DK160993B - 17beta-methoxycarbonylderivater af androstan-raekken, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater samt anvendelse deraf til fremstilling af et middel til behandling af inflammation eller allergi - Google Patents

Description

i

DK 160993 B

Den foreliqqende opfindelse angår hidtil ukendte methyl-estere af 173-carboxylsyrer af androstan-rækken og med formlen HO e CH3 COOCH3 ψΓί"'” . (A).

/\I/N /\/‘\„ i I cii ®3 ΑΎ m

F

5 hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelser med formlen (A) til fremstilling af et middel til behandling af inflammation eller allergi.

10 Det ved symbolet R karakteriserede alkyl er fortrinsvis li-gekædet, såsom methyl, propyl, butyl og især ethyl.

Blandt disse forbindelser skal især fremhæves methylesteren af 9a-chlor-6a-fluor-ll|3-hydroxy-163-methyl-3-oxo-17a-acet-oxy-androsta-1,4-dien-173-carboxylsyre og af 9a-chlor-5a-15 f luor-11.6-hydroxy-163-methyl-3-oxo-17a-valeryloxy-androsta- 1,4-dien-17p-carboxylsyre sarat især 9a-chlor-6a-fluor-ΙΙβ-hydroxy-163-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-173-carboxylsyre-methylester med formlen HO e CH3 COOCH3

hh' i—T-ococA

.AHvV\„ (i>· I I Cll 3 /\/\/

F

20 Estere af polyhalogenerede androsta-1,4-dien-3-on-17|3-car-boxylsyrer er kendte. Således beskrives f.eks. i US-patent-skrift nr. 4.285.937 estere af mono-, di- og trivalente ali-phatiske alkoholer med 113,17a-dihydroxy-3-oxo-androsta-l,4-dien-173-carboxylsyrer, hvis 17a-hydroxylgruppe er acyleret 25 med en aliphatisk carboxylsyre med indtil 7 carbonatomer, og hvori chlor eller hydrogen befinder sig i 2-stilling, chlor

DK 160993 B

2 eller fluor hver for sig i 6a- og/eller 9a-stilling og a-eller β-orienteret methyl eller methylen 1 16-stilling. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan indordnes under denne brede almene række af forbindelser, 5 men de er på ingen måde konkret omtalt i skriftet, og hovedvægten i patentskriftet ligger på en anden forbindelsesgruppe, dvs. lavalkylestere af syrer, der som særligt kendetegn har 16a-methyl og som yderligere kendetegn har en med lavalkanoyl acyleret 17a-hydroxygruppe, 6a-fluor og 10 9a-chlor, og hvori 2-stillingen er usubstitueret. På grund af deres særlige virkning nævnes følgende forbindelser specielt (se spalte 2, linie 32-41 i ovennævnte patentskrift): 2-chlor-6a,9a-difluor-H3-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-me-thyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173-carboxylsyre-methylester, 15 2,9a-dichlor-6a-fluor-110-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-me- thyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17&-carboxylsyre-methylester, samt ligeledes den i 2-stilling chlorfrie 9a-chlor-6a-fluor-llf3-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17|3-carboxylsyre-methylester (0) . Ved de to øvrige i 20 patentskriftet nævnte forbindelser, nemlig 2-chlor-9a-fluor-113-hydroxy-17a-propionyloxy-160-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173“carboxylsyre-methylester og 2,9a-dichlor-6a-fluor-113-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17|3-carboxylsyre-chlormethylester, angives ingen sær-25 lige fordele. I det nævnte patentskrift beskrives det, at de anførte estere har en betydelig antiinflammatorisk virkning (f.eks. har de i fremmedlegemegranulom-testen på rotter en udpræget antiinflammatorisk virkning i dosisområdet fra ca. 0,001-0,03 mg pr. råbomuldspellet) ved den samme 30 indgift påvirkes imidlertid også brisselen, binyrerne og legemesvægten, dog først ved doser fra 0,3 mg pr. råbomuldspellet. Også i rotteøre-testen ifølge Tonelli viste forbindelserne i det nævnte patentskrift sig at være særdeles virksomme.

35 På trods af den væsentligt ringere systemiske virkning, som er opnået hos de testede forbindelser i det nævnte patentskrift i sammenligning med allerede kendte virksomme for-

DK 160993 B

3 bindeiser/ forblev forskningen efter topisk højvirksomme corticoider, som imidlertid også ved længere tids indgift har en meget ringe eller sågar slet ingen systemisk virkning, en af de mest presserende opgaver på dette område.

5 Selv om de fremhævede 16a-methyl-forbindelser i de nævnte tests viser sig at være relativt tilfredsstillende, kan de ikke opfylde strengere krav, især ikke ved direkte afprøvning af deres systemiske effekter.

Det har nu overraskende vist sig, at der blandt den almene 10 brede gruppe af forbindelser i det nævnte patentskrift er et hidtil upåagtet snævert udvalg af forbindelser, som i-sær er karakteriseret ved at være usubstitueret i 2-stil-lingen og ved 16-methyl-gruppens β-orientering, og som udmærker sig ved en forbavsende lav systemisk virkning, 15 således som det fremgår af følgende dataopstilling:

Tabel 1: Råbomuldsgranulom-test (rotte) lokal 1 ..... »Ill ..................................... « " .. ................ ....... , I I — ... ..... t

Forbindelse Hæmning og reduktion (ED^q iyig pr. pellet)

Granulom Kontralateralt Binyrer Brissel Legemes-granulom vægt *) I 0,2 125 0 125 0 125 0 125 0 0 0,2 125 0 125 0 125 0 125 0 0 = uden effekt i den anførte dosis 4

DK 160995 B

Tabel 2; Råbomuldsgranulom-test (rotte) peroral

Forbindelse Hæmning og reduktion (ED2q-30 ^ m9 Pr* ^9 dyr)

Granulom Binyrer Brissel Legemesvægt I 3 0 30 30 30 5 0 3 3 1 3 *) 0 = uden effekt i den anførte dosis

Tabel 3; Leverglykogen-test (rotte) subkutan

Tryptophanpyrrolase-test (rotte) subkutan i ! Forbindelse Glykogendannelse Induktion af 10 i ^ED20-30 Pr* kcf dyr tryptophanpyrrolase i (ED2Q i mg pr. kg dyr 1 i i . i -1-- I 10 “3 0 1 0,1-0,3 i i___

Ifølge tabel I har 16(3-methyl-forbindelsen (I) topisk en stærk antiinflammatorisk virkning, som kan måle sig med den 15 tilsvarende Ιβα-methyl-forbindelses (0) virkning. Den nævnte Ιββ-methyl-forbindelse (I) adskiller sig imidlertid, således som det fremgår af tabel 2, fordelagtigt fra 16a-methyl-for-bindelsen (0), idet den i den afprøvede dosering ikke påvirker brisselen, binyrerne og legemesvægten ved peroral anvendelse. For 20 den vidtgående udebliven af corticosteroid-specifikke bivirkninger taler især det undersøgelsesresultat, som fremgår af tabel 3, ifølge hvilket den omhandlede 16|3-methyl-forbindelse (I) efter subkutan indgift på rotter, til forskel fra 16ot-methyl-for-

DK 160993 B

5 bindeisen (0) , selv i høje doser ikke bevirker nogen signifikant forøgelse af leverglykogenen. I overensstemmelse dermed er den ligeledes i tabel 3 påviste markante forskel, som findes for det førnævnte forbindelsespar (I) og (0) i til-5 fælde af induktion af tryptophanpyrrolase. I denne test har den omhandlede 163-methyl-forbindelse (I) i sammenligning med 16a-methyl~forbindelsen (0) selv ved en 10-30 gange større dosering ikke den for systemisk virksomme glucocorticoider specielle effekt.

10 Takket være denne overraskende eksperimentelt påviste udebliven af enhver systemisk bivirkning med fuldstænding bibeholdelse af den overordentligt store lokale antiinflamma-toriske virkning er de omhandlede forbindelser med formlen (A) meget velegnede ikke blot som lokalt, især topisk, an-15 vendelige betændelseshæmmende lægemidler til alle indikationer, som er gængse i forbindelse med corticoider, men derudover også til specielle anvendelsesområder, hvor kendte corticoider ofte har store ulemper, eksempelvis ved behandling af langvarige og/eller tilbagevendende hudlidelser, såsem 20 psoriasis. Desuden kan de omhandlede forbindelser gives ved inhalation til terapeutisk behandling af astmatiske tilstande og symptomer.

De hidtil ukendte omhandlede estere med den ovenfor karakteriserede formel (A) kan fremstilles på i og for sig kendt måde* især ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man a) behandler en 9f3,lip-oxidoforbindelse med formlen CH . CH9 Ci)0CH3 GH3/ \| 3 I 3

N r 0G0R

AAÅ/v, (II)> t i t · “s ✓vy

F

hvori R har den ovenfor anførte betydning, med hydrogenchlo-rid eller et hydrogenchlorid-afgivende middel, eller

DK 160993 B

e b) adderer komponenterne i chlorundersyrling til en 9(11)-umættet forbindelse med formlen

CH COOCH / \l· I * call f—t......0C0R

• . J · · · /yyvv an)

/vV

*

F

hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller c) dehydrogenerer en 1/2-mættet forbindelse med formlen . CH COOCH.

™\Ai 3 i 3 O, Γ J-r.....0C0R <w> • ^3· i · / \| 7:\ / \ / v r Text · ch3 .* .· ·

/ V V

F

hvori. R har den ovenfor anførte betydning, i 1,2-stilling, eller d) forestrer en carboxylsyre med formlen

CH COOH H0\ / M 3 I

.fflj i-1.....0C0R

A'a A A„ (t) i TciT * “3 λ m ·

/ V V

% m

F

hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller et salt eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, ved hjælp af et methyleringsmiddel, eller e) acylerer 9a-chlor-6a-fluor-113,17a-dihydroxy-16(3-methyl- 3-oxo-androsta-l, 4-dien-17|3-carboxylsyre-methylester med formlen

DK 160993 B

7

CH COOCH

.V'rt···"- f V XcH3 (n> /vy » · *

F

med en carboxylsyre med formlen R-COOH (VII), hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, eventuelt under midlertidig be-5 skyttelse af 11β-hydroxygruppen, eller f) i en til den ovenfor definerede methylester med formlen (A) svarende forbindelse med beskyttet Ιΐβ-hydroxyl-gruppe og med formlen . CH COOCH \ / M 3 I „„„„ .«4 ΓΎ.....OCOR (vm), i T Clt * CH3

✓ v V

F

10 hvori X betyder en hydroxy1-beskyttelsesgruppe, og R har den ovenfor anførte betydning, fraspalter beskyttelsesgruppen X,

Den omhandlede opspaltning af 93,113-oxidogruppen i et udgangsmateriale med formlen (II) ifølge fremgangsmådevari-15 ant a) ved behandling med hydrogenchlorid gennemføres på i og for sig kendt måde, idet man hensigtsmæssigt anvender vandfrit hydrogenchlorid, eventuelt i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, såsom chloroform, tetra-hydrofuran eller især dimethylformamid.

20 I stedet for hydrogenchlorid selv kan man også anvende et hydrogenchlorid-afgivende middel, såsom dettes salt med en tertiær organisk base, f.eks. pyridin.

DK 160993 B

8

Udgangstofferne med formlen II kan fås på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraspaltning af vand fra en βα-f luor-ll(3-hydroxy-160-methyl-17a-OCOR-3-oxo-androsta-l,4-dien-170-carboxylsyre-methylester, f.eks. ved behandling 5 med et egnet dehydratiseringsmiddel, f.eks. et syrechlorid, såsom phosphoroxychlorid eller methansulfonsyrechlorid, i nærværelse af en base, f.eks. pyridin, addition af brom-undersyrling (som f.eks, anvendes i form af N-bromacetamid eller N-bromsuccinimid i et surt miljø) til 9,ll-dobbeltbin-10 gen af den således dannede 6a-fluor-168-methyl-17a-OCOR-3-oxo-androsta-1,4,9(11)-trien-170-carboxylsyre-methylester og fraspaltning af hydrogenbromid fra det dannede 9a-brom-Ιΐβ-hydrin ved behandling med en base, især et alkalimetalsalt af en carboxylsyre, f.eks. kaliumacetat, eller en a-15 protisk organisk base, fortrinsvis f.eks. med 1,5-diazabi-cyclo[5,4,0]undec-5-en, under dannelse af det ønskede udgangsmateriale med formlen II. Man kan til fraspaltning af hydrogenbromid anvende uorganiske baser, såsom alkalimetal-hydroxider eller -carbonater, såsom natriumhydroxid eller 20 kaliumcarbonat, eller alkalimetalalkanolater, såsom natri-ummethylat eller kalium-tert - butylat^ i dette tilfælde hydro-lyseres imidlertid, i det mindste delvis, 17a-alkanoyloxygrup-pen og 170-methoxycarbonylgruppen til den frie hydroxyl-eller carboxylgruppe og skal bagefter forestres, f.eks. så-25 ledes som det er beskrevet i fremgangsmådevarianterne d) og e). I de ovenstående mellemprodukter har R den ovenfor anførte betydning. I analogi hermed kan man ligeledes få de tilsvarende 1,2-mættede udgangsstoffer.

Den omhandlede addition af komponenterne i chlorundersyrling 30 til 9(11)-dobbeltbindingen i udgangsstoffet med formlen III ifølge fremgangsmådevariant b) sker på i og for sig kendt måde. Man arbejder f.eks. med vandig chlorundersyr-ling, eller man kan anvende et chlorundersyrling-afgivende middel, såsom N-chlor-carboxylsyreamid eller -imid, f.eks. N-35 chlorsuccinimid, (jvf. US-patentskrift nr. 3.057.886). Re" aktionen gennemfører man i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en tertiær alkohol, f.eks. tert - butylalkohol, en ether, f.eks. diethylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan el-

9 DK 160993 B

ler tetrahydrofuran, eller en keton, f.eks. acetone, i nærvæ-relse af vand eller eventuelt en syre. Additionen kan imidlertid også ske i et ikke-vandigt medium. En særlig fordelagtig udførelsesform er i den forbindelse anvendelsen af 5 lavalkylhypochloriter, i første række tert - butylhypochlo-rit, i tert- butylalkohol eller et indifferent, med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, såsom nitrocarbonhydrid, f.eks. nitromethan, sædvanligvis i nærværelse af perchlor-syre (jvf. tysk patentskrift nr. 2.011.559).

10 Udgangsstofferne med formlen III og de dermed analoge 1,2-dihydro-forbindelser kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraspaltning af vand fra en Ga-fluor-ΙΙβ-hydroxy-163-methyl-17a-OCOR-3-oxo(androsta-l,4-dien eller androst-4-en)-17£-carboxylsyre-methylester, f.eks. ved be-15 handling med et egnet dehydratiseringsmiddel, såsom et sy-rechlorid, f.eks. phosphoroxychlorid eller methansulfonsy-rechlorid, i nærværelse af en base, f.eks. pyridin. (I det ovenfor nævnte udgangsstof har R den ovenfor anførte betydning).

Den omhandlede 1,2-dehydrogenering ifølge fremgangsmådevariant c) kan gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved biologiske dehydrogeneringsmetoder, f.eks. ved hjælp af mikroorganismerne Corynebacterium simplex eller Septomyxa affi-nis eller deres enzymsystemer, eller med selendioxid i et 25 organisk opløsningsmiddel, f.eks. tert-butylalkohol. Fortrinsvis lader man dog 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzo-guinon virke i flere, f.eks. 6-24, timer, hensigtsmæssigt ved temperaturer på ca. 40°c til kogepunktet) som reakti-onsmedium anvender man gængse organiske opløsningsmidler, 30 f.eks. aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller xylen, lavaliphatiske alkoholer, såsom ethanol, propylalkohol eller tert-butylalkohol, lavaliphatiske ketoner, såsom acetone eller 2-butanon, aliphatiske estere, såsom ethylacetat, eller cykliske ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran.

35 Alle disse varianter er standardfremgangsmåder i steroidkemien og derfor alment kendte.

DK 160993 B

10

Udgangsstofferne med formlen IV kan f.eks fås ved/ at man til en 6ot-f luor-163~methyl-17a-OCOR-3-oxo-androsta-4,9 (11)-dien-170-carboxylsyre-methylester (som kan fås ved dehydrati-sering en tilsvarende- 6a-fluor-(11a eller 113)-hydroxy-5 163-methyl-17a-OCOR-3-oxo-androst-4-en“173“carboxylsyre~me-thylester med methansulfonylchlorid) adderer komponenterne i chlorundersyrling på den under fremgangsmådevariant b) anførte måde. (I disse mellemprodukter har R den ovenfor anførte betydning).

10 Den omhandlede forestring (d.v.s. omdannelse til methyl-ester) ifølge fremgangsmådevariant d) kan gennemføres fordelagtigt på i og for sig kendt måde ved, at man behandler den frie syre med formlen V med diazomethan. Reaktionen gennemføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, så-15 som et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen eller toluen, et lavalkanol, f.eks. fortrinsvis methanol, en ether, f. eks. diethylether, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran eller dioxan, eller en halogeneret lavalkan, f.eks. dichlor-methan eller chloroform, e’ler en blanding af flere så-20 danne opløsningsmidler, ved en temperatur på mellem ca.

-10 og 30°C, idet især diazomethan enten i luftformig tilstand (eventuelt ved hjælp af en indifferent drivgas, såsom argon eller nitrogen) eller i opløst tilstand, f.eks. i et af de nævnte opløsningsmidler, sættes portionsvis til en 25 opløsning af syren (V). En alternativ forestringsmetode består i behandling af den frie syre i et indifferent organiske opløsningsmiddel med et Ν,Ν'-disubstitueret 0-methyl-isourinstof ved temperaturer på mellem ca. 20 og ca.100°C.

Man kan i den forbindelse også danne reagenset direkte i 30 reaktionsmediet, idet man f.eks. behandler en methanolisk opløsning af den frie syre (V) med et Ν,Ν'-disubstitueret carbodiimid, såsom Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid. Endvidere kan man også anvende konventionelle forestringsmetoder, som f.eks. behandling af den frie syre (V) med overskyden-35 de methanol under syrekatalyse (f.eks. ved hjælp af svovlsyre), behandling af et alkalimetalsalt, såsom natrium-, kalium- eller lithiumsalt, af syren (V) med en methylester af en stærk syre, f.eks. med et methylhalogenid (såsom me-

DK 160993 B

11 thyliodid eller methylbromid), dimethylsulfat eller et organisk sulfonat (såsom methyl-methansulfonat eller methyl-p-toluensul£onat), eller behandling af et blandet anhydrid af syren (V) med methanol, eventuelt i nærværelse af en ba-5 se, især en tertiær organisk base, såsom en tertiær amin (f.eks. triethylamin eller N-methylmorpholin) eller især pyridin eller en dertil svarende forbindelse eller quino-lin. Den anden syrekomponent af det blandede anhydrid af syren (V) kan enten være en uorganisk syre, såsom især hy-10 drogenchloridsyre (i hvilket tilfælde chloridet af syren V foreligger), eller en organisk syre, såsom især trifluor-eddikesyre eller også en lavalkancarbonsyre, specielt en med formlen RCOOH, hvor R har den ovenfor anførte betydning. Sådanne blandede anhydrider af syren (V) med de 15 nævnte organiske syrer kan eventuelt foreligge som primærprodukter i reaktionsblandingen, som i analogi med fremgangsmådevariant e) kan fås f.eks. ved acylering af 6a-fluor-9a-chlor-113,17a-dihydroxy-163-methyl-3-oxo-androsta- l,4-dien-173-carboxylsyre (VIA) (eller et derivat deraf un-20 der beskyttelse af Ιΐβ-hydroxylgruppen) med et anhydrid med formlen (R-C0)20 (VIIA) eller R-CO-O-CO-CFg (VIIB), hvori R har den ovenfor anførte betydning. Den omhandlede forestring ifølge fremgangsmådevariant d) sker derefter ved behandling af den rå reaktionsblanding med methanol, som 25 fortrinsvis anvendes i et sådant overskud, at det tillige også formår at opløse det ikke anvendte acyleringsreagens (VIIA og VIIB). Denne forestringsvariant kan gennemføres både under sur og basisk katalyse.

Udgangsstoffer med formlen V kan fås på i og for sig kendt 30 måde, f.eks. ved oxidativ sidekæde-nedbrydning af en tilsvarende 21-hydroxy-20-keton af pregnan-rækken, dvs. en 6a-fluor-9a-chlor-113,21-dihydroxy-163-methyl-17a-OCOR-pregna-1,4-dien-3,20 dion (IX), hvori R har den ovenfor anførte betydning. De sidstnævnte forbindelser kan atter, så-35 fremt de ikke er kendte, fås på kendt måde, idet man går ud fra 6a-fluor-9a-chlor-113,17a,21-trihydroxy-160-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (IXA), idet man omdanner denne ved hjælp af en lavalkyl-orthoester af en carboxylsyre i i

DK 160993 B

12 R-COOH (VII) til den tilsvarende 17a,21-orthoester af den sidstnævnte triol (hvori denne orthoesters tredje oxygenatom bærer det oprindelige lavalkyl) og omdanner denne ved hjælp af en forsigtig hydrolyse under anvendelse af en 5 gængs almen fremgangsmåde til den ønskede 17-monoester.

Den oxidative nedbrydning af hydroxyacetyl-sidekæden i forbindelserne med formlen (IX) sker på i og for sig kendt, metodisk optimal måde med dertil egnede glykolspaltende oxidationsmidler, såsom især periodsyre eller salte deraf, for-10 delagtigt organiske salte, som dannes i reaktionsblandingen ved tilsætning af en base, såsom pyridin. Omsætningen sker hensigtsmæssigt i nærværelse af vand i et med vand blandbart organiske opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, f. eks. methanol, ethanol, tert-butylalkohol eller ethylengly-15 kol-mono(methyl eller ethyl)-ether, eller en cyklisk ether, f.eks. tetrahydrofuran. Ligeledes kan man også oxidere med et derivat af bismuthpentoxid, såsom et alkalimetal-, f.eks. natrium- eller kalium-, -bismuthat, fortrinsvis i eddikesyre og især i vandig eddikesyre·.

20 Denne oxidative nedbrydning af hydroxyacetyl-sidekæden kan man også anvende til fremstilling af udgangsstoffer i andre fremgangsmådevarianter (f.eks. a, b, c og d), idet man i et i ring A eller C eventuelt modificeret tilsvarende 21-hydroxy-20-oxo-derivat, der er i analogi med forbindelsen med formlen (IX), 25 spalter sidekæden og omdanner den dannede frie 173-carboxyl-syre til methylester under de i den omhandlede fremgangsmåde d) beskrevne betingelser. Der skal især nævnes f.eks. derivater, der adskiller sig i ring C ved 93,113-oxidogrup-pen, 9(11)-dobbeltbindingen eller den beskyttede L13”hydrox-30 ylgruppe og/eller i ring A ved den mættede 1,2-binding af pregnan-forbindelser med formlen (IX). Med periodsyre eller salte deraf kan man på samme måde også oxidere triolen (IXA) eller en tilsvarende forbindelse, der er beskyttet i 113” hydroxylgruppen, til βα-fluor-9a-chlor-113,17a-dihydroxy-163~ 35 methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173“carboxylsyre (VIA) og det 11-0-beskyttede derivat deraf, hvilke kan anvendes som udgangsstoffer eller mellemprodukter i fremgangsmådevarianterne e) og f).

DK 160993 B

13

Den omhandlede acylering af 17a-hydroxylgruppen ifølge fremgangsmådevariant e). sker på i og for sig kendt måde ved omsætning af esteren VI med den vedkommende syre R-COOH (VII) eller fortrinsvis med et funktionelt derivat deraf, såsom 5 et halogenid, f.eks. chlorid, eller især et anhydrid, f.eks. et symmetrisk anhydrid med formlen (R-CO)£0 (VIIA) eller et blandet anhydrid af typen R-C0-0-C0CF3 (VIIB), hvori R har den ovennævnte betydning. Man kan også acylerer i nærværelse af en sur katalysator, såsom p-toluensulfonsyre, sulfo-10 salicylsyre, perchlorsyre eller en sur ionbytter, af typen "Amberlite"® IR 120) som reaktionsmedium anvendes i den forbindelse sædvanligvis et cyclisk carbonhydrid, såsom benzen eller toluen, eller et chloreret aliphatisk carbonhydrid, såsom methylenchlorid eller chloroform. Man arbejder 15 hensigtsmæssigt med overskydende anhydrid ved temperaturer på mellem ca. 20°C og 100°C. Man acylerer især under basisk katalyse, især i nærværelse af en stærk organisk base, såsom fortrinsvis 4-dimethylamino-pyridin) som acyleringsmiddel anvender man hensigtsmæssigt et symmetrisk anhydrid 20 (VIIA) og som opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel f.eks. en heteroaromatisk base, såsom quinolin eller pyridin eller fortrinsvis dertil svarende forbindeler, samt ligeledes cykliske ethere, såsom tetrahydrofuran, eller chlorerede ali-phatiske carbonhydrider, såsom chloroform eller methylen-25 chlorid) reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis på mellem ca. 0°C og ca. 50°C, hensigtsmæssigt på stuetemperatur eller lidt derunder.

Udgangsstoffet med formlen VI kan f.eks. fås ved sædvanlig methylering (f.eks. ved forestring ifølge fremgangsmådeva-30 riant d) af den frie syre (VIA), som kan fås ved den ovenfor beskrevne oxidation fra triolen (IXA) af pregnan-ræk-ken.

Den omhandlede fraspaltning af en beskyttelsesgruppe fra 11β-hydroxylgruppen ifølge fremgangsmådevariant f) sker på i og 35 for sig kendt måde under hensyntagen til den pågældende beskyttelsesgruppes specielle betydning. Til beskyttelse af Ιΐβ-hydroxylgruppen i sammenhæng med den foreliggende op-

DK 160993 B

14 findelse egner sig f.eks. let fraspaltelige estergrupper (acylgrupper), såsom formyl, chloracetyl og i første række trifluoracetyl, eller, i første række, let fraspaltelige ethergrupper, især en tri(alkyl eller aryl)silyl-, 5 fortrinsvis tri(lavalkyl)sily1-, såsom trimethylsilyl-eller tert-butyldimethylsilylgruppe.

Som bekendt sker fraspaltningen af estergrupperne særdeles nemt under solvolytiske, f.eks. alkoholytiske eller hydro-lytiske,betingelser med milde basiske midler, såsom med 10 alkalimetal- eller jordalkalimetal-salte af svage uorganiske syrer (f.eks. med hydrogencarbonater, især natrium -eller kaliumhydrogencarbonat) eller organiske carboxylsyrer (f.eks. med formiater eller acetater, især kaliumformiat eller kaliumacetat) eller med heteroaromatiske baser, 15 f.eks. pyridin eller collidin, i et egnet, f.eks. alkoholisk, såsom methanolisk, eller vandigt-alkoholisk medium.

En foretrukken udførelsesmåde af solvolysen af 11-trifluor-acetyloxygruppen er f.eks. beskrevet i tysk patentskrift nr. 1.593.519, hvori den forestrede hydroxygruppe i 17a-20 stilling forbliver ubeskadigetman går frem på den måde, at man behandler Ιΐβ-trifluor-acetyloxy-forbindelsen i en lavalkanol med saltet af en syre, hvis pK -værdi ligger cl indenfor et område på ca. 2,3 til ca. 7,3, f.eks. med et alkalimetalazid (f.eks. natrium- eller kaliumazid·) eller 25 alkalimetalformiat (f.eks. natrium- eller kaliumformiat), idet dette salt kun kan foreligge i katalytiske mængder. Endvidere kan man også fraspalte llfi-trifluoracetylgrup-pen ved" behandling med silikagel ifølge den i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.144.405 beskrevne fremgangsmåde.

30 Disse let fraspaltelige estergrupper indføres hensigtsmæssigt allerede i tidligere for-trin af syntesen i udgangsstofferne, især i forbindelser af pregnan-rækken før den oxidative nedbrydning af hydroxyacetyl-sidekæden) indføringen gennemføres på i og for sig kendt måde, især ved acylering 35 med et tilsvarende anhydrid, såsom trifluoreddikeanhydrid, chloreddikeanhydrid eller blandet anhydrid af myresyre og eddikesyre, fortrinsvis i en heteroaromatisk base, såsom

DK 160993 B

15 pyridin, og fordelagtigt ved en temperatur, som ikke overstiger stuetemperatur.

Den omhandlede fraspaltning af 11-0-trialkylsilyl-grupperne sker ligeledes på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hydro-5 lyse under katalyse med svagt sure midler og under betingelser, hvor den forestrede hydroxylgruppe i 17a-stilling samt methoxycarbonylgruppen i 17|3-stilling forbliver ubeskadigede, f.eks. ved påvirkning af trifluoreddikesyre i nærværelse af vand i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, så-10 som et lavalkanol, f.eks. methanol, ethanol, isopropylalko-hol eller tert-butylalkohol, eller en ether, f.eks. 2-(me-thoxy- eller ethoxy)-ethanol, tetrahydrofuran eller dioxan, endvidere også ved påvirkning af vandig oxalsyre i disse opløsningsmidler eller i vandig myre- eller eddikesyre alene, 15 ved temperaturer på ca. 0-50°C, fortrinsvis i nærheden af stuetemperatur. Denne fraspaltning kan især ske med fluoridioner eller med fluorid-ion-afgivende midler, med høj selektivitet, eksempelvis med fluorider af kvaternære baser, såsom især tetraethylammoniumfluorid ifølge en sædvanlig al-20 men fremgangsmåde; som opløsningsmiddel kan f.eks. anvendes de ovenfor nævnte lavalkanoler og ethere, men også di-methylformamid og heteroaromatiske baser af typen pyridin; reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis på ca. 0-50°C, i-sær i nærheden af stuetemperatur.

25 Ιΐβ-hydroxylgruppen beskyttes hensigtsmæssigt på et tidli-ligere syntesestadium ved hjælp af en trialkylsilylgruppe, for at de omdannelser kan foretages, som eventuelt kunne påvirke den frie Ιΐβ-hydroxylgruppe, som f.eks. acyleringen af 17a-hydroxylgruppen, især under mere energiske betingelser. Ind-30 føringen af beskyttelsesgruppen sker f.eks. ved behandling af en egnet forbindelse med en fri ll|3-hydroxylgruppe med et trialkylsilylhalogenid, såsom især trimethylsilylchlorid eller tert-butyldimethylsilylchlorid, fortrinsvis i nærværelse af en organisk base, såsom især diethylamin eller pi-35 peridin, og i en ether, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-di-(methoxy eller ethoxy)-ethan eller diethylether, eller en heteroaromatisk base, f.eks. pyridin eller dertil svarende

DK 160993 B

16 forbindelser/ som reaktionsmedium ved temperaturer på ca.

0-50°C/ fortrinsvis ved eller under stuetemperatur. I tilknytning til denne indføring af beskyttelsesgruppen kan de ønskede omdannelser ske, såsom især acyleringen af I7a-hy-5 droxylgruppen/ men også den hydrolytiske frigørelse af en acyleret 21-hydroxylgruppe/ oxidativ nedbrydning af hydroxy-acetyl-sidekæden/ 1,2-dehydrering og/eller forestring af 173~carboxylgruppen, som alle kan gennemføres under betingelser, der lader beskyttelsesgruppen forblive ubeskadiget! 10 som bekendt er denne gruppe særlig bestandig under basiske betingelser.

Det umiddelbare udgangsstof ifølge den foreliggende fremgangsmådevariant f) , en ll|3-trialkylsi!yloxy-6a-f luor-9a- chlor-16|3“inethyl-17a-OCOR-3-oxo-androsta-!,4-dien-173”car- 15 boxyIsyre-methylester (VIIIA), hvori R har den ovenfor an førte betydning, kan fås på forskellige måder, f.eks. i en typisk sekvens som følger: 21-acetoxy-6a-fluor-9a-chlor-113,17a-dihydroxy-163-niethylpregna-l, 4-dien-3,20-dion behandles med et trialkylsilylchorid under basiske betingel-20 ser (idet selektivt kun 113-hydroxylgruppen forethres), og i det dannede beskyttede mellemprodukt frigøres den acety-lerede 21-hydroxylgruppe ved hjælp at mild basisk hydrolyse, hydroxyacetyl-sidekæden spaltes med periodsyre, den frie 17a-hydroxylgruppe acyleres (fortrinsvis under basisk kata-25 lyse) og 173~carboxylgruppen forestres (f.eks. med diazome-than). Det samme udgangsstof (VIIIA) kan fås på en anden fordelagtig måde, som samtidig er et supplerende alternativ til fremgangsmådevariant e), idet man i 6a-fluor-9a-chlor- 113,17 α-dihydr oxy-16 3“'itiethy 1-3 -oxo-andr os ta- 1,4-dien-173“ 30 carboxylsyre-methylester (VI) først indfører en trialkylsi- lyl-beskyttelsesgruppe under de ovenfor bekskrevne betingelser, dernæst acylerer 17a-hydroxylgruppen ifølge fremgangsmådevariant e) og til sidst fraspalter beskyttelsesgruppen ifølge den foreliggende fremgangsmådevariant f).

35 De umiddelbare udgangsstoffer for alle fremgangsmådevarian-ter a-f, d.v.s. forbindelserne II til VI og VIII, kan fås fra kendte analogt substituerede for-trin af pregnan-rækken

DK 160993 B

17 ikke blot ved hjælp af de ovenfor specielt beskrevne syntetiske sekvenser, men også ved hjælp af andre hensigtsmæssige kombinationer af den oxidative nedbrydning af hy-droxyacetyl-sidekæden og af de under a-f beskrevne almene 5 fremgangsmåder. Ved alle disse omdannelser/ samt ved de o-venfor skildrede omhandlede fremgangsmåder som sådan, anvendes fortrinsvis reaktionsmidler og mellemprodukter, som resulterer i de særligt fremhævede, især de særligt anførte, slutprodukter og mellemprodukter.

10 Såfremt det ikke er defineret specielt, refererer betegnelsen "lav" i sammenhæng med en carbonhydridgruppe i hele beskrivelsen til en carbonhydridgruppe med op til 7 car-bonatomer.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendom-15 melige ved, at de indeholder mindst én forbindelse med formlen (A).

De farmaceutiske præparater kan indeholde et farmaceutisk bæremiddel. Som bæremidler anvendes organiske eller uorganiske stoffer, som især er egnede til topisk brug el-20 ler inhalation, f.eks. i form af et aerosol, et mikropul-veriseret pulver eller en fint forstøvet opløsning. Til dannelsen af disse anvendes sådanne stoffer, som ikke reagerer med de hidtil ukendte forbindelser, såsom f.eks. vand, gelatine, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, 25 planteolie, benzylalkohol, gummi, polyalkylenglykoler, vaseline, kolesterol og andre kendte lægemiddelbæremidler. De farmaceutiske præparater og sammensætninger kan især foreligge i flydende eller halvflydende form som opløsninger, suspensioner, emulsioner, salver eller cremer. Eventuelt 30 er disse farmaceutiske præparater steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler. De kan desuden indeholde andre terapeutisk værdifulde eller biologisk virksomme stoffer.

DK 160993B

18

Der anvendes i første række topisk anvendelige farmaceutiske præparater, såsom cremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og opløsninger, som indeholder fra ca. 0,001% til ca..0,5%, fortrinsvis ca. 0,005% til ca. 0,05%, af 5 det aktive stof.

Cremer er olie-i-vand-emulsioner, som indeholder mere end 50% vand. Som oliebasis anvender man i første række fedtalkoholer, f.eks. lauryl-, cetyl eller stearylalkohol, fedtsyrer, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flydende til fast 10 voks, f.eks. isopropylmyristat, uldvoks eller bivoks, og/el-ler carbonhydrider, f.eks. vaseline (petrolatum) eller paraffinolie. Som emulgatorer anvendes overfladeaktive substanser med overvejende hydrofile egenskaber, såsom tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fedtsyreestere af po-15 lyalkoholer eller ethylenoxiaddukter deraf, såsom polyglyce-rolfedtsyreester eller polyoxyethylensorbitan-fedtsyreester ("Tweens"®), endvidere polyoxyethylen-fedtalkoholether eller -fedtsyreester, eller tilsvarende ioniske emulgatorer, såsom alkalimetalsalte af fedtalkoholsulfater, f.eks. natri-umlau-20 rylsulfat, natriumcetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man sædvanligvis anvender i nærværelse af fedtalkoholer, som f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsætninger til vandfasen er bl.a. midler, der formindsker cremernes udtørring. f.eks. polyalkoholer, såsom glycerol, sorbitol, pro-25 pylenglykol og/eller polyethylenglykoler, endvidere konserveringsmidler og duftstoffer.

Salver er vand-i-olie-emulsioner, som indeholder indtil 70%, fortrinsvis fra ca. 20% til ca. 50% vand eller vandig fase.

Som fedtfase anvendes i første række carbonhydrider, f.eks.

30 vaseline, paraffinolie og/eller hårdparaffiner, som til forbedring af vandbindingsevnen fortrinsvis indeholder egnede hydroxyforbindeIser, såsom fedtalkoholer eller estere deraf,

DK 160993 B

19 f.eks. ætylalkohol eller uldvoksalkoholer, eller uldvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile forbindelser/ såsom sorbitan-fedtsyreestere ("Spans"®), f.eks. sorbitanoleat og/ eller sorbitanisostearat. Tilsætninger til vandfasen er bl.

5 a. fugtbevarende midler/ såsom polyalkoholer, f.eks. glycerol / propylenglykol, sorbitol og/eller polyethylenglykol/ samt konserveringsmidler og duftstoffer.

Fedtsalver er vandfri og indeholder som basis især carbon-hydrider/ f.eks. paraffin, vaseline og/eller flydende paraf-10 finer, endvidere naturlige eller partial-syntetiske fedtstoffer, f.eks. kokosfedtsyretriglycerid, eller fortrinsvis hærdede olier, f.eks. hydreret jordnødde- eller ricinusolie, endvidere fedtsyrepartialestere af glycerol, f.eks. glycerolmono- og distearat, samt f.eks. de i forbindelse 15 med salverne anførte fedtalkoholer, emulgatorer og/eller tilsætninger, der højner vandoptagelsesevnen.

Pastaer er cremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddele, såsom metaloxider (f.eks. titandioxid eller zinkoxid) , endvidere talkum og/eller aluminiumsilikater, som har 20 til opgave at binde eksisterende fugtighed eller sekreter.

Tinkturer og opløsninger indeholder for det meste en vandig-ethanolisk basis, som er tilsat bl.a. polyalkoholer, f.eks. glycerol, glykoler, og/eller polyethylenglykol, som fedtbevarende midler til nedsætning af fordampningen, og tilbage-25 fedtende forbindelser, såsom fedtsyreestere med lave poly-ethylenglykoler, d.v.s. i en vandig blanding opløselige, lipofile forbindelser som erstatning for de fedtforbindelser, der er fjernet fra huden med ethanolen, og, om nødvendigt, andre hjælpe- og tilsætningsmidler.

30 Som farmaceutiske præparater til indgift ved inhalation af aerosoler eller sprays egner sig f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner af det omhandlede aktive stof med formlen A med et egnet farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, såsom især ethanol og vand, eller en blanding 35 af sådanne opløsningsmidler. De kan efter behov også inde-

DK 160993B

20 holde andre farmaceutiske hjælpestoffer, såsom ikke-ioniske eller anioniske overfladeaktive midler, emulgatorer og stabilisatorer, samt aktive stoffer af anden art, og især hensigtsmæssigt blandes med en drivgas, såsom en indifferent 5 gas under forhøjet tryk eller især med en let flygtig væske, hvis kogepunkt under normalt atmosfærisk tryk ligger under den sædvanlige stuetemperatur (f.eks. mellem ca. -30 og 10°C), såsom en i det mindste delvis fluoreret polyhalogeneret lav-alkan, eller en blanding af sådanne væsker. Sådanne farma-10 ceutiske præparater, som overvejende anvendes som mellemprodukter eller reserveblandinger til fremstilling af de tilsvarende lægemidler i færdig form, indeholder den aktive forbindelse i en koncentration på sædvanligvis ca. 0,01 til ca.

5, især på ca. 0,1 til ca. 1 vægt-S. Til fremstilling af læ-15 gemidler i færdig form fyldes et sådant farmaceutisk præparat i egnede beholdere, såsom flakoner og trykflasker, som er forsynet med en til sådanne formål egnet forstøvningsindretning og en ventil. Ventilen er fortrinsvis konstrueret som en doseringsventil, som ved aktivering frigiver en for-20 ud fastsat mængde væske, svarende til en forud fastsat dosis af den aktive forbindelse. Ved fremstilling af lægemidler i færdig form kan man også gå således frem, at man fylder tilsvarende mængder af det som reserveopløsning eksisterende farmaceutiske præparat og af drivmidlet separat 25 i beholderne.

Skum gives fra trykbeholdere og er flydende olie-i-vand-emul-sioner i aerosolform, idet der som drivmiddel anvendes halogenerede carbonhydrider, såsom chlorfluorlavalkaner (f.eks. dichloridfluormethan og dichlortetrafluorethan). Som olie-30 fase anvender man bl.a. carbonhydrider, f.eks. paraffinolie, fedtalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fedtsyreestere, f.eks. isopropylmyristat, og/eller andre voksarter. Som emulgatorer anvender man bl.a. blandinger af sådanne med overvejende hydrofile egenskaber, såsom polyoxyethylen-sorbitan-fedtsyre-35 ester (''Tweens"®), og sådanne med overvejende lipofile egenskaber, såsom sorbitanfedtsyreester ("Spans"®). Dertil kommer de gængse tilsætninger, såsom konserveringsmidler.

DK 160993 B

21

Fremstillingen af de topisk anvendelige farmaceutiske præparater sker på i og for sig kendt måde, f.eks. ved opløsning eller suspension af det aktive stof i basen eller i en del deraf, om nødvendigt. Ved forarbejdningen af den aktive for-5 bindelse som opløsning opløses denne i reglen før emulgeringen i en af de to faserJ ved forarbejdningen af den aktive forbindelse som suspension blandes den efter emulgeringen med en del af basen og sættes derefter til resten af formuleringen.

10 Doseringen af den aktive forbindelse, f.eks. af de ovenfor særligt fremhævede forbindelser, sker principielt på samme måde som doseringen af anerkendte topiske antiinflammatori-ka af corticoid-typen, herunder inhalationspræparaterne; den afhænger imidlertid også af arten, kropsvægten, alderen og den 15 individuelle tilstand hos det varmblodede væsen samt af anvendelsesmåden; en egnet dosis kan fastslås i en routine-test på kendt måde i hvert enkelt tilfælde.

Ved sygelige betændelsestilstande i kroppen, og især huden, hos mennesker og varmblodede dyr behandles kroppen eller 20 kropsdelen, fortrinsvis ved topisk applikation, med en antiinflammatorisk virksom mængde af en forbindelse med formlen A, alene eller i fom af et farmaceutisk præparat.

Ved betegnelsen "en antiinflammatorisk virksom mængde" skal forstås en sådan mængde af den virksomme forbindelse, 25 at det er tilstrækkeligt til at standse betændelsen.

Ved sygelige allergiske tilstande og/eller symptomer i mennesker eller pattedyrs krop, især i tilfælde af astma, foretages behandling med en antiallergisk virksom mængde af en forbindelse med formlen A alene eller i form af et 30 lægemiddel, især et til inhalation bestemt farmaceutisk præparat. Ved betegnelsen "en antiallergisk virksom mængde" skal forstås en sådan mængde af den virksomme forbindelse, at det er tilstrækkeligt til at helbrede den allergiske reaktion, f.eks. bronkokontraktion.

DK 160993 B

22 I de efterfølgende eksempler illustreres den foreliggende opfindelse nærmere. Medmindre det er angivet specielt, er blandinger af opløsningsmidler angivet i vol-% eller i vol.:vol.-forhold, opløsninger af faste stoffer i 5 vægt-%, dvs. som vægt af det faste stof (i g) i volumendele (i ml) af opløsningen.

DK 160993 B

23

Eksempel 1

En opløsning af 1,340 g 93*113_epoxy-6a-£luor-17a-hydroxy-163~methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173-carboxylsyre-methyl-ester-17-propionat i 66 ml chloroform mættes med tør hydro-5 genchlorid under omrøring ved sædvanlig temperatur. Efter 4 timers reaktion fortynder man med 200 ml methylenchlorid og udryster med 100 ml friskt fremstillet 1 M ammoniumhydro-gencarbonatopløsning, med 2 gange 40 ml 0,5 M ammoniumhydro-gencarbonatopløsning og med 5 gange 40 ml vand i nævnte ræk-10 kefølge. De organiske faser sammenblandes, tørres med natriumsulfat, filtreres og inddampes til sidst i vakuum under tilsætning af ether flere gange. Man får ca. 1,5 g krystallinsk råprodukt, som opløses i 50 ml methylenchlorid og renses på en søjle af 250 g kiselgel (0,063-0,200 mm, de-15 aktiveret med 10% vand) fremstillet i methylenchlorid under anvendelse af methylenchlorid-ethylacetat-blandinger med stigende ethylacetat-indhold. Fra de med methylenchlo-rid-ethylacetat (95:5) eluerede, tyndtlagskromatografiske rene fraktioner får man ved krystallisation fra ether 1,12 20 g rent 9a-chlor-6a-fluor-113,17a-dihydroxy-163“methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-173_carboxylsyre-methylester-17-propionat med et smeltepunkt på 222-224°C.

Det som udgangsmateriale anvendte 93,ll&-epoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-16|3-methyl-3-oxo~androsta-l, 4-dien-173~carboxyl-25 syre-methylester-17-propionat kan fremstilles som følger: a) En opløsning af 19,50 g 93,113~epoxy-6a-fluor-17a,21-di-hydroxy-163“methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (se C.A. 97. (ID » 092636, registreringsnummer 82662-44-0, som også kan fås fra det tilsvarende 17,21-diacetat, se US-patentskrift nr.

30 4.346.037 ved hydrolyse med kaliumcarbonat i vandig metha nol) og 1,0 g p-toluensulfonsyre i 100 ml dimethylformamid og 25 ml orthopropionsyre-triethylester omrøres i 4 timer ved 20-23°C, derpå sættes 8,2 ml pyridin til opløsningen, reaktionsblandingen fortyndes med 3000 ml methylenchlorid 35 og udrystes med 5 gange 200 ml vand, under tilbageekstraktion med 5 gange 400 ml methylenchlorid. Den samlede methylen-chloridopløsning tørres med natriumsulfat, filtreres og ind-

DK 160993 B

24 dampes, idet der mod slutningen tilsættes, ether flere gange. Den næsten farveløse, krystallinske remanens af 9β,11β-epoxy-6a-fluor-17a,21-dihydroxy-163-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-(ethyl-orthopropionat) videreomsættes uden 5 rensning.

b) Det dannede råprodukt (23,4 g) optages i 3600 ml ethanol, en opløsning af 12,60 g oxalsyre-dihydrat i 200 ml ethanol og 200 ml vand tilsættes, og det hele omrøres i 20 timer ved 20-23°C. Derpå afkøler man reaktionsopløsningen til 10 0-3°C og tilsætter dråbevis under omrøring 1700-1750 ml 0,1 N kaliumhydrogencarbonat-opløsning, indtil pH-værdien er 5,0-5,5. Man inddamper derefter reaktionsblandingen i vakuum til et restvolumen p#å ca. 1000 ml og optager det udskilte hydrolyseprodukt i i alt 3600 ml methylenchlorid.

15 Den med i alt 1200 ml 0,1 N ammoniumhydrogencarbonat-opløs-ning og 1200 ml vand vaskede ekstrakt tørres med natriumsulfat, filtreres og inddampes. Det dannede råprodukt opløses i 62,5 ml methylenchlorid til fraskillelse af det ligeledes dannede 21-monopropionat og kromatograferes efter 20 påsætning på en søjleaf 2500 g kiselgel (0,063-0,200 mm, deaktiveret med 10% vand) fremstillet i methylenchlorid.

Ved eluering med 3750 ml toluen-ethylacetat-blanding (75:25), (70:30), (65:35) og (60:40) fås i alt 19,3 g af de stærkere polære komponenter. Ved amkrystallisation fra ether, under 25 anvendelse af methylenchlorid som opløsningsformidler, får man 18,15 g rent 93,llp-epoxy-6a-fluor-17a,2l-dihydroxy-163-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat med et smeltepunkt på 180-182°C.

c) Til en opløsning af 4,465 g 93,113-epoxy-6a-fluor-17a,21-30 dihydroxy-163-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion~17-propionat i 160 ml methanol sættes 40 ml mættet methanolisk kobber (II)-acetat-opløsning, og der tilføres oxygen under omrøring.

Efter 2 1/4 time tilsætter man 80 ml 0,05 M opløsning af di-natriumsalt af ethylendiamin-tetraeddikesyre i vand og 35 inddamper det hele i vakuum til et restvolumen på ca. 80 ml. Under tilsætning af i alt 180 ml vand fjernes methanolen fuldstændigt i vakuum ved en badtemperatur på 45-50°C under

DK 160993 B

25 endelig koncentration til ca. 50 ml. Efter at have stået ved 0°C og efter at være blevet findelt med en glasstav samles det krystallinske produkt på et sugefilter, vaskes med iskoldt vand og tørres over calciumchlorid ved sædvan-5 lig tempetatur. Man får således 4,60 g 9(3,llf3-epoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-163-methy1-3,20-dioxo-pregna-l,4-dien-21-al-17-propionat med et smeltepunkt på 94-96°C.

d) 4,60 g 9|3,113-epoxy~6a-fluor-17a-hydroxy-163_methyl-3,20-dioxo-pregna-l,4-dien-21-al-17-propionat overhældes med lø 100 ml methylenchlorid og der tilsættes under udelukkelse af fugtighed i argon-atmosfære 10 g 3-chlor-perbenzoesyre.

Efter 8 timers omrøring ved sædvanlig temperatur kan der ved hjælp af tyndtlagskromatografi ikke længere påvises noget udgangsmateriale. Den gule opløsning fortyndes med 15 400 ml ether og 1500 ml methylenchlorid-ether (1:4), der tilsættes ca. 100 g is, og derpå tilintetgøres det overskydende oxydationsmiddel ved udrystning med 600 ml iskold 0,2 M natriumiodidopløsning, 120ml 1 N eddikesyre og 600 ml 0,2 M natriumthiosulfatopløsning. Derefter vaskes der 20 med mættet natriumsulfatopløsning. De vandige ekstrakter efterekstraheres med en methylenchlorid-ether (1:4)-blanding, og den organiske fase sammenblandes med hovedopløsningen.

Efter tørring med natriumsulfat og filtrering inddamper man til et restvolumen på ca. 400 ml, afkøler koncentratet 25 til 0-3°C og tilsætter en iskold ca. 0,5 M etherisk diazo-methanopløsning (i alt ca. 140 ml), indtil farven i løbet af 30 minutter vedbliver at være svagt gul. Ved inddamp-ning under formindsket tryk får man en olieagtig remanens, der opløses i 125 ml toluen og kromatograferes på en søjle 30 af 500 g kiselgel (0,063-0,200 mm, deaktiveret med 10% vand) fremstillet i toluen. Ved eluering meden toluen-ethyl-acetat (97,5:2,5)- og (90:10)-blanding og krystallisation af de med methylenchlorid-ether-blandinger samlede rene fraktioner fra ether, får man i alt 2,70 g 93,113-epxoy-35 6a-f luor-17a-hydroxy-16i3-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien-173-carboxylsyre-methylester-17-propionat med et smeltepunkt på 203-205°C. På samme måde kan ligeledes fås 17-acetater og 17-pivalater af de under a-e nævnte mellempro-

DK 160993 B

26 dukter.

Eksempel 2

Til en opløsning af 3,00 g 9a-chlor“6a-fluor-113,17a-di-hydroxy-163-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17|3-carboxyl-5 syre-17-propionat (råprodukt indeholdende 3-chlorbenzoe-syrej se endvidere nedenfor) i 250 ml ether sætter man ved 0-3°C langsomt 75 ml ca. 0,5 M-opløsning af diazomethan i ether, idet farven til sidst vedbliver at være gul. Efter endnu en halv time inddampes opløsningen under fomindsket 10 tryk, den olieagtige remanens opløses i lidt methylen-chlorid-toluen (1:1) og sættes under efterskylning med toluen på en søjle af 180 g kiselgel (0,063-0,200 mm) fremstillet i toluen, hvorpå søjlen elueres med toluen-ethylaoetat (4:1). Efter et lille forløb, som indeholder 15 60 mg af det i 6-stilling epimerede 9a-chlor-63-fluor-113, 17 α-dihydroxy-16 β-methy1-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 β-car-boxylsyremethylester-17-propionat, smeltepunkt 214-218°C (fra ether-petroleumsether), følger fraktionerne af hovedkomponenterne. Ved inddampning og krystallisation af 20 remanensen fra methylenchlorid-ether får man det ønskede 9a-chlor-6a-fluor-ll$, 17a-dihydroxy-16j3-methyl-3-oxo-an-drosta-1,4-dien-173-carboxylsyremethylester-17-propionat med et smeltepunkt på 220-222°C, som er identisk med produktet ifølge eksempel 1.

25 Det som udgangsmateriale anvendte 9a-chlor-6a-fluor-lip, 17 α-dihydr oxy-16 β-me thy 1- 3 -oxo-andro s ta-1,4 -dien-17p-carbox-ylsyre-17-propionat kan fremstilles på følgende måde: a) 1,16 g 9f3,ll|3-epoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-163-methyl-3,20-dioxo-pregna-l,4-dien-21-al-17-propionat (se eksempel lc) 30 opløses i tør argon-atmosfære i 25 ml methylenchlorid og behandles med 2,5 g 3-chlor-perbenzoesyre. Efter 8 timers omrøring ved sædvanlig temperatur fortyndes opløsningen med 200 ml ether og 50 ml methylenchlorid, udrystes under tilsætning af is med 150 ml 0,2 M-natriumiodidopløsning, 30 35 ml IN eddikesyre og 150 ml 0,2 M-natriumthiosulfatopløs-

DK 160993 B

27 ning i nævnte rækkefølge og tørres med natriumsulfat. Ved inddampning fås en krystallinsk remanens, der ved siden af 3-chlor-benzoesyre væsentligt består af 93,113-epoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-163-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173“ 5 carboxylsyre-17-propionat.

b) Til overfladen af opløsningen af 3,4 g af den ovenfor anførte produktblanding i 300 ml chloroform leder man under afkøling til 0-3°C og under omrøring tør hydrogenchlo-rid. Reaktionen følges tyndtlagskromatografisk på ki-'10 selgelplader under anvendelse af chloroform-methanol-vand (89:10:1) og er sædvanligvis slut efter ca. 5 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml chloroform, bringes iskold med en 2N-ammoniumhydrogencarbonatopløsning til en pH-værdi på ca. 6, vaskes med vand, tørres med natriumsul-15 fat og inddampes, henimod slutningen under tilsætning af ether flere gange. Den dannede krystallinske remanens består for mere end 90% af 9a-chlor-6a-fluor-ΙΙβ,17a-dihy-droxy-163-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173-carboxylsy-re-17-propionat ved siden af 3-chlorbenzoesyre fra det 20 forudgående trin. Dette produkt kan anvendes uden rensning i forestringstrinnet.

Eksempel 3

Til en omrørt opløsning af 15 mg p-toluensulfonsyre i 16,4 ml propionsyre tilsættes dråbevis ved ca. 15°C under ude-25 lukkelse af fugtighed 3,6 ml trifluoreddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres yderligere 4 timer ved stuetemperatur. Med denne friskt fremstillede reagensopløsning overhældes i tør argon-atmosfære 109 mg 9a-chlor-6<x-fluor-ΙΙβ, 17a-dihydroxy-163-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173-car-30 boxylsyre-methylester og omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. (Derved går udgangsmaterialet lidt efter lidt i opløsning, og produktet begynder at udskilles krystallinsk). Reaktionsblandingen fortyndes med 80 ml ethylacetat og vaskes iskoldt med 100 ml vand, 30 ml 1,25 M-natriumhydro-35 gencarbonatopløsning og 100 ml vand i nævnte rækkefølge, og de vandige fraktioner efterekstraheres med to gange 50 )

DK 160993 B

28 ml ethylacetat. De sammenblandede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og indddampes i vakuum, og remanensen opløses i ca. 10 ml methylenchlorid og sættes på en søjle af 25 g kiselgel. Fraktioner, der er dannet ved elu-5 ering med methylenchlorid-ethylacetat (4:1) resulterer efter fjernelse af opløsningsmidlerne og omkrystallisation fra ether-petroleumsether i det ønskede 9a-chlor-6a-fluor-113/17a-dihydroxy-16 3~methy1-3-oxo-androsta-1,4-dien-173- carboxylsyre-methylester-17-propionat, smeltepunkt 222-o 10 223 C, som er identisk med produktet ifølge eksempel 1.

Udgangsproduktet kan fremstilles som følger: a) Til en opløsning af 9,76 g 93/H3~epoxy-6a-fluor-17a,21-dihydroxy-163~methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion i 1000 ml tetrahydrofuran sættes under omrøring en oxidationsreagens, 15 som ved opløsning af 51,7 g periodsyre-dihydrat i 150 ml vand og 20 ml pyridin og supplering med vand til et slut-volumen på i alt 225 ml fremstilles separat. Efter 17 timers omrøring ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med 600 ml vand og koncentreres i vandstrålevakuum 20 til ca. 400 ml. Det bundfældede faste stof samles på et sugefilter, vaskes med iskoldt vand og tørres i højvakuum ved 20°C. Den dannede krystallinske 93/ll|3-epoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-163~methyl-androsta-l,4-dien~173“Carboxylsyre kan videreomsættes uden yderligere rensning.

25 b) Til en opløsning af 5,80 g af denne syre i 500 ml methanol sættes portionsvis ved 0-3°C i alt 350 ml ca. 0,6 M-opløsning af diazomethan i ether, indtil opløsningen vedbliver at være gul. Efter yderligere 1 times omrøring ved 0-3°C koncentreres reaktionsopløsningen kraftigt i 30 vandstrålevakuum, krystalproduktet opslæmmes i én smule ether og fraskilles på et sugefilter. Ved tørring får man 93/113“epoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-163“methyl-androsta- 1,4-dien-173“Carboxylsyre-methylester i krystaller med et svagt beige skær, smeltepunkt 207-209°C.

DK 160993 B

29 c) 5,20 g af denne forbindelse opløses i 400 ml chloroform i argon-atmosfære under omrøring/ og til overfladen af opløsningen ledes under omrøring ved 0-3°C tørt hydrogenchlo-rid. Reaktionen følges ved hjælp af tyndtlagskromatografi (kiselgelpladej elueringsmiddel: toluen-ethylacetat (1:9)), indtil omsætningen er tilendebragt efter ca. 3-3,5 timer. Reaktionsblandingen vaskes med to gange 400 ml iskoldt vand, med 2 gange 200 ml 1,25 M-natriumhydrogencarbonatop-løsning og med to gange 300 ml iskoldt vand i nævnte ræk-10 kefølge, og de vandige ekstrakter efterekstraheres ligeledes med hver 200 ml chloroform. Den sammenblandede organiske fase tørres over natriumsulfat, koncentreres til ca.

300 ml og sættes, medens der skylles efter med methylen-chlorid, på en søjle af 700 ml kiselgel. Ved hjælp af elu-15 ering med toluen-ethylacetat (1:3), konventionel oparbejdning af fraktionerne og omkrystallisation fra hexan-ether fås 9<x-chlor-6a-fluor-110,17a-dihydroxy-16{3-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17|3-carboxylsyre-methylester, smeltepunkt 228~229°C (efter omdannelse af krystalformen ved 20 199-203°C).

Eksempel 4

Til en under argon fremstillet og til -10 til -12°C afkølet opløsning af 107,7 mg 6a-fluor-17a-hydroxy-16&-methyl- 3-oxo-androsta~l,4,9 (11)-trien-17f5-carboxylsyre-methyles-25 ter-17-propionat i 2,3 ml acetone sættes under omrøring først 0,25 ml 0,5 N vandig perchlorsyre og derpå dråbevis 0,13 ml tert-butylhypochlorit, opløsningen omrøres i en time ved 0-3°C, hældes i en iskold blanding af 0,30 ml 0,5 M-natriumhydrogencarbonatopløsning og 20 ml vand og 30 koncentreres ved ca. 2,5 mbar til ca. 5 ml. Reaktionsproduktet optages i en blanding af methylenchlorid-ether (1:2), opløsningen vaskes iskoldt med 10 ml af en (0,1 M-natrium-iodid + 0,1 N-svovlsyre)-opløsning, med 10 ml 0,1 N-natrium- thiosulfat, med to gange 10 ml ammoniumhydrogencarbonatop-35 løsning og med vand, og de vandige ekstrakter efterekstraheres med den samme opløsningsmiddelblanding. Den samlede organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Ved omkrystallisation fra methy-

DK 160993 B

30 lenchlorid-ether får man 9a-chlor-6a-£luor-ΙΙβ, 17a-dihydro~ xy-163-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17|3-carboxylsyre-me-thylester-17-propionat, smeltepunkt 219-222°C, som er identisk med produktet ifølge eksempel 1.

Udgangsproduktet kan eksempelvis fremstilles som følger:

En opløsning af 1,90 g 93,113-epoxy-6a-£luor-17a-hydroxy-163-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173-carboxylsyre-me-thylester-17-propionat (se eksempel ld) i 75 ml tetrahydro-furan og 8,5 ml 65%’s hydrogeniodidsyre omrøres i 12 timer 10 ved 40-43°C, afkøles til ca. 5°C og fortyndes med 500 ml ethylacetat. Til fjernelse af det udskilte iod udrystes reaktionsblandingen med en iskold blanding af 400 ml 0,4 N-natriumthiosulfatopløsning og 80 ml 2N eddikesyre og vaskes derpå med 400 ml iskoldt vand, 160 ml iskold 1,25 15 M-natriumhydrogencarbonatopløsning og atter med 400 ml iskoldt vand, idet ekstrakterne efterekstraheres i nævnte rækkefølge med to gange 200 ml ethylacetat. Den sammenblandede og med natriumsulfat tørrede organiske fase inddampes i vakuum, og råproduktet kromatograferes på en søjle 20 af 250 g kiselgel ved eluering med blandinger af toluen-ethylacetat (95:5) og (80:20), konventionel oparbejdning af fraktionerne og omkrystallisation fra ether-petroleums-ether får man det ønskede 6<x-£luor-17a-hydroxy-163-methyl- 3-oxo-androsta-l,4,9(11)-trien-173-carboxylsyre-methyl-25 ester-17-propionat, smeltepunkt 164-165°C.

Eksempel 5

En opløsning af 607 mg 9a-chlor-6a-fluor-113,17a-dihy-droxy-16(3-methyl-3-oxo-androst-4-en-173-carboxylsyre-me-thylester-17-propionat og 1,58 g 2,3-dichlor-5,6-dicyan-30 1,4-benzoquinon i 15 ml peroxidfri dioxan opvarmes til 100°C i en trykbeholder under argon under omrøring i 60 timer. Efter afkøling hældes blandingen i 125 ml vand, skylles efter med ca. 35 ml dioxan og befries for dioxa-nen ved koncentration i højvakuum ved en badtemperatur på 35 27-30°C til et restvolumen på ca. 20 ml. Blandingen op- slæmmes i 100 ml vand og ekstraheres med 250, 100 og 100

DK 160993 B

31 ml af en blanding af methylenchlorid-ether (1:2) i nævnte rækkefølge. Ekstrakterne vaskes med tre gange 50 ml iskold 2 N-natriumcarbonatopløsning, med fem gange 50 ml vand, de sammenblandede organiske opløsninger tørres med natrium-5 sulfat og inddampes i vakuum. Remanensen renses ved hjælp af konventionel præparativ lagskromatografi på kiselgel med cyclohexan-ethylacetat (1:1) som elueringsmiddel og krystalliseres fra ether. Der fås 9a-chlor-6a-fluor-113,17a-dihydroxy-16 β-methy1-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carboxyΙ-ΙΟ syre-methylester-17-propionat, smeltepunkt 221-224°C, som er identisk med produktet ifølge eksempel 1.

Udgangsproduktet kan fremstilles på samme måde, som det er beskrevet udførligt for de tilsvarende 1,4-diener i eksempel 1, idet man går ud fra 9|3,ll$-epoxy-6a-fluor-15 17a,21-dihydroxy-163-methyl-pregn-4-en-3,20-dion via de tilsvarende 1,2-mættede mellemprodukter.

Eksempel 6

Til en opløsning af 17 mg p-toluensulfonsyre i 6,0 ml iseddike tilsættes dråbevis ved 15°C under omrøring og ude-20 lukkelse af fugtighed 2,3 ml trifluoreddikesyreanhydrid, og blandingen står natten over. 5,0 ml af denne reagensopløsning sættes i tør argonatmosfære til en opløsning af 533 mg 9a-chlor-6a-fluor~113,17a-dihydroxy-l63_methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173-carboxylsyre-methylester (til 25 fremstilling se eksempel 3a-c) i 5,0 ml methylenchlorid og omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i 60 ml iskoldt vand og ekstraheres med to gange 80 ml ethylacetat. Disse ekstrakter vaskes iskoldt hver for sig med 80 ml vand, med to gange 50 ml 1,25 M-natriumhydrogen-30 carbonatopløsning og med to gange 50 ml vand i nævnte rækkefølge, sammenblandes, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af remanensen fra acetone fås 9a-chlor-6a-fluor-118,17a-dihydroxy-163-methyl- 3-oxo-androsta-l,4-dien-173“carboxylsyre-methylester-17-35 acetat, smeltepunkt 242-243°C. En yderligere mængde af produktet kan fås ved konventionel kromatografi af moderluden,

DK 160993 B

32 f.eks. på kiselgel med to.luen-ethylacetat (9:1) som elue-ringsmiddel.

Eksempel 7

Til en opløsning af 17 mg p-toluensulfonsyre i 10,8 ml va-5 leriansyre sættes dråbevis ved 15°C under omrøring og udelukkelse af fugtighed 2,3 ml trifluoreddikesyreanhydrid, og blandingen står i 24 timer ved stuetemperatur. 5,0 ml af denne reagensopløsning sættes i tør argonatmosfære til en opløsning af 533 mg 9a-chlor-6a-fluor-113,17a-dihydroxy-10 163-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173-carboxylsyre-methyl-ester (til fremstilling se eksempel 3a-c) i 5,0 ml methylen-chlorid og omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ekstraheres med 125 ml ethylacetat, afkøles til 0-3°c og vaskes iskoldt med tre gange 50 ml 2 N-natriumcar-15 bonatopløsning og med tre gange 50 ml vand i nævnte rækkefølge. De vandige ekstrakter efterekstraheres med 75 ml ethylacetat, og de sammenblandede organiske ekstrakter tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved kromatografi på en søjle af 130 g kiselgel, eluering med toluen-20 ethylacetat (2:1), konventionel oparbejdning af eluaterne og krystallisation af produktet fra methylenchlorid-ether fås 9a-chlor-6a-fluor-113/17a-dihydroxy-16f3-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-173-carboxylsyre-methylester-17-valeria-nat, smeltepunkt 201-202°c.

25 Eksempel 8

En salve, som indeholder 0,1% 6a-fluor-9a-chlor-113-hydroxy-163-methyl-17a-propionyloxy-3-oxo-androsta-l,4-dien-173_car-boxylsyre-methylester kan fremstilles på følgende måde:

Sammensætning 30 6a-Fluor-9a-chlor-113-hydroxy-163-methyl- 17a-propionyloxy-3~oxo-androsta-l,4-dien-173-carboxylsyre-methylester 0,1%

Vaseline 45,0%

Paraffinolie 19,6% 35 Cetylalkohol 5,0%

DK 160993 B

33

Bivoks 5,0%

Sorbitan-sesquioleat 5,0% p-hydroxybenzoesyreester 0,2%

Duftstof 0,1% 5 Vand 20,0%

Fedtstofferne og emulgatorerne sammensmeltes. Konserveringsmidlet opløses i vand, og opløsningen emulgeres ind i fedtsmelten ved forhøjet temperatur. Efter afkøling arbejdes en suspension af den aktive forbindelse i en del af fedt-10 smelten ind i emulsionen, og der tilsættes til sidst duftstof.

Eksempel 9

En drivmiddelholdig, fedtstofaerosoldannende inhalations-opløsning, som indeholder 0,1 vægt-% af den aktive forbin-15 delse (f.eks. af 17-propionatet ifølge eksempel 1).

Sammensætning Vægt-%

Aktiv forbindelse (mikroniseret) 0,1

Sorbitantrioleat 0,5

Drivmiddel A

20 (Trichlortrifluorethan) 4,4

Drivmiddel B

(Dichlordifluormethan og 15,0 1,2-dichlortetrafluormethan 80,0

Fremstilling 25 Den aktive forbindelse opløses under udelukkelse af fugtighed ved hjælp af en sædvanlig homogenisator under tilsætning af sorbitantrioleat i trichlortrifluorethan og fyldes i en med doseringsventil forsynet aerosolbeholder; denne lukkes og fyldes under tryk med drivmiddel B.

i

Claims (9)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er ligekaedet alkyl.
2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 9ct-chlor-6a-fluor-113-hydroxy-163-methyl-3- 10 oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-173_carboxylsyre-me-thylester.
3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 9a-chlor-6a-fluor-113“hydroxy-163“methyl-3-oxo-173-acetoxy-androsta-l,4-dien-173”carboxylsyre-methyl- 15 ester.
4. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 9a-chlor-6a-fluor-113-hydroxy-16&-methyl-3-oxo-17a-valeryloxy-androsta-l,4-dien-173~carboxylsyre-me-thylester.
5. 6. Forbindelse ifølge et af kravene 1-5 til terapeu tisk anvendelse.
6. 7. Forbindelse ifølge et af kravene 1-5 til behandling af hudsygdomme og astma.
7. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med 25 formlen (A) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man DK 160993 B a) behandler en 9|3,113-oxidoforbindelse med formlen r„ CH COOCH CH3/ \| 3 I 3 o ·——· · · · · OCOR /fvvv (' </V V1 F hvori R har den i krav 1 anførte betydning, med 5 hydrogenchlorid eller et hydrogenchlorid-afgivende middel, eller b) adderer komponenterne i chlorundersyrling til en 9(11)-umættet forbindelse med formlen CH COOCH / \| 3 I 3 chJ T—ϊ......0C0R .A/y\ A ; (1II) /vV • φ F 10 hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller c) dehydrogenerer en 1,2-mættet forbindelse med formlen h6n a® J “och3 .chJ Ρΐ.....ocos (IV) / \| ~:\ / \ A T Tci T * ch3 </ V y F hvori R har den ovenfor anførte betydning, i 1,2-stilling, eller 15 d) forestrer en carboxylsyre med formlen DK 160993 B HO 0¾00011 V i.....OCOR CH,I I i O ,JC 3 O m v / V V« (v) I ? ci * ύ CH3 ,· .e c </ V V F hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller et salt eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, ved hjælp af et methyleringsmiddel, eller 5 e) acylerer 9ot-chlor-6a-fluor-113,17a-dihydroxy-163-methyl- 3-oxo-androsta-l,4-dien-173-carboxylsyre-methylester med formlen H°s / “3 ^“3 .°jl i i......0H # \l/:\ / \ / \ * T TqT · ch3 <vi> .· .· o / V y F med en carboxylsyre med formlen R-COOH (VII), hvori R har 10 den ovenfor anførte betydning, eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, eventuelt under midlertidig beskyttelse af Ιΐβ-hydroxylgruppen, eller f) i en forbindelse med beskyttet Ιΐβ-hydroxylgruppe og med formlen . CHo C0°CH3 X°\ / M 3 I 3 .®i i i’.....°C0R (VIII), J \l/:\ / \ / V, I T ClT · ^3 .O O i / V V « m F hvori X betyder en hydroxy1-beskyttelsesgruppe, og R har den ovenfor anførte betydning, fraspalter beskyttelsesgruppen X. DK 160993 B
8. 9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det indeholder mindst en af de i krav 1-7 anførte forbindelser.
9. 10. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 5 1-7 til fremstilling af et middel til behandling af in flammation eller allergi.