JPS6214557B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は新規ポリハロゲン化されたステロイ
ド、特に一般式 （式中、Ｘは塩素原子またはふつ素原子であ
り、―Ａ―Ｂ―はエチレン基又は基―CH＝CR₁
―であり、ここでR₁は水素原子または塩素原子
であり、そしてR₂は炭素原子数２〜５個のアル
カノイル基である） で表わされる21―クロロ―９α―ハロゲノ―11
β，17α―ジヒドロキシ―６α―フルオロ―16α
―メチル―プレグン―４―エン―３，20―ジオン
化合物、及びその製造方法、並びにこの新規化合
物を含有する医薬用製剤に関する。 “低級”なる語で示されている炭素原子含有化
合物および基は７個よりも多くない炭素原子をも
つているものが好ましい。 アルカノイル基は直鎖状または分枝鎖状低級ア
ルカノイル基、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、又はピバロイル基である。 本発明方法による化合物は価値ある薬理学的性
質をもつている。すなわちすぐれた抗炎症作用が
著しいが、しかし全身作用は少ない。したがつて
例えばこのことは約0.001〜約0.10mg／ペレツト
の用量範囲でラツトに対する生木綿肉芽腫試験に
おいて局所投与で証明することができる。しかし
この場合全身作用の現われは上記の用量範囲の上
限あるいはそれ以上において初めて顕著になる。
すなわち胸腺の重量減少は0.03mg／ペレツトで、
そして副腎のそれは0.1mg／ペレツトでそして全
身の重量減少は1.0mg／ペレツトでやつと顕著に
なる。局所投与（Tonelliのラツト耳試験）にお
けるED₅₀はほぼ10〜30mcｇ／mlである。 新規化合物は、有利な生物学的性質を示すの
で、抗炎症性のグルココルチコイドステロイド、
特には局所に投与用抗炎症性グルチコイドを適用
することのできるすべての徴候、例えば炎症性皮
膚病例えば湿疹、または皮膚炎、または部分的に
コルチコイド耐性の皮膚病例えば乾癬に使うこと
ができる。新規化合物はさらに他の有用な物質特
には他の薬理活性ステロイドの製造における価値
ある中間体としても使うことができる。 本発明は好ましくは式（）においてＸがふつ
素原子または塩素原子であり、R₁が水素原子で
あり、そしてR₂が低級アルカノイル基例えばプ
ロピオニル基である化合物に関する。 本発明はとりわけ式（）においてＸはふつ素
原子または塩素原子であり、R₁は塩素原子であ
り、R₂は低級アルカノイル基例えばプロピオニ
ル基である化合物に関する。 本発明はさらに実施例に記載した式（）で表
わされる化合物にも特に関する。 本発明による式（）で表される化合物はそれ
自身公知の方法により、例えば一般式 （式中、―Ａ―Ｂ―、R₁及びR₂は前記で与え
た意味である） で表される化合物を式 Ｈ−Ｋ （） （この式でＸは前記で与えた意味である） で表されるハロゲン化水素で処理し、そして所望
により前記方法により得られる前記一般式（）
で表される化合物を、一般式（）で表される他
の化合物に変えることによつて作ることができ
る。 式（）で表されるハロゲン化水素すなわち塩
化水素またはふつ化水素で処理して式（）で表
される出発材料中の９β，11β―オキシド基を分
裂するのはそれ自身公知の方法により行い、そし
て無水のハロゲン化水素を場合により不活性溶媒
例えばクロロホルム、テトラヒドロフランまたは
特にジメチルホルムアミドの存在下で使うのが適
当であり、そしてふつ化水素は水性溶液中で使う
こともできる。 式（）で表されるハロゲン化水素の代わり
に、ふつ化水素または塩化水素を遊離する試剤例
えばこれらの酸と第３級有機塩基例えばピリジン
との塩、または特にふつ化水素の場合には同様な
適当な付加化合物を使うこともできる。特に有利
な方法は米国特許第3211758号明細書に記載され
ておりそしてこの方法に従いふつ化水素は、カル
バミン酸誘導体またはチオカルバミン酸誘導体、
特には尿素との付加物の形で使う。 式（）で表される出発材料は、それ自身公知
の方法により、例えば６α―フルオロ―11β―ヒ
ドロキシ―16β―メチル―２―R₁―17α―OR₂―
21―クロロ―プレグナ―１，４―ジエン―３，20
―ジオン化合物から水を、例えば適当な酸塩化物
例えばオキシ塩化りんまたはメタンスルホニルク
ロリドで塩基剤例えばピリジンの存在下で処理す
ることにより除去し、こうして得られる６α―フ
ルオロ―16β―メチル―２―R₁―17α―OR₂―21
―クロロ―プレグナ―１，４，９(11)―トリエン―
３，20―ジオン化合物の９，11―２重結合に次亜
臭素酸（これは例えばＮ―ブロムアセタミドまた
はＮ―ブロムスクシンイミドの形で使われる。）
を付加し、そして相当する９α，11β―ブロモヒ
ドリン化合物から臭化水素を、塩基剤例えばアル
カリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物例え
ば炭酸カリウムまたは水酸化カリウムで処理する
ことにより、所望の式（）で表される出発材料
の形成を伴つて除去することにより、得ることが
できる。前記中間生成物におけるR₁とR₂とX₂と
は前記で与えた意味である。 式（）で表される化合物はまた、一般式 （式中、X₀は有機スルホニルオキシ基であ
る） で表される化合物中の基X₀を塩素原子に置き換
え、そして所望により追加の工程を行うことによ
つて得ることができる。 スルホニルオキシ基X₀の塩素原子による置き
換えはそれ自身公知の方法で行う。有機スルホン
酸の基X₀は特に脂肪族または炭素環式の場合に
より不飽和のスルホン酸の基または芳香族スルホ
ン酸の基である。このような酸はとりわけ場合に
より置換されていることのある例えばハロゲン化
されていることのある低級アルカンスルホン酸、
シクロアルカンスルホン酸（ここでシクロアルキ
ル基は単環または多環式であることができる）、
または場合により低級アルキル基例えばメチル
基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基、ハロゲ
ン原子例えば塩素原子または臭素原子、および
（または）ニトロ基で置換されていることのある
ベンゼンスルホン酸である。 このような酸の代表例は、トリフルオロメタン
スルホン酸、（＋）―カンフア―10―スルホン
酸、４―ブロモベンゼンスルホン酸および３―ニ
トロベンゼンスルホン酸そして特にｐ―トルエン
スルホン酸そしてとりわけメタンスルホン酸であ
る。 置き換え反応は、通常出発原料を式Ｍ―Cl
（Ｖ）（ここでＭはアルカリ金属である）で表され
るアルカリ金属塩化物で非プロトン性有機溶媒
（比誘電率が29以上であるもの）の存在下で処理
することによつて行う。使うことのできるアルカ
リ金属Ｍとしてはリチウムが好ましい。使うこと
のできる非プロトン性有機溶媒はとりわけジ―低
級アルキルスルホキシド例えばジメチルスルホキ
シド、低級脂肪族カルボン酸のＮ，Ｎ―ジ―低級
アルキルアミド例えばＮ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミドまたはＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、低級
アルカンニトリルまたは低級アルケンニトリル例
えばアセトニトリル、ヘキサ―低級アルキルホス
ホルアミド例えばヘキサメチルホスホルトリアミ
ド、またはとりわけ前記式（）においてR₂が
水素原子である出発材料を使う場合には、ケトン
特には炭素原子10個以下の脂肪族または脂環式ケ
トン例えば相当するアルカノン例えばアセトン、
２―ブタノン、２―または３―ペンタノン、２―
ヘキサノンまたは４―デカノン、または炭素原子
８個以下のシクロアルカノン例えばシクロペンタ
ノンまたはシクロヘキサノン、またはこのような
溶媒の混合物である。 反応は室温と反応混合物の沸点との間の温度で
行い、式（）で表されるアルカリ金属ハロゲン
化物の少なくとも１当量で行うのが適当である。 式（）で表される出発原料は公知であるか、
またはそれ自身公知の方法により作ることができ
る。例えば式（）においてX₀が有機スルホニ
ルオキシ基である化合物は、６α―フルオロ―11
β，21―ジヒドロキシ―16β―メチル―２―R₁
―９α―Ｘ―17α―OR₂―プレグナ―１，４―ジ
エン―３，20―ジオン化合物中の21―ヒドロキシ
ル基を、有機スルホン酸の反応性誘導体、特に対
応するスルホン酸塩化物で処理することによつ
て、塩基例えばピリジンの存在下で、所望の有機
スルホニルオキシ基X₀に変えることにより得る
ことができる。 式（）においてＸが塩素原子である新規化合
物は次亜塩素酸を、一般式、 （式中、―Ａ―Ｂ―、R₁及びR₂とは前記で与
えた意味である） で表される化合物の９，11―２重結合に付加し、
そして所望により追加の工程を行うことによつて
得ることもできる。 前記反応に従い、次亜塩素酸の元素は、式
（）で表される出発材料の９，11―２重結合に
それ自身公知の方法で付加する。反応は例えば水
性次亜塩素酸を使つて行うか、または次亜塩素酸
を遊離する試剤例えばＮ―クロロカルボン酸アミ
ドまたはイミド（米国特許第3057886号明細書参
照）を使つて行うこともできる。反応は不活性溶
媒例えば第３級アルコール例えばｔ―ブタノー
ル、エーテル例えばジエチルエーテル、メチルイ
ソプロピルエーテル、ジオキサンはテトラヒドロ
フラン、またはケトン例えばアセトン中で、水お
よび場合により強酸の存在下で行う。 式（）で表される出発原料の９，11―２重結
合への次亜塩素酸の付加反応はまた非水溶媒中で
行うこともできる。この変法において、次亜塩素
酸の低級アルキルエステル、とりわけ次亜塩素酸
ｔ―ブチルを、不活性の水と混和しない溶媒例え
ばニトロ化炭化水素中で、通常は過塩素酸の存在
下で使うのが有利な実施態様である（独国特許第
2011559号明細書参照）。 式（）で表される出発材料はそれ自身公知の
方法により例えば６α―フルオロ―11β―ヒドロ
キシ―16β―メチル―２―R₁―17α―OR₂―21―
クロロ―プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジ
オン化合物から水を、例えば適当な酸塩化物、例
えばオキシ塩化りんまたはメタンスルホニルクロ
リドを使い塩基剤例えばピリジンの存在下で処理
することによつて、除去することによつて作るこ
とができる。 式（）においてR₁が水素原子である新規化
合物はまた、式 で表される化合物に１，２―２重結合を導入し、
そして所望により付加工程を行うことによつて作
ることもできる。 １，２―２重結合の導入は、脱水素により、例
えば適当な脱水素化キノン例えば２，３―ジクロ
ロ―５，６―ジシアノ―１，４―ベンゾキノンで
処理することにより行う。 式（）で表される出発原料の１，２―脱水素
化は二酸化セレンで処理することにより行うこと
ができる。 式（）で表される出発原料は、式（）の新
規な目的生成物と同様に価値ある薬理的性質をも
ち、それと同じ方法で使うこともできる。式
（）においてX₁、およびR₂が前記の意味をもつ
化合物もまた本発明の対象物に属する。 それらの化合物は上に述べた方法にしたがつて
得られる。すなわちそのときにはそれぞれ式
（）、（）または（）のタイプに相当する
１，２―飽和、２―非置換化合物から出発して相
当する反応を行うことによつて得られるのであ
る。例えば６α―フルオロ―11β，21―ジヒドロ
キシ―16β―メチル―９α―X₁―17α―OR₂―プ
レグナ―４―エン―３，20―ジオン化合物（すな
わち式の型に相当する化合物である）中の21―
ヒドロキシル基を、例えば適当なスルホン酸誘導
体例えばメタンスルホニルクロリドで処理するこ
とにより、21―有機スルホニルオキシ基に変え、
そして中間生成物を例えば塩化リチウムで処理す
ることにより得ることがでできる。 前記方法で得られる式（）で表される化合物
は、それ自身公知の方法で、式（）で表される
他の化合物に変えることができる。 例えば式（）においてR₁が水素原子である
化合物において、その水素原子を塩素原子で置換
することができる。この目的には、そのような化
合物の１，２―２重結合に塩素１モルを付加し、
中間体の１，２―ジクロロ―プレグナ―４―エン
―３，２―ジオンから塩化水素１モルを分裂させ
る。１，２―２重結合への塩素の付加は、元素状
塩素であるいは２種の異なる塩素原子を含有する
化合物の混合物（一方は陽性の塩素を遊離し他方
は陰性塩素を遊離する）で処理することによつて
行う。 元素状塩素での処理は、不活性有機溶媒例えば
エーテル例えばジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン、ハロゲン化された炭化水素例えば塩化メチ
レン、またはカルボン酸特に低級脂肪族カルボン
酸例えば酢酸またはプロピオン酸またはそれらの
誘導体例えば酸アミド例えばジメチルホルムアミ
ド、またはニトリル、例えば低級アルカンニトリ
ル例えばアセトニトリル中で行うことができる。
有利には、そのような溶媒の混合物、特にはエー
テル例えばジオキサンと、前記低級アルカンカル
ボン酸の１種との混合物を使うことができる。塩
素化は一般に塩素の化学量論的量を使い低温すな
わち−50゜と＋30゜の間、例えば−20゜と＋10゜
の間で、光を遮断して行う。 特に好ましい実施態様によれば、式（）にお
いてR₁が水素原子である化合物を、前記溶媒の
１種例えばジオキサン中に溶解し、低級脂肪族カ
ルボン酸例えばプロピオン酸中の塩素の溶液を加
え、こうして得られる溶液を例えば前記温度で放
置する。 ２種の異なる塩素化剤の混合物において、とり
わけ陽性塩素を遊離することのできる試剤として
塩素化された酸アミドまたは酸イミド例えばクロ
ロコハク酸イミドまたはクロロ酢酸アミドを使
い、そして陰性塩素を供給する試剤として塩化水
素およびアルカリ金属塩化物を使う。 中間生成物、１，２―ジクロロ―プレグナ―４
―エン―３，20―ジオンから塩化水素を除去する
には、塩基剤で処理するのが適当である。適当な
塩基剤としては例えば第３級有機窒素塩基、例え
ば低級脂肪族アミン例えばトリ―低級アルキルア
ミン例えばトリエチルアミン、ヘテロ―芳香族塩
基例えばピリジンまたはコリジン、または混合脂
肪族―芳香族塩基例えばＮ，Ｎ―ジ―低級アルキ
ル―アニリン例えばＮ，Ｎ―ジメチルアニリンで
ある。反応は、溶媒となることのできる塩基の過
剰量を使つて行うのが好ましい。しかしながら無
機塩基例えばとりわけアルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩（これらはまた後記の11β―トリ
フルオロ酢酸エステルの加水分解にも使われ
る）、例えば水性アルコール溶液中の酢酸カリウ
ムまたは炭酸水素カリウムまたは酢酸ナトリウム
または炭酸水素ナトリウム、ならびに相当する水
酸化物も使うことができる。脱塩化水素は、約20
℃〜約100℃の温度範囲で行うのが好ましい。選
択すべき試剤および反応条件は他の官能性基とり
わけ17―位置および（または）20―位置にある基
に影響を与えないものであるのが適当である。 式（）においてR₁が水素原子である化合物
中の１，２―２重結合に塩素を付加する前に、11
β―ヒドロキシル基を例えばエステル化により好
ましくはトリフルオロアセトキシ基の形に保護し
ておくのが適当であり、式（）においてR₁が
水素原子である化合物をそれ自身公知の方法で適
当な酸の反応性誘導体例えばトリフルオロアセチ
ルクロリドまたは無水トリフルオロ酢酸と反応さ
せる。すでに公知であるように、トリフルオロア
セチル基はソルボリシス例えば加水分解あるいは
アルコーリシスにより、例えばアルカリ金属水酸
化物、炭酸塩、炭酸水素塩または酢酸塩、あるい
はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩または酢酸塩の適当な溶媒例えばアルコール性
例えばメタノール性、または水性―アルコール性
溶液中のものの作用により容易に分裂させること
ができる。11―トリフルオロアセトキシ基のソル
ボリシスのための特別な方法は独国特許第
1593519号明細書に記載されておりこの方法は主
に17α―位置に存在することのあるエステル化さ
れたヒドロキシル基をそのままに残すので、使う
ことができる。この方法は、11β―トリフルオロ
アセトキシ化合物を低級アルカノール中で、pKa
値が約2.3〜約7.3の範囲である酸の塩、例えばア
ルカリ金属アジド例えばアジ化ナトリウムまたは
アジ化カリウム、またはアルカリ金属ギ酸塩例え
ばギ酸ナトリウムまたはギ酸カリウムで処理する
ことから成り、この塩は場合により触媒的量で使
うこともできる。さらに11β―トリフルオロアセ
チル基は、他の有機塩基例えばアミンで、そして
特にヘテロ―芳香族塩基例えばピリジンまたはコ
リジンで処理することによつても除去することが
できる。さらに独国特許公開第2144405号明細書
に記載されている方法に従いシリカゲルの作用
で、トリフルオロアセトキシ基を分裂させること
もできる。 保護された型から11β―ヒドロキシル基への遊
離化は、１，２―２重結合への塩素の付加後すぐ
にまたは塩基による脱塩化水素と同時に行うこと
ができるが、所望により脱塩化水素工程に引き続
いて別の操作で行うこともできる。 これらとは逆に、塩形成性をもつ式（）で表
される化合物の前記方法により得られる塩は、塩
基との相当する塩を、例えば酸例えば無機酸で処
理することにより（例えば水性または水性―有機
溶媒中の塩の溶液をPH値約１〜２までに酸性化す
ることにより）遊離化合物に変えることができ
る。 本発明は、任意の段階で中間生成物として得ら
れる化合物を出発原料として使い残りの段階を行
うかまたは工程を任意の段階で中止するか、ある
いは出発原料を反応条件下で形成させ、そして
（または）誘導体の形で使う前記方法の実施態様
に関するものである。 前記反応段階に使う出発原料は、好ましいもの
として前記した化合物を導くものが好ましい。 本発明はまた活性化合物として、本発明方法に
より得られる式（）で表される化合物、または
その塩形成性化合物の塩を含有する医薬用製剤、
およびそのような医薬用製剤の製法にも関する。 使うことのできる製剤はとりわけ局所的に投与
できる医薬用製剤、例えばクリーム剤、軟膏、パ
スタ剤、ホーム、チンキ剤および液剤、でありそ
れらは活性化合物を約0.005％〜約0.1％含有して
いる。そして経口用製剤例えば錠剤、糖衣錠、お
よびカプセル剤、そして非経腸用製剤にも利用す
ることができる。 クリーム剤は水を50％以上含有する水中油型乳
液である。油脂性基剤として使われる物質は、と
りわけ脂肪アルコール例えばラウリルアルコー
ル、セチルアルコールまたはステアリルアルコー
ル、脂肪酸例えばパルミチン酸またはステアリン
酸、液〜固体状ワツクス例えばミリスチン酸イソ
プロピル、ウールワツクスまたはみつろう、そし
て（または）炭化水素例えば白色石油ゼリー（ペ
トロラダム）または流動パラフインである。使う
ことのできる乳化剤はすぐれた親水性をもつ表面
活性化物質、例えば相当する非イオン性乳化剤例
えば脂肪酸エステルまたはポリアルコールまたは
それらのエチレンオキシド付加物、例えばポリグ
リセロール脂肪酸エステルまたはポリエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル（Tween類）、そしてポ
リオキシエチレン脂肪アルコールエーテルまたは
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、または相当
するイオン性乳化剤例えば脂肪アルコール硫酸エ
ステルのアルカリ金属塩例えばラウリル硫酸ナト
リウム、セチル硫酸ナトリウムまたはステアリル
硫酸ナトリウムであり、それらは通常脂肪アルコ
ール例えばセチルアルコールまたはステアリルア
ルコールの存在下で使う。水相への添加物はとり
わけクリームの乾燥を防止する試剤例えばポリア
ルコール例えばグリセロール、ソルビトール、プ
ロピレングリコールおよび（または）ポリエチレ
ングリコール、および保存剤、香料などである。 軟膏は水または水相を70％までしかし好ましく
は約20〜約50％含有している油中水型乳液であ
る。油脂性基剤として使うことのできる物質はと
りわけ炭化水素たとえば白色ワセリン、流動パラ
フインおよび（または）硬質パラフインであり、
水結合力を改良するために適当なヒドロキシ化合
物例えば脂肪アルコールまたはそれらのエステ
ル、例えばセチルアルコールまたはウールワツク
スアルコールまたはウールワツクスを含んでいる
のが好ましい。乳化剤は相当する親油性物質例え
ばソルビタン脂肪酸エステル（スパン類）例えば
ソルビタンオレイン酸エステルおよび（または）
ソルビタンイソステアリン酸エステルである。水
相への添加物は湿分保持剤例えばポリアルコール
例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトールおよび（または）ポリエチレングリコ
ール、そして保存剤、香料などである。 油脂性軟膏は無水であり、基剤として特に炭化
水素例えばパラフイン、白色石油ゼリーおよび
（または）流動パラフイン、そして天然または部
分的に合成の脂肪例えばココナツ脂肪酸トリグリ
セライド、または好ましくは硬化油例えば水素添
加した落花生油またはひまし油、そしてグリセロ
ールの脂肪酸の部分エステル、例えばグリセロー
ルステアリン酸モノエステルおよびグリセロール
ステアリン酸ジエステル、ならびに軟膏に関連し
て前記した水の吸収力を増加する脂肪アルコー
ル、および乳化剤そして（または）添加物を含ん
でいる。 パスタ剤は分泌物を吸収する粉末成分例えば金
属の酸化物例えば酸化チタンまたは酸化亜鉛、そ
してタルクおよび（または）ケイ酸アルミニウム
を含有しているクリーム剤または軟膏であり、前
記粉末の役割は存在する水分または分泌物を結合
することである。 フオームは圧力をかけてある容器から投与し、
そしてエーロゾルの型で存在する液状水中油型乳
剤である。使われる推進剤はハロゲン化された炭
化水素例えばクロロフルオロ―低級アルカン例え
ばジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテト
ラフルオロエタンである。油脂相に使われる物質
はとりわけ炭化水素例えば流動パラフイン、脂肪
アルコール例えばセチルアルコール、脂肪酸エス
テル例えばミリスチン酸イソプロピルおよび（ま
たは）他のワツクスである。使われる乳化剤は、
すぐれた親水性をもつもの例えばポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル（Tween類）と
すぐれた親油性をもつもの例えばソルビタン脂肪
酸エステル（Span類）との混合物である。普通
の添加物例えば保存剤などもまた使う。 チンキ剤および液剤は通常水性―エタノール性
基剤をもつており、その中に蒸発を減じるための
乾燥防止剤としてポリアルコール例えばグリセロ
ール、グリコールおよび（または）ポリエチレン
グリコールを加えてあり、そしてエタノールによ
り皮フからとりのぞかれる油脂性物質を補うため
に脂質回復物質例えば低級ポリエチレングリコー
ルの脂肪酸エステルすなわち水性混合物に可溶の
親油性物質を加えてあり、そして必要により他の
助剤および添加物を加える。 局所的に使う医薬用製剤は、それ自身公知の方
法により、例えば活性化合物を、基剤または必要
によりその一部分に溶解または懸濁させることに
よつて作る。活性化合物を溶液として取り扱う場
合には、一般に乳化する前に２相のうちの１相に
活性化合物を溶解する。懸濁液として取り扱う場
合には、乳化の後に基剤の一部と混合し、そして
次に製剤の残りの成分に加える。 局所的に適用することのできる医薬用製剤とは
別に、温血動物に経腸例えば経口および非経腸投
与する製剤もまた利用することができる。このよ
うな製剤は、活性化合物をそれだけであるいは医
薬用に使うことのできる賦形剤といつしよに含有
していることができる。これらの医薬用製剤は約
0.01％〜約10％の活性化合物を含有しており、そ
して投与単位の形態例えば糖衣錠、錠剤、カプセ
ル剤、座薬またはアンプル剤の形である。これら
はそれ自身公知の方法により例えば通常の混合、
顆粒化糖衣錠形成、溶解または凍結乾燥工程によ
つて製造する。 活性化合物の用量は、温血動物の種、年令、個
個の状態および投与形態に左右される。 本発明はまた式（）で表される新規化合物お
よびその塩形成性をもつ化合物の塩の用途、好ま
しくは炎症の治療、そしてとりわけ局所に適用で
きる抗炎症性グルココルチコイドとして通常は医
薬用製剤の形そしてとりわけ局所に適用できる医
薬用製剤の形での用途にも関する。 下記の実施例により本発明を具体的に説明する
が本発明をそれにより限定するものではない。実
施例中の温度は℃で示す。 例 １ 21―クロル―６α，９α―ジフルオロ―11β，
17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグン―
４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネート
228mgをジオキサン11.4ml中に含む溶液に２，３
―ジクロロ―５，６―ジシアノ―１，４―ベンゾ
キノン（DDQ）230mgを添加後窒素雰囲気中で還
流しながら20時間加熱する。反応混合物を水流ポ
ンプの真空で蒸発し、そして非晶質の残分を100
倍量のシリカゲルのカラムのクロマトグラフイに
かける。塩化メチレン／メタノール（99：１）の
混合物で溶離された留分から純粋な21―クロル―
６α，９α―ジフルオロ―11β，17α―ジヒドロ
キシ―16β―メチル―プレグナ―１，４―ジエン
―３，20―ジオン―17―プロピオネートが得ら
れ、これは塩化メチレン／エーテルに再溶解する
と融点220〜221℃を示す。 この出発原料として使われる17―モノプロピオ
ネートは次のようにして作られる。 21―クロル―９β，11β―エポキシ―17α―ヒ
ドロキシ―16β―メチル―プレグン―４―エン―
３，20―ジオン―17―プロピオネート1.0ｇをジ
オキサン5.4mlとオルトぎ酸トリエチルエステル
1.4ml中に含む懸濁液に、ｐ―トルエンスルホン
酸277mg、ジオキサン2.7mlおよびエチルアルコー
ル0.55mlとから成る溶液0.9mlを加え室温で90分
間かきまぜる。ピリジン3.8mlを添加後反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウムの飽和
溶液で３回洗い、乾燥しそして水流ポンプの真空
で蒸発する。こうして得られる３―エチル―エノ
ルエーテル（３―エトキシ―21―クロロ―９β，
11β―エポキシ―17α―ヒドロキシ―16β―メチ
ル―プレグナ―３，５―ジエン―20―オン―17―
プロピオネート）をテトラヒドロフラン50mlと水
10mlとの混合物に溶かしそしてガス状の三酸化ふ
つ化塩素（ClO₃F）で室温で40分間処理する。次
いで10分間窒素を通じた後、反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、そして相次いでよう化カリウム10
％溶液で、チオ硫酸ナトリウム10％溶液でそして
飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗い、乾燥しそし
て水流ポンプの真空で蒸発する。粗生成物を100
倍量のシリカゲルのカラムのクロマトグラフイに
かける。トルエン／酢酸エチル（90：10）の混合
物で溶離された留分を塩化メチレン／エーテルか
ら再結晶すると21―クロロ―６α―フルオロ―９
β，11β―エポキシ―17α―ヒドロキシ―16β―
メチル―プレグン―４―エン―３，20―ジオン―
17―プロピオネートが得られ融点174〜177℃を示
す。 この最終の化合物720mgを、尿素10ｇと無水の
液状ふつ化水素13.25ｇを混合して作つた試薬
14.5mlといつしよに人造物質の容器中に注ぎ入れ
そして氷冷しながら３時間かきまぜる。反応混合
物を氷冷した飽和アンモニア溶液55ml上に注ぎ、
酢酸で弱酸性とし、クロロホルムで２回抽出す
る。有機相を併合し、氷冷した希NaOH水溶液で
洗つて乾燥しそして水流ポンプの真空で蒸発す
る。この粗生成物を100倍量のシリカゲルのカラ
ムのクロマトグラフイにかける。トルエン／酢酸
エステル（90：10）の混合物で溶離する留分から
は、塩化メチレン／エーテルから再結晶すると21
―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグン―４―
エン―３，20―ジオン―17―プロピオネートが得
られ、これは融点212〜213℃を示す。 例 ２ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11β，
17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグナ―
１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロピオ
ネート370ｇをジオキサン30ml中に含む溶液に、
プロピオン酸100mlに塩素ガス7.7ｇを導入して作
つた溶液1.85mlを加える。この反応混合物を３〜
４℃で５日間静置し、その後クロロホルムで希釈
し、そして10％よう化カリウム溶液、10％チオ硫
酸ナトリウム溶液、希NaOH溶液および水で相次
いで洗浄し、乾燥しそして水流ポンプの真空で蒸
発する。 こうして得られる粗製の１ξ，２ξ，21―トリ
クロロ―６α，９α―ジオルオロ―11β，17α―
ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグン―４―エ
ン―３，20―ジオン―17―プロピオネートをHCI
を切離するように塩化メチレンに溶かす。そして
塩基性の酸化アルミニウム（活性２）37ｇのカラ
ムを通してろ過する。溶離液を濃縮しそして塩化
メチレン／エーテルから再結晶すると、２，21―
ジクロロ―６α，９α―ジオルオロ―11β，17α
―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグナ―１，
４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロピオネー
トが得られ、それは融点202〜204℃を示す。 例 ３ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11β，
17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグン―
４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネート
350mgと２，３―ジクロロ―５，６―ジシアン―
１，４―ベンゾキノン525mgをジオキサン17.5ml
中に含む溶液を窒素雰囲気中で還流しながら20時
間煮沸する。冷えた混合物をヌツチエでろ過し、
ろ液を濃縮して塩化メチレンに溶かし、15倍量の
中性酸化アルミニウム（活性）でろ過し、ろ液
を併合して予備薄層クロマトグラフイ〔シリカゲ
ル上、溶離剤としてトルエン／メタノールの混合
物を３回流過〕で精製する。所望の帯域を波長
254nmの紫外光線で位置を定め、吸着物から酢酸
エチルで溶離しそして塩化メチレン／エーテルか
ら再結晶すると所望の９α，21―ジクロロ―６α
―フルオロ―11β，17α―ジヒドロキシ―16β―
メチル―プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジ
オン―17―プロピオネートが得られ、その融点は
212〜213゜（分解）を示す。 出発原料のステロイドは次のようにして作られ
る。 21―クロロ―６α―フルオロ―９β，11―エポ
キシ―17―ヒドロキシ―16β−メチル―プレグン
―４―エン―３，20―ジオン―プロピオネート
400mgをクロロホルム20ml中に含む溶液に０℃で
30分間塩化水素ガスを通じる。この混合物をさら
に30分間０℃に静置する。そしてクロロホルムで
希釈し、氷冷した炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
で洗い、乾燥しそして真空で濃縮する。得られた
粗９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11β，
17―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグン―４
―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネートは
精製することなしに脱水素反応に使うことができ
る。塩化メチレン―エーテルから結晶化した後、
この化合物の融点は198℃（分解）である。 例 ４ 21―クロロ―６α―フルオロ―９β，11―エポ
キシ―17―ヒドロキシ―16β―メチル―プレグナ
―１，４―ジエン―３，20―ジオン―プロピオネ
ート2.8ｇをクロロホルム140ml中に含む溶液に０
℃で30分間塩化水素ガスを通じる。この混合物を
さらに30分間０℃に静置し、クロロホルムで希釈
し、そして氷冷した炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液で洗い、乾燥して真空で濃縮する。得られた粗
生成物を100倍重量のシリカゲルのカラムのクロ
マトグラフイにかける。所望の生成物をトルエ
ン／メタノールの99：１混合物で溶離する。塩化
メチレン／エーテルから再結晶すると９α，21―
ジクロロ―６α―フルオロ―11β，17―ジヒドロ
キシ―16β―メチル―プレグナ―１，４―ジエン
―３，20―ジオン―17―プロピオネートが得ら
れ、その融点は212〜213℃（分解）を示し、これ
は例３の生成物と同じである。 この出発原料のステロイドは次のようにして作
られる。 21―クロル―６α―フルオロ―９β，11―エポ
キシ―17―ヒドロキシ―16β―メチル―プレグン
―４―エン―３，20―ジオン―プロピオネート３
ｇと２，３―ジクロロ―５，６―ジシアン―１，
４―ベンゾキノン2.3ｇをジオキサン150ml中に含
む混合物を窒素雰囲気中で還流しながら20時間煮
沸する。冷却した混合物をヌツチエでろ過し、ろ
液を濃縮する。そして塩化メチレンに溶解し、15
倍重量の中性酸化アルミニウム（活性）でろ過
する。ろ液を濃縮すると粗製の21―クロロ―６α
―フルオロ―９β，11―エポキシ―17―ヒドロキ
シ―16β―メチル―プレグナ―１，４―ジエン―
３，20―ジオン―プロピオネートが得られ、これ
は精製しないで塩化水素で処理するのに適してい
る。 例 ５ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11β，
17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグナ―
１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロピオ
ネートを0.1％含有する軟膏は次のようにして作
る。 組 成 ２21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ
―11β，17α―ジヒドロキシ―16β―
メチル―プレグナ―１，４―ジエン―
３，20―ジオン―17―プロピオネート 0.1％ 白色石油ゼリー 45.0％ 流動パラフイン 19.6％ セチルアルコール 5.0％ みつろう 5.0％ ソルビタン セスキオレイン酸エステル 5.0％ ｐ―ヒドロキシ安息香酸エステル 0.2％ 香 料 0.1％ 水 20.0％ 油脂性物質および乳化剤を一緒に融解する。保
存剤を水に溶解し、その溶液を高められた温度で
油脂融解物中に加えて乳化する。冷却後、脂質の
融解物の一部分中の活性化合物の懸濁液を乳液中
に配合し、そして次に香料を加える。 薬理学的結果 (A) 化合物 St＝２―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
β，17α，21―トリヒドロキシ―16α―メチ
ル―プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジ
オン St―prop＝上記化合物の17―プロピオネート Ａ＝21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プ
レグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン17
―プロピオネート Ｂ＝２，21―ジクロロ―６α，９α―ジフルオロ
―11β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル
―プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオ
ン17―プロピオネート Ｃ＝９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プ
レグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン17
―プロピオネート Ｄ＝21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プ
レグナ―４―エン―３，20―ジオン17―プロ
ピオネート Ｅ＝９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プ
レグナ―４―エン―３，20―ジオン17―プロ
ピオネート 化合物St及びSt―propは、先行技術として引
用される米国特許第3652554号の化合物を代表す
る参照標準として選択した。 被験化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，及びＥは、それぞ
れ前記の例１，２，３，１，及び３に記載されて
いる。 (B) 局所抗炎症効果（ラツト） (a) 方法 目的とする主たる効果、すなわち局所抗炎症活
性を試験するために、上記の化合物を常用の異物
肉芽腫試験（綿球肉芽腫試験）に付した。この試
験においては、正常な雄性白ネズミの各側に綿球
を移植することによつて肉芽腫を形成する。一方
の綿球には特定量の被験化合物を含浸せしめ、他
方の綿球は未処理とする。処理された肉芽腫の重
量を未処理動物の肉芽腫の重量と比較することに
より効果を評価する。そしてこの効果を、特定の
投与量に基く肉芽腫重量の減少の％として表示す
る。肉芽腫重量の約30％の低下を生じさせる投与
量をED20―30とし、そしてこれを有意な抗炎症
効果をもたらす投与量とみなす。 被験化合物の不所望の副作用は、処理された動
物における胸腺及び副腎の重量の低下を対照にお
けるそれと比較して測定することにより、有効性
と同時に評価する。この場合もやはり約30％の重
量の低下を生じさせる投与量をED20―30とし、
そして胸腺組織融解作用（胸腺重量に関して）、
及び副腎阻害（副腎重量に関して）について有意
であると考える。 (b) 試験結果

【表】 (c) 結論 参照化合物St及びSt―propは、最も効果的な
局所コルチコイドに属することが知られている。
肉芽腫試験において、一群としての被験化合物Ａ
〜Ｅは、参照化合物の抗炎症活性に匹敵する抗炎
症活性を示し、そして幾つかの場合（化合物Ａ及
びＣ）にはこの活性よりおよそ３倍高い。しかし
ながら、被験化合物は（Ｄを除き）、参照化合物
St及びSt―propと比較して、目的とする抗炎症
作用と、胸腺及び副腎に対する不所望の阻害作用
との間の、非常に顕著な分離を示す。（これらの
効果のこのような分離の実際的な帰結として、治
療において、患者の内分泌バランスに不都合な影
響を与えることなく、一層大きな分離を有する化
合物を一層高い投与量において及び／又は一層長
い期間にわたつて、安全に投与することが可能と
なる。）胸腺の退縮について、算出された分離
は、参照化合物に比べて被験化合物（化合物Ｄを
除く）においては少なくとも10倍良好であり、そ
して高度に有意である。さらに、副腎阻害につい
ては、被験化合物のほとんど（Ｄを除く）が、参
照標準に比べて少なくとも３の係数をもつて有意
に良好な分離を示す。化合物Ｃ（この化合物の抗
炎症効果は一層効果的な参照標準Stのそれよりも
さらに良好である）は、１mg／綿球という非常に
高い投与量において胸腺及び副腎に対する有意な
効果が観察されず、すなわち標準に比べて約1000
倍良好な分離が観察されるから、特に注目に値す
る。 要約すれば、本発明の合計５種類の代表的被験
化合物の内４種類の化合物、すなわち化合物Ａ〜
Ｃ、及びＥは、標準的綿球肉芽腫試験において、
公知の参照化合物St及びSt―propと同等又はそ
れより良好な局所抗炎症活性を示し、局所抗炎症
活性と胸腺及び副腎に対する不所望の阻害効果と
の間の分離において、参照化合物に有意に卓越す
る。最も弱い被験化合物である化合物Ｄは、すべ
てのパラメータにおいて参照化合物に匹敵し、そ
してそれ故になお、公知の最も有効な抗炎症ステ
ロイド中に列する。 (C) 局所（皮膚）抗炎症効果（ヒト） (a) 方法 E.G.Weirich及びU.Lutz：Dermato logica
147，353〜375（1973）の報告に詳細に記載され
ている方法により、ヒトにおける皮膚血管収縮測
定を行つた。この測定方法は、皮膚反応性がすで
に知られている志願者の皮膚に被験物質を投与す
ることから成る。99％のエタノールに溶解した被
験化合物を、10^-3〜10^-7w／ｗの範囲の５種類の
異る濃度において、各対象の前腕の屈筋表面に適
用する。次に適用部位を閉鎖包帯で覆い、これを
16時間そのままにしておく。生ずる漂白の程度
を、包帯を除去した後２，４，８，24，及び32時
間目に記録する。結果を累積分析により平均有効
投与量（ED50）として表現し、こを、一般的参
照標準としてのヒドロコルチゾンを用いて得た対
応値と関連させる。 試験した化合物の全体的な皮膚血管収縮活性
を、一般的参照標準としてのヒドロコルチゾン
（11β，17α，21―トリヒドロキシ―プレグナ―
４―エン―３，20―ジオン）の活性の倍数として
表示する。活性指標Ia及びIbは、被験化合物の平
均相対活性と、それぞれ実際の参照標準St及びSt
―propのそれとの関連を同様に示す。 (b) 試験結果

【表】 参照化合物St及びSt―propはヒトでの皮膚血
管収縮測定における相対活性によれば、最も高い
ランクの局所コルチコイドであることが知られて
いる（ヒドロコルチゾンに比べて、それぞれ100
及び133である。）。これらの値は、最も有効な商
業的局所コルチコイド、例えばフルオシノニド、
フルメサゾンピバレート、及びフルオシノロンア
セトニドのそれと同等である。前記の参照化合物
と比べて、ヒトでの皮膚血管収縮測定において、
被験化合物Ａ―Ｅは、両標準の相対活性を数倍上
まわる活性を示し、このことは活性指標Ia及びIb
から容易に知ることができる。この活性指標は被
験化合物が参照標準のそれぞれよりも幾倍有効で
あるかを直接示すものである。３〜27倍のスコア
ーが得られ、この測定法においてこれらすべての
被験化合物が両標準物質に有意に卓越することが
示された。化合物Ｄ，Ｃ，及び特にＡは、ヒドロ
コルチゾンの相対活性の1330，1575，及び2720倍
という顕著な相対活性を示し、あるいはさらに有
効な参照標準の相対活性の10，12，及び20倍以上
の相対活性を示すから、特に注目に値する。 この測定がヒトについて行われたため、そして
さらにその結果が被験化合物の臨床的有効性を非
常に明確に関連するため、一群としての化合物Ａ
〜Ｅは、局所抗炎症剤として、ヒトの治療におい
て、入手し得るコルチコステロイドに対して明白
に卓越しないとしても、少なくとも同程度には有
効であることが明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（） （式中、Ｘは塩素又は弗素であり、―Ａ―Ｂ―
   はエチレン基又は基―CH＝CR₁―であり、ここ
   でR₁は水素又は塩素であり、そしてR₂は炭素原
   子数２〜５個のアルカノイルである。） で表わされる21―クロロ―９α―ハロゲノ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―６α―フルオロ―16β
   ―メチル―プレグン―４―エン―３，20―ジオン
   化合物。 ２ Ｘが塩素又は弗素であり、R₂がプロピオニ
   ルであり、そして―Ａ―Ｂ―がエチレン基又はビ
   ニレン基である特許請求の範囲第１項記載の式
   （）の化合物。 ３ ２，21―ジクロロ―６α，９α―ジフルオロ
   ―11β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プ
   レグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―
   プロピオネートである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネ
   ートである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネ
   ートである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 次の式（） （式中、Ｘは塩素又は弗素であり、―Ａ―Ｂ―
   はエチレン基又は基―CH＝CR₁―であり、ここ
   でR₁は水素又は塩素であり、そしてR₂は炭素原
   子数２〜５個のアルカノイルである。） で表わされる21―クロロ―９α―ハロゲノ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―６α―フルオロ―16β
   ―メチル―プレグン―４―エン―３，20―ジオン
   化合物の製造方法であつて、次の式（） （式中、―Ａ―Ｂ―、R₁及びR₂は前記の意味
   を有する。） で表わされる化合物を、式Ｈ―Ｘ（）（ここ
   で、Ｘの前記の意味を有する、）で表わされるハ
   ロゲン化水素で処理することを特徴とする方法。 ９ 次の式（） （式中、Ｘは塩素又は弗素であり、―Ａ―Ｂ―
   はエチレン基又は基―CH＝CR₁―であり、ここ
   でR₁は水素又は塩素であり、そしてR₂は炭素原
   子数２〜５個のアルカノイルである。） で表わされる21―クロロ―９α―ハロゲノ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―６α―フルオロ―16β
   ―メチル―プレグン―４―エン―３，20―ジオン
   化合物の製造方法であつて、次の式（） （式中、X₀は有機スルホニルオキシ基であ
   り、そして―Ａ―Ｂ―、Ｘ、R₁及びR₂は前記の
   意味を有する。） で表わされる化合物を29以上の誘電率を有する非
   プロトン性有機溶媒中でアルカリ金属クロリドと
   共に加熱することを特徴とする方法。 １０ 次の式（） （式中、Ｘは塩素であり、―Ａ―Ｂ―はエチレ
   ン基又は基―CH＝CR₁―であり、ここでR₁は水
   素又は塩素であり、そしてR₂は炭素原子数２〜
   ５個のアルカノイルである。） で表わされる21―クロロ―９α―ハロゲノ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―６α―フルオロ―16β
   ―メチル―プレグン―４―エン―３，20―ジオン
   化合物の製造方法であつて、次の式（） （式中、―Ａ―Ｂ―、R₁及びR₂は前記の意味
   を有する。） で表わされる化合物の９，11―二重結合に次亜塩
   素酸を付加することを特徴とする方法。 １１ 次の式（） （式中、Ｘは塩素又は弗素であり、―Ａ―Ｂ―
   はビニレン基であり、そしてR₂は炭素原子数２
   〜５個のアルカノイルである。） で表わされる21―クロロ―９α―ハロゲノ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―６α―フルオロ―16β
   ―メチル―プレグナ―１，４―ジエン―３，20―
   ジオン化合物の製造方法であつて、次の式（） （式中、Ｘ及びR₂は前記の意味を有し、そし
   て―Ａ―Ｂ―はエチレン基である。） の対応する２―非置換１，２―ジヒドロ誘導体の
   １，２―位に、二酸化セレン又は脱水素性キノン
   で処理することにより二重結合を導入することを
   特徴とする方法。 １２ 次の式（） （式中、Ｘは塩素又は弗素であり、R₁は塩素
   であり、そしてR₂は炭素原子数２〜５個のアル
   カノイルである。） で表わされる２，21―ジクロロ―９α―ハロゲノ
   ―11β，17α―ジヒドロキシ―６α―フルオロ―
   16β―メチル―プレグナ―１，４―ジエン―３，
   20―ジオン化合物の製造方法であつて、次の式 （式中、Ｘ及びR₂は前記の意味を有し、そし
   て11―ヒドロキシル基は場合によつてはホルミエ
   ート又はトリフルオロアセテートとして保護され
   ている。） で表わされる化合物から塩基で処理することによ
   り塩化水素を除去し、そして11―ヒドロキシル上
   に存在する場合がある保護基を加水分解により除
   去することを特徴とする方法。 １３ 式（）の化合物を、塩化水素もしくは弗
   化水素により、又は該ハロゲン化水素を与える薬
   剤により処理する特許請求の範囲第８項記載の方
   法。 １４ 式（）の化合物をＮ，Ｎ―ジメチルホル
   ムアミド中で塩化リチウムで処理する特許請求の
   範囲第９項記載の方法。 １５ 式（）の化合物を次亜塩素酸供与体とし
   てのtert―ブチルヒポクロリトによつて処理する
   特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １６ Ｘが弗素又は塩素であり、―Ａ―Ｂ―がエ
   チレン基又はビニレン基であり、そしてR₂がプ
   ロピオニルである式（）の化合物を製造するた
   めの特許請求の範囲第８項又は第１３項に記載の
   方法。 １７ ２，21―ジクロロ―６α，９α―ジフルオ
   ロ―11β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―
   プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17
   ―プロピオネートを製造するための特許請求の範
   囲第８項又は第１３項に記載の方法。 １８ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを製造するための特許請求の範囲第８
   項又は第１３項に記載の方法。 １９ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを製造するための特許請求の範囲第８
   項又は第１３項に記載の方法。 ２０ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネ
   ートを製造するための特許請求の範囲第８項又は
   第１３項に記載の方法。 ２１ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   α，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネ
   ートを製造するための特許請求の範囲第８項又は
   第１３項に記載の方法。 ２２ Ｘが弗素又は塩素であり、―Ａ―Ｂ―がエ
   チレン基又はビニレン基であり、そしてR₂がプ
   ロピオニルである式（）の化合物を製造するた
   めの特許請求の範囲第９項又は第１４項に記載の
   方法。 ２３ ２，21―ジクロロ―６α，９α―ジフルオ
   ロ―11β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―
   プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17
   ―プロピオネートを製造するための特許請求の範
   囲第９項又は第１４項に記載の方法。 ２４ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを製造するための特許請求の範囲第９
   項又は第１４項に記載の方法。 ２５ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを製造するための特許請求の範囲第９
   項又は第１４項に記載の方法。 ２６ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネ
   ートを製造するための特許請求の範囲第９項又は
   第１４項に記載の方法。 ２７ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   α，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネ
   ートを製造するための特許請求の範囲第９項又は
   第１４項に記載の方法。 ２８ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを製造するための特許請求の範囲第１
   ０項又は第１５項に記載の方法。 ２９ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを製造するための特許請求の範囲第１
   ０項又は第１５項に記載の方法。 ３０ R₂がプロピオニルであり、そして―Ａ―
   Ｂ―がエチレン基又はビニレン基である式（）
   の化合物を製造するための特許請求の範囲第１０
   項又は第１５項記載の方法。 ３１ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを製造するための特許請求の範囲第１
   １項に記載の方法。 ３２ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを製造するための特許請求の範囲第１
   １項に記載の方法。 ３３ R₂がプロピオニルである式（）の化合
   物を製造するための特許請求の範囲第１１項に記
   載の方法。 ３４ ２，21―ジクロロ―６α，９α―ジフルオ
   ロ―11β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―
   プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17
   ―プロピオネートを製造するための特許請求の範
   囲第１２項に記載の方法。 ３５ R₂がプロピオニルである式（）の化合
   物を製造するための特許請求の範囲第１２項に記
   載の方法。 ３６ 次の式（） （式中、Ｘは塩素又は弗素であり、―Ａ―Ｂ―
   はエチレン基又は―CH＝CR₁―基であり、ここ
   でR₁は水素又は塩素であり、そしてR₂は炭素原
   子数２〜５個のアルカノイルである。） で表わされる21―クロロ―９α―ハロゲノ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―６α―フルオロ―16β
   ―メチル―プレグン―４―エン―３，20―ジオン
   化合物を、少なくとも１種類の医薬担体と共に含
   んで成る抗炎症医薬組成物。 ３７ Ｘが弗素又は塩素であり、―Ａ―Ｂ―がエ
   チレン基又はビニレン基であり、そしてR₂がプ
   ロピオニルである式（）の化合物を活性成分と
   して含有する特許請求の範囲第３６項記載の医薬
   組成物。 ３８ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを活性成分として含有する特許請求の
   範囲第３６項記載の医薬組成物。 ３９ 21―クロロ―６α，９α―ジフルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネ
   ートを活性成分として含有する特許請求の範囲第
   ３６項記載の医薬組成物。 ４０ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―17―プロ
   ピオネートを活性成分として含有する特許請求の
   範囲第３６項記載の医薬組成物。 ４１ ９α，21―ジクロロ―６α―フルオロ―11
   β，17α―ジヒドロキシ―16β―メチル―プレグ
   ナ―４―エン―３，20―ジオン―17―プロピオネ
   ートを活性成分として含有する特許請求の範囲第
   ３６項記載の医薬組成物。