NO160212B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye karboksylsyreestere med anti-inflammatoriske virkninger. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye stereoidale karboksylsyreestere, spesielt metylestere av 173-karboksylsyrer av andostan-rekken, tilsvarende

hvor R betyr et alkyl med 1-4 karbonatomer.

Det av symbolet R karakteriserte alkyl er fortrinnsvis lineær, som metyl, propyl, butyl og fremfor alt etyl.

Særskilt å fremheve blant disse forbindelser er metylestere til 9a-klor-6a-fluor-11g-hydroksy-16g-metyl-S-okso-lTa-acetoksy-androsta-l ,4-dien-17 g-karboksylsyre, 9cc-klor-6a-fluor-11g-hydroksy-16 g-metyl-3-okso-17a-valeryloksy-androsta-1,4-dien-17(3-kar boksylsyren og fremfor alt 9a-klor-6ct-fluor-113_hydroksy-16 3-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-176-karboksylsyre-metylesteren med formelen Estere av flere ganger halogenerte androsta-1,4-dien-3-on-173-karboksylsyrer er blitt beskrevet. Således vedrører f.eks. U.S. patent nr. 4.285.937 estere av en-, to- og tre-verdige alifatiske alkoholer med 113,17a-dihydroksy-3-okso-androsta-1,4-dien-173-karboksylsyrer, hvis 17a-hydroksyl er acylert med en alifatisk karboksylsyre med høyst 7 karbonatomer og hvori klor eller hydrogen befinner seg i 2-stilling, i 6a- og/eller 9a-stilling befinner seg uavhengig av hverandre klor eller fluor og i 16-stilling befinner seg et a-eller 3-orientert metyl eller metylen. Under dette brede generelle omfang kan man også oppsummere forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, skjønt de ellers på ingen måte er blitt tatt nærmere hensyn til og hovedvekten i patentskriftet ligger ved en annen gruppe av substituerte forbindelser. Særskilt utmerket er der (jfr. krav 15 og 16) laverealkyl-estere av syrer som inneholder som. spesifikt kjennetegn 16a-metylet og som ytterligere kjennetegn en med laverealka-noyl acylert 17a-hydroksygruppe, bærer 6ot-fluor og 9a-klor og hvori 2-stillingen er usubstituert. På grunn av deres spesielle virkning blir de følgende forbindelser spesifikt nevnt (se kolonne 2, linje 32-41 i ovennevnte patent): 2-klor-6a,9a-difluor-113-hydroksy-l7 '3-propionyloksy-l6a-metyl-3-okso-androsta-l,4-dier>-17a-karboksylsyre-metylester, 2,9a-diklor-6a-fluor-113-hydroksy-17a-propionyloksy-16a-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 3-karboksylsyre-metylester samt også den i 2-stilling klorfrie 9a-klor-6a-fluor-113-hydroksy-17a-propionyloksy-16a-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-173-karboksylsyre-metylester (0). Ved de øvrige 2 i patentet omtalte forbindelser, nemlig 2-klor-9a-fluor-113-hydroksy-17a-propionyloksy-16 3-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17S-karboksylsyre-metylester og 2,9a-diklor-6a-fluor-11 3-hydroksy-17a-propionyloksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17S-karboksylsyre-klormetylester, ble ingen sær-skilte fordeler angitt. - I det omtalte patent blir omtalt at de der åpenbarte estere har en høy antiinflammatorisk virkning (f.eks. oppviser de i fremmed kroppsgranulom-test hos rotter en utpreget antiinflammatorisk virkning i dose-området av ca. 0,001-0,03 mg pr. råwattpressling), men ved

den samme administrering opptrer også virkning på thymus,

binyrer og kroppsvekten, viktignok først fra doser av 0,3 mg pr. råvattpressling. Også ved rotteøre-testen ifølge Tonelli viser forbindelsene seg i det nevnte patent som særskilt virksomme.

På tross av den vesentlig mindre systemiske virkning som er blitt oppnådd med de testede forbindelser ifølge det nevnte patent sammenlignet med de tidligere kjente virkestoffer, forble sckningen etter topisk høyvirksomme corticoider, som imidlertid har en liten eller endog uteblivende systemisk virkning og det også ved lengre administreringstid, en av de mest påtrengende oppgaver på dette området. Skjønt de fremhevede 16a-metyl-forbindelser viste seg å være tilfreds-stillende i den anvendte testanordning, tilfredsstiller de ikke ved hårdere krav, spesielt ved direkte prøving av deres systemiske effekter.

Overraskende har det imidlertid vist seg at av den generelle brede klasse av forbindelser fra det omtalte patent frem-

hevder det seg et hittil ikke påaktet lite utvalg av forbindelser som fremfor alt er karakterisert at $-stilling til 16-metyl og som utmerker seg ved en forbausende lav systemisk virkning, noe som kan vises på grunnlag av den følgende sammenstilling av dataer:

Ifølge tabell 1 oppviser 16g-metyl-forbindelsen (I) topisk

en sterk antiinflammatorisk virkning, som er lik den til den tilsvarende 16a-métyl-forbindelse (0). Den nevnte 16g-metyl-forbindelse (I) adskiller seg dog, som fremgår av tabell 2, fordelaktig fra 16a-metyl-forbindelsen (0), idet den ved peroral applikasjon ikke påvirker thymus, binyrene og kroppsvekten ved den prøvde dosering. For den vidtgående uteblivelse av corticosteroid-spesifikt bivirkninger taler fremfor alt de av tabell 3 viste resultater, hvoretter 16g-metyl-forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen etter subkutan administrering på rotter, i forskjell fra 16a-metyl-forbindelsen (0), bevirker selv i høye doser ingen signifikant økning av leverglykogen. I overensstemmelse hermed er likeledes den i tabell 3 utviste markante forskjell som ble funnet for de ovennevnte par av forbindelser (I) og (0) med hensyn til induksjon av tryptofanpyrrolase. Ved denne test viste ikke 16g-metyl-forbindelsen (I) i henhold til oppfinnelsen sammenlignet med 16a-metyl-forbindelsen (0) selv ved en 10-30 ganger

høyere dosering den for systemisk virksomme glukocorti-coider spesifikke effekt.

Takket denne overraskende eksperimentell påviste uteblivelse av systemiske bivirkninger av enhver art ved full bibeholdel-se av den usedvanlige høye lokale antiinflammatoriske virkning er forbindelsene med formelen (A) i henhold til oppfinnelsen utmerket egnet ikke bare som lokale, fremfor alt topiske, anvendbare betennelseshemmende legemidler for alle indikasjoner, hvilke er vanlige ved corticoider, men dessuten også for spesielle anvendelsesområder i hvilke kjente corticoider oppviser tungtveiende ulemper, eksempelvis for langvarig terapi av vanskelige og/eller residerende hud-sykdommer som psoriasis. Dessuten kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendes for administrering ved inhalering for terapeutisk behandling av astmatiske tilstander og symptomer.

De nye estere i henhold til oppfinnelsen med ovenfor karakteriserte formel (A) fremstilles, idet man

a) behandler en 9 S, 11 &-oksido-forbindelse med formelen

hvor R har den ovenfor nevnte betydning, med klorhydrogen

eller et middel som avgir klorhydrogen, eller

b) tilleirer til en 9(11)-umettet forbindelse med formelen

hvor R har den ovenfor nevnte betydning, elementer av underklorsyrling, eller c) dehydrerer i 1,2-stilling en 1,2-mettet forbindelse med formelen

hvor R har den ovenfor nevnte betydning, eller

d) forestrer en karboksylsyre med formelen

hvor R har den ovenfor nevnte betydning, eller et salt eller

et reaksjonsdykt funksjonelt derivat derav, ved hjelp av et metylerende middel eller

e) acylerer 9cc-klor-6a-f luor-llg,17a-dihydroksy-16 g-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 g-karboksylsyre-metylester med

formelen

med en karboksylsyre med formelen R-COOH (VII), hvor R

har den ovenfor nevnte betydning, eller et reaktivt, funksjonelt derivat derav, eventuelt under temporær beskyttelse av llg-hydroksylet, eller

f) i en av de ovenfor definerte metylester med formelen (A) tilsvarende forbindelse med beskyttet 11g-hydroksyl med

formelen

hvor X betyr en hydroksyl-beskyttelsesgruppe og R har den ovenfor nevnte betydning, avspalter beskyttelsesgruppen X.

Oppspaltningen av 9g,11g-oksidogruppen i et utgangsmateriale med formelen (II) i henhold til fremgangsmåtevariant a) ifølge oppfinnelsen ved behandling med klorhydrogen blir ut-ført på i og for seg kjent måte, hvorved man hensiktsmessig anvender vannfri klorhydrogen, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som kloroform, tetrahydrofuran eller spesielt dimetylformamid.

Istedenfor halogenhydrogenet selv kan man også anvende et klorhydrogen-avgivende middel, som dets salt med en tertiær organisk base, f.eks. pyridin.

Utgangsstoffene med formel II kan fås på i og for seg kjent måte, f.eks. ved avspaltning av vann av en 6ot-fluor-11 g-hydroksy-16 g-metyl-17a-OCOR-3-okso-androsta-l,4-dien-17 g-karboksylsyre-metylester, f.eks. ved behandling med et egnet dehydratiseringsmiddel, f.eks. et syreklorid, som fosforoksyklorid eller metansulfonsyreklorid, i nærvær av en base, f.eks. pyridin, tilleiring av underbromsyrling (som anvendes f.eks. i form av N-bromacetamid eller N-bromsuccinimid i surt miljø) til 9,11-dobbeltbindingen av den således dannede 6a-f luor-16g-metyl-17ct-OCOR-3-okso-androsta-l,4,9(11)-trien-17g-karboksylsyre-metylester og avspaltning av bromhydrogen av det dannede 9a-brom-llg-hydrin ved behandling med en base, spesielt et alkalimetallsalt av en karboksylsyre, f.eks. kaliumacetat, eller en aprotisk organisk base, fortrinnsvis f.eks. med 1,5-diazabicyklo(5,4,o) undec-5-en under dannelse av det ønskede utgangsmateriale med formelen II. Man kan anvende for avspaltningen av bromhydrogen uorganiske baser, som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f.eks. natrium-hydroksyd eller kaliumkarbonat, men også alkalimetallalka-nolatet som natriummétylat eller kalium- tert-butylat. I dette tilfellet blir dog, minst delvis, 17a-alkanoyloksy-gruppen og 17g-metoksykarbonylgruppen forsåpet til fri hydroksyl- henholdsvis karboksylgruppe og må senere forestres f.eks. under betingelsene til de nedenfor beskrevne fremgangsmåtevarianter d) og e). I de ovenfor angitte mellomprodukter har R den ovenfor angitte betydning. Analogt kan også fås de tilsvarende 1,2-mettede utgangsstoffer.

Tilleiringen av elementene av underklorsyrling til 9(11)-dobbeltbindingen til utgangsstoffet med formel III ifølge fremgangsmåtevariant b) i henhold til oppfinnelsen skjer på i og for seg kjent måte. Herved arbeider man f.eks. med vandig underklorsyrling, eller man kan anvende et middel som avgir underklorsyrling, som et N-klor-karboksylsyre-amid eller -imid, f.eks. N-klorsuccinimid, (jfr. US patent 3.057.886). Reaksjonen gjennomfører man i et iniert oppløs-ningsmiddel som et tertiært alkohol, f.eks. tert-butylalkohol, en eter f.eks. dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, eller et keton, f.eks. aceton, i nærvær av vann og eventuelt en syre. - Men tilleiringen kan også skje i et ikke-vandig medium. En særskilt fordelaktig utførelsesform er derved anvendelsen av laverealkyl-hypokloritter, i første rekke av tert-butylhypokloritt,

i tert-butylalkohol eller et inert, med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel, som et nitrohydrokarbon, f.eks. nitro-metan, vanligvis i nærvær av perklorsyre (jfr. DE patent 2.011.559).

Utgangsstoffene med formelen III henholdsvis deres 1,2-dihydroanaloger, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved avspaltning av vann og en 6a-fluor-llg-hydroksy-16g-metyl-17a-OCOR-3-okso-(androsta-1,4-dien hhv. androst-4-en)-17 -karboksylsyre-metylester f.eks. ved behandling med et egnet dehydratiseringsmiddel, som et syreklorid, f.eks. fosforoksyklorid eller metansulfonsyreklorid, i nærvær av en base, f.eks. pyridin. (I det ovenfor angitte utgangsstoff har R den tidliger angitte betydning.)

1,2-dehydrer ing ifølge fremgangsmåtevariant c) i henhold til oppfinnelsen kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved biologisk dehydreringsfremgangsmåter, f.eks. ved hjelp av mikroorganismene Corynebacterium simplex eller Septomyxa affinis eller deres enzymsystemer, eller med selendioksyd i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. tert-butylalkohol. Fortrinnsvis lar man dog 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzo-kinon innvirke flere timer, f.eks. 6-24 timer, ved temperaturer fra ca. 40°C til kokepunktstemperatur. Som reaksjonsmedium anvender man vanligvis organiske oppløsningsmidler,

f.eks. aromatiske hydrokarboner, som benzen eller xylen, laverealifatiske alkoholer, som etanol, propylalkohol eller tert-butylalkohol, laverealifatiske ketoner, som aceton eller 2-butanon, alifatiske estere, som etylacetat, eller cykliske etere, som dioksan eller tetrahydrofuran. Alle disse varianter er standardfremgangsmåter fra stereo-kjemien og de er dermed generelt kjente.

Utgangsstoffene med formelen IV kan f.eks. fås idet man

til en 6a-fluor-16g-metyl-17a-OCOR-3-okso-androsta-4,9(11)-dien-17g-karboksylsyre-metylester (hvilken er oppnåelig f.eks. ved dehydratiser ing av en tilsvarende 6ot-f luor-(lia eller llg)-hydroksy-16g-metyl-17a-OCOR-3-okso-androst-4-en-17g-karboksylsyre-metylester med metansulfonylklorid tilleirer elementene av underklorsyrling i den under fremgangsmåtevariant b) angitte måte. (I disse mellomprodukter har R den ovenfor angitte betydning.)

Forestringen (dvs. omvandling i metylesteren) ifølge fremgangsmåtevariant d) i henhold til oppfinnelsen kan utføres på i og for seg kjent måte fordelaktig slik at man behandler den frie syre med formel V med diazometan. Omsetningen gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, i en laverealkanol, fortrinnsvis f.eks. metanol, en eter, f.eks. dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, eller et halogenert laverealkan, f.eks. diklormetan eller kloroform, eller en blanding av flere slike oppløsningsmid-ler, ved en tempeatur mellom ca. -10 og ca. +30°C, hvorved fortrinnsvis diazometan tilsettes porsjonsvis enten i gass-formig tilstand (eventuelt ved hjelp av en inert drivgass, som argon eller nitrogen) eller i oppløsning, f.eks. i et av de nevnte oppløsningsmidler, til en oppløsning av syren (V). - En alternativ forestringsmetode består i behandling av den frie syre i et inert, organisk oppløsningsmiddel med et N,N<1->disubstituert O-metylisourinstoff, ved temperaturer mellom ca. 20° og ca. 100°C. Man kan derved også danne reagenset direkte i reaksjonsmediumet, idet man behandler f.eks. en metanolisk oppløsning av den frie syre (V) med et N,N,-disubstituert karbodiimid, som N,N,-dicykloheksyl-karbodiimid. Videre kan man også anvende konvensjonelle forestringsmetoder som behandling av den frie syre(V)

med metanol i overskudd under syrekatalyse (f.eks. av svovelsyre), behandling av et alkalimetallsalt, som natrium-, kalium- eller litiumsaltene, syren (V) med en metylester av en sterk syre, f.eks. med et metylhalogenid (som metyljodid eller metylbromid), dimetylsulfat eller et organisk sulfo-nat (som metyl-metansulfonat eller metyl-p-toluensulfonat), eller også ved behandling av et blandet anhydrid av syren V med metanol, eventuelt i nærvær av en base, spesielt en tertiær organisk base, som et tertiært amin (f.eks. trietyl-amin eller N-metylmorfolin) eller spesielt pyridinet eller et av dets homologer eller kinolin. Den andre syrekomponent til det blandede anhydrid av syren (V) kan være enten en uorganisk syre, som spesielt klorhydrogensyre, (i hvilket tilfelle kloridet av syren V foreligger), men også en organisk syre, som spesielt trifluoreddiksyre eller også en laverealkankarboksylsyre, spesielt en med formelen RCOOH, hvor R har den ovenfor angitte betydning. Slike blandede anhydrider av syren (V) med de nevnte organiske syrer kan eventuelt foreligge som primærprodukter i reaksjonsblandingen, hvilke fås analogt fremgangsmåtevariant e) f.eks.

ved acylering av 6a-fluor-9ct-klor-llB,17ct-dihydroksy-16B-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17B-karboksylsyre (VIA)

(eller et på 11B-hydroksylet beskyttet derivat derav) med et anhydrid med formelen (R-CO) 20 (VHA) eller R-CO-0-CO-CF3 (VIIB), hvor R har den ovenfor angitte betydning. Forestringen ifølge fremgangsmåtevariant d) ifølge oppfinnelsen skjer da senere ved behandling av den råe reaksjonsblanding med metanol, som fortrinnsvis anvendes i et slikt overskudd at den samtidig også er i stand til å spalte det uforbrukte acyler ingsreagens (VHA hhv. VIIB). Denne for estr ingsvar iant kan man gjennomføre så vel under sur som også basisk katalyse.

Utgangsstoffer med formel V kan fås på i og for seg kjent måte, f.eks. ved den oksidative sidekjede-avbygning av et tilsvarende 21-hydroksy-20-keton av pregna-rekken, dvs.

et 6a-fluor.-9a-klor-lie,21-dihydroksy-16 3-metyl-17a-OCOR-pregna-1,4-dien-3,20-dion (IX), hvor R har den ovenfor nevnte betydning. Den sistnevnte forbindelse kan igjen, såfremt den ikke er kjent, på kjent måte fås utgående fra 6a-fluor-9a-klor-113,17a,21-trihydroksy-16g-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (IXA), idet man omdanner dette ved hjelp av en laverealkyl-orto-ester av en karboksylsyre R-COOH (VII) i den tilsvarende 17a,21-ortoester av det sistnevnte triol (i hvilket det tredje oksygenatom til denne ortoester bærer det opprinnelige laverealkyl) og overfører denne ved en forsiktig hydrolyse i henhold til en tradisjonell gene-rell fremgangsmåte i den ønskede 17-monoester. - Den oksidative avbygning av hydroksyacetyl-sidekjeden til forbindelsene med formelen (IX) skjer på i og for seg kjent,>,i metodisk optimert måte med dertil egnede glykolspaltende oksydasjonsmidler, samt spesielt med perjodsyre eller dens salter, fortrinnsvis organiske salter, hvilke dannes i reaksjonsblandingen ved tilsetning av en base, som pyridin. Omsetningen skjer hensiktsmessig i nærvær av vann i et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, tert-butylalkohol eller etylenglykol-mono(metyl eller etyl)-eter, eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran. Likeledes kan man også oksydere med et derivat av vismutpentoksyd, som et alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kalium-, -vismutat, fortrinnsvis i eddiksyre og spesielt i vandig eddiksyre.

Denne oksydative avbygning av hydroksyacetyl-sidekjeden kan man også anvende for fremstillingen av utgangsstoffer til andre fremgangsmåtevarianter (f.eks. a, b, c og e), idet man alltid substituerer i en i ringen A eller C på egnet måte, spalter sidekjeden til forbindelsen med formelen (IX) analoge 21-hydroksy-20-okso-derivat og omdanner den dannede frie 173-karboksylsyre under de ovenfor omtalte betingelser til fremgangsmåtevarianten d) i henhold til oppfinnelsen i metylesteren. Særskilt å omtale er f.eks. derivater som adskiller seg i ringen C med 9g,llg-oksidogruppen, 9(11)-dobbeltbindingen eller den beskyttede 11 g-hydroksylgruppe og/eller i ringen A med den mettede 1,2-binding av pregnan-forbindelser med formelen (IX). - Med perjodsyre eller dens salter kan man på analog måte også oksydere triolet (IXA) eller et på llg-hydroksy beskyttet analog derav til 6a-fluor-9a-klor-llg,17a-dihydroksy-16 g-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17g-karboksylsyre (VIA) hhv. dens 11-0-beskyttede derivat, hvilket kan finne anvendelse som utgangsstoffer , eller mellomprodukter i fremgangsmåtevarianter e) hhv. f).

Acyleringen av 17a-hydroksylet ifølge fremgangsmåtevariant

e) i henhold til oppfinnelsen skjer på i og for seg kjent måte ved omsetning av esteren VI med den aktuelle syre

R-COOH (VII) eller fortrinnsvis med et funksjonelt derivat derav, som et halogenid, f.eks. klorid, eller spesielt et anhydrid, f.eks. et symmetrisk anhydrid med formelen (R-CO^O (VHA) eller et blandet anhydrid av typen R-CO-0-COCF3 (VIIB), hvorved R har den ovenfor angitte betydning. Man kan også acylere i nærvær av en sur katalysator, som p-toluen-sulfon-syre, sulfosalicylsyre, perklorsyre eller en sur ionebytter av typen "Amberlite" IR 120 som reaksjonsmedium tjener derved vanligvis et cyklisk hydrokarbon, som benzen eller toluen eller et klorert alifatisk hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform. Hensiktsmessig arbeider man med overskudd av anhydrid ved temperaturer mellom ca. 20° til ca. 100°C. Fortrinnsvis acylerer man under basisk katalyse, spesielt

i nærvær av en sterk organisk base, som fortrinnsvis 4-dimetyl-amino-pyridin, som acyleringsmiddel anvender man hensiktsmessig et symmetrisk anhydrid (VHA) og som oppløsningsmiddel henholdsvis fortynningsmiddel f.eks. en heteroaromatisk base, som kinolin eller pyridin eller fortrinnsvis disses homologer, samt også cykliske etere, som tetrahydrofuran, eller klorerte alifatiske hydrokarboner, som kloroform eller metylenklorid, reaksjonstemperaturen ligger vanligvis mellom ca. 0° til ca. 50°C, hensiktsmessig ved værelsestemperatur eller litt derunder.

Utgangsstoffene med formelen VI er oppnåelig f.eks. ved tradisjonell metylering (f.eks. ved forestringen ifølge fremgangsmåtevarianten d) av den frie syre (VIA), hvilken er tilgjengelig ved den ovenfor beskrevne oksydasjon av triolet (IXA) av pregnan-rekken.

Avspaltningen av en beskyttelsesgruppe av 11g-hydroksyl ifølge fremgangsmåtevariant f) i henhold til oppfinnelsen skjer på i og for seg kjent måte under hensyn av de spesifikke egenskaper av den aktuelle beskyttelsesgruppe.

Til beskyttelse av 113-hydroksylgruppen i forbindelse med foreliggende oppfinnelse egner seg f.eks. lett avspaltbare estergrupper (acylgrupper), som formyl, kloracetyl og i første rekke trifluoracetyl eller i første rekke, lett avspaltbare etergrupper, spesielt en tri(alkyl eller aryl)-silyl-, fortrinnsvis tr i (laverealkyl)silyl-, som trimetyl-silyl- eller tert-butyldimetylsilylgruppen.

Som bekjent skjer avspaltningen av estergruppene særskilt lett under solvolytiske, f.eks. alkoholytiske eller hydrolytiske betingelser med basiske midler som med alkalimetall-eller jordalkalimetallsalter av svake uorganiske syrer (f.eks. med hydrokarbonatet, spesielt natrium- eller kalium-hydrokarbonat) eller organiske karboksylsyrer (f.eks. med formiater eller acetater, spesielt kaliumformiat eller kaliumacetat), men også med heteroaromatiske baser, f.eks. pyridin eller kollidin, i et egnet, f.eks. alkoholisk, som metanolisk, eller vandig-alkoholisk medium. En foretrukket utførelsesart av solvolysen får 11-trifluoracetyloksygruppen er beskrevet f.eks. i DE patent 1.593.519, ved hvilken den forestrede hydroksygruppe i 17a-stilling forblir uomsatt. Man arbeider herved slik at man behandler ll<g->trifluor-acetyloksy-forbindelsen i en laverealkanol med saltet av en syre, hvis pK a-verdi ligger i området fra ca. 2,3 til ca. 7,3, som med et alkalimetallazid (f.eks. natrium- eller kaliumazid) eller alkalimetallformiat (f.eks. natrium- eller kaliumformiat), hvorved dettes salt kan foreligge kun i katalytiske mengder1. Videre kan man også avspalte llg-tri-fluoracetylgruppen ved behandling med silikagel ifølge den i DE off.skrift 2.144.405 beskrevne fremgangsmåte.

Disse lett avspaltbare estergrupper blir hensiktsmessig innført allerede i tidligere fortrinn ved syntesen i utgangsstoffene, spesielt i forbindelser av pregnan-rekken før den oksydative avbygning av hydroksyacetyl-sidekjeden. Inn-føringen utføres på i og for seg kjent måte, spesielt ved acylering med et tilsvarende anhydrid, som trifluoreddiksyreanhydrid, kloreddikanhydrid eller blandet anhydrid av maur-syren og eddiksyren, fortrinnsvis i en heteroaromatisk base, som pyridin, og fordelaktig ved en temperatur som ikke er høyere enn værelsestemperaturen.

Avspaltningen av 11-0-trialkylsilyl-gruppene i henhold til oppfinnelsen skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hydrolyse under katalyse med svakt sure midler og betingelser, under hvilke den foresterede hydroksylgruppe i 17a-stilling, samt metoksykarbonylgruppen i 17g-stillingen forblir upåvirket, f.eks. ved innvirkning av trifluoreddiksyre i nærvær av vann i et med vann blandbart organisk oppløs-ningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol eller tert-butylalkohol, eller en eter, f.eks. 2-(metoksy- eller etoksy)-etanol, tetrahydrofuran eller dioksan, videre også ved innvirkningen av vandig oksalsyre i disse oppløsningsmidler eller også i vandig maursyre eller eddiksyre alene, ved temperaturer fra ca. 0-50°C, fortrinnsvis i nærheten av vær elsestempeiratur. - Fortrinnsvis kan denne avspaltning også skje med høy selektivitet med fluorid-ione, hhv. med midler som avgir fluorid-ioner, eksempelvis med fluorider av kvaternære baser, som spesielt tetraetylammoniumfluorid ifølge en av de kjente generelle fremgangsmåter, som oppløsningsmidler kan tjene f.eks. de ovenfor omtalte laverealkanoler og etere, men også dimetylformamid og heteroaromatiske baser av typen pyridin. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis ved ca. 0-50°C, fortrinnsvis i området av værelsestemperaturen.

Hensiktsmessig blir llg-hydroksylet beskyttet av en tri-alkylsilylgruppe i et tidligere syntesestadium, for å

kunne foreta omdannelser, i hvilke eventuelt kan påvirke det frie llg-hydroksyl, som f.eks. acyleringen av 17a-hydroksylet, spesielt under mer kraftige betingelser. Innføringen av beskyttelsesgruppen skjer f.eks. ved behandling med en egnet forbindelse med fritt llg-hydroksyl med et trialkylsilylhalogenid, samt spesielt trimetylsilyl-

klorid eller tert-butyldimetylsilylklorid, fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, som spesielt dietylamin eller piperidin, og i en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-di-(metoksy eller etoksy)-etan eller dietyleter, eller en heteroaromatisk base, f.eks. pyridin eller disses homologer, som reaksjonsmedium ved temperaturer fra ca. 0-50°C, fortrinnsvis ved og under værelsestemperaturen. I til-knytning til denne innføring av beskyttelsesgruppen kan de ønskede omdannelser skje, som spesielt acyleringen av 17a-hydroksylet, men også den hydrolytiske frigjøring av en acylert 21-hydroksylgruppe, oksydativ avbygning av hydroksyacetyl-sidekjeden, 1,2-dehydrering og/eller forestring av 170-karboksylet, som alle er gjennomførbar under slike betingelser, hvilke lar beskyttelsesgruppen være uskadd,

som bekjent er denne gruppe særskilt bestandig under basiske betingelser.

Til det umiddelbare utgangsstoff for den foreliggende fremgangsmåtevariant f), en 11g-trialkylsilyloksyv6a-fluor-9a-klor-16 g-metyl-17a-0C0R-3-okso-androsta-1,4-dien-17g-karboksylsyre-metylester (VIIIA), hvor R har den ovenfor angitte betydning, kan man oppnå på forskjellige måter f.eks. i en typisk sekvens på følgende måte: 21-acetoksy-6a-fluor-9a-klor-11g,17a-dihydroksy-16g-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion blir behandlet med et trialkylsilylklorid under basiske betingelser (hvorved selektivt kun 11g-hydroksylet blir foretret), og i det oppnådde beskyttede mellomprodukt blir etter hverandre det acylerte 21-hydroksyl frigjort ved mildt, basisk hydrolyse, hydroksyacetyl-sidekjeden spaltet med perjodsyre, det frie 17a-hydroksyl acylert (fortrinnsvis under basisk katalyse) fluoracetylgruppen ved behandling med silikagel ifølge den i DE off.skrift 2.144.405 beskrevne fremgangsmåte.

Disse lett avspaltbare estergrupper blir hensiktsmessig innført allerede i tidligere fortrinn ved syntesen i utgangsstoffene, spesielt i forbindelser av pregnan-rekken før den oksydative avbygning av hydroksyacetyl-sidekjeden. Inn-føringen utføres på i og for seg kjent måte, spesielt ved acylering med et tilsvarende anhydrid, som trifluoreddiksyreanhydrid, kloreddikanhydrid eller blandet anhydrid av maur-syren og eddiksyren, fortrinnsvis i en heteroaromatisk base, som pyridin, og fordelaktig ved en temperatur som ikke er høyere enn værelsestemperaturen.

Avspaltningen av 11-0-trialkylsilyl-gruppene i henhold til oppfinnelsen skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hydrolyse under katalyse med svakt sure midler og betingelser, under hvilke den foresterede hydroksylgruppe i 17a-stilling, samt metoksykarbonylgruppen i 173-stillingen forblir upåvirket, f.eks. ved innvirkning av trifluoreddiksyre i nærvær av vann i et med vann blandbart organisk oppløs-ningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol eller tert-butylalkohol, eller en eter, f.eks. 2-(metoksy- eller etoksy)-etanol, tetrahydrofuran eller dioksan, videre også ved innvirkningen av vandig oksalsyre i disse oppløsningsmidler eller også i vandig maursyre eller eddiksyre alene, ved temperaturer fra ca. 0-50°C, fortrinnsvis i nærheten av værelsestemperatur. - Fortrinnsvis kan denne avspaltning også skje med høy selektivitet med fluorid-ione, hhv. med midler som avgir fluorid-ioner, eksempelvis med fluorider av kvaternære baser, som spesielt tetraetylammoniumfluorid ifølge en av de kjente generelle fremgangsmåter, som oppløsningsmidler kan tjene f.eks. de ovenfor omtalte laverealkanoler og etere, men også dimetylformamid og heteroaromatiske baser av typen pyridin. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis ved ca. 0-50°C, fortrinnsvis i området av værelsestemperaturen.

Hensiktsmessig blir llg-hydroksylet beskyttet av en tri-alkylsilylgruppe i et tidligere syntesestadium, for å

kunne foreta omdannelser, i hvilke eventuelt kan påvirke det frie ll<g->hydroksyl, som f.eks. acyleringen av 17a-hydroksylet, spesielt under mer kraftige betingelser. Innføringen av beskyttelsesgruppen skjer f.eks. ved behandling med en egnet forbindelse med fritt ll<g->hydroksyl med et trialkylsilylhalogenid, samt spesielt trimetylsilyl-

klorid eller tert-butyldimetylsilylklorid, fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, som spesielt dietylamin eller piperidin, og i en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-di-(metoksy eller etoksy)-etan eller dietyleter, eller en heteroaromatisk base, f.eks. pyridin eller disses homologer, som reaksjonsmedium ved temperaturer fra ca. 0-50°C, fortrinnsvis ved og under værelsestemperaturen. I til-knytning til denne innføring av beskyttelsesgruppen kan de ønskede omdannelser skje, som spesielt acyleringen av 17a-hydroksylet, men også den hydrolytiske frigjøring av en acylert 21-hydroksylgruppe, oksydativ avbygning av hydroksyacetyl-sidekjeden, 1,2-dehydrering og/eller forestring av 17g-karboksylet, som alle er gjennomførbar under slike betingelser, hvilke lar beskyttelsesgruppen være uskadd,

som bekjent er denne gruppe særskilt bestandig under basiske betingelser.

Til det umiddelbare utgangsstoff for den foreliggende fremgangsmåtevariant f), en llg-trialkylsilyloksyz6a-fluor-9a-klor-16 g-metyl-17a-OCOR-3-okso-androsta-1,4-dien-17g-karboksylsyre-metylester (VIIIA), hvor R har den ovenfor angitte betydning, kan man oppnå på forskjellige måter f.eks. i en typisk sekvens på følgende måte: 21-acetoksy-6a-fluor-9a-klor-11g,17a-dihydroksy-16g-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion blir behandlet med et trialkylsilylklorid under basiske betingelser (hvorved selektivt kun llg-hydroksylet blir foretret), og i det oppnådde beskyttede mellomprodukt blir etter hverandre det acylerte 21-hydroksyl frigjort ved mildt, basisk hydrolyse, hydroksyacetyl-sidekjeden spaltet med perjodsyre, det frie 17a-hydroksyl acylert (fortrinnsvis under basisk katalyse)

og 17°°-karboksylet forestret (f.eks. med diazometan).

Det samme utgangsstoff (VIIIA) er oppnåelig også på en

annen fordelaktig fremgangsmåte, som samtidig er et utfyl-lende alternativ til fremgangsmåtevarianten e), og det ved at man i 6a-fluor-9ct-klor-llg,17a-dihydroksy-163-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 3-karboksylsyre-metylester (VI) innfører først en trialkylsilyl-beskyttelsesgruppe under de ovenfor omtalte betingelser, deretter acylerer ifølge fremgangsmåtevariant e) 17a-hydroksylet og til sist avspalter beskyttelsesgruppen ifølge den foreliggende fremgangsmåtevariant f).

De umiddelbare utgangsstoffer for alle fremgangsmåtevarianter a-f, dvs. forbindelser II til VI og VIII, er tilgjengelige av kjente analoge substituerte fortrinn av pregnan-rekken ikke bare ved de ovenfor spesifikt, beskrevne syntetiske sekvenser, men også ved andre hensiktsmessige kombinasjoner av den oksidative avbygning av hydroksyacetyl-sidekjeden og de under a-f beskrevne generelle fremgangsmåter. Ved alle disse omvandlinger, samt ved de ovenfor omtalte fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen som slike, blir fortrinnsvis anvendt reaksjonsmidler og mellomprodukter som fører til de særskilt fremhevede, spesielt de spesifikt nevnte slutt-produkter og mellomprodukter.

Såfremt ikke annet er spesifikt definert forstås i beskrivelsen med betegnelsen "lavere" i forbindelse med en hydrokarbonrest en slik med høyst 7 karbonatomer.

De nye ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel (A) kan administreres i form av farmasøytiske sammensetninqer oq preparater for mennesker oy dyr,

som inneholder dem i en terapeutisk virksom mengde

som aktiv substans sammen med et farmasøytisk bæreiaiddel. Som bærer anvender man organiske eller uorganiske

stoffer, som fremfor alt er egnet for den topiske administrering eller inhaler ingsadministr er i-igen, f.eks. i form av en aerosol, mikropulverisert pulver eller en finfordelt oppløsning. For dannelse av disse kommer på tale slike stoffer som ikke reagerer med de nye forbindelser, som f.eks. vann, gelatiner, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, benzylalkohol, gummi, polyalkylengly-koler, vaselin, kolesterin og andre kjente legemiddelbærere. De farmasøytiske preparater og sammensetninger kan foreligge spesielt i flytende eller halvflytende form som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver eller kremer. Eventuelt

er disse farmasøytiske preparater sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer som konserveringsmidler, stabiliserings-midler, fukte- eller emulgeringsmidler. De kan også ytterligere inneholde andre terapeutiske verdifulle eller biologisk virksomme stoffer.

I første rekke kommer det på tale topiske, anvendbare farmasøytiske preparater, som kremer, salver, pastaer,

skum, tinkturer og oppløsninger, som inneholder

fra ca. 0,001% til ca. 0,5%, fortrinnsvis ca. 0,005 til ca. 0,05%, av virkestoffet.

Kremer er olje-i-vann-emulsjoner, som inneholder mer enn

50% vann. Som oljeholdig grunnmasse anvender man i første rekke fettalkoholer, f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearyl-alkohol, fettsyre, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste voks, f.eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bivoks, og/eller hydrokarboner, f.eks. vaselin (petro-latum) eller parafinolje. Som emulgatorer kommer på tale overflateaktive substanser med overveiende hydrofile egenskaper, som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fettsyreestrer av polyalkoholer eller etylenoksydaddukter

derav, som polyglycerinfettsyreester eller polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreester ("Tweens"), videre polyoksyetylen-fettalkoholeter eller -fettsyreester, eller tilsvarende ioniske emulgatorer, som alkalimetallsalter av fettalkohol-sulfater, f.eks. natriumlaurylsulfat, natriumcetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man vanligvis anvender i. nærvær av fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol eller stearyl-alkohol. Tilsetninger til vannfasen er bl.a. midler som minsker uttørringen av kremene, f.eks. polyalkohol, som glycerin, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler videre konserveringsmidler og aromastoffer.

Salver er vann-i-olje-emulsjoner som inneholder inntil 70%, fortrinnsvis dog fra ca. 20% til ca. 50% vann eller vandig fase. Som fettfase kommer i første rekke på tale hydrokarbon, f.eks. vaselin, parafinolje og/eller våtparafiner,

som inneholder for forbedring av vannbindingsevnen fortrinnsvis egnede hydroksyforbindelser, som fettalkoholer eller ester derav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoholer, henholdsvis ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile substanser som sorbitan-fettsyreestere ("Spans"), f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetninger tii vannfasen er bl.a. fukteholdemidler, som polyalkoholer, f.eks. glycerin, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol, samt konserveringsmidler og aromastoffer.

Fettsalver er vannfrie og inneholder som grunnmasse spesielt hydrokarboner, f.eks. parafin, vaselin og/eller flytende parafiner, videre naturlige eller partiell-syntetiske fett, f.eks. kokosfettsyretriglycerid, eller fortrinnsvis herdede oljer, f.eks. hydrert jordnøtt- eller risinusolje, videre fettsyrepartialester av glycerin, f.eks. glycerinmono- og -distearat, samt f.eks. de i forbindelse med salvene omtalte fettalkoholer, emulgatorer og/eller tilsetninger som øker vannopptaksevnen.

Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddeler som metalloksyder (f.eks. titandioksyd eller sinkoksyd), videre talkum og/eller aluminiumsilikater som har til oppgave å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter.

Tinkturer og oppløsninger inneholder oftest en vandig-

etanolisk grunnmasse, som er blandet med bl.a. polyalko-

holer, f.eks. glycerin, glykoler, og/eller polyetylenglykol,

som fukteholdemiddel for minskning av fordunstning og til-bakefettende substanser, som fettsyreestere av lavere polyetylenglykoler, dvs. i vandig blanding oppløselige, lipo-

file substanser som erstatning for den av huden med eta-

nolet uttrekte fettsubstanser, og, dersom nødvendig, andre hjelpe- og tilsetningsmidler.

Som farmasøytiske sammensetninger for administrering røed

inhalering av aerosoler eller sprayer er egnet f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av virkestof-

fet med formel A ifølge oppfinnelsen med et egnet farmasøy-

tisk godtagbart oppløsningsmiddel, som spesielt etanol og vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler. De kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpe-

stoffer som ikke-ioniske eller anioniske overflateaktive midler, emulgatorer og stabilisatorer, samt virkestoffer av annen art og er blandet fremfor alt hensiktsmessig med en drivgass, som en inertgass under forhøyet trykk eller spesielt med en lett flyktig, fortrinnsvis under normalt atmosfærisk trykk under den vanlige værelsestemperatur

(f.eks. mellom ca. -30 og +10°C) kokende væske, som et minst delvis fluorert polyhalogenert laverealkan, eller en blanding av slike væsker. Slike farmasøytiske sammensetninger hvilke overveiende anvendes som mellomprodukter eller

forrådsblandinger for fremstillingen av tilsvarende lege-

middel i ferdig form, inneholder virkestoffet vanligvis i en konsentrasjon fra ca. 0,01 til ca. 5 vekt-%, spesielt fra ca. 0,1 til ca. 1 vekt-%. For fremstillingen av lege-

midler i ferdig form blir en slik farmasøytisk sammenset-

ning fylt i egnede beholdere, som flakonger og trykkflasker, hvilke er forsynt med en for slike formål egnet sprøyte-innretning hhv. ventil. Ventilen er fortrinnsvis konstru-ert som en doseringsventil som ved betjening frigjør en forutbestemt mengde av væsken, tilsvarende en forutbestemt dose av virkestoffet. Ved fremstilling av den ferdige legemiddelform kan man også arbeide slik at man separat fyller i beholderne tilsvarende mengder av den som forråds-oppløsning foreliggende farmasøytiske sammensetning og drivmidlet.

Skum blir administrert av trykkbeholdere og er i aerosol-form foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner, hvorved anvendes halogener te hydrokarboner, som klor fluorlavere-alkaner (f.eks. diklordifluormetan og diklortetrafluoretan) som drivmiddel. Som oljefase anvender man bl.a. hydrokarboner, f.eks. parafinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyristat og/eller andre vokser. Som emulgatorer anvender man bl.a. blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper, som poly-oksyetylen-sorbitan-fettsyreestere ("Tweens") og slike med overveiende lipofile egenskaper som sorbitanfettsyreester ("Spans"). Dertil kommer de vanlige tilsetninger, som konserveringsmidler.

Fremstillingen av de topisk anvendbare farmasøytiske sammensetninger og preparater skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppløsning eller suspendering av virkestoffet i grunnmassen eller i en del derav, dersom nødvendig. Ved forarbeidelsen av virkestoffet som oppløsning blir denne som regel oppløst før emulgeringen i en av de to faser. Ved forarbeidelse som suspensjon blir de etter emulgeringen blandet med en del av grunnmassen og deretter tilsatt resten av formuleringen.

Doseringen av virkestoffet, f.eks. de ovenfor som særskilt fremhevede forbindelser, skjer i prinsipp på lignende måte som for slike anerkjente topiske anti-inflammatorika av corticoid-typen, innbefattet inhaleringspreparater, dem hengder dog også på sin side av arten, kroppsvekt, alder og individuell tilstand til det varmblodige vesen, og på den andre side av applikasjonsmåte. En egnet dose kan bestemmes ved rutinetest på kjent måte for hvert individuelt tilfelle.

I de etterfølgende eksempler blir den praktiske gjennomføring av den foreliggende oppfinnelse ytterligere nærmere illustrert uten å begrense den derved i dens omfang. Temperaturer er ovenfor og etter-følgende angitt i grader Celcius. Når ikke spesifikt betegnet er oppløsningsmiddelblandinger angitt i volum-% eller i volum:volum-forhold. Oppløsninger av fettstoffer er angitt i vekt-%, dvs.

som vekt av faststoffet (i g) i volumdeler (i ml)

av oppløsningen.

I

I

ning fylt i egnede beholdere, som flakonger og trykkflasker, hvilke er forsynt med en for slike formål egnet sprøyte-innretning hhv. ventil. Ventilen er fortrinnsvis konstru-ert som en doseringsventil som ved betjening frigjør en forutbestemt mengde av væsken, tilsvarende en forutbestemt dose av virkestoffet. Ved fremstilling av den ferdige legemiddelform kan man også arbeide slik at man separat fyller i beholderne tilsvarende mengder av den som forråds-oppløsning foreliggende farmasøytiske sammensetning og drivmidlet.

Skum blir administrert av trykkbeholdere og er i aerosol-form foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner, hvorved anvendes halogener te hydrokarboner, som klorfluorlavere-alkaner (f.eks. diklordifluormetan og diklortetrafluoretan) som drivmiddel. Som oljefase anvender man bl.a. hydrokarboner, f.eks. parafinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyristat og/eller andre vokser. Som emulgatorer anvender man bl.a. blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper, som poly-oksyetylen-sorbitan-fettsyreestere ("Tweens") og slike med overveiende lipofile egenskaper som sorbitanfettsyreester ("Spans"). Dertil kommer de vanlige tilsetninger, som konserveringsmidler.

Fremstillingen av de topisk anvendbare farmasøytiske sammensetninger og preparater skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppløsning eller suspendering av virkestoffet i grunnmassen eller i en dei derav, dersom nødvendig. Ved forarbeidelsen av virkestoffet som oppløsning blir denne som regel oppløst før emulgeringen i en av de to faser. Ved forarbeidelse som suspensjon blir de etter emulgeringen blandet med en del av grunnmassen og deretter tilsatt resten av formuleringen.

Doseringen av virkestoffet, f.eks. de ovenfor som særskilt fremhevede forbindelser, skjer i prinsipp på lignende måte som for slike anerkjente topiske anti-inflammatorika av corticoid-typen, innbefattet inhaleringspreparater, dem hengder dog også på sin side av arten, kroppsvekt, alder og individuell tilstand til det varmblodige vesen, og på den andre side av applikasjonsmåte. En egnet dose kan bestemmes ved rutinetest på kjent måte for hvert individuelt tilfelle.

I de etterfølgende eksempler blir den praktiske gjennomføring av den foreliggende oppfinnelse ytterligere nærmere illustrert uten å begrense den derved i dens omfang. Temperaturer er ovenfor og etter-følgende angitt i grader Celcius. Når ikke spesifikt betegnet er oppløsningsmiddelblandinger angitt i volum-% eller i volum:volum-forhold. Oppløsninger av fettstoffer er angitt i vekt-%, dvs.

som vekt av faststoffet (i g) i volumdeler (i ml)

av oppløsningen.

Eksempel 1

En oppløsning av 1,340 g 9B,llf3-epoksy-6ot-fluor-17a-hydroksy-16f$-metyl-3-okso-androsta-l, 4-dien-17 g-karboksylsyr e-metylester-17-propionat i 66 ml kloroform blir mettet ved vanlig temperatur under omrøring med tørr klorhydrogen. Etter 4 timers innvirkning fortynner man med 200 ml metylenklorid og utryster i rekkefølge med 100 ml frisk fremstilt IM ammoniumhydrogenkarbonatoppløsning, 2 ganger med 40 ml 0,5M ammoniumhydrogenkarbonatoppløsning og 5 ganger med 40 ml vann. De organiske faser ble forenet, tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, tilslutt under flere ganger tilsetning av eter. Man får ca. 1,5 g krystallint råprodukt som oppløses i 50 ml metylenklorid og renses på en i metylenklorid tilberedt kolonne av 250 g kiselgel (0,063-0,200 mm, passivisert med 10% vann) under anvendelse av metylenklorid-etylacetat-blandinger med økende etylacetat-innhold. Av de med metylenklorid-etylacetat (95:5) eluerte, tynnsjikts-kromatografiske enhetlige deler får man ved krystallisasjon av eter 1,12 g rent 9ct-klor-6a-f luor-11 B, 17a-dihydroksy-16B-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 g-karboksylsyre-metylester-17-propionat med smeltepunkt 222-224°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 9B,11g-epoksy-6a-fluor-17a-hydroksy-16 B-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 B-karboksylsyre-metylester-17-propionat kan fremstilles som følgende: a) En oppløsning av 19,50 g 9B,HB_epoksy-6a-f luor-17a, 21-dihydroksy-16 B-metyl-pregna-1,4-dien-3 , 20-dion (se CA. 97

(11), 092636, Registry-No. 82662-44-0, oppnåelig også av

det tilsvarende 17,21-diacetat, se US patent 4.346.037 ved

hydrolyse med kaliumkarbonat i vandig metanol) og 1,0 g p-toluensulfonsyre i 100 ml dimetylformamid og 25 ml orto-propionsyre-trietylester omrører man 4 timer ved 20-23°C, tilsetter oppløsningen deretter med 8,2 ml pyridin, fortynner reaksjonsblandingen med 3000 ml metylenklorid og utryster med 5 x 200 ml vann, under tilbakeekstraksjon med 5 x 400 ml metylenklorid. Den oppsamlede metylenklorid-oppløsningen tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved mot slutten tilsettes ofte eter. Det nesten fargeløse, krystallinske residuum av 9g,118-epoksy-6a-fluor-17a,21-dihydroksy-16 g-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-(etyl-ortopropionat) blir videreforarbeidet uten rensning.

b) Det dannede råprodukt (23,4 g) blir opptatt i 3600 ml etanol, tilsatt en oppløsning av 12,60 g oksalsyre-dihydrat

i 200 ml etanol og 200 ml vann, og det hele blir omrørt 20 timer ved 20-23°C. Herpå avkjøler man reaksjonsoppløsningen til 0-3°C og tildrypper under omrøring 1700-1750 ml 0,1N kaliumhydrogenkarbonatoppløsning inntil pH-verdien er 5,0-5,5. Man inndamper reaksjonsmassen deretter i vakuum til et sluttvolum av ca. 1000 ml og opptar det utskilte hydro-lyseprodukt i totalt 3600 ml metylenklorid. Det med totalt 1200 ml 0,1N ammoniumhydrogenkarbonatoppløsning og 1200 ml vann vaskede ekstrakt blir tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det dannede råprodukt blir oppløst i 62,5 ml metylenklorid for fraskillelse av det meddannede 21-monopropionat og kromatografert etter behandling på en i metylenklorid tilberedt kolonne av 2500 g kiselgel (0,063-0,200 mm, passivisert med 10% vann). Ved eluering med hver gang 3750 ml toluen-etylacetat-blanding (75:25), (70:30), (65:35) og (60:40) fås tilsammen 19,3 g av den sterke polare komponent. Ved omkrystallisering av eter under anvendelse av metylenklorid som oppløsningsformidler får man 18,15 g rent 96,118-epoksy-6a-fluor-17ct,21-dihydroksy-16g-metyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat med smeltepunkt 180-182°C.

c) En oppløsning av 4,465 g 9 3,113~epoksy-6a-f luor-17a, 21-dihydroksy-16 3-metyl-pregna-l,4-dien-3, 20-dion-17-propionat

i 160 ml metanol ble tilsatt med 40 ml mettet metanolisk kopper(II)acetat-oppløsning og overledet med oksygen under omrøring. Etter 2 1/4 timer tilsetter man 80 ml 0,05M oppløsning av dinatriumsaltet av etylendiamin-tetraeddik-syre i vann og inndamper det hele i vakuum til et restvolum av ca. 80 ml. Under tilsetning av totalt 180 ml vann blir metanolet restløst fjernet i vakuum ved 45-50°C badtemperatur og tilslutt konsentrert til ca. 50 ml. Etter oppstil-ling ved 0°C og skraping med en glasstav blir det krystallinske produkt samlet på et filter, utvasket med iskaldt vann og tørket ved vanlig temperatur over kalsiumklorid. Man får således 4,60 g 98,H3-epoksy-6a-fluor-17ct-hydroksy-16 B-metyl-3,20-diokso-pregna-l,4-dien-21-al-17-propionat med smeltepunkt 94-96°C.

d) 4,60 g 93,118-epoksy-6a-fluor-17a-hydroksy-16B-metyl-3,20-diokso-pregna-l,4-dien-21-al-17-propionat overheller

man med 100 ml metylenklorid og tilsetter under utelukkelse av fuktighet i argonatmosfære 10 g 3-klor-perbenzensyre. Etter 8 timers omrøring ved vanlig temperatur er intet edukt mer påvisbar ved hjelp av tynnsjiktskromatografi.

Den gule oppløsning blir fortynnet med 400 ml eter og 1500 ml metylenklorid-eter (1:4), tilsatt med ca. 100 g is og herpå blir det overskytende oksydasjonsmiddel ødelagt ved rystning med 600 ml iskald 0,2M natriumjodidoppløsning,

120 ml IN eddiksyre og 600 ml 0,2M natriumtiosulfatoppløs-ning. Deretter vaskes med mettet natriumsulfatoppløsning. De vandige uttrekk blir etterekstrahert med metylenklorid-eter (1:4)-blanding og den organiske fase blir forenet med hovedoppløsningen. Etter tørking med natriumsulfat og. filtrering inndamper man til et restvolum av ca. 400 ml, avkjøler konsentratet til 0-3°C og tilsetter med iskald ca. 0,5M eterisk diazometanoppløsning (totalt ca. 140 ml) inntil den bleke gulfarge er bestandig under 30 minutter. Ved inndamping under forminsket trykk får man et oljeholdig

residuum som oppløses i 125 ml toluen og kromatograferes på en i toluen tilberedt kolonne av 500 g kiselgel (0,063-

0,200 mm, passivisert med 10% vann). Ved eluering med toluen-etylacetat (97,5:2,5)- og (90:10)-blanding og krystallisasjon av de med metylenklorid-eter-blandinger oppsamlede rene andeler av eter, får man totalt 2,70 g 93,116-epoksy-6ct-f luor-17a-hydroksy-16 8-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 3-karboksylsyre-metylester-17-propionat med smeltepunkt 203-205°C. På analog måte kan også fås 17-acetatet og 17-pivalatet av de under a-e omtalte mellomprodukter.

Eksempel 2

Til en oppløsning av 3,00 g 9a-klor-6a-fluor-113,17a-dihydroksy-16 3-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 S-karboksylsyre-17-propionat (råprodukt inneholdende 3-klorbenzosyre,

se nedenfor) i 250 ml eter tilsetter ved 0-3°C langsomt 7 5 ml ca. 0,5M-oppløsning av diazometan i eter, hvorved den gule farge tilslutt er bestandig. Etter ytterligere en halv time inndampes oppløsningen under forminsket trykk,

det oljeholdige residuum oppløses i lite metylenklorid-

toluen (1:1) og opptrekkes under etterspyling med toluen på en i toluen tilberedt kolonne av 180 g kiselgel 0,063-

0,200 mm, og kolonnen elueres med toluen-etylacetat (4:1).

Etter et lite forløp som inneholder 60 mg av det i 6-stil-

ling epimere 9a-klor-6B-fluor-113,17a-dihydroksy-163-nietyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 3-karboksylsyre-metylester-17-

propionat, smeltepunkt 214-218°C (av eter-petroleter),

følger fraksjoner av hovedkomponenten. Ved inndamping og krystalliser ing av residuet av metylenklorid-eter får man det ønskede 9a-klor-6a-fluor-113/17a-dihydroksy-168-metyl- I 3-okso-androsta-l, 4-dien-17 8-kar boksylsyre-metylester-.17-

propionat med smeltepunkt 220-222°C, som er identisk med produktet fra eksempel 1.

Det som utgangsmateriale anvendte 9a-klor-6a-fluor-118,17a-dihydroksy-168-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-178-karboksyl-

syre-17-propionat kan fremstilles som følgende:

a) 1,16 g 9B,llg-epoksy-6a-fluor-17a-hydroksy-168-metyl-3,20-diokso-pregna-l,4-dien-21-al-17-propionat (se eksempel lc) oppløses i tørr argon-atmosfære i 25 ml metylen-klor id og behandles med 2,5 g 3-klor-penbenzosyre. Etter 8 timers omrøring ved vanlig temperatur fortynnes oppløs-ningen med 200 ml eter og 50 ml metylenklorid, under tilsetning av is utrystes i rekkefølge med 150 ml 0,2M natrium-jodidoppløsning, 30 ml IN eddiksyre og 150 ml 0,2M natrium-tiosulfatoppløsning og tørkes med natriumsulfat. Etter inndampning på et krystallinsk residuum som foruten 3-klor-benzosyre i det vesentlige består av 98 t118-epoksy-6a-fluor-17a-hydroksy-16B_metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 g-karboksylsyre-17-propionat. b) På overflaten av oppløsningen av 3,4 g av den ovenfor angitte produktblanding i 300 ml kloroform leder man tørr

klorhydrogen under kjøling ved 0-3°C og under omrøring. Reaksjonen følges med tynnsjiktskromatografi på kiselgel-plater under anvendelse av kloroform-metanol-vann (89:10:1) og er som regel avsluttet etter ca. 5 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 100 ml kloroform, bringes iskald med 2N ammoniumhydrogenkarbonatoppløsning til pH av ca. 6, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes,

til slutt under flere gangers tilsetning av eter. Det dannede krystallinske residuum består ifølge tynnsjiktsanalyse av mer enn 90% av 9ct-klor-6a-fluor-llBr 17ct-dihydroksy-168_ metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 B~karboksylsyre-17-propionat foruten 3-klorbenzosyre fra de forangående trinn. Dette produkt kan anvendes uten rensing i forestringstrinnet.

Eksempel 3

Til en omrørt oppløsning av 15 mg p-toluensulfonsyre i 16,4 ml propionsyre tildryppes det ved ca. 15°C under utelukkelse av fuktighet 3,6 ml trifluoreddiksyreanhydrid og blandingen blir ytterligere omrørt 4 timer ved værelsestemperatur.

Med denne frisk tilberedede reagensoppløsning overhelles

i tørr argonatmosfære 109 mg 9a-klor-6a-fluor-116,17a-dihydroksy-16 8-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 8-karboksylsyre-metylester og omrøres 4 timer ved værelsestemperatur. (Derved går utgangsmaterialet litt etter litt i oppløsning og produktet begynner å utskilles i krystallinsk form.) Reaksjonsblandingen fortynnes med 80 ml etylacetat og vaskes iskaldt i rekkefølge med 100 ml vann, 30 ml 1,25M-natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 100 ml vann, og de vandige andeler etterekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml etylacetat. De forenede organiske uttrekk tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum og residuet opp-løses i ca. 10 ml metylenklorid og påføres på en kolonne av 25 g kiselgel. Ved eluering med metylenklorid-etylacetat (4:1) dannes det fraksjoner gir etter fjernelse av oppløsningsmidlet og omkrystallisering av eter-petroleter det ønskede 9a-klor-6a-fluor-118/17a-dihydroksy-168_metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 8-karboksylsyre-metylester-17-propionat, smeltepunkt 222-223°C, som er identisk med produktet fra eksempel 1.

Utgangsstoffet kan fremstilles som følgende:

a) En oppløsning av 9,76 g 98*H8-epoksy-6a-fluor-17a,21-dihydroksy-16g-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion i 1000 ml tetrahydrofuran tilsetter man under omrøring med et oksyda-sjonsreagens som er tilberedt separat ved oppløsning av 51,7 g perjodsyre-dihydrat i 150 ml vann og 20 ml pyridin og oppfylling med vann til et sluttvolum av totalt 225 ml. Etter 17 timers omrøring ved værelsestemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med 600 ml vann og inndampes ved vannstrålevakuum til ca. 400 ml. Det utfelte faststoff samles på et filter, utvaskes med iskaldt vann og tørkes i høy-vakuum ved 20°C. Den dannede krystallinske 93,118_epoksy-6a-fluor-17a-hydroksy-16 8-metyl-androsta-l,4-dien-178~ karboksylsyre kan videre forarbeides uten ytterligere rensing. b) En oppløsning av 5,80 g av denne syre i 500 ml metanol tilsetter man porsjonsvis ved 0-3°C med tilsammen 350 ml ca. 0,6M-oppløsning av diazometan i eter inntil oppløs-ningen forblir gulfarget. Etter ytterligere en times om-røring ved 0-3°C inndampes reaksjonsoppløsningen sterkt i vannstrålevakuum, krystallisatet oppslemmes i lite eter og filtreres. Ved tørkning får man 98,11g-epoksy-6a-fluor-17a-hydroksy-16 8-metyl-androsta-l,4-dien-17 g-karboksylsyre-metylester i form av svak beigefargede krystaller, smeltepunkt 207-209°C. c) 5,20 g av denne oppløsning oppløses i argonatmosfære under omrøring i 400 ml kloroform og på overflaten av opp-løsningen ledes ved 0-3°C tørr klorhydrogen under omrøring. Fremskridelsen av reaksjonen forfølges tynnsjiktskromato-grafisk (kiselgel-plater, flytemiddel: toluen-etylacetat (1:9)), inntil omsetningen er avsluttet etter ca. 3-3,5 timer. Reaksjonsblandingen vasker i rekkefølge to ganger med hver gang 400 ml iskaldt vann, 200 ml 1,25M-natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og to ganger med hver gang 300 ml iskaldt vann og de vandige uttrekk etter-ekstraheres også med hver gang 200 ml kloroform. Den forenede organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes til ca. 300 ml og påføres under etterspyling med metylenklorid på en kolonne av 700 ml kiselgel. Ved eluering med toluen-etylacetat (1:3), konvensjonell opparbeidelse av fraksjonene og omkrystallisering av heksan-eter fås 9a-klor-6a-fluor-11 g , 17 a-d ihydr ok sy-1 6 g-metyl-3-ok so-and ros ta-1 ,4-dien-17 g-karboksylsyre-metylester, smeltepunkt 228-229°C (etter om-dannelse av krystallformen ved 199-203°C).

Eksempel 4

En under argon tilberedt og ved -10 til -12°C kjølt opp-løsning av 107,7 mg 6a-fluor-17a-hydroksy-16B-metyl-3-okso-androsta-1,4,9(11)-tr ien-17 B-karboksylsyre-metylester-17-propionat i 2,3 ml aceton tilsettes i rekkefølge med 0,25 ml 0,5N vandig perklorsyre og dråpevis med 0,13 ml tert-butylhypokloritt under omrøring, omrøres en time ved 0-3°C, helles i en iskald blanding av 0,30 ml 0,5M natriumhydrogen-karbonatoppløsning og 20 ml vann og inndampes ved ca. 2,5 mbar til ca. 5 ml. Reaksjonsproduktet opptas i en blanding av metylenklorid-eter (1:2), oppløsningen vaskes iskaldt med 10 ml av en (0,1M natriumjodid + 0,1N svovelsyre)-opp-løsning, med 10 ml 0,1N natriumtiosulfat, to ganger med hver gang 10 ml ammoniumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og de vandige uttrekk etterekstraheres med den samme oppløs-ningsmiddelblanding. Den oppsamlede organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Etter omkrystallisering av metylenklorid-eter får man 9a-klor— 6a- fluor-113,17a-dihydroksy-l6B-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 3-karboksylsyre-metylester-17-propionat, smeltepunkt 219-222°C, som er identisk med produktet fra eksempel 1.

Utgangsstoffet kan eksempelvis fremstilles som følgende:

En oppløsning av 1,90 g 9B»H8-epoksy-6a-f luor-17a-hydroksy-16 8-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 8-karboksylsyre-metylester-17-propionat (se eksempel ld) i 75 ml tetrahydrofuran og 8,5 ml 65% jodhydrogensyre omrøres 12 timer ved 40-43°C, avkjøles til ca. 5°C og fortynnes med 500 ml etylacetat.

For fjernelse av det utskilte jod utrystes reaksjonsblandingen med en iskald blanding av 400 ml 0,4N natriumtiosul-fatoppløsning og 80 ml 2N eddiksyre, og vaskes deretter ytterligere med 400 ml iskaldt vann, 160 ml iskaldt 1,25M-natriumhydrogenkarbonatoppløsning og på nytt med 400 ml iskaldt vann, hvorved uttrekkene i rekkefølge ytterligere etterekstraheres to ganger med hver gang 200 ml etylacetat. Den forenede og med natriumsulfat tørkede organiske fase inndampes i vakuum og råproduktet kromatograferes på en kolonne av 250 g kiselgel. Ved eluering med blandinger av toluen-etylacetat (95:5) og (80:20) og ved den konvensjonelle opparbeidelse av fraksjonene og omkrystallisering av eter-petroleter utvinner man det ønskede 6a-fluor-17a-hydroksy-16 8-metyl-3-okso-androsta-l,4,9(11)-tr ien-178-karboksylsyre-

metylester-17-propionat, smeltepunkt 164-165°C.

Eksempel 5

En oppløsning av 607 mg 9ct-klor-6ct-fluor-llg,17a-dihydroksy-16g-metyl-3-okso-androst-4-en-17 g-karboksylsyre-metylester-17-propionat og 1,58 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon i 15 ml peroksydfri dioksan oppvarmes ved 100°C i 60 timer i et trykkar under argon og omrøring. Etter avkjøling helles blandingen i 125 ml vann, etterspyles med ca. 35 ml dioksan og befris fra dioksan ved inndamping i høyvakuum ved 27-30°C badtemperatur til et restvolum av ca. 20 ml. Blandingen oppslemmes i 100 ml vann og ekstraheres i rekkefølge med 250, 100 og 100 ml av en blanding av metylenklorid-eter (1:2). Uttrekkene vaskes tre ganger med hver gang 50 ml iskald 2N-natriumkarbonatoppløsning, fem ganger med hver gang 50 ml vann, de forenede organiske oppløsninger tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses ved konvensjonell preparativ sjiktkromatografi på kiselgel med cykloheksan-etylacetat (1:1) som flytemiddel og kry-stalliseres av eter. Det fås 9a-klor-6a-fluor-llg,17a-dihydroksy-16g-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 g-karboksy1-syre-metylester-17-propionat, smeltepunkt 221-224°C, som er identisk med produktet fra eksempel 1.

Utgangsstoffet kan fremstilles på analog måte, som utførlig blir beskrevet for det tilsvarende 1,4-dien i eksempel 1, utgående fra 9g,llg-epoksy-6a-fluor-17a,21-dihydroksy-16g-metyl-pregn-4-en-3,20-dion over de tilsvarende 1,2-mettede mellomprodukter.

Eksempel 6

Til en oppløsning av 17 mg p-toluensulfonsyre i 6,0 ml. iseddik tildryppes ved 15°C under omrøring og utelukkelse av fuktighet 2,3 ml trifluoreddiksyreanhydrid og blandingen las stå over natt. Med 5,0 ml av denne reagensoppløsning tilsettes i tørr argonatmosfære en oppløsning av 533 mg 9a-klor-6ct-f luor-llg,17a-dihydroksy-16 g-metyl-3-okso-

androsta-1,4-dien-173-karboksylsyre-metylester (for frem-

stilling se eksempel 3a-c) i 5,0 ml metylenklorid og om-

røres 3 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles i 60 ml iskaldt vann og ekstraheres med to porsjo-

ner av hver 80 ml etylacetat. Disse ekstrakter vaskes separat kaldt i rekkefølge med 80 ml vann, to ganger med hver gang 50 ml 1,25M natriumhydrogenkarbonatoppløsning og to ganger med hver gang 50 ml vann, forenes, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Ved krystalliser ing av residuet av aceton fås 9a-klor-6a-fluor-UBr 17a-dihydroksy-16 B-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 8_karboksylsyre-mety1-ester-17-acetat, smeltepunkt 242-243°C. En ytterligere mengde av produktet kan utvinnes ved konvensjonell kromato-

grafi av moderluten, f.eks. på kiselgel med toluen-etyl-

acetat (9:1) som elueringsmiddel.

Eksempel 7

Til en oppløsning av 17 mg p-toluensulfonsyre i 10,8 ml valeriansyre tildryppes ved 15°C under omrøring og ute-

lukkelse av fuktighet 2,3 ml trifluoreddiksyreanhydrid og blandingen las stå 24 timer ved værelsestemperatur.

Med 5,0 ml av denne reagensoppløsning tilsettes i tørr argonatmosfære en oppløsning av 533 mg 9a-klor-6a-fluor-118/17a-dihydroksy-16 8-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-178-karboksylsyre-metylester (for fremstilling se eksempel 3a-c) i 5,0 ml metylenklorid og omrøres 3 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med 125 ml etylacetat, avkjøles til 0-3°C og vaskes iskaldt i rekke-

følge 3 ganger med hver gang 50 ml 2N natriumkarbonatopp-løsning og 3 ganger med hver gang 50 ml vann. De vandige uttrekk etterekstraheres med 75 ml etylacetat og de for-

enede organiske uttrekk tørkes med natriumsulfat og inn-

dampes i vakuum. Ved kromatografi på en kolonne av 130 g kiselgel, eluering med toluen-etylacetat (2:1), konven-

sjonell opparbeidelse av eluatene og krystallisasjon av produktet av metylenklorid-eter fås 9a-klor-6a-fluor-118,17a-dihydroksy-16 8-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-178-karboksy1-syre-metylester-17-valerianat, smeltepunkt 201-202°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med anti-Inflammatoriske virkninger og med formel hvori R betyr et alkyl med 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at a) en 93,lle-oksido-forbindelse med formel hvori R har den ovennevnte betydning, behandles med klorhydrogen eller et klorhydrogen-avgivende middel, eller, b) til en 9(11 )-umettet forbindelse med formel hvori R har ovennevnte betydning, tilleires elementer av underklor syrling, eller c) en 1,2-mettet forbindelse med formel hvori R har ovennevnte betydning, dehydrogeneres i 1,2-stilling, eller d) en karboksylsyre med formel hvori R har ovennevnte betydning, eller et salt eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav forestres ved hjelp av et metylerende middel, eller e ) 9a-klor-6a-fluor-11e,17a-dihydroksy-16e-metyl-3-okso-androsta-l ,4-dien-17p-karboksylsyre-metylester med formel acyleres med en karboksylsyre med formel R-COOH (VII), hvori R har ovennevnte betydning, eller et reaktivt funksjonelt derivat herav, eventuelt under forbigående beskyttelse av lle-hydroksyl, eller f) i en forbindelse med beskyttet lle-hydroksyl med formel hvori X betyr en hydroksyl beskyttelsesgruppe og R har ovennevnte betydning, avspaltes beskyttelsesgruppen X.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 9a-klor-6cx-f luor -11 e-hydroksy-1 6b-metyl -3-okso-17cx-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17e-karboksylsyre-metylester, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsstoffer.