JPS5938239B2 - 新規ステロイド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンドロスタン系の新規な抗炎性ステロイドに
関する。

米国特許第３、６３６、０１０号明細書は広義には一般
式□ＲｃＨ Ｏ。

（式中Ｒ１は水素原子とβ−ヒドロキシ基の組合せであ
るかまたはオキソ基であるかのいずれかを表わし、Ｒ２
は水素原子であるかまたは遊離またはエステル化したヒ
ドロキシ基を表わし、そして は単一結合かまたは二
重結合であることを表わしている）を有する種類のアン
ドロスタンステロイドならびにそのカルボン酸金属塩お
よびエステルを開示している。

これらステロイドは、その米国特許中には顕著な抗炎活
性作用ならびに全身的投与後の強い胸腺組織破壊作用を
有するもの１、４として記載されている。

前記米国特許Δ１ 一１６α−メチル−６α，９α−ジ
フルオロ−１７β−，１７α−ジヒドロキシ−３−オキ
ソーアンドロスタジエン一１７β一カルボン酸メチルエ
ステルがその良好な抗炎活性の故に好ましい化合物であ
ると提案している。この化合物は１７α−ヒドロキシ化
合物であるということ、そして該特許（実施例を含む）
中に具体的に記載されている残りの化合物も同様に１７
α位に遊離ヒドロキシ基を有しているということに注意
すべきである。事実、該特許は１７α位にエステル化さ
れたヒドロキシ基を有する前記一般式のアンドロスタン
化合物を具体的に記載してはいない。本発明によれば、
１７α位にある種のエステル基（以下の本明細書中に定
義される）を有する新規のアンドロスタン化合物の特定
種類のものが前記特許明細書に開示されている１７α−
ヒドロキン化合物よりも局所適用に際して非常にすぐれ
た抗炎症活性を有していることが発見された。

本発明によれば更に、一般に前述の新規なアンドロスタ
ン化合物、特にメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β
−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ一１７α−
プロピオニルオキシアンドロスタ一１，４−ジエン一１
７β一カルボキシレートは、例えばマウスにおける胸腺
退縮試験において測定されるごとき良好な、局所抗炎症
活性対望ましくない全身系グルココルチコイド活性の比
を有することが見出された。この新規な群のアンドロス
タン化合物は、一般式〔式中、Ｒ′は３個までの炭素原
子を有する低級アルキル基を表わしそしてＲ′５はメチ
ルまたはハロメチル（ただしハロゲン原子は弗素、塩素
および臭素から選ばれる）を表わす〕によつて表わすこ
とができる。

前記一般式１においては、Ｒ′は好ましくはエチル基を
表わす。Ｒ″は好ましくはメチル、クロロメチルまたは
フルオロメチル基を表わす。その高い局所抗炎活性の故
に好ましい本発明の化合物は、メチル６α，９α−ジフ
ルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オ
キソ一１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ一１，
４−ジエン一１７β一カルボキシレートおよびフルオロ
メチル６α，９α−ジフルオロ−１１βヒドロキシ−１
６β−メチル−３−オキソ一１７α−プロピオニルオキ
シアンドロスタ一４ーニン一１７β一カルボキシレート
である。

前記の新規な化合物は、多くの方法で例えば適当な６α
−フルオロ化合物からまたは相当する６−未置換化合物
への弗素置換基の導入によつて製造することができる。

すなわち例えば、この新規な化合物は相当する１７α−
アシルオキシ−１７β一カルボン酸（または機能的均等
物）または１７α−ヒドロキシ−１７β一カルボキシレ
ートをエステル化して所望の化合物を生成させることに
よつて製造できる。

すなわち、式１の化合物たる基本の１７α−アシルオキ
シ−１７β一カルボン酸をエステル化して、本発明の１
７β一カル．ボキシレートエステルを提供することがで
きる。

例えば、メチルエステルを製造するためには、１７β一
カルボン酸をジアゾメタンと反応させることができる。
この反応は、好ましくは溶媒媒体例えばエーテル、テト
ラヒドロフランまたはメタノール中で、そして低温好ま
しくは−５〜＋３０℃で行なわれる。あるいはまた、１
７β一カルボン酸を好ましくは中性溶媒例えば酢酸エチ
ル中で、そして有利には２５〜１００℃の温度でＯ−メ
チル−Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルイソ尿素と反応させ
ることができる。あるいはまた、基本の１７β一カルボ
ン酸の塩、例えばアルカリ金属例えばリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウム塩または第４級アンモニウム例えば
トリエチルアンモニウムまたはテトラブチルアンモニウ
ム塩を、好ましくは極性溶媒媒体例えばケトン例えばア
セトンまたはメチリエチルケトンまたはアミド溶媒例え
ばジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルア
ミド中で、便利には１５〜１００℃の範囲の温度で、メ
チル化剤例えばハロゲン化メチル例えば沃化メチルまた
はジメチル硫酸を含むスルホニルオキシ化合物と反応さ
せることができる。Ｒ″がクロロメチル、フルオロメチ
ルまたはブロモメチルを表わしている式１の化合物を製
造するためには、１７β一カルボキシル基のエステル化
は前記のメチルエステル製造に対して記載したと同様の
方法で行なうことができる。

すなわち、例えばそのようなエステルは基本の１７β一
カルボン酸の塩を化合物Ｒ″Ｙ（式中Ｙは適当な置換可
能な置換基例えばハロゲン原子好ましくは沃素である）
と反応させることによつて製造することができる。この
方法はＲ〃がクロロメチル基を表わしている式１の化合
物の製造に対して特に適用可能である。この場合、前記
ハロ化合物はヨードクロロメタンである。この方法で使
用されている基本の１７β一カルボン酸の塩は、本発明
のメチル１７β一カルボキシレート化合物の製造に関連
して、前記に具体的に記載されたものでありうる。ある
いはまた、この式１の化合物に相当する基本の１７α−
ヒドロキシ−１７β一カルボキシレートを１７α−ヒド
ロキシル基のエステル化に付することができる。そのよ
うな１７α−ヒドロキシ−１７β一カルボキシレートは
、前記の方法によつて相当する１７α−ヒドロキシ−１
７β一カルボン酸をエステル化することによつて製造す
ることができる。新規なアンドロスタン化合物の製造に
おける１７α−ヒドロキシ基のエステル化は、所望によ
り通常の技術で例えば基本の１７α−ヒドロキシ化合物
を所要のカルボン酸の混合無水物（このものは例えばそ
の場でカルボン酸を適当な無水物例えばトリフルオロ酢
酸無水物と反応させることによつて生成させてもよい）
と、好ましくは酸触媒例えばＰ−トルエンスルホン酸ま
たはスルホサリチル酸の存在下に反応させることによつ
て行なうことができる。

あるいはまた混合無水物はその場で、所望の酸の対称無
水物を適当なその他の酸例えばトリフルオロ酢酸と反応
させることによつて生成させることができる。この反応
は、有利には有機溶媒媒体例えばベンゼン、メチレンク
ロリドまたは使用カルボン酸の過剰の中で行なわれる。

この反応は便利には２０〜１００℃の温度で行なわれる
。あるいはまた、この１７α−ヒドロキシ基は、基本の
１７α−ヒドロキシ化合物を所望により非ヒドロキシル
性溶媒例えばクロロホルム、メチレンクロリドまたはベ
ンゼンの存在下にそして好ましくは強酸触媒例えば過塩
素酸、Ｐ−トルエンスルホン酸または強酸性陽イオン交
換樹脂例えばアッパーラードＩＲｌ２Ｏの存在下に適当
な酸無水物または酸クロリドと反応させることによつて
工スチル化することができる。

この反応は便利には２５〜１００℃の温度で行なわれる
。本発明の化合物の製造に使用できる１７β一カルボン
酸の１７α一エステルを製造するためには、所望により
塩基例えば炭酸カリウムの存在下に適当なカルボン酸無
水物で基本の１７α−ヒドロキシ−１７β一カルボン酸
を処理することが往往にして好ましい。

生成したすべての混合無水物は酸性（例えば水性酢酸）
または塩基性（例えば水性ピリジンまたはジメチルアミ
ン／アセトン）条件下に加溶分解させることができる。
あるいはまた基本の１７α−ヒドロキシ−１７β一カル
ボン酸を好ましくは溶媒例えばハロゲン化炭化水素例え
ばメチレンクロリド中でそして有利には塩基例えばトリ
エチルアミンの存在下に、好ましくは低温例えばＯ℃に
おいて適当なカルボン酸タロリドで処理することができ
る。ＲＩがクロロメチル、フルオロメチルまたはブロモ
メチルを表わしている式１の化合物は、式（式中Ｒ′は
前記定義のとおりであり、ｎは１または２であり、そし
てＹは置換可能な置換基を表１わす）の化合物を、ｎが
１の場合には弗素、塩素または臭素原子によつて、そし
てｎが２の場合には弗素原子によつてＹ基を置換させる
ように働く化合物と反応させることによつても製造する
ことができる。

すなわちＹは例えば塩素、臭素または １沃素原子であ
りうる。最後に記載した方法によれば、式１のフルオロ
メチル１７β一カルボキシレート化合物は、相当するク
ロロ一、ブロモ一またはヨードメチルまたはエチル化合
物から、便利には溶媒例えばアセト ２ニトリル中での
適当な弗化合物例えばモノ弗化銀またはジ弗化銀との反
応によつて製造することができる。

一般式の化合物ならびに前記に言及した基本の１７β一
カルボン酸は、例えばペルキー特許第ニJモV８，２８５
号および同第８０２，４８１号各明細書゜に記載の一般
的操作に従つて製造することができる。

本発明による△４化合物は、便利には、パラジウム触媒
を使用して便利には溶媒例えは酢酸エチル中で水素化す
ることによるか、または例えば卜 （リス（トリフエニ
ルホスフイン）ロジウムクロリドを使用して便利には溶
媒例えばベンゼン中で均質水素化するか、またはパラジ
ウム触媒の存在下に溶媒例えばエタノール中で好ましく
は還流下に例えばシクロヘキセンを使用して交換水素化
することによつて、相当する入゛４化合物を部分還元す
ることにより製造することができる。この還元はそれが
そのような反応の中で充分安定である場合にはハロアル
キルエステルについて行なうことができるし、またはこ
れはもつと初期の段階で行なうことができる。この新規
な化合物はまた、前記のように、相当する６一未置換化
合物から例えば相当する３−エノールエステルまたはエ
ーテルを生成させ、次いで親電子性弗素化剤例えばパー
クロリルフルオライドと反応させそしてその後で加水分
解して相当する６β−フルオロ化合物を生成させること
によつても製造することができる。

１，２−[ワd結合が存在しない場合には、強酸例えば塩
化水素またはより好ましくは臭化水素との処理はエピメ
リゼーシヨンを起させて、所望の６α−フルオロ化合物
を生成させる。

このエピメリゼーシヨンは好ましくは非水性溶媒媒体中
で行なわれる。ジオキサンは特に好ましい。他の使用し
うる溶媒としては、テトラヒドロフラン、エステル溶媒
例えば酢酸エチル、ケトン溶媒およびアミド溶媒例えば
ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミドが
あげられる。このエピメリゼーシヨンは、また特に臭化
水素が使用される場合には有利にはカルボン酸例えば酢
酸の存在下に行なわれる。△１゛４化合物の場合には、
１，２−[ワd結合を例えば接触水素化によつて水素化し
、エピメリゼーシヨンを行ない、そして１，２−[ワd結
合を通常は中性または微酸性条件下に例えばジクロロジ
シアノキノンまたはクロルアニルを使用して脱水素する
ことによつて再導入することが必要である。この反応の
ための適当な溶媒には炭化水素溶媒例えばベンゼン、エ
ステル例えば酢酸エチルおよびエーテル溶媒例えばジオ
キサンがある。当業者には周知のように、所望の最終化
合物の製造の中間体段階で、１７α位および１７β位に
所望の置換基の導入を行なうことが往往にして便利であ
りうる。

１個またはそれ以上の置換基（または不飽和）が後の段
階で導入される。

所望の置換基が所望のアンドロスタン分子の残余部分の
最終的処理前に導入しうる場合としては、例えば、所望
の１７α−アシルオキシおよび１７β一カルボキシレー
トエステル基を有するΔ９（１りまたはＡ環飽和化合物
を製造し、Ａ．ＢおよびＣ環の完了を通常の方法で行な
うことがあげられる。また、本発明によれば式１のアン
ドロスタン化合物（前記定義）の少なくとも１種を、１
種またはそれ以上の医薬用担体または賦形剤と共に包含
せしめた炎症治療に使用するための医薬用組成物も提供
されている。そのような組成物は、局所または内的投与
に適応させた形態でありうる。この活性アンドロスタン
化合物は、それに対する局所用ベヒクルの助けをかりて
局所適用用に適当な製剤に処方することができる。局所
適用のための種種のタイプの製剤の例としては、軟膏、
ローシヨン、クリーム、パウダー、点滴剤（例えば眼お
よび耳用点滴剤）、スプレー（例えば鼻また咽喉用）、
坐剤、滞留性浣腸剤、咀噛または吸舐用錠剤またはペレ
ツト（例えばアフタ性潰瘍の処置のため）およびエアロ
ゾルがあげられる。本発明の局所用組成物中の活性アン
ドロスタン化合物の割合は調製される処方の厳密なタイ
プに依存するが、しかしこれは、一般には０．０００１
〜５．０重量％の範囲内である。しかし一般にはほとん
どのタイプの製剤に対して有利に使用される割合は０．
００１〜０．５％、そして好ましくは０．０１〜０．２
５％の範囲内である。内用投与に対しては、本発明の新
規な化合物は例えば経口、非経腸または直腸投与用に処
方することができる。

経口投与用にはシロツプ、エリキシル、散剤および顆粒
を使用しうるが、これらは通常の方法で処方することが
できる。しかし、以下に記載するように薬量単位形態が
好ましい。非経腸投与用には、この化合物は減菌水性ま
たは油性ベヒクル中で提供することができるが、適当な
油性ベヒクルとしては落花生油、オリーブ油その他があ
げられる。内部投与用の製剤の好ましい形は薬量単位形
態すなわち各単位が所望されている薬量の活性ステロイ
ドを含有している単一形態である。

そのような薬量単位形態は０．０５〜２．０ｍ９好まし
くは０．２５〜１．０ηの活性ステロイドを含有してい
る。経口投与のための適当な薬量単位形態としては、錠
剤、被膜錠剤およびカプセルがあげられる。非経腸投与
用には、薬量単位形態としては、それぞれ所望の薬量の
ステロイドを含有している密封アンプルまたはバイヤル
があげられる。例えば通常の市販の坐剤ペースを使用し
て製造することのできる坐剤は直腸投与用の薬量単位形
態を与える。減菌錠剤またはペレツト埋入剤もまた、例
えば緩徐な全身的吸収が所望される場合には使用するこ
とができる。本発明の化合物は、全身的副腎皮質治療が
指示されている場合には一般に内的投与によつてなすこ
とができる。

一般的に云つて、内的投与用の製剤は、関係する製剤の
タイプに応じ０．０１〜５．０％の活性成分ノを含有し
うる。

１日当りの薬量は、処置される症状および所望されてい
る処置の持続期間に応じて、０．０５〜１０．０〜で変
動しうる。

次の実施例は本発明を説明するためのものである。

これらの実施例（そしてまた製迄９１Ｊ）においては、
紫外線スペクトルはエタノール中のものである。融点は
コプラープロツタ上で測定されたものでありそして補正
されていない。プレパラテイーブ薄層クロマトグラフイ
一は（ＰＬＣ）シリカ上で行なわれた。ＰＬＣの後で生
成物は酢酸エチルでの溶出によつて単離された。例１ メチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６α−メチル−３−オキソ一１７αープロピオニルオ
キシアンドロスタ一１．４−ジエン一１７β一カルボキ
シレートプロピオン酸（３．９ｍ０中メチル６α，９α
−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α
−メチル−３−オキソアンドロスタ一１．４−ジエン一
１７β一カルボキシレート（３９４η）の懸濁液を、室
温でトリフルオロ酢酸無水物（０．７８ｍ１）およびト
ルエンＰ−スルホン酸（０．０８ｍ１の乾燥クロロホル
ム溶液、濃度０．１２９／Ｔｆｌｌ）で処理した。

得られる溶液を７５〜８『Ｃで３０分間撹拌し、次いで
徐徐に３（ｆ）水性重炭酸ナトリウムの撹拌溶液（約２
５０ｍ０に加えた。その生成物を酢酸エチル中に抽出し
ｔらこの抽出液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空中
で蒸発させると灰白色固体（４６６〜）が得られた。こ
れをプレパラテイブ薄層クロマトグラフイ一（シリカ上
、クロロホルムで３回このプレートを展開）により精製
した。全精製物質（３５６〜）の一部（１５６η）をメ
タノールから２回再結晶すると、表記化合物（１１９即
）が白色六方板状晶〔Ｍ．ｐ．２６７〜２６９℃（分解
）〕として得られた。

〔α〕ｏ＋９（Ｃｌ．Ｏ、ジオキサン）、屁Ａｘ２３６
ｒ］Ｒｒｌ（ε１６，８００）。例２ クロロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１βーヒドロ
キシ−１６β−メチル−３−オキソ一１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ一４−エン一１７β一カルボキ
シレートａ）テトラヒドロフラン（１０ｍ１）中の６α
，９α−ジフルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロ
キシ−１６β−メチルプレグン一４−ニン一３．２０−
ジオン（０．８４８９）の溶液を、水（３ｍ１）中の過
沃素酸（０．６８２９、Ｈ５ｌＯ６）の溶液で処理した
。

２時間撹拌後、水（１０ｍ１）を加え、そしてこの溶液
を真空中で濃縮した。

水（４０ｍ０を加えそしてその生成物（油）を酢酸エチ
ル中に抽出した。合した抽出物を水洗し、乾燥させそし
て蒸発させると、６α，９α−ジフルオロ−１１β，１
７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアン
ドロスト一４−エン一１７β一カルボン酸が泡状物質０
．８６６９（約１モルの酢酸エチル溶媒和物）として得
られた。ｂ）乾燥再蒸溜ジクロロメタン（２２ｍ１）中
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロヰ
シ一１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ一４−エ
ン一１７β一カルボン酸（０．８２８９、約１モル酢酸
エチル溶媒和物）の撹拌懸濁液を０℃に冷却し、そして
再蒸溜トリエチルアミン（０．９６ＴｆＬ０、次いでプ
ロピオニルクロリド（０．６３Ｔｎ１）で滴加処理した
。

約０℃で８０分間撹拌後、ジクロロメタン（１５ｍ０を
加えそしてこの溶液を３（！）水性重炭酸ナトリウム、
１Ｎ塩酸および水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そし
て蒸発させると、中間体混合無水物が泡状物質（１．０
２９）として得られた。この泡状物質をアセトン（３３
ａ）に溶解させそしてジエチルアミン（０．７５ｍ１）
で処理した。８５分間撹拌後、溶媒を蒸発させそしてそ
の残査を水（５０ｍ０に溶解させた。

この混合物を酢酸エチルで洗つた。この水性相を２Ｎ塩
酸で酸性とし、そしてその生成物を酢酸エチル中に抽出
した。合した抽出物を水洗し、乾燥させそして蒸発させ
ると、６α，９α−ジフルオロ−１１βーヒドロキシ−
１６β−メチル−３−オキソ一１７α−プロピオニルオ
キシアンドロスタ一４ーエン一１７β一カルボン酸が溶
媒和（酢酸エチル）した泡状物質（０．８０３９）とし
て得られた。

λＭａｘ２３４ｎｍ（ε１４，９９０）。ｃ）メタノー
ル（４ｍ０中６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６β−メチル−３一オキソ一１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ一４−エン一１７β一カルボン
酸（０．７５４９）の懸濁液をメタノール（０．９ｍ１
）中の２Ｍ水酸化ナトリウムで処理すると、ＰＨｌＯの
溶液が得られた。

エーテル（１００ｍ１）を加え、そしてこの混合物を次
いで２時間冷蔵した。沈澱を済過して集め、よくエーテ
ルで洗いそして次いで真空中で乾燥させると前記１７β
−カルボン酸のナトリム塩（０．３７９９）が得られた
。済液を蒸発させ、エーテル（５０ｍ１）磨砕しそして
その固体分を淵過により集め、エーテルで洗いそして真
空中で乾燥させると更にナトリウム塩（０．３３６９）
が得られた。このナトリウム塩（０．７１４９）をヘキ
サメチルホスホルアミド（１．８ｍ１）中のクロロヨー
ドメタン（０．５３ｍ１、新たに再蒸溜したもの、Ｂ．
ｐ．ｌＯ８℃）の撹拌溶液に徐徐に加えた。突然のゼラ
チン状沈澱生成の故に、ナトリウム塩の約半分を加えた
後、更にヘキサメチルホスホルアミド（１．８ｍ１）を
加えた。撹拌およびステロイドの添加を続けた。３時間
後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍ０希釈し、そし
て水、５％水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗い、乾燥
させそして蒸発させて泡状物質（０．７１３９）とした
。

ＰＬＣ（クロロホルム−アセトン４０：１）は２種の生
成物を与えた。主成分の一層極性の成分は泡状物質（４
７２ｇ）であつた。一部をアセトンから２回結晶化させ
ると、表記クロロメチルエステルが溶媒年（アセトン）
した無色結晶（９８Ｔｆ９）として得られた。Ｍ．ｐ．
ｌ８３〜１８４℃〔α〕Ｄ＋４８．４れ（ＣＯ．ｌ３５
、ジオキサン）、λＭａｘ２３３ｎｍ（ε１６，５７０
）。例３ フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１６β−メチル−３−オキソ一１７α−プロピ
オニルオキシアンドロスト一４−エン一１７β一カルボ
キシレート乾燥アセトニトリル（５．５ｄ）中のクロロ
メチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６β−メチル−３−オキソ一１７α−プロピオニルオ
キシアンドロスト一４−エン一１７β−カルボキシレー
ト（０．３６８９）の溶液を暗所で弗化銀（０．６４８
９）と共に撹拌した。

７日後この混合物を硅藻土を通してろ過し、次いでこれ
を酢酸エチル（２００ｍ１）で洗つた。

合した済液を水で洗い、乾燥させそして蒸発させると泡
状物質（３５４〜）となつた。ＰＬＣ（クロロホルム）
およびアセトン／エーテルからの２回の結晶化を行なう
と溶媒和（エーテル）した表記化合物（１７７η）が得
られた。Ｍ．ｐ．ｌ８３〜１８４℃、〔α〕。＋５７．
６（ＣＯ．ｌｌ、ジオキサン））λＭａｘ２３３．５ｎ
ｍ（ε１５，６７０）。例４メチル６α，９α−ジフル
オロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキ
ソ一１７αープロピオニルオキシアンドロスト一４−エ
ン一１７β一カルボキシレートａ）テトラヒドロフラン
（４０ｍ０中の６β．９α−ジフルオロ−１１β，１７
，２１−トリ １ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ
一１，４−ジエン一３，２０−ジオン（３．９７０９）
の溶液を、水（１０ｍ１）中の過沃素酸（３．３０７９
、Ｈ５ｌＯ６）溶液で処理した。

１．５時間撹拌後、この溶液を５％水性重炭酸ナトリウ
ム溶液 闘（１００ｍ１）で希釈し、次いで真空中で
約１００ｍ１まで濃縮した。

この溶液を酢酸エチルで洗い、次いで２Ｎ塩酸で酸性と
しそして４５分間撹拌した。この生成物を淵過して集め
、水でよく洗いそして真空中で乾燥させると、６β，闘
９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１
６β−メチル−３−オキソアンドロスタ一１，４−ジエ
ン一１７β一カルボン酸３．５００９）が得られた。

ｂ）乾燥再蒸溜ジクロロメタン（９０ａ）および５再蒸
溜トリエチルアミン（３．０３ｍＩ！）中の６β，９α
−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６β
−メチル−３−オキソアンドロスタ一１，４−ジエン一
１７β一カルボン酸（３．４４３９）の撹拌溶液をＯ℃
に冷却し、そ３してプロピオニルクロリド（１．９３７
ｎ１）で処理した。

約０℃で４０分間撹拌した後、ジクロロメタン（６０ｍ
１）を加えそしてこの溶液を３０１）水性重炭酸ナトリ
ウム、１Ｎ塩酸および水で洗い、乾燥させそして蒸発さ
せると、中間体混合４無水物が泡状物質（４．９１３９
）として得られた。この泡状物質をアセトン（７５ｍ１
）に溶解させ、そしてジエチルアミン（３．１ｍ１）で
処理した。５０分間撹拌後この懸濁液を真空中で濃縮し
そして水（１００ｍ０に溶解させた。

この溶液を２Ｎ塩酸でＰＨ３の酸性としそしてその生成
物を酢酸エチル中に抽出した。合した抽出物を水で洗い
、乾燥させそして蒸発させると、泡状物質（４．６３７
１）となつた。酢酸エチルから結晶化させると、６β，
９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチ
ル−３−オキソ一１７α−プロピオニルオキシアンドロ
スタ一１，４−ジエン一１７β一カルボン酸（２．５５
３９）を生成した。一部（９２η）を更に酢酸エチルか
ら結晶化させると、分析用試料が溶媒和（酢酸エチル）
した無色結晶（８９η）として得られた。Ｍ．ｐ．ｌ７
ｌ〜１７４℃、〔α〕Ｄ−２５．４。（Ｃｌ．Ｏ８、ジ
メチルスルホキサイド）、λＭａｘ２４Ｏｎｍ（ε１６
，３６０）。５％水性重炭酸ナトリウムで反復抽出し、
酢酸エチルで洗い、酸性化しそして酢酸エチルで抽出す
ることによつて、前記の蒸発母液から追加量の１７α−
プロピオニルオキシ−１７β−カルボン酸が得られた。

これを２回行うと、６β−フルオロ−１７β−プロピオ
ニルオキシ−１７β一カルボン酸（０．８００９および
０．２６２９）が得られた。〕）メタノール（８ｍ０お
よびベンゼン（２００ｍ１）中の６β，９α−ジフルオ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ
一１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ一１，４−
ジエン一１７β一カルボン酸（２．９６６９）をトリス
（トリフエニルホスフイン）ロジウムクロリド（１．６
９４９）で処理し、そして水素ガスと共に室温および大
気圧で９３時間撹拌した〔吸収量２６２ｍ１、〕。

この溶液を真空中で約１００ｍ１まで濃縮し、ベンゼン
（５０ｍ１１洗液として）で希釈し、そして２Ｎ炭酸ナ
トリウム溶液で抽出した。合した抽出物をベンゼン（２
００ａ）で洗い、次いで６Ｎ塩酸でＰＨ２の酸性とし、
そしてこの生成物を酢酸エチルに抽出した。

合した抽出物を水洗し、乾燥させそして蒸発させると、
泡状物質（２．９２３９）を与えた。これは６β，９α
−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−
３−オキソ１７α−プロピオニオキシアンドロスト一４
−エン一１７β一カルボン酸を含有していた。］）前記
で製造された物質（２．９０６９）をメタノールに溶解
させ、０℃にｎ却しそして過剰のエーテル性ジアゾメタ
ンで処理した。数滴の酢酸を加えそしてこの溶液を蒸発
させて泡状物（２．９８５９）とした。これを酢酸エチ
ル（１００ｍｊ）に再溶解させ、そして５％水性重炭酸
ナトリウムおよび水で洗い、乾燥させそして蒸発させた
（２．７５７９）。ＰＬＣ（クロロホルム−アセトン２
０：１）は３成分を与えた。最も極性の少い泡状物質（
１．４２０９）はメチル６β．９α−ジフルオロ−１１
β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ一１７α
−プロピオニルオキソアンドロスト一４−エン一１７β
一カルボキシレートであつた。ｅ）ジオキサン（１８ｍ
１）中のメチル６β，９α−ジフルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１６βーメチル−３−オキソ一１７α−プロピ
オニルオキシアンドロスト一４−エン一１７β一カルボ
キシレート（１．４２０９）の溶液を酢酸（０．２２ｍ
０中の５０％ｗ／ｖ臭化水素で処理した。

４８時間後、この混合物を水（３００ｍ１）に加え、そ
してその生成物を酢酸エチルに抽出した。

合した抽出物を５％水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗
い、乾燥させそして蒸発させると泡状物質（１．４１０
９）となつた。ＰＬＣ（クロロホルム−アセトン、１４
：１）は２成分を与えた。より極性のものは表記６α−
フルオロエステル（０．３６５９）であり、より極性の
少いものは未変化の６β−フルオロエステル（０．９７
４９）であつた。後者の物質をジオキサン（１２ｍ０に
再溶解，させ、そして酢酸（０．１５ａ）中の５０（１
／）Ｗ／Ｖ臭化水素で処理した。

６６時間後、同様の生成物の単離を行い、次いでＰＬＣ
（クロロホルムーーアセトン１６：１）を行うと２成分
を与えた。

より極性のものが表記６α−フルオロエステル．（０．
５５７Ｉｙ）であつた。この二つのバツチ（０．３６５
ｆ！および０．５５７９）を合わせそしてメタノールか
ら２回結晶化させると、分析用試料（０．４２３９）が
得られた。

Ｍ．ｐ．ｌ９５〜１９７℃、〔α〕。＋４４れ（ＣＯ．
ｌ７ジオキサン）、λＭａｘ２３３．ｎｍ（ε１５，７
３０）。例５ メチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６β−メチル−３−オキソ一１７αープロピオニルオ
キシアンドロスタ一１，４−ジエン一１７β一カルボキ
シレートベンゼン（５０ｒｆＬ０中メチル６α，９α−
ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３
−オキソ一１７α−プロピオニルオキシアンドロスト一
４−エン一１７β一カルボキシレート（０．６５７９）
および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノ
ン（０．５４６９）の溶液を７日間還流下に加熱した。

この溶媒を蒸発させ、そしてこの混合物をＰＬＣ（クロ
ロホルム／アセトン、２０：１）で精製した。主ステロ
イド生成物は泡状物質（０．４１３ｆ！）であつた。メ
タノールから結晶化（３ｘ）すると、表記化合物（０．
２７３９）を与えた。Ｍ．ｐ．２３６〜２３８℃、〔α
〕。＋３１．６Ｍ（ＣＯ．ｌ、ジオキサン）、λＭａｘ
２３７．５ｎｍ（ε１６．２００）。製造例 １ ２１−アセトキシ−３−ベンゾイルオキシ一９α−フル
オロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル
ープレグナ一１，３，５−トリエン一２０−オン再蒸溜
したベンゾイルクロリド（３４０ｍ１）を、氷浴中で冷
却したピリジン（５５０ｍ１）中のベータメサゾンアセ
テート（１３４９）の溶液に加えた。

次いでこの混合物を２時間、恒温制御浴中で５０℃に加
熱した。この冷却懸濁液を過剰の飽和水性炭酸水素ナト
リウム中に注ぎ、そしてこの生成物を酢酸エチル中に抽
出した。抽出物を２Ｎ塩酸、水性炭酸水素ナトリウムお
よび水で洗いそして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。この抽
出物を真空中で濃縮し、そして分離したエノールベンゾ
エートの結晶（５７．９９）。〔Ｍ．Ｐ．ｌ２４〜１２
ｅ１２６？〔α〕。−１３８〔（Ｃｌ．Ｏ、ＣＨＣｌ３
）〕を集め、そしてエーテルで洗つた。ベンゼン−エー
テルからこのエノールベンゾエートの試料を再結晶する
と、表記化合物の分析用試料が得られた。

Ｍ．ｐ．ｌ２４化、〔α〕。１４４得（ＣＨＣｌ３）、
λＭａｘ２３Ｏｎｍ（ε２０，２００）および３０９ｎ
ｍ（ε６，８８０）。

製造例 ２６β−フルオロベータメサゾン２１−アセテ
ート（２１−アセトキシ−６β，９α−ジフルオロ−１
１β，１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ
一１，４−ジエン一３，２０−ジオン）パークロリルフ
ルオライド（約２５！１、＝約１４ｍ１１−７００）を
窒素の流れ中で、５約に保つたピリジン（４００ｍ１１
前以つて二酸化セレンから蒸溜）中の２１−アセトキシ
−３−ベンゾイルオキシ一９α−フルオロ−１１β，１
７α−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ一１，３
，５（１０）トリエン一２０−オン（１１７９）の溶液
中に徐徐に導入した。

この反応フラスコー７０の冷却フインガ一形コンデンサ
を付し、そして過剰のパークロリルフルオライドを１時
間撹拌懸濁液から還流させた。過剰の試薬を激しい窒素
流れと共に除去し、そしてこの混合物を氷水中に注ぎ、
そして塩酸で注意し【中和した。沈澱をろ過して集め、
そして室温で空気中で乾燥させた。この粗製固体の一部
（９００１））を酢酸エチル（５００ｍ１）およびメタ
重亜硫酸ナトリウム（３０ｆ１）含有水（２００ｍ０中
に懸濁させ、そして次いで酢酸（１５ｍ１）を加えた。

すべてのステロイドが溶解するまでこの混合物を振とう
し、そしてその有機層を次いで分離し、水性炭酸水素ナ
トリウムおよび水で洗い、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ
４）。真空中で溶媒を除去すると残渣が残つた。これを
温クロロホルムに一部溶解させた。不溶物質（５．３９
）を分離した後、クロロホルムを蒸発乾固させ、そして
得られる泡状物質を酢酸工チルから結晶化させると、６
β−フルオロベータメサゾン２１−アセテートが溶媒和
物（４１．３９）（Ｍ．ｐ．ｌｌｌ〜１１２が）として
得られた。λＭａｘ２３９ｎｍ（Ｅ｝シ９２）、〔α〕
。＋４１た（ＣＨＣｌ３）。１５００で真空中で乾燥さ
せた後、それはＲｒｌ．ｐ．ｌ３ＯＯを有していた。

この溶媒和物については１モルの酢酸エチルを有すると
分析された。製造例 ３ ６β，９α−ジフルオロ−１１β，１７，２１−トリヒ
ドロキシ−１６β−メチルプレグナ一１，４−ジエン一
３，２０−ジオンメタノール（１３０ｄ）およびジオキ
サン（１３０ｍ０中の６β−フルオローベータメサゾン
２１−アセテート（６．１８４９）の溶液を、水（１０
７ｎ１）中炭酸カリウム（１．６５１９）の溶液で処理
した。

この混合物を８０分間撹拌し、酢酸でＰＨ５の酸性とし
、次いで約１００ｍ１まで真空中で濃縮した。水（７０
０ｍ０を加えそしてこの混合物を氷中で１時間撹拌した
。この固体を淵過して集め、よく水で洗いそして真空中
で乾燥させると、表記化合物（３．９９８９）が得られ
た。次の処方例は本発明の医薬用組成物を説明する。粒
子サイズがその粒子数の９５０！）が５μ以下に小さく
なるまで、このステロイドを少量の液体パラフインと共
にボールミル処理する。使用すべき水を１００℃に加熱
し、クロロクレゾールを加え、撹拌して溶解させ、そし
て６５℃に冷却する。みつろう、セトステアリルアルコ
ールおよびセトマクロゴルを一緒に溶融させ、そして６
５℃に保つ。ステロイド懸濁液を加え、そして残余の液
体パラフインをすすぎに使用する。６０℃のステロイド
油相を６５゜Ｃのクロロタレゾール水性相に加えそして
迅速に撹拌しつつこの乳剤をゲル化点（４０〜４５℃）
を越えて冷却させる。

クリームが固化するまで低速で撹拌をつづける。０．１
％ツイーン８０を含有する水２ｍ１中活性成分３００η
の懸濁液をその粒子数の９００Ｉ）が５ミクロン以下の
直径を有し且つ５０ミクロン以上のものが全くなくなる
まで、約３／４だけステアタイトボールを充填した１０
ｍ１のナイロンポツト中で、１６時間ミル処理する。

とうもろこし澱粉および乳糖を混合し、そして６０メツ
シユＢＳふるいを通過させそしてこれを活性成分の懸濁
液およびナイロンポツト／））らの洗液を含有する１０
％ゼラチン溶液と共に、１６メツシユＢＳふるいを通す
ことによつて顆粒化する。この顆粒を４０℃で一晩乾燥
させ、２０メツシユＢＳふるいを通過させそしてステア
リン酸マグネシウムと混合し、そして５／１６インチ扁
平傾斜パンチを有する打錠機を使用して錠剤とする。本
発明の化合物は前に述べたごとく良好な局所抗炎症作用
を有するが、局所抗炎症剤として周知のＳｙｎａｌａｒ
（活性１００）ならびに前述の米国特許第３，６３６，
０１０号明細書に記載された。

本発明化合物に最も近似の既知化合物である△１゛４−
１６α−メチル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１
７α−ジヒドロキシ−３−オキソーアンドロスタジエン
一１７β一カルボン酸メチルエステルと比較した場合の
本発明化合物の活性を後記の表に示す。この比較に際し
て局所活性はＡｒｃｈ．Ｄｅｒｍ．ｌ９６２』』，６０
８に記載され、さらにＡｒｅｈ．Ｄｅｒｍ．ｌ９６４，
８９，７４ｌにおいてより詳細に説明されかつ臨床力価
と一般的に相関させられたマツケンジ一等の血管収縮試
験であるマツケンジ一．バツチ．テストに従つて志願し
た被験者について試験された。試験ステロイド化合物の
比較活性は標準対照化合物としてＳｙｎａｌａｒ（フル
オシノロン１６，１７−アセトニド）を使用して測定さ
れた。

試験方法 被験者は局所適用されたステロイド類に対するその感性
の予知とは無関係に選択された男女両性の健康な志願者
であつた。

各腕の屈筋表面上の部位に印をつけた。工業用変性酒精
０．０２ｍ１中段階的用量のステロイドを前記の部位に
ピペツトを用いてできるだけ均等に適用し溶媒を蒸発さ
せた。次に各腕の手首からひじをポリテンチユーブの中
に１６時間包み、両端を粘着プラスタ一で固めた。前記
の覆いを除去して１時間後に前記適用部位について血管
収縮を試験し、陽性であるか陰性であるかを記録した。
この試験の計画に際しては皮膚感性の起り得る変化が阻
止されるように、ステロイドの各種の用量が各被験者の
各種の部位に配分された。さらに、主観的偏見を回避す
るために被，験者には各部位に適用される処置を知らせ
なかつた。前記標準物質の４用量および、２種の試験ス
テロイドの各４用量または４種の試験ステロイドの各２
用量を１２人の被験者の前搏に適用した。

両腕の各前搏の６個の２．８Ｃ７！ｔの円形部位に対す
る前記の１２用量の配分は１２×１２ラテン方格法によ
つて行なつた１０ｇ一用量間隔はある実験例においては
０．６０２でありその他の場合には０．７７８であつて
、すべての実験においてフルオシノロンアセトニドの最
高使用量は１部位あたり０．４μｇであつた。この０．
４μｇ用量は１０〜１２陽性反応を示し、最低用量は０
〜３の陽性反応を示し、中間の用量は中位の値の陽性反
応を示した。同一の用量比がフルオシノロンアセトニド
ならびに試験ステロイドについて各実験において用いら
れた。試験ステロイドの量が標準物質の最高用量よりも
小さい値の陽性反応を与える場合には、その結果が適当
な力価の評価を得るために用いられる。上記の表から明
らかなごとく、本発明による化合物は前記の米国特許明
細書に記載の最も近似の化合物よりも極めて顕著にすぐ
れた局所抗炎症活性を有する。本発明による化合物はさ
らに前に述べたごとく、例えばマウスの胸腺退縮試，験
により測定される、局所抗炎症活性対望ましくない全身
系グレココルチコイド活性の良好な比を示すが、この効
果は本発明者自身により開発された、マウスにおける胸
腺組織破壊性（ ＴｈｙｍＯｌｙｔｉｃ）活性により測
定され、結果はベタメサゾンの活性を１００として比較
される。

試験方法 １０匹の雌マウスからなる各群に、落花生油中に溶解ま
たは懸濁させた段階的量（１０ｇ用量比０．３０１）の
ステロイドを２日連続して１田こ２回皮下投与した。

次にマウスを殺し、その胸腺を摘出してその重量を第３
日目に測定した。変数分析および力価測定に対して、使
用メタメーターは前記用量の対数であり胸腺重量の共変
数は最初の体重について修正された。以上の試験におい
て前記特定の本発明化合物たるメチル６α，９α−ジフ
ルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オ
キソ一１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ一 １
，４−ジエン１７β一カルボキシレートはベタメサゾン
の活性１００に対して１２６の活性を示した。

本発明の化合物についてさらにその急性毒性を試験した
が、この種のステロイドは通常急性毒性を示さないこと
が知られており、コルチコステロイドがその巨大単一薬
量では実験動物を死に至らしめないことも周知の事実で
ある。

従つてすべての本発明化合物について敢えてＬＤ５Ｏ値
は測定されなかつたが、例えば実施例１の生成物につい
て次のような結果が得られた。ただし、すべての実験に
おいて試験ステロイドの単一薬量が投与された。（１）
マウスについて体重１６〜 ２０Ｉ（７）ＣＲＨ種のマ
ウス各５匹（雄および雌）からなる群に６９／体重Ｋｇ
の用量を経口あるいは皮下投与した。

マウスは７日間出存した。（２）ラツトについて スプラグ．ダウレイ種の体重１６０〜２００１の雄ラツ
トおよび体重１３０〜１７５θの雌ラツトに０．５１／
Ｋｇの用量を雄５匹に経口投与した。

すべてのラツトは７日間生存した。（３）犬について 雌雄各２匹に対して１０ｍｆ７／Ｋｇの用量を経口投与
した。

すべての犬は７日間生存した。以上の実験において被験
動物が７日間生存したことはその後では該動物が死去し
たことを意味するのではなく単に実験がその時点で中止
されたことを意味する。

前記の結果かられかるように本発明の化合物は実質上毒
性を示さない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ′は３個までの炭素原子を有する低級アルキ
   ル基を表わしそしてＲ″はメチルまたはハロメチル（た
   だしハロゲン原子は弗素、塩素および臭素から選ばれる
   ）を表わす〕の化合物。 ２ 一般式 I の化合物がメチル６α，９α−ジフルオ
   ロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ
   −１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−
   ジエン−１７β−カルボキシレートである前記第１項記
   載の化合物。 ３ 一般式 I の化合物がクロロメチル６α，９α−ジ
   フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−
   オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１
   −エン−１７β−カルボキシレートである前記第１項記
   載の化合物。 ４ 一般式 I の化合物がフルオロメチル６α，９α−
   ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３
   −オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−
   ４−エン−１７β−カルボキシレートである前記第１項
   記載の化合物。 ５ 一般式 I の化合物がメチル６α，９α−ジフルオ
   ロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ
   −１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−４−エン
   −１７β−カルボキシレートである前記第１項記載の化
   合物。 ６ 一般式 I の化合物がメチル６α，９α−ジフルオ
   ロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソ
   −１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−
   ジエン−１７β−カルボキシレートである前記第１項記
   載の化合物。