CH624967A5 - Process for the preparation of polyhalogenated steroids - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen polyhalogenierten Steroiden, und zwar von 9a,21-Diha-10 logen-llß,17a-di-hydroxy-6a-fluor-16a-methyl-pregna-l,4-di-en-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel
15
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25
worin Ac und Xi die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ra der Acylrest einer organischen Sulfonsäure ist, mit einem Alkalimetallhalogenid MX2, worin M ein Alkalimetall und X2 Chlor oder Brom bedeutet, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Lithiumhalogenid LÌX2 behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Xi für Chlor oder Fluor, X2 für Chlor und Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat herstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat herstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valeria-nat herstellt.
In unserer Schweizerischen Patentschrift Nr. 621 801 wurde ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-9a,21-dihalogen-
worin Xi Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor und Ac den Acylrest einer Carbonsäure darstellt.
Nachstehend mit «nieder» bezeichnete kohlenstoffhaltige 30 Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoffatome.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden alipha-35 tischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Ac ist insbesondere ein geradkettiges oder verzweigtes Nieder-alkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-butyryl, 2,2- oder 3,3-Dimethyl-40 butyryl, Hexanoyl oder Heptanoyl, aber auch ein Hydroxy-niederalkanoyl, z.B. 3-Hydroxypropionyl, Phenoxyniederalka-noyl, z.B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl, z.B. Chlor-acetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z.B. 3-Carboxy-propionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z.B. Undecylenoyl, 45 Cycloalkylniederalkanoyl, z.B. Cyclopentyl-propionyl oder Cyclohexylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z. B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalka-noyl oder -niederalkanoyl, z. B. Phenylacetyl.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen so wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit, z.B. bei lokaler Anwendung, aus, die sich z.B. im Roh-wattegranulomtest an der Ratte in einem Dosisbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,3 mg/Pellet nachweisen lässt. Bei glei-55 eher Versuchsanordnung sind die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung, z.B. die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet bemerkbar. Wegen der günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind die 60 neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Gluco-corticoide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, z.B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoid-65 resistenden Dermatosen, z. B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
3
624 967
Es betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Xi Fluor oder Chlor, Xz Chlor, und Ac Niederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Xi und Ac die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ra für den Acylrest einer organischen Sulfonsäure steht, mit einem Alkalimetallhalogenid der Formel M-X2 (V), worin M für ein Alkalimetall steht, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, behandelt.
Der Acylrest Ra einer organischen Sulfonsäure ist insbesondere derjenige einer aliphatischen oder carbocyclischen, gegebenenfalls ungesättigten bzw. aromatischen Sulfonsäure. Solche Säuren sind u.a. gegebenenfalls substituierte, z.B. haloge-nierte, Niederalkansulfonsäuren, Cycloalkansulfonsäuren, worin der Cycloalkylrest mono- oder polycyclisch sein kann, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Nieder-alkoxy, z. B. Methoxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, und/ oder Nitro, substituierte Benzolsulfonsäuren. Als typische Beispiele solcher Säuren seien die Trifluormethansulfonsäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure, 4-Brom-benzolsulfonsäure und 3-Nitrobenzolsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure und vor allem Methansulfonsäure erwähnt.
Die Austauschreaktion wird in der üblichen, an sich bekannten Weise durchgeführt. Als Alkalimetall M kommt vorzugsweise Lithium in Betracht. Als aprotische organische Lösungsmittel können insbesondere Diniederalkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, N,N-Diniederalkylamide von niederali-. phatischen Carbonsäuren, z.B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, Niederalkannitrile, z.B. Acetonitril, Hexaniederalkylphosphoramide, z. B. Hexamethylphosphor-amid, oder auch Ketone, insbesondere aliphatische oder cyclo-aliphatische Ketone mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie entsprechende Alkanone, z.B. Aceton, 2-Butanon, 2- oder 3-Pentanon, 2-Hexanon oder 4-Decanon, oder Cycloalkanone mit höchstens 8 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentanon oder Cyclohexanon, oder Gemische von solchen Lösungsmitteln verwendet werden.
Die Reaktion führt man zweckmässig zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem Äquivalent des Alka-limetallhalogenids der Formel V umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man in einem 6a-Fluor-llß-17a,21-trihydroxy-16a-methyl-9a-Xi-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-ester die 21-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure der Formel Ra-OH (VI), insbesondere mit einem entsprechenden Sulfonsäurechlorid der Formel Ra-Cl (Via), in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, in die gewünschte organische Sulfonyloxygruppe -ORa umwandelt.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindungen der Formel I finden Verwendung als medizinische Wirkstoffe, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere solchen zur topischen Anwendung.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 6,0 g 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-tri-hydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat-21-methansulfonat in 150 ml Dimethylformamid wird mit 18 g trockenem Lithiumchlorid versetzt und während 16 Stunden bei 100° unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser ausgegossen; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und in Chloroform gelöst. Die organische Lösung wird nach dem Trocknen unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silikagel mit einem 50:50-Gemisch von Toluol und Äthyl-acetat als flüssige Phase aufgetrennt. Durch Auswaschen der Hauptzone mit Äthylacetat erhält man das 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Diäthyläther bei 268° (Zers.) schmilzt.
In analoger Weise, aber ausgehend vom entsprechenden 17-Acetat-21-methansulfonat bzw. 17-Valerianat-21-methansul-fonat wird das 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat, Smp. 269-271°, und 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat, Smp. 244— 245°, erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 21-Methansulfonat des 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetats,-17-propionats bzw. -17-valeria-nats wird durch Verestern der 21-Hydroxygruppe im entsprechenden 6 a, 9 a-Difluor-11 ß, 17 a,21 -trihydroxy-16 a-methyl-l,4-pregna-dien-3,20-dion-17-ester durch Behandeln mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin bei Zimmertemperatur erhalten, z.B. in der folgenden Weise:
Eine Lösung von 2,75 g 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihy-droxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat in 60 ml Pyridin wird bei ca. —10° unter Rühren mit 2,23 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und dann bei Zimmertemperatur noch 21 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 1,5 1 Eiswasser gegossen und 20 Minuten gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene 21-Mesylat ist dünnschichtchromatographisch praktisch rein. Es wird ohne eine weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
B

Claims (2)

  1. 624 967
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen polyhalogenierten 11 ß, 17 a-Dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel
    ;h2x2
    1I0x / J"3
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    (f worin Xi Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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    . cf 3i 1 i; * ■0Ac
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    11 ß-17 a-dihydroxy-6a-fluor-16a-methylpregna-l ,4-dien-3,20-dion-17-ester beschrieben, welche sich durch eine besonders günstige antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass dieselben s günstigen pharmakologischen Eigenschaften auch bei den einfacheren, in der 2-Stellung unsubstituierten Analogen auftreten.
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