:11a 0,1N natriumtio- sulfaattia, kaksi kertaa, kummallakin kertaa 10 ml:11a ammonium-vetykarbonaattiliuosta ja vedellä ja vesipitoiset uutteet uutetaan takaisin samalla liuotinseoksella. Kootut orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa 20 paineessa. Kiteyttämällä uudestaan metyleenikloridi-eetteristä, saadaan 9a-kloori-6a-fluori-118,17a-dihydroksi-168-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17£5-karboksyylihappo-metyyliesteri-17-propionaatti, sul.p. 219-222°, joka on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

25 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla ta valla:

Liuosta, jossa on 1,90 g 98,118-epoksi-6a-fluori-17a-hydroksi-166-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-176-karboksyy-lihappo-metyyliesteri-17-propionaattia (katso esimerkki 1 d)) 30 75 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 8,5 ml:ssa 65-prosenttista jo- divetyhappoa, hämmennetään 12 tuntia 40-43°:ssa, jäähdytetään noin 5°:seen ja laimennetaan 500 ml:11a etyyliasetaattia. Erottuneen jodin poistamiseksi reaktioseos ravistellaan jääkylmän seoksen kanssa, jossa on 400 ml 0,4 N natriumtiosulfaattiliuos-35 ta ja 80 ml 2 N etikkahappoa, jonka jälkeen pestään vielä 400 ml:11a jääkylmää vettä, 160 ml:11a jääkylmää 1,25 M natriumve-tykarbonaattiliuosta ja uudestaan 400 ml:11a jääkylmää vettä, 26 80888 jolloin sarjan uutteet uutetaan vielä takaisin kaksi kertaa, kummallakin kertaa 200 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt ja natriumsulfaatilla kuivatut orgaaniset faasit haihdutetaan tyhjössä ja raakatuote kromatografoidaan 250 g:n piihappogee-5 lipylväässä; eluointi suoritetaan tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella (95:5) ja (80:20), fraktiot tavanomaiseen tapaan edelleen käsittelemällä ja eetteri-petrolieetteri-seoksesta uudelleen kiteyttämällä, saadaan toivottu 6a-fluori-17a-hyd-roksi-166-metyyli-3-okso-androsta-1,4,9(11)-trieeni-176“kar-10 boksyylihappo-metyyliesteri-17-propionaatti, sul.p. 164-165°. Esimerkki 5:

Liuosta, jossa on 607 mg 9a-kloori-6a-fluori-116,17a-di-hydroksi-166-metyyli-3-okso-androst-4-eeni-176-karboksyylihap-po-metyyliesteri-17-propionaattia ja 1,58 g 2,3-dikloori-5,6-15 disyaani-1,4-bentsokinonia 15 ml:ssa peroksidivapaata diok-saania, kuumennetaan paineastiassa argonatmosfäärissä samalla hämmentäen 60 tunnin kuluessa 100°:seen. Jäähdytetään, jonka jälkeen seos kaadetaan 125 ml:aan vettä, huuhdotaan noin 35 ml:11a dioksaania ja haihduttamalla suurtyhjössä 27-30°:n hau-20 delämpötilassa noin 20 ml:n jäännöstilavuuteen, vapautetaan dioksaanista. Seos lietetään 100 ml:aan vettä ja uutetaan peräkkäin 250 ml:11a, 100 ml:11a ja 100 ml:11a metyleenikloridi-eetteriseosta (1:2). Uutteet pestään kolme kertaa, joka kerta 50 ml:11a jääkylmää 2 N natriumkarbonaattiliuosta, viisi ker-25 taa, joka kerta 50 ml:11a vettä, yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan tavanomaisella preparatiivisella ohutkerros-kromatografiällä piihappogeelillä, ajoliuoksena sykloheksaani-etyyliasetaatti-seos (1:1) ja kiteytetään eetteristä. Saadaan 30 9a-kloori-6a-fluori-116,17a-dihydroksi-166-metyyli-3-okso- androsta-1,4-dieeni-176-karboksyylihappo-metyyliesteri-17-propionaatti, sul.p. 221-224°; joka on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

Lähtöaine voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä 35 esitetyt vastaavat 1,4-dieenit esimerkissä 1 lähtemällä 96,116“ epoksi-6a-fluori-17a,21-dihydroksi-166-metyyli-pregn-4-eeni-3,20-dionista vastaavien 1,2-tyydyttyneiden välituotteiden 27 80888 kautta.

Esimerkki 6:

Liuokseen, jossa on 17 mg p-tolueenisulfonihappo 6,0 mltssa jääetikkaa, lisätään tipoittain 15°:ssa, samalla häm-5 mentäen ja kosteudelta suojaten 2,3 ml trifluorietikkahappo-anhydridiä ja seoksen annetaan seistä yön yli. 5,0 ml tätä reagenssiliuosta lisätään kuivassa argonatmosäärissä liuokseen, jossa on 533 mg 9a-kloori-6a-fluori-118,17a-dihyroksi-16&-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-178-karboksyylihappo-10 metyyliesteriä (valmistus: katso esimerkki 3a-c) 5,0 ml:ssa metyleenikloridia, ja hämmennetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 60 ml:aan jääkylmää vettä ja uutetaan kahdella annoksella, kumpikin 80 ml etyyliasetaattia. Nämä uutteet pestään jääkylmänä, toisistaan erillään, peräkkäin 15 80 ml:11a vettä, kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a 1,25 M natriumvetykarbonaattiliuosta ja kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a vettä, yhdistetään, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kiteyttämällä jäännös asetonista saadaan 9a-kloori-6ct-fluori-11 β, 1 7a-dihydroksi-1 68-20 metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-178-karboksyylihappo-metyy-liesteri-l 7-asetaatti , sul.p. 242-243°. Toinen erä tuotetta voidaan saada tavanomaisesti emäliuokset kromatografoimalla, esim. piihappogeelillä, eluointiaineena tolueeni-etyyliasetaat-ti (9:1).

25 Esimerkki 7:

Liuokseen, jossa on 17 mg p-tolueenisulfonihappoa 10,8 ml:ssa valeriaanahappoa, lisätään tipoittain 15°:ssa samalla hämmentäen ja kosteudelta suojatun 2,3 ml trifluorietikkahappo-anhydridiä ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 24 30 tuntia. 5,0 ml tätä reagenssiliuosta lisätään kuivassa argon-atmosfäärissä liuokseen, jossa on 533 mg 9a-kloori-6a-fluori-118,17a-dihydroksi-16B-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-178-karboksyylihappo-metyyliesteriä (valmistus: katso esimerkki 3a-c) 5,0 ml:ssa metyleenikloridia, ja hämmennetään 3 tuntia 35 huoneen lämpötilassa. Reaktioseos uutetaan 125 ml:11a etyyliasetaattia, jäähdytetään 0-3°:seen ja pestään jääkylmänä peräkkäin kolme kertaa, joka kerta 50 ml:11a 2 N natriumkarbo- 28 80888 naattiliuosta ja kolme kertaa, joka kerta 50 ml:11a vettä. Vesipitoiset uutteet uutetaan takaisin 75 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kromatografoidaan 130 5 g:n piihappogeelipylväässä, eluointiaineena tolueeni-etyyli-asetaatti-seos (2:1), eluaatti käsitellään tavanomaiseen tapaan edelleen ja tuote kiteytetään metyleenikloridieetteristä, jonka jälkeen saadaan 9a-kloori-6cc-fluori-11 β, 17ot-dihydroksi-16B-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17B-karboksyylihappo-10 metyyliesteri-17-valerianaatti, sul.p. 201-202°.

Claims (5)

29 80888

1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien steroidisten karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava (A) HO # CH COOCH n ......OCOR M 1 I I (A)» ^ \l/:\ / \ / \ ·' · · · · CH I I Cl I 3 Λ/γ· F jossa R tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen 9P,llp-oksidoyhdiste „ CH, COOCH, M3 Ai 3 I 3 I J-»••••OCOR .Α-Λα A'V 3 «... « F jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavan (A) yhteydessä, käsitellään kloorivedyllä tai kloorivetyä tuottavalla aineella, tai b) kaavan (III) mukaiseen 9(ll)-tyydyttymättömään yhdisteeseen , CH COOCH. / \l 3 I 3 «Lii f-f......OCOR A» A A A ,TTT, J f f · CH (W A A / o · · • « F 30 80888 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, liitetään hypokloori-hapokkeen elementit, tai c) kaavan (IV) mukainen 1,2-tyydyttynyt yhdiste CH, COOCH HO / , 3 I 3 t H—·.....ocor (iv) .CHal i i T teit * nA A / o · f « F jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, dehydrataan 1,2-ase-massa, tai d) kaavan (V) mukainen karboksyylihappo CH, COOH H0\ A» 3 l αϋ r-T.....OCOR /3*\ A/\H (v) T T ci T · CH3 A A Q/ · · F jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola tai reaktiokykyinen, funktionaalinen johdannainen esteröidään metyloivalla aineella, tai e) kaavan (VI) mukainen 9a-kloori-6a-fluori-110,17a-di-hydroksi-16p-metyyli-3-okso-androsta-l,4^1ββηΐ-17β-karboksyylihappo-metyyliesteri CH, COOCH, • i · (VI) i i ai 3 0A/y F 31 80888 asyloidaan kaavan R-COOH (VII) mukaisella karboksyylihapol-la, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktio-kykyisellä funktionaalisella johdannaisella, samalla mahdollisesti lip-hydroksyyli väliaikaisesti suojaten, tai f) kaavan (Vili) mukaisessa yhdisteessä, jossa ΐΐβ-hyd-roksyyli on suojattu ,n . CH COOCH *0\ Ai 3 I . 3 „ . CH^ T T 0C0E (VIII), / NI/:V VV 1 i al 3 </ V V F jossa X tarkoittaa hydroksyylisuojaryhmää ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, suojaryhmä X lohkaistaan pois.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (A) mukainen yhdiste, jossa R on lineaarinen alkyyli.

3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9a-kloori-6a-fluori-lip-hydroksi-16P-metyyli-3-okso-17a-propionyylioksi-androsta- 1,4-dieeni-17p-karboksyylihappo-metyyliesteri.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9ct-kloori-6a-fluori-lip-hydroksi-16p-metyyli-3-okso-17a-asetoksi-androsta-l,4-di-eeni-17p-karboksyylihappo-metyyliesteri.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9a-kloori-6a-fluori-lip-hydroksi-16p-metyyli-3-okso-17a-valeryylioksi-androsta-l,4-dieeni-17p-karboksyylihappo-metyyliesteri. 32 8 0 8 8 8