JPH0215559B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は新規9α−フルオル−又はクロル−16α
−メチル−コルチコステロイドエステル類を包含
するコルチコステロイドエステル類の製造法に関
するものである。 従来の技術及び問題点 コルチコステロイド類が抗炎症活性を有するこ
とは古くから知られている。この抗炎症活性はコ
ルチコステロイドの17−位及び21−位にエステル
官能基を導入することによつて著しく増大され得
ることも同様に知られている。 従来技術に従うかゝるエステル化されたコルチ
コステロイドの製造法は三つの主要な群に分ける
ことができる。 第一の方法は11−位を保護することなくエステ
ル化することによる方法である。この方法は英国
特許第737291号明細書に例示されている。この方
法は11−置換基がヒドロキシル基である場合には
所要の17，21−ジアシル化生成物について特異性
を欠くという難点がある。 第二の一般的方法はエステル化に先立つて11−
ヒドロキシル基を保護する方法である。トリハロ
アセチル基、トリメチルシリルエーテル基、テト
ラヒドロピラン−2′−イル基及び硝酸エステルに
よる保護法はそれぞれ英国特許第1097165号、同
第1227992号及び同第1082573号及び米国特許第
4024131号明細書に提案されている。それに続く
エステル化は種々の方法によつて達成することが
できる。最良のエステル化法は欧州特許第72，
200号明細書に記載されている。これらの方法は
いずれも11位保護基の導入及びその後の該保護基
の脱離を必要とするために幾分工程が長くなると
いう難点がある。 最後の一般的方法は11位を保護することなく製
造し得る17，21−オルトエステルの酸加水分解及
びそれに続く21位のアシル化によるものである。
しかしながら、これに必要なトリアルキルオルト
エステル反応剤は製造が困難でありかつ通常商業
的に入手し得ないものであり、しかもこの酸加水
分解はしばしば17−モノエステル及び21−モノエ
ステルと一定しない量の17，21−ジヒドロキシ出
発物質との混合物を与える。この方法は英国特許
第996079号、同第996080号、同第1043347号、同
第1047518号及び同第1047519号明細書に記載され
ている。 問題点を解決するための手段、作用及び効果 本発明によれば、式： （式中、R₁、R₂及びC₁〓C₂は後記の意義を有
する）の化合物を、有機溶剤又は水に溶解した過
剰の塩化水素又はフツ化水素と−60℃〜＋20℃の
反応温度で反応させ、次いで得られた反応の最終
生成物を約０℃の温度で非溶剤と混合することに
よつて単離しかつ反応混合物の最終PHを３〜７の
範囲に調整することを特徴とする式： （式中、R₁及びR₂は炭素数２〜６個のアシル
基又はベンゾイル基を表わしかつR₁及びR₂は同
一分子中で同一でも異なつてもよいものであり、
Ｘは塩素又はフツ素でありそしてC₁〓C₂結合は
飽和でも不飽和でもよい）の9α−フルオル−又
はクロル−16α−メチル−17，21−ジヒドロキシ
−コルチコステロイドの17，21−ジアシレートの
製造法が提供される。 ９，11−エポキシドの塩素化又はフツ素化法そ
れ自体は文献、たとえば米国特許第4154748号及
び英国特許第1296458号明細書に記載されて既知
であるが、今般本発明者等はこの方法を式（）
の出発物質に適用し得ること、しかもそれによつ
て大部分は文献未収載でかつ他の既知のコルチコ
ステロイドエステルと比較して顕著に優れた抗炎
症活性をもつステロイドエステルを製造し得るこ
とを見出した。 式： （式中、R₁及びR₂は前記の意義を有する）の
コルチコステロイドエステルは本発明の方法によ
つて製造することができる。これらのコルチコス
テロイドエステルのうち４種類の化合物以外のす
べての化合物は新規である。既知の３種の化合物
は上記式中、R₁及びR₂がともにプロピオニル基
である化合物；Ｙがアセチル基でありかつR₂が
プロピオニル基である化合物；及びＹがアセチル
基でありかつR₂がバレリル基である化合物であ
る。 本発明方法における出発物質は既知の方法で製
造し得る。たとえば対称型ジエステルを必要とす
る場合には式： の化合物のジエステル化によつて製造し得る。非
対称型17，21−ジエステルを必要とする場合に
は、式（）の化合物の21−アシレートを出発物
質として使用し得る。別法として、17，21−オル
トエステルを製造し、ついで酸加水分解により17
−モノエステルを製造し、ついでそれを21−位で
アシル化するという方法も採用し得る。この方法
によれば対称型及び非対称型17，21−ジエステル
の両方を製造することができる。 さらに別法として、式： の化合物を上記した方法のいずれかによつてジア
シル化し、ついでその場で次亜臭素酸を生成し得
る試薬（たとえば過塩素酸の存在におけるＮ−ブ
ロモ−アセトアミド）と反応させて9α−ブロモ
−11β−ヒドロキシ化合物を生成させ、ついでた
とえば酢酸カリウムを使用するエポキシ化からな
る方法を用いることもできる。 出発物質は有機溶剤又は有機溶剤の混合物に溶
解する。本発明に使用される溶剤はジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトンのようなケトン、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素及び炭素数１〜３個の低級アル
コールを包含する。この溶液をついで−60℃〜０
℃の範囲、好ましくは−30℃〜−５℃の範囲の温
度に冷却する。 フツ化水素又は塩化水素はステロイド出発物質
の溶解に使用した溶剤と同一でも異なつてもよい
有機溶剤中に又は水に溶解する。濃度は約35〜約
75重量／重量％の範囲が好ましい。 冷却後、この酸溶液をステロイド溶液に温度が
選定された反応温度以上に高くならないようにゆ
つくり添加する。添加後、反応混合物を−60℃〜
＋20℃の範囲、好ましくは−20℃〜＋10℃の範囲
の制御された温度において撹拌する。 反応完結後、反応混合物を該反応混合物とは混
和性であるが所要の生成物を溶解しない冷たい非
溶剤で処理する。好ましい非溶剤の一例は水及び
氷の混合物である。さらに、この非溶剤は反応混
合物への添加前に塩基と混合することができる。
有用な塩基の一群は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、アンモニア溶液及びトリエチルアミン
のような有機アミンを包含する。塩基の量は沈澱
後の混合物のPHが３〜７の範囲であるように計算
される。PHが７以上では遊離塩基が存在して17−
位及び／又は21−位エステル官能基の加水分解又
は加溶媒分解を惹起すおそれがある。 別法として、塩基は所要の生成物の沈澱後に添
加することもできる。 いずれの場合にも、沈澱の温度は酸試薬の中和
工程中に認め得るほど上昇しないように制御すべ
きである。この温度は好ましくは実際の沈澱工程
の間０℃以下又は約０℃に保持すべきである。生
成物はついで慣用の手段、たとえば過及びそれ
に続く乾燥によつて回収することができる。 かくして、式（）の化合物は良好な収率及び
純度で、しかもエステル官能基の加水分解を惹起
しないという利点を伴つて製造することができ
る。 本発明の新規化合物は驚くほど高い抗炎症活性
をもつことが認められた。たとえば、ラツトの足
の水腫試験において、本発明の化合物の大部分は
ベタメタゾン 17−バレレートの水準と同等又は
より良好な活性を示すことが認められた。より具
体的に例示すれば、9α−クロル−11β，17α，21
−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナー−
１，４−ジエン−３，20−ジオンの17−プロピオ
ネート 21−ブチレート及び17，21−ジブチレー
トはベタメタゾン 17−バレレートの水準よりも
数倍高い活性を示した。同様に、アーカイブス
オブ ダーマトロジー（Arch.Derm.），86，608
−610（1962）にエイ．ダブリユ．マツケンジー
（A.W.Mckenzie）及びアール．ビー．ストウフ
トン（R.B.Stoughton）によつて最初に述べられ
た血管収縮試験において、本発明の新規化合物の
数種、特に前述した9α−クロル−11β，17α，21
−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン 17−プロピオネー
ト 21−ブチレートはベタメタゾン 17−バレレ
ートの水準よりも高い活性をもつことが示され
た。 本発明の方法によつて製造し得る化合物のある
ものはそれ自体新規であり、これらは9α−クロ
ル−11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンの
つぎに示す17，21−ジアシレート： 17，21−ジアセテート 17−アセテート 21−プロピオネート 17−アセテート 21−ブチレート 17−アセテート 21−バレレート 17−アセテート 21−ベンゾエート 17−プロピオネート 21−ブチレート 17−プロピオネート 21−バレレート 17−プロピオネート 21−ベンゾエート 17−ブチレート 21−アセテート 17−ブチレート 21−プロピオネート 17，21−ジブチレート 17−ブチレート 21−バレレート 17−ブチレート 21−ベンゾエート 17−バレレート 21−プロピオネート 17−バレレート 21−ブチレート 17，21−ジバレレート 17−バレレート 21−ベンゾエート 及び 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 17−プロピオネート 21−ブチ
レート 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 17−バレレート 21−ブチレー
ト を包含する。 本発明の生成物は当業者に周知である薬学的に
許容し得る賦形剤及び稀釈剤と混合する際、局部
施用される局所製剤において活性である。かゝる
局所製剤の代表的な剤型はクリーム、ローシヨ
ン、軟膏、点眼薬及び経口吸入用スプレーであ
る。活性成分の含量は具体的な製剤に応じて左右
されるが、一般に0.001w／ｗ％〜0.5w／ｗ％、
より好ましくは0.01〜0.25w／ｗ％の範囲である。 本発明の生成物を用いて調製される製剤はコル
チコステロイドに感応性の皮膚病の局所処理に使
用することができ、かゝる皮膚病は乾癬、湿疹、
神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピ
ー性皮膚炎及び間擦疹を包含し得る。 実施例 つぎに本発明を実施例によつて説明するが、本
発明は何等これらの実施例によつて限定されるも
のではない。実施例中に示す紫外線吸収値（U.
V.で示す）はすべてＥ１％ １cmによるものである。 実施例１ 9α−フルオル−11β，17α，21−トリ
ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン 17，21−ジプロピオ
ネートの製造 方法 Ａ： ジメチルホルムアミド中のフツ化水素の溶液
（66.5％；70ml）を氷塩浴中で−13℃に冷却した。
9β，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ−
16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン 17，21−ジプロピオネート（10.0ｇ；
20.6ミリモル）を、反応混合物を絶えず撹拌しつ
つ15分間で添加すると温度は−10℃まで上昇し
た。撹拌を３時間40分続け、その間温度を−10℃
±２℃に保持した。ついで反応混合物をアンモニ
ア溶液（32％；55ml）を含む氷／水（262.5ml）
中で沈澱させた。ついでPHをアンモニア溶液（32
％）を用いて６〜７に調整し、固形物を別し、
水で十分に洗滌しそして50℃で乾燥した。かくし
て9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 17，21−ジプロピオネート10.1
ｇ（理論収率の97％）を得た。 メタノールから再結晶してつぎの分析用試料を
得た。 m.p.＝203−204℃ 〔α〕²⁵ _D＝31.2゜（ジオキサン） U.V.＝311〔328−240nm〕（メタノール） 方法 Ｂ： ジメチルホルムアミド中のフツ化水素の溶液
（66.5％；37.5ml）を氷塩浴中で−10℃に冷却し
そしてアセトン（12.5ml）を添加した。9β，11β
−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ−16α−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
17，21−ジプロピオネート−（5.0ｇ；10.3ミリ
モル）を連続的撹拌下、温度を５℃±２℃に保持
するような条件で添加した。この温度を１時間30
分保持し、その後に反応混合物をアンモニア溶液
（32％；29.5ml）を含有する氷／水（131.25ml）
中で沈澱させた。ついでPHをアンモニア溶液（32
％）を用いて６〜７に調整し、生成物を過し、
水で十分に洗滌しそして50℃で乾燥して9α−フ
ルオル−11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン 17，21−ジプロピオネート5.1ｇ（理論収率
の98％）を得た。メタノールから再結晶化して分
析用試料を得た。 m.p.＝202−205℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋31.6゜（ジオキサン） U.V.＝318〔242−3nm〕（メタノール） 実施例２ 9α−フルオル−11β，17α，21−トリ
ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン 17−プロピオネート
21−アセテートの製造 ジメチルホルムアミド中のフツ化水素の溶液
（66.5％；0.75ml）を−５℃に冷却しそしてアセ
トン（0.25ml）を添加した。9β，11β−エポキシ
−17α，21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 17−プロ
ピオネート 21−アセテート（100mg；0.21ミリ
モル）を撹拌下かつ温度を０℃〜５℃の範囲に保
持しつつ添加した。１時間30分後、反応混合物を
アンモニア溶液（25％；0.75ml）を含有する氷／
水（５ml）中で沈澱させそして混合物のPHをアン
モニア溶液（25％）を用いて６〜７に調整した。
固形物を過し、水で十分に洗滌しそして35℃で
乾燥して72.8mgの収量を得た。メタノールからの
再結晶によつて分析用試料を得た。 m.p.＝194−５℃ U.V.＝312〔238−9nm〕（メタノール） 実施例 ３ 実施例２の方法を用いて9α−フルオル−11β，
17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンのつぎの
17，21−ジアシレートを製造した。 17−ブチレート 21−アセテート m.p.＝169−172℃ 17−プロピオネート 21−ブチレート m.p.＝20−１℃ 17−バレレート 21−アセテート m.p.＝165−６℃ U.V.＝291〔238−9nm〕（メタノール） 17，21−ジバレレート m.p.＝196−７℃ 17−バレレート 21−ブチレート m.p.＝155−６℃ U.V.＝278〔238nm〕（メタノール） 実施例４ 9α−フルオル−11β，17α，21−トリ
ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン17−バレレート 21−
プロピオネートの製造 ジメチルホルムアミド中のフツ化水素の溶液
（66.5％；３ml）を−５℃に冷却しそしてジオキ
サン（１ml）を添加し、ついで連続的撹拌下、温
度を０℃に保持しつつ9β，11β−エポキシ−17α，
21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン17バレレート 21−
プロピオネート（0.4ｇ；0.78ミリモル）を添加
した。１時間30分後、反応混合物をアンモニア溶
液（25％；３ml）を含有する氷／水（20ml）中で
沈澱させた。得られる混合物を中和しそして固形
物を過し、水で十分に洗滌しそして35℃で乾燥
した。9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒド
ロキシ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン17−バレレート 21−プロピオ
ネートの収量は0.38ｇ（理論値の91.4％の収率）
であつた。 分析用試料はつぎの分析値を有していた。 m.p.＝146−８℃ U.V.＝299〔239nm〕（メタノール） 実施例５ 9α−フロル−11β，17α，21−トリヒ
ドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン17−プロピオネート 21
−ベンゾエートの製造 9β，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ
−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン17−プロピオネート 21−ベンゾエー
ト（400mg；0.785ミリモル）を予め−５℃に冷
却、保持されたジメチルホルムアミド中の塩化水
素の溶液（50％；４ml）に撹拌下にゆつくり添加
した。反応混合物を−５℃〜０℃で２時間30分間
撹拌し、ついでアンモニア溶液（25％；３ml）を
含む氷／水（40ml）中で沈澱させた。得られた混
合物をついで中和し、固形物を過し、水洗しそ
して35℃で乾燥した。収量は410mg（理論収率の
96％）であつた。 m.p.＝245−６℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋61.5゜（ジオキサン） U.V.＝468〔234nm〕（メタノール） 実施例 ６ 実施例５の方法を用いて9α−クロル−11β，
17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンのつぎの
17，21−ジアシレートを製造した。 17−21−ジアセテート m.p.＝240−２℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋55.8゜（ジオキサン） U.V.＝312〔240nm〕（メタノール） 17−アセテート 21−プロピオネート m.p.＝222−３℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋55.5゜（ジオキサン） U.V.＝303〔239−240nm〕（メタノール） 17−アセテート 21−ブチレート m.p.＝200−１℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋53.6゜（ジオキサン） U.V.＝298〔240nm〕（メタノール） 17−アセテート 21−バレレート m.p.＝215−６℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋53.9゜（ジオキサン） U.V.＝291〔239−240nm〕（メタノール） 17−アセテート 21−ベンゾエート m.p.＝243−４℃（分解） 〔α〕²⁵ _D＝＋61.7゜（ジオキサン） U.V.＝483〔233nm〕（メタノール） 17−プロピオネート 21−ブチレート m.p.＝231−２℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋54.2゜（ジオキサン） U.V.＝288〔240nm〕（メタノール） 17−プロピオネート 21−バレレート m.p.＝227−８℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋55.0゜（ジオキサン） U.V.＝280〔238−9nm〕（メタノール） 17−プロピオネート 21−ベンゾエート m.p.＝245−６℃（分解） 〔α〕²⁵ _D＝＋61.5゜（ジオキサン） U.V.＝468〔234nm〕（メタノール） 17−ブチレート 21−アセテート m.p.＝212−３℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋52.5゜（ジオキサン） U.V.＝294〔239−240nm〕（メタノール） 17−ブチレート 21−プロピオネート m.p.＝220−１℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋55.5゜（ジオキサン） U.V.＝287〔239−240nm〕（メタノール） 17，21−ジブチレート m.p.＝219−220℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋53.3゜（ジオキサン） U.V.＝281〔239−240nm〕（メタノール） 17−ブチレート 21−バレレート m.p.＝193−４℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋54.4゜（ジオキサン） U.V.＝274〔238−9nm〕（メタノール） 17−ブチレート 21−ベンゾエート m.p.＝219−220℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋59.0゜（ジオキサン） U.V.＝456〔233−4nm〕（メタノール） 17−バレレート 21−アセテート m.p.＝201−２℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋50.8゜（ジオキサン） U.V.＝283〔239−240nm〕（メタノール） 17−バレレート 21−プロピオネート m.p.＝181−２℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋54.3゜（ジオキサン） U.V.＝282〔239nm〕（メタノール） 17−バレレート 21−ブチレート m.p.＝199−200℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋51.4゜（ジオキサン） U.V.＝275〔240nm〕（メタノール） 17，21−ジバレレート m.p.＝165−６℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋52.2゜（ジオキサン） U.V.＝266〔239−240nm〕（メタノール） 17−バレレート 21−ベンゾエート m.p.＝187−190℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋55.7゜（ジオキサン） U.V.＝445〔233nm〕（メタノール） 本発明の方法によつて製造された代表的な化合
物の抗炎症活性を以下の試験例によつて示す。 試験例 本試験例では本発明の代表的な化合物を“マツ
ケンジー”の血管収縮試験の改良法に従つて試験
した。 １ “マツケンジー”の血管収縮試験は最初にマ
ツケンジー及びストウフトンによつて1962年に
発表された（Arch.Derm.，86，608−610及び
611−614（1962）及び同誌89，741−６（1964）
参照）。その後、種々の改良試験法が報告され
た。その一つとしてIshiaraによりThe
Nishinihon Journal of Dermatology，37，
86（1975）に報告されている方法があり、それ
は人間の皮膚に制御された量のステロイドをア
ルコール溶液として塗布して後にアルコールを
蒸発乾固されるか又はガレヌス製剤として塗布
し、その塗布領域を閉止用テープで覆い、16時
間経過後にテープを取り除き、ついで処置領域
を清浄化しそして皮膚の瘡白化（blanching）
を数時間にわたつて観察することからなるもの
である。 この基本的試験法を人間の試験環境において
血管収縮活性を発現するように条件設定して採
用しそして結果はフルオシノロン アセトニド
の活性度を100として各化合物の活性度を相対
的効力として表示するものとする。 ２ 実際の試験は後記する化合物について以下の
条件下で行なつた。 (i) 40人の健康な成人（内男性32人（年令17〜
53才）、女性８人（年令26〜52才）〕を試験対
象者として選定した。被験者は全員いかなる
型の皮膚炎にも罹つていない者でありかつ過
去２か月間にコルチコステロイドを使用する
治療を全く受けなかつた者である。 (ii) 使用した標準ステロイドはクロベタゾール
プロピオネート（clobetasol propionate）
であり、これはフルオシノロン アセトニド
の活性を100として1869の血管収縮活性を有
するものである（Brit.J.Derm.，94，33−42
（1976）参照）。 (iii) 供試化合物はいずれも親ステロイドによつ
て計算して0.1、0.05及び0.0125重量／重量％
の濃度のクリームとして塗布した。すべての
場合に使用したクリームの処方は同一であ
り、供試化合物を含まない空試験用クリーム
も同時に試験した。 (iv) これらのクリームは無作為に選んだ番号を
それぞれに付した同一種類のチユーブに入れ
てあり、試験管理者のみが各チユーブについ
てのコード内容を認識してこれを秘密に保持
しかつ彼自身は実際の試験には関与せず、し
かも試験結果を直接観察しないようにした。
さらに、各被検者に対する供試クリームの塗
布パターンも試験管理者によつて無作為に選
定された。 (v) 各被検者の背中に16個のクリーム塗布を行
なつた。各塗布はクリーム50mgとし、それぞ
れを直径1.6cmの吸収紙（ワツトマン濾紙No.
４）上に正確に秤量してそれを貼付け、つい
でそれぞれを閉止用テープで覆つた。 (vi) 16時間経過後に閉止用テープを取り除きそ
して各塗布領域を吸収紙で注意深く清浄化し
た。 (vii) ついで２時間後、４時間後及び８時間後に
各被検者の試験領域を３人の別個の検査官に
よつて観察させた。各塗布についての結果は
三つの観察結果の平均値である。 (vii) 各試験のコード内容を公表した後に、各ク
リームの濃度についての数値を観察時間の関
数として合計した。 ３ 試験結果はつぎのとおりである。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、R₁、R₂及びC₁〓C₂は後記の意義を有
   する）の化合物を、有機溶剤又は水に溶解した過
   剰の塩化水素又はフツ化水素と−60℃〜＋20℃の
   反応温度で反応させ、次いで得られた反応の最終
   生成物を約０℃の温度で非溶剤と混合することに
   よつて単離しかつ反応混合物の最終PHを３〜７の
   範囲に調整することを特徴とする式： （式中、R₁及びR₂は炭素数２〜６個のアシル
   基又はベンゾイル基を表わしかつR₁及びR₂は同
   一分子中で同一でも異なつてもよいのものであ
   り；Ｘは塩素又はフツ素でありそしてC₁〓C₂結
   合は飽和でも不飽和でもよい）の9α−フルオル
   −又はクロル−16α−メチル−17，21−ジヒドロ
   キシ−コルチコステロイドの17，21−ジアシレー
   トの製造法。 ２ 反応温度を−20℃〜＋10℃の範囲に制御する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製
   造法。 ３ 非溶剤が水及び氷でありかつPHを炭酸ナトリ
   ウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア溶液又は
   有機アミンによつて調整することを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の製造法。