DK146017B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK146017B DK146017B DK256977AA DK256977A DK146017B DK 146017 B DK146017 B DK 146017B DK 256977A A DK256977A A DK 256977AA DK 256977 A DK256977 A DK 256977A DK 146017 B DK146017 B DK 146017B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- chlorine
- dione
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 229920004518 DION® Polymers 0.000 title 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 41
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 37
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 claims description 33
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 3
- QGYUSSYCDRFIFJ-MRIOPKHXSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-1,2-dichloro-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C(Cl)C(Cl)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QGYUSSYCDRFIFJ-MRIOPKHXSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N methyl n-propyl ketone Natural products CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical class [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFSTVSAHCVTMU-UHFFFAOYSA-N n-chloroformamide Chemical compound ClNC=O NFFSTVSAHCVTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i U6017
Patent nr. 143.708 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 17a-acyloxy-9a, 21-dihalogen-ll|3-hydroxy-6a-fluor-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-forbindelser med formlen CH0-X2 CH, C=0 HO ^ J 0 _ —-O-R2 5 rI / y (A)
X J
oAAy i
F
1 2 1 hvori X er chlor eller fluor, X brom eller chlor, R hydro- 2 gen eller chlor og R en alkanoylgruppe med højst 7 C-atomer, og det ejendommelige ifølge hovedpatentet er, at man a) behandler en forbindelse med formlen CH0-X2 CEL C=0 /\-----0-R2 R1 CH3 y°
VyW'.
CEL
10 0AÅ/ t <
F
12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med hydro-genchlorid eller hydrogenfluorid eller med et middel, der afgiver et af disse hydrogenhalogenider, eller b) i en forbindelse med den almene formel 2 146017 CHo-0-Ra I 2 CH C=0 "V'nLJ----O-E2 E1 =¾] i ..
»>
F
12 1 hvori R , RZ og Xx har den ovennævnte betydning, og Ra er resten af en organisk sulfonsyre, erstatter sulfonyl-oxygruppen med brom eller chlor, eller 5 c) til fremstilling af forbindelser med formlen A, hvori X^· betyder chlor, behandler en 9 (11)-umættet forbindelse med formlen CH--X2 I 2 CH3 c=o ------O-R2
R1 CH3 I
oW
• ( i
F
12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med chlor-10 undersyrling eller et chlorundersyrlingafgivende middel, eller d) til fremstilling af en forbindelse med formlen A, hvori R1 er hydrogen, dehydrogenerer en forbindelse med formlen 3 146017 CEL-X2 CH3 9=0
H0 A O
------O-R2 CH, oAÅ/
F
2 1 2 hvori R , X og X har den ovennævnte betydning, i 1,2-stil-1ingen, og, om ønsket, i en ifølge fremgangsmåden opnået forbindelse 5 med formlen A, hvori R^ betyder hydrogen, og de øvrige symboler har den ovennævnte betydning, adderer chlor til 1,2-dobbeltbindingen og fra den opnåede forbindelse med formlen p-x2 CH, C=0
HO yw O
-----O-R2
Cl Kl 1 ..
T N/iYV CH3
F
2 1 2 hvori R , x og X har den ovennævnte betydning, fraspalter 10 hydrogenchlorid, idet man under et vilkårligt af de to fremgangsmådetrin kan arbejde under forbigående beskyttelse af Ιΐβ-hydroxylgruppen ved overføring i trifluoracetatet.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde ifølge patent nr. 143.708 til fremstilling af hidtil ukendte 15 17a-acyloxy-9a,21-dihalogen-113-hydroxy-6a-fluor-160-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-forbindelser med formlen 4 146017 CH--X2 I 2 CH- C=0 H° Λ -γΝ------O-R2 R1 CH3 (I) X °
A/V
0 :
F
1 2 1 hvori X er chlor eller fluor, X brom eller chlor, R
2 hydrogen eller chlor og R en alkanoylgruppe med højst 7 C-atomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, 5 at man a) behandler en forbindelse med formlen CH0-X2 I 2 CH3 c=o -,----ο-R2 (II) s1 °v° 1 ..
\^/yv^cH3
oVV
l
F
12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med hydro-genchlorid eller hydrogenfluorid eller med et middel, der 10 afgiver et af disse hydrogenhalogenider, eller b) i en forbindelse med den almene formel 5 146017 CHo-0-Ra I 2 CH, C=0 H0Y^_|----O-R2 R1 CH31 J 1 (IV) οΛΑ/
F
hvori R1, R2 og X1 har den ovennævnte betydning, og Ra er resten af en organisk sulfonsyre, erstatter sulfonyl-oxygruppen med brom eller chlor, eller 5 c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X*· betyder chlor, behandler en 9 (11)-umættet forbindelse med formlen CH0-X2 I 2 CH, C=0 ✓N—1----O-R2 „1 CH, I (VII) γ^Ργ\ΛοΗ3 oAv
F
12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med chlor-10 undersyrling eller et chlorundersyrlingafgivende middel, eller d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R·*· betyder hydrogen, dehydrogenerer en forbindelse med formlen 6 146017 CH„-X2 I 2 CH- C=0 HO ^ , v'N------O-R2 ^H3l 1 1 (VIII) ΛΙΥ^^ 0Ayv
J
i
F
2 1 2 hvori R , X og X har den ovennævnte betydning, i 1,2-stillingen, og, om ønsket, i en ifølge fremgangsmåden opnået forbin-5 delse med formlen I, hvori R^ betyder hydrogen, og de øvrige symboler har den ovennævnte betydning, tillejrer chlor til 1,2-dobbeltbindingen og fra den opnåede forbindelse med formlen CH„-X2 I 2 CH-. C=0 ΓγΑ--»-*2
Cl ΙψΙ I
T ^ ch3
oW
i
F
2 1 2 10 hvori R , X og X har den ovennævnte betydning, fraspalter hydrogenchlorid, idet man under begge fremgangsmådetrin eventuelt arbejder under forbigående beskyttelse af 11β-hydroxylgruppen ved overføring til trifluoracetatet.
I det følgende med "lav" betegnede carbonholdige forbin-15 delser og grupper indeholder højst 7 carbonatomer.
En alkanoylgruppe kan være ligekædet eller forgrenet og er f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, 2-ethyl-butyryl, 2,2- eller 3,3- 7 146017 dimethyl-butyryl, hexanoyl eller heptanoyl.
Forbindelserne med formlen I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Således udmærker de sig ved en fremragende antiinflammatorisk virkning med ringe systemisk virkning.
5 Man kan f.eks. ved lokal anvendelse ved råbomuld-granulom-test hos rotter påvise en hæmning af betændelsestilstande i et dosisområde fra ca. 0,001 til ca. 0,10 mg/pellet, idet de første tegn på en systemisk virkning først bemærkes ved eller endog over den øverste grænse for dette dosis-10 område, og vægtformindskelse af thymus først fremkommer over 0,03 mg/pellet,af binyrer over 0,1 mg/pellet og af den totale legemsvægt over 1,0 mg/pellet. ved topisk administration (rotteøreprøve efter Tonelli) ligger ED^g endog ved ca. 10-30 mcg/ml. På grund af disse biologiske egen-15 skaber er forbindelserne (I) anvendelige ved alle indikationer, hvortil -glucocorticoid-steroider med betændelseshæmmende egenskaber egner sig, især dog som topisk anvendelige antiinflammatoriske glucocorticoider, f.eks. til behandling af betændelsesdermatoser, såsom eksemer, der-20 matider eller partielt corticoidresistente dermatoser, f.eks. psoriasis.
Det er kendt, at 21-substituerede 6a-fluor-16-methylpreg-na-l,4-dien-3,20-dioner, som er nær beslægtede med forbindelserne med formlen (I), har antiinflammatorisk virk-25 ning. Fra dansk fremlæggelsesskrift nr.129.835 kendes således antiinflammatorisk virksomme 2-chlor-6o-fluor-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dioner med den almene formel 8 146017 CH2r1 =0
H0V XV
'γ ______OH
x 3 ολΛ/
F
hvor R"*“ er en fri eller en med en svovlsyre, en phosphor-syre eller en carboxylsyre med højst 18 C-atomer forestret eller en med en α-tetrahydropyranol eller a-tetrahydro-5 furanol forethret hydroxygruppe, og X er et hydrogen- eller fluoratom. Forbindelserne med formlen (I) har en overraskende god antiinflammatorisk virkning i forhold til de kendte forbindelser, hvilket fremgår af nedenstående sammenligningsforsøg .
10 Ved sammenligningsforsøget bestemmes nedenstående forbindelsers lokale antiinflammatoriske virkning samt deres systemiske bivirkninger. Der anvendes følgende forsøgsforbindelser:
St - 2-Chlor-6a,9a-difluor-118,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-15 pregna-l,4-dien-3,20-dion (kendt).
A - 21-Chlor-6a,9a-difluor-118,17a-dihydroxy-163_methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat.
B - 2,2i-Dichlor-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-163-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat.
20 C - 9a,21-Dichlor-6a-fluor-113,17a-dihydroxy-168-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat.
Sammenligningsforbindelsen St hører til de kraftigt virkende kendte corticoider og er kendt fra dansk fremlæggelses-skrift nr. 129.835.
9 146017
Under anvendelse af den konventionelle råbomuld-granulomtest foretages dobbeltsidig implantation af en vatpellet i normale han-albinorotter. Den ene pellet er imprægneret med en bestemt dosis af forsøgsforbindelsen, hvorimod den anden 5 er ubehandlet. Til bedømmelse af den antiinflammatoriske virkning bestemmes vægten af dannede granulomer efter isolering. Vægtforskellen mellem det ubehandlede og det behandlede granulom udtrykkes for hver enkelt dyr som den procentvise formindskelse af granulomvægten ved den specifikke do-10 sis. En ca. 30%'s formindskelse af granulomvægten betragtes som signifikant for den antiinflammatoriske virkning, og den tilsvarende dosis betegnes som ED20-30*
Ved samme forsøg foretages også samtidig bestemmelse af forsøgsforbindelsernes uønskede bivirkninger, idet der foreta-15 ges en bestemmelse af vægtformindskelsen af binyrerne og thymus i de behandlede dyr i sammenligning med ubehandlede kontroldyr, dvs. dyr, som har fået foretaget dobbeltsidig implantation med uimprægnerede råbomuld-pellets. Også i dette tilfælde betragtes en ca. 30%'s formindskelse af organ-20 vægten som signifikant for den pågældende virkning, der for binyrernes vedkommende er inhiberingen af binyrerne, og for thymus vedkommende den thymolytiske virkning. De tilsvarende doser betegnes også her ED2o-30‘
Resultaterne fremgår af nedenstående tabel.
25 Forbin- ED20-30 (^osis i yg/pellet, som fremkalder en vægt-delse formindskelse på 30%)
Granulom Thymus = T Binyre 1 = — (G) (T) (N)
St 3 3 1 100 0,03 30 A 1 10 0,1 100 0,01 B 10 100 0,1 >100 <0,1 C 1-3 >1000 <0,003- >1000 0,003- 0,001 -0,001 ίο 146017
Det fremgår af de ovenfor anførte resultater, at med hensyn til den ønskede lokale antiinflammatoriske virkning har forbindelse A og C en ca. tre gange så stor virkning som sammenligningsforbindelsen St, og forbindelse B har 5 en trediedel af virkningen af sammenligningsforbindelsen.
Med hensyn til den uønskede binyre-inhibition har forbindelse A ca. en trediedel af virkningen af sammenligningsforbindelsen St, forbindelse C en tiendedel til en tredivtedel af virkningen af sammenligningsforbindelsen St, hvori-10 mod forbindelse B har en tre gange så stor binyre-inhibition som sammenligningsforbindelsen St. Med hensyn til den uønskede thymolytiske virkning har forbindelsen A og B en ti gange bedre virkning end sammenligningsforbindelsen, og forbindelse G har en tusind gange bedre virkning end 15 sammenligningsforbindelsen, beregnet på den ønskede antiinflammatoriske virkning.
Det er ifølge opfindelsen særlig fordelagtigt at fremstille forbindelser med formlen I, hvori X1 er fluor eller chlor, 2 1 2 X chlor, R hydrogen og R alkanoyl, især propionyl, eller
1 2 12 20 hvori X er fluor eller chlor, X chlor, R chlor og R
alkanoyl, især propionyl.
Ved fremgangsmåde a) foretages fraspaltningen af 9β,11β-oxidogruppen i et udgangsmateriale med formlen II ved behandling med hydrogenchlorid eller hydrogenfluorid på i 25 og for sig kendt måde, idet man hensigtsmæssigt anvender et vandfrit hydrogenhalogenid, eventuelt under tilstedeværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, tetra-hydrofuran eller især dimethylformamid, men hydrogenfluorid kan dog også anvendes i vandig opløsning.
30 I stedet for hydrogenchlorid eller -fluorid kan man også anvende et hydrogenfluorid- eller hydrogenchloridafgi-vende middel, såsom saltet af en sådan syre med en tertiær organisk base, f.eks. pyridin eller, især for hydrogenfluorids vedkommende, en lignende egnet additionsforbin 11 146017 delse. En særlig gunstig fremgangsmåde beskrives i USA-patent nr. 3.211.758, ifølge hvilken man anvender hydrogenfluorid i form af et addukt med et carbaminsyre- eller thiocarbaminsyrederivat, især med urinstof.
5 Udgangsstofferne med formlen II kan opnås på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraspaltning af vand fra en 6a-fluor-110-hydroxy-160-methyl-2-R1-17a-OR2-21-X2-pregna-l,4-dien- 3,20-dion-forbindelse, f.eks. ved behandling med et egnet syrechlorid, såsom phosphoroxychlorid eller methansulfon-10 syrechlorid, under tilstedeværelse af en base, f.eks. pyr-idin, tillejring af bromundersyrling (som f.eks. anvendes i form af N-bromacetamid eller N-bromsuccinimid) til 9,11-dobbeltbindingen i den således opnåede 6a-fluor-160-methyl-2-R1-17a-OR2-21-X2-pregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion-forbin-15 delse og fraspaltning af hydrogenbromid fra den tilsvarende 9a,110-bromhydrin-forbindelse ved behandling med en base, f.eks. et alkalimetalcarbonat eller -hydroxid, f.eks. kaliumcarbonat eller kaliumhydroxid, under dannelse af det ønskede udgangsmateriale med formlen (II). I de oven-20 stående mellemprodukter har R , R og X de i det foregående angivne betydninger.
Ved fremgangsmåde b) erstatter man sulfonyloxygruppen med brom eller chlor på i og for sig kendt måde. Acylresten Ra af en organisk sulfonsyre er især acylresten af en 25 aliphatisk eller carbocyclisk, eventuelt umættet eller aromatisk sulfonsyre. Sådanne syrer er bl.a. eventuelt substituerede, f.eks. halogenerede, lavalkansulfonsyrer, cyclo-alkansulfonsyrer, hvori cycloalkylgruppen kan være monoeller polycyclisk, eller eventuelt med lavalkyl, f.eks.
30 methyl, lavalkoxy, f.eks. methoxy, halogen, f.eks. chlor eller brom, og/eller nitro, substituerede benzensulfon-syrer. Som typiske eksempler på sådanne syrer skal omtales trifluormethansulfonsyre, (+)-campher-10-sulfonsyre, 4-brom-benzensulfonsyre og 3-nitrobenzensulfonsyre, især p-toluen-sulfonsyre og fremfor alt methansulfonsyre.
12 146017
Udskiftningsreaktionen gennemføres sædvanligvis ved, at man behandler udgangsmaterialet med formlen (IV) med et alkalimetalhalogenid med formlen Μ - X2 (V) 5 hvori M står for et alkalimetal, fortrinsvis lithium, under· tilstedeværelse af et aprotisk organisk opløsningsmiddel, hvis dielektricitetskonstant er 29 eller højere.
Som aprotiske organiske opløsningsmidler kan især anvendes dilavalkylsulfoxider, f.eks. dimethylsulfoxid, N,N-10 dilavalkyl-amideraf-lavaliphatiske carboxylsyrer, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid eller Ν,Ν-dimethylacetamid, lavalkan-eller lavalkennitriler, f.eks. acetonitril, hexalavalkyl-phosphoramider, f.eks. hexamethylphosphoramid, eller ketoner, især aliphatiske eller cycloaliphatiske ketoner 15 med indtil 10 carbonatomer, såsom tilsvarende alkanoner, f.eks. acetone, 2-butanon, 2- eller 3-pentanon, 2-hexanon eller 4-decanon, eller cycloalkanoner med indtil 8 ring-carbonatomer, f.eks. cyclopentanon eller cyclohexanon, eller blandinger af sådanne opløsningsmidler.
20 Reaktionen gennemfører man hensigtsmæssigt mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt, idet man omsætter med mindst ét ækvivalent af alkalimetalhalogenidet med formlen (V).
Udgangsstofferne med formlen (IV) er kendte eller kan frem-25 stilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved at man i en 6a-fluor-llf},21-dihydroxy-16£-methyl-2-R^-9a-X^-17a-OR2-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelse omdanner 21-hydroxy-gruppen ved behandling med et reaktionsdygtigt derivat af en organisk sulfonsyre med formlen 30 Ra - OH (VI) især med et tilsvarende sulfonsyrechlorid med formlen
Ra - Cl (Via) under tilstedeværelse af en base, f.eks. pyridin, til den 1A 6 017 13 ønskede organiske sulfonyloxygruppe -0Ra.
Ved fremgangsmåde c) tillejres der til 9,11-dobbeltbindin-gen i udgangsstofferne med formlen (VII) på i og for sig kendt måde elementer af chlorundersyrling. Herunder arbej-5 der man f.eks. med vandig chlorundersyrling, eller man kan anvende et chlorundersyrlingafgivende middel, såsom et N-chlor-carboxylsyreamid eller -imid (sml. USA-patent-skrift nr.3.057.886). Reaktionen gennemfører man i et inert opløsningsmiddel, såsom en tertiær alkohol, f.eks. tert-10 butanol, en ether, f.eks. diethylether, methylisopropyl-ether, dioxan eller tetrahydrofuran, eller en keton, f.eks. acetone, under tilstedeværelse af vand og eventuelt en stærk syre.
Tillejringen af chlorundersyrling til 9,11-dobbeltbindin-15 gen i udgangsmaterialet med formlen (VII) kan også ske i ikke-vandigt medium. En særlig fordelagtig udførelsesform for denne modifikation er anvendelsen af lavalkylhypo-chloriter, i første række af tert-butylhypochlorit, i et inert, med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, som f.eks.
20 et nitrocarbonhydrid, sædvanligvis under tilstedeværelse af perchlorsyre (sml.tysk patentskrift nr. 2.011.559).
Udgangsstofferne med formlen (VII) kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraspaltning af vand fra en 6a-fluor-llb-hydroxy-16&-methyl-2-R^-17a-OR^-21-X^-25 pregna-l,4-dien-3,20-dion-forbindelse, f.eks. ved behandling med et egnet syrechlorid, såsom phosphoroxychlorid eller methansulfonsyrechlorid, under tilstedeværelse af en base, f.eks. pyridin.
Ved fremgangsmåde d) indføres 1,2-dobbeltbindingen ved de-30 hydrogenering, f.eks. ved behandling med en egnet dehydroge-nerende quinon, såsom 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzo-quinon.
14 146017 1,2-Dehydrogeneringen af udgangsstoffer med formlen (VIII) kan også ske ved behandling med selendioxid eller mikrobiologisk, f.eks. med egnede mikroorganismer, såsom Coryne-bacterium simplex eller Septomyxa affinis.
5 Udgangsstofferne med formlen (VIII) kan man opnå ved overføring af 21-hydroxygruppen i en 6a-fluor-113,21-dihydroxy-1 2 16£-methyl-9a-X -17a-0R -pregn-4-en-3,20-dion-forbindelse, f.eks. ved behandling med et egnet sulfonsyrederivat, såsom methansulfonsyrechlorid, til en 21-organisk sulfonyl-10 oxygruppe og behandling af mellemproduktet med et lithium-halogenid, f.eks. lithiumchlorid.
En ifølge fremgangsmåden opnået forbindelse med formlen (I), hvori R·*· er hydrogen, kan på i og for sig kendt måde overføres til en anden forbindelse med formlen (I), hvori R1 15 er chlor.
Man kan til dette formål tillej re et molekyle chlor til 1,2-dob-beltbindingen i en sådan forbindelse og fra 1,2-dichlor-pregn-4-en-3,20-dion-mellemproduktet fraspalte et mol hydro-genchlorid. Tillejringen af chlor til 1,2-dobbeltbindingen 20 kan ske ved behandling med elementært chlor eller med en blanding af to forskellige chlorholdige forbindelser, hvoraf den ene afgiver positivt og den anden negativt chlor.
Behandlingen med elementært chlor kan gennemføres i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether, såsom 25 dioxan eller tetrahydrofuran, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, eller en carboxylsyre, især en lav-aliphatisk carboxylsyre, såsom eddikesyre eller propion-syre, eller et derivat heraf, såsom et syreamid, f.eks. dimethylformamid, eller et nitril, såsom et lavalkan-30 nitril, f.eks. acetonitril. Med fordel kan man også anvende blandinger af sådanne opløsningsmidler, især blandinger af en ether, såsom dioxan, med en af de nævnte lav- 15 146017 alkancarboxylsyrer. Chloreringen gennemføres sædvanligvis med den støkiometriske mængde chlor ved lavere temperatur, ca. mellem -50°C og +30°C, f.eks. mellem -20 og +10°C, og under udelukkelse af lys.
5 Ifølge en særligt foretrukket udførelsesform opløses forbindelsen med formlen (I), hvori R1 står for hydrogen, i et af de nævnte opløsningsmidler, f.eks. dioxan, og der tilsættes en opløsning af chlor i en lavaliphatisk carboxylsyre, f.eks. propionsyre; denne opløsning henstår 10 derefter f.eks. ved den nævnte temperatur.
I blandinger af to forskellige chloreringsmidler anvender man som reagenser, der kan frigøre positivt chlor, bl.a. chlorerede syreamider eller syreimider, såsom chlor-succinimid eller chloracetamid, medens der som sådanne, 15 der leverer negativt chlor, f.eks. indsættes hydrogen-chlorid og endvidere alkalimetalchlorider.
Fraspaltningen af hydrogenchlorid fra 1,2-dichlor-pregn- 4-en-3,20-dion-mellemproduktet gennemføres hensigtsmæssigt ved behandling med et basisk middel. Som basiske midler 20 egner sig f.eks. tertiære organiske nitrogenbaser, såsom lavaliphatiske aminer, f.eks. trilavalkylamin, såsom tri-ethylamin, heteroaromatiske baser, f.eks. pyridin eller collidin, eller blandede aliphatisk-aromatiske baser, såsom Ν,Ν-dilavalkyl-anilin, f.eks. N,N-dimethyl-anilin.
25 Fortrinsvis arbejder man med et overskud af basen, der tillige kan tjene som opløsningsmiddel. Man kan dog også anvende uorganiske baser, især de også til hydrolyse af det nedenfor beskrevne Ιΐβ-trifluoracetat anvendte alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. kalium- eller 30 natriumacetat eller -hydrogencarbonat, i vandig-alkoholisk opløsning, samt de tilsvarende hydroxider. Dehydrochlore-ringen foretages fortrinsvis i et temperaturområde på fra ca. 20°C til ca. 100°C. Hensigtsmæssigt vælges der sådanne midler og reaktionsbetingelser, som lader de øvrige 16 146017 funktionsgrupper, især funktionsgrupperne i 17- og/eller 21-stilling, upåvirkede.
Hensigtsmæssigt beskyttes inden chlortillejringen til 1,2-dobbeltbindingen i en forbindelse med formlen (I), 5 hvori R1 står for hydrogen, Ιΐβ-hydroxylgruppen, f.eks. ved forestring, fortrinsvis som trifluoracetyloxygruppe, idet man omsætter en forbindelse med formlen (I), hvori R1 står for hydrogen, med et egnet reaktionsdygtigt derivat af en syre, f.eks. med trifluoreddikesyrechlorid el-10 ler -anhydrid, på i og for sig kendt måde. Trifluoracetyl-gruppen kan som bekendt let fraspaltes solvolytisk, f.eks. hydrolytisk eller alkoholytisk, f.eks. ved indvirkning af alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider, -carbona-ter, -hydrogencarbonater eller -acetater, i et egnet, 15 f.eks. alkoholisk, såsom methanolisk, eller vandigt-alkoholisk medium.En særlig udførelsesform for solvolysen af 11-trifluoracetyloxygruppen er beskrevet i det tyske patentskrift nr.1.593.519, som især kommer i betragtning, fordi en i 17a-stillingen tilstedeværende forestret hydroxyl-20 gruppe derved forbliver uskadt; derved går man frem på den måde, at man behandler Ιΐβ-trifluoracetyloxy-forbin-delsen i en lavalkanol med saltet af en syre, hvis pKa-værdi ligger i området på fra ca. 2,3 til ca. 7,3, såsom med et alkalimetalazid, f.eks. natrium- eller kaliumazid, 25 eller alkalimetalformiat, f.eks. natrium- eller kalium-formiat, idet dette salt eventuelt også kan anvendes i klin katalytiske mængder. Endvidere kan man også fjerne Ιΐβ-trifluoracetylgruppen ved behandling med andre basiske reagenser, f.eks. med aminer, især med heteroaromatiske 30 baser, såsom pyridin eller collidin. I betragtning kommer endelig også spaltningen af trifluoracetyloxygruppen ved indvirkning af silicagel ifølge den i det tyske offent-liggørelsesskrift nr. 2.1441405 beskrevne fremgangsmåde.
Frigørelsen af Ιΐβ-hydroxylgruppen fra den beskyttede form 35 kan ske umiddelbart efter additionen af chlor til 1,2-dob- 17 146017 beltbindingen eller samtidig med dehydrochloreringen ved hjælp af en base, men eventuelt også separat i tilslutning til dette trin.
Opfindelsen angår også de udførelsesformer af fremgangsmåden, 5 hvor man danner et udgangsstof under reaktionsbetingelserne.
Fortrinsvis indsætter man i de ovenstående trin i fremgangsmåden de udgangsstoffer, der fører til de tidligere som særligt foretrukne beskrevne forbindelser.
10 Farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne med formlen (I) anvendes fortrinsvis til behandling af betændelsestilstande, især i form af topisk anvendelige farmaceutiske præparater.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i 15 de følgende eksempler.
18 146017
Eksempel 1
En opløsning af 228 mg 21-chlor-6a,9a-difluor-113,17a-di-hydroxy-16p-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat i 11,4 ml dioxan opvarmes efter tilsætning af 230 mg 5 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon (DDQ) i 20 timer underen nitrogenatmosfære til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes i vandstrålevakuum, og den amorfe remanens kromatograferes over den 10O-dobbelte vægtmængde kiselgel (trinsøjle). De med en blanding af methylen-10 chlorid-methanol (99:1) eluerede fraktioner giver det rene 21-chlor-6a, 9a-difluor-l^,17a-dihydroxy-16p-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat, som efter omkrystallisation fra methylenchlorid/ether smelter ved 220-221°C.
15 Det som udgangsstof anvendte 17-monopropionat fremstilles som følger: a. Til en suspension af 1,0 g 21-chlor-9|3, Ιΐβ-epoxy-. 17a-hydroxy-160-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-prop-ionat i 5,4 ml dioxan og 1,4 ml orthomyresyretri-20 ethylester sættes 0,9 ml af en opløsning bestående af 277 mg p-toluensulfonsyre, 2,7 ml dioxan og 0,55 ml ethylalkohol, og der omrøres i 90 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 3,8 ml pyr-idin fortyndes reaktionsblandingen med ethylacetat, 25 vaskes tre gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Den således opnåede rå 3-ethyl-enolether (3-ethoxy-21-chlor-98,113-epoxy-17a-hydroxy-163-methyl-pregna-3,5-dien-20-on-17-propionat) opløses i en blanding af 30 50 ml tetrahydrofuran og 10 ml vand og behandles i 40 minutter ved stuetemperatur med gasformigt per-chlorylfluorid. Efter at man derpå i 10 minutter har gennemledet nitrogen, fortyndes reaktionsopløsningen med ethylacetat, vaskes efter hinanden med 35 10%1 s kaliumiodidopløsning, med 10%'s natriumthio- sulfatopløsning og tre gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Det opstående råprodukt kromatograferes 146017 19 over den 100-dobbelte vægtmængde kiselgel (trinsøjle) . De med en blanding af toluen-ethylacetat (90:10) eluerede fraktioner giver, omkrystalliseret fra methylenchlorid/ether, 21-chlor-6a-fluor-5 9(3, 113-epoxy-17a-hydroxy-16|3-methyl-pregn-4-en-3,20- dion-17-propionat, smp. 174-177°C.
b, 720 mg af den sidstnævnte forbindelse overhældes i en formstofbeholder med 14,5 ml af et reagens tilberedt ved sammenblanding af 10 g urinstof med 13,25 g 10 vandfrit flydende hydrogenfluorid, og der omrøres i 3 timer under isafkøling. Reaktionsblandingen hældes på 55 ml iskold mættet ammoniakopløsning, gøres svagt sur med eddikesyre og ekstraheres to gange med chloroform. De organiske faser forenes, 15 vaskes med iskold fortyndet natriumhydroxidopløs ning, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Råproduktet kromatograferes over den 100-dobbelte vægtmængde kiselgel (trinsøjle). De med en blanding af toluen-ethylacetat (90:10) eluerede fraktioner giver, 20 omkrystalliseret fra methylenchlorid/ether, 21-chlor- 6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-163-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, smp. 212-213°C.
Eksempel 2
Til en opløsning af 3,70 g 21-chlor-6a,9a-difluor-113,17a-2 5 dihydroxy-1ββ-methy1-pregna-1,4-dien-3,2 0-dion-17-prop-ionat i 30 ml dioxan sætter man 1,85 ml af en opløsning, der tilberedes ved at indlede 7,7 g chlorgas i 100 ml propionsyre. Reaktionsblandingen henstår i 5 dage ved 3-4°C, fortyndes derefter med chloroform, vaskes efter 30 hinanden med en 10%"s kaliumiodidopløsning, en 10%'s na-triumthiosulfatopløsning, fortyndet natriumhydroxidopløsning og vand, tørres og inddampes i vandstrålevakuum.
Det således opnåede rå l5,25,21-trichlor-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-163-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-35 propionat opløses i methylenchlorid til HCl-fraspaltning 20 146017 og filtreres gennem en søjle af 37 g basisk aluminiumoxid (aktivitet 2). Den eluerede opløsning inddampes og omkrystalliseres fra methylenchlorid-ether, hvorved resulterer 2,21-dichlor-6a, 9a-difluor-ll|3,17a-dihydroxy-163-5 methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, smp.
202-204°C.
Eksempel 3
En opløsning af 350 mg 9a,21-dichlor-6a-fluor-lip,17-dihydroxy-16&-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat 10 og 525 mg 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzoquinon i 17,5 ml dioxan koges i 20 timer i en nitrogenatmosfære under tilbagesvaling. Den afkølede blanding filtreres, filtratet inddampes, og remanensen opløses i methylenchlorid og filtreres gennem den 15-dobbelte vægtmængde neutralt 15 aluminiumoxid (aktivitet II). Filtratet inddampes og renses ved præparativt tyndtlagskromatografering på silica-gel under anvendelse af en blanding af toluen og methanol i forholdet 9:1 som elueringsmiddel ved det tredie gennemløb. Den ønskede zone lokaliseres 20 ved belysning med UV-lys med en bølgelængde på 254 nm, elueres fra søjlematerialet med ethylacetat og omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether, og på denne måde fås det ønskede 9a,21-dichlor-6a-f luor-ΙΙβ, 17-dihydroxy-16|3-methyl-pregna-l, 4-dien-25 3,20-dion—17-propionat, med smp. 212-213°C (sønder deling) .
a. Det som udgangsmateriale anvendte steroid fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 400 mg 21-chlor-6a-fluor-93,11-30 epoxy-17-hydroxy-16|3-methyl-pregn-4-en-3,20-dion- propionat i 20 ml chloroform sættes i løbet 30 minutter gasformig hydrogenchlorid ved 0°C. Blandingen henstilles i yderligere 30 minutter ved 0°C, fortyndes med chloroform, vaskes med en iskold, mæt-35 tet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes i vakuum. Det dannede rå 9a,21-dichlor- 21 146017 6ct-f luor-ΙΙβ, 17^γάΓθχγ·-16β-ιη0ΐ:1ιγ1-ρΓθ9η-4-βη-3,20-dion-17-prop±onat kan anvendes uden rensning ved dehydrogeniseringsreaktionen.
Eksempel 4 5 Til en opløsning af 2,8 g 21-chlor-6a-fluor-9p,ll- epoxy-17-hydroxy-168-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-propionat i 140 ml chloroform ledes gasformig hydrogen-chlorid i løbet af 30 minutter ved 0°C. Blandingen henstilles i yderligere 30 minutter ved 0°C, fortyndes med 10 chloroform, vaskes med en isafkølet, mættet natriumhydr-ogencarbonatopløsning, tørres og inddampes i vakuum.
Det fremkomne råprodukt kromatograferes på en 100-dobbelt vægtmængde silica-gel (trinsøjle). Det ønskede produkt elueres med en blanding toluen og methanol i for-15 holdet 99:1. Efter krystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ether fås 9a,21-dichlor-6a-fluor-ΙΙβ ,17-dihydroxy-16β-methyl-pregna-l/4-dien-3,20-dion-17-propionat med smp. 212-213°C (sønderdeling), som er identisk med det ifølge eksempel 3 fremstillede produkt.
a 20 Den som udgangsmateriale anvendte steroidforbindelse fremstilles på følgende måde:
En blanding af 3g 21-chlor-6a-fluor-9B,ll-epoxy-17-hydroxy-16β-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-propionat og 3 g 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzoquinon i 150 ml dioxan 25 koges i 20 timer i en nitrogenatomosfære under tilbagesvaling. Den afkølede blanding filtreres, filtratet inddampes, remanensen opløses i methylenchlorid og filtreres gennem den 15-dobbelt vægtmængde neutralt aluminiumoxid (aktivitet II). Filtratet inddampes, hvorved fås 30 råt 21-ο1ι1θΓ-6α-ί1ηοΓ-9β,11-βροχγ-17-]^^1ι:οχγ-16β-ιηβ^γ1-pregna-l,4-dien-3,20-dion-propionat, som uden yderligere rensning anvendes til omsætningen med hydrogenchlorid.
22 146017
Eksempel 5
Under anvendelse af den i eksempel lb beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 21-chlor-6a-fluor-93,ll-epoxy-17-hydroxy-16 β-methy1-pregna-1,4-dien-3,20-dion-5 propionat (fremstillet ifølge eksempel 4a) 21-chlor-6a, 9a-difluor-ΙΙβ, 17a-dihydroxy-16f}-methyl-pregna- l,4-dien~3,20-dion-17-propionat, med smp.220-221°C (fra en blanding af methylenchlorid og ether).
Eksempel 6 10 Til en opløsning af 2,97 g 2-chlor-6a,9a-difluor-ΙΙβ, 17a,21-trihydroxy-16β-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat i 60 ml pyridin sættes dråbevis ved ca.
-10°C under omrøring 2,23 ml methansulfonsyrechlorid, hvorefter blandingen henstilles ved ca. 5°C i yder-15 ligere 21 timer. Derpå hældes reaktionsblandingen i 1,5 1 isvand, og der omrøres i 20 minutter. Det udfældede bundfald frafiltreres, vaskes med vand, optages i chloroform, opløsningen tørres og inddampes under vand-strålevakuum. Det således fremstillede 21-mesylat op-20 fører sig ved tyndtlagskromatografering som et praktisk taget rent stof. Det opløses uden yderligere rensning direkte i 75 ml dimethylformamid, og efter tilsætning af 11,25 g lithiumchlorid omrøres der i 16 timer under nitrogen ved 100°C, hvorefter der afkøles, og blandingen 25 hældes i ca. 1,5 1 isvand. Det udfældede frafiltreres, vaskes med vand og opløses i chloroform, opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Det fremkomne råprodukt kromatograferes på den 40-dobbelte vægtmængde kiselgel (trinsøjle). Fra de med en blanding 30 af toluen og ethylacetat (95:5) eluerede fraktioner fås efter omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid, methanol og ether rent 2,21-dichlor-6a,9a-di-fluor-ΙΙβ,17α-·dihydroxy-16β-methyl-pregna-l,4-dien- 3,20-dion-17-propionat med smp. 202-204°C.
35 Fra de efterfølgende fraktioner, som elueres med en 23 146017 blanding af toluen og ethylacetat (92:8) genvindes ca.
1,3 g uomsat 21-mesylat (2-chlor-6a, 9<x-difluor-llf3,17a, 21-trihydroxy-163-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat).
5 Det som udgangsmateriale anvendte 17-monopropionat fremstilles på følgende måde: a. En opløsning af 3,0 g 2-chlor-6a,9a-difluor-113, 17a,21-trihydroxy-163-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion i 15 ml absolut tetrahydrofuran tilsættes 3,6 ml 10 orthopropionsyretriethylester og 100 mg p-toluen- sulfonsyre, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved stuetemperatur. Derpå sættes dråbevis 1,2 ml pyr-idin tilreaktionsopløsningen, som hældes i isvand, ekstraheres med 2 gange 400 ml ethylacetat, hvor-15 efter de organiske opløsninger vaskes med 5 gange 100 ml mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes under vandstrålevakuum. Det fremkomne rå 17,21,ethyl-orthopropionat opløses i 150 ml ethanol.
Opløsningen omrøres efter tilsætning af 1,1 g oxal-20 syre i 9 ml vand i 1 time ved 55°C, der tilsættes 100 ml vand og inddampes under vandstrålevakuum.
Det udfældede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og opløses i chloroform. Opløsningen tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Det således 25 fremstillede rå 2-chlor-6a,9a-difluor-113,17a,21- trihydroxy-163-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat opfører sig ved tyndtlagskromatografe-ring som et praktisk taget ensartet stof og kan anvendes direkte uden yderligere rensning ved den 30 ovenfor beskrevne omsætning til den tilsvarende 21-chlor-forbindelse.
Eksempel 7
Under anvendelse .af den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,0 g 9a-chlor-6a-fluor-113,17a,21-tri- U8017 24 hydroxy-16 β-methy1-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat med methansulfonsyrechlorid i pyridin. Det dannede 21-mesylat opløses i 30 ml acetone og 20 ml dimethyl-formamid, og efter tilsætning af 3,9 g lithiumchlorid 5 omrøres der i 16 timer i et indsmeltet trykrør ved 80°C. Den afkølede blanding hældes i isvand, bundfaldet vaskes med vand, optages i methylenchlorid, tørres, og inddampes under vandstrålevakuum. Det fremkomne råprodukt opløses i toluen og kromatograferes på en 50-10 dobbelt vægtmængde kiselgel. De fraktioner, som elueres med en blanding af toluen og ethylacetat (95:5) , giver efter omfældning fra en blanding af methylenchlorid og ether 9α,21-dichlor-6a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy—Ιββ-meth-yl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, som smelter ved 15 198°C (sønderdeling).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: a. En opløsning af 20 g 6a-fluor-ΙΙβ,17a,21-trihydr- oxy-16B-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat i 120 ml dimethylformamid og 40 ml 2,4,6-trimethylpyridin 20 tilsættes dråbevis ved 10°C under omrøring 30 ml af en opløsning fremstillet af 2 g svovldioxid og 40 ml methansulfochlorid (mesylchlorid). Efter opvarmning til 30°C stiger temperaturen spontant under fortsat omrøring i 20 minutter til 55°C. Blandingen 25 hældes i 1500 ml vand, og det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og opløses i chloroform. Opløsningen tørres med natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Den mørke remanensolie opløses i methylenchlorid og filtreres gennem en 30 20-dobbelt vægtmængde aluminiumoxid (neutralt, akti vitet 2). Efter afdampning af opløsningsmidlet fra filtratet fås farveløst 6a-fluor-17a,21-dihydroxy-16β-methy1-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat, som ved tyndtlagskromatografering opfører sig som 35 et ensartet stof.
25 146017 b. 5,0 g af den ovenfor under a fremstillede forbindelse overhældes med 100 ml t-butanol og tilsættes under nitrogen og omrøring 6,5 ml 10%'s perchlor-syreopløsning og til sidst 2 ml t-butylhypochlorit.
5 Efter 3,5 timers yderligere omrøring ved stuetem peratur hældes den gule opløsning i isvand, og produktet optages i chloroform. Den organiske opløsning vaskes med 10%'s kaliumiodidopløsning, 10%'s natriumthiosulfatopløsning og til sidst med is-10 kold fortyndet natriumhydroxidopløsning, hvorefter den tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Den rå 9a-chlor-6a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-16p-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat renses ved omfældning fra en blanding af methylenchlorid, 15 methanol og ether.
c. En opløsning af 4,5 g af det ovenfor fremstillede 21-acetat i 300 ml methanol tilsættes under nitrogen 22,5 ml af en opløsning af 2,76 g natriumhydrogen-carbonat i 32,4 ml vand, og der omrøres i 3,5 timer 20 ved stuetemperatur. Blandingen tilsættes 1,35 ml iseddike og 225 ml vand, methanolet fjernes fuldstændigt i vakuum. Det udskilte bundfald sugefiltreres, vaskes med vand og sugefiltreres atter skarpt. Remanensen opløses i chloroform, opløs-25 ningen tørres med natriumsulfat og inddampes, hvor ved fås krystallinsk 9a-chlor-6a-fluor-ll|3,17a,21-trihydroxy-16f3-methyl-pregn-4-en-3,20-dion.
d. En opløsning af 3,12 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 31,2 ml tetrahydrofuran omrøres i 1,5 30 timer ved 20°C med 3,9 ml orthopropionsyretriethyl- ester og 156 mg p-toluensulfonsyre, hvorefter der tilsættes 4 ml pyridin, hvorpå blandingen inddampes let i vakuum og optages i ethylacetat. Ekstrakten vaskes to gange med en mættet natriumchloridop-35 løsning, tørres og inddampes. Som remanens fås rå ethyl,17α,21-orthopropionat af 2,9a-dichlor-6a-fluor- 26 146017 11β,17α,21-trihydroxy-16b-methyl-pregn-4-en-3,20-dion, som anvendes uden rensning i det efterfølgende trin.
e. En opløsning af 3,10 g af den ovenfor fremstillede 5 orthoester i 155 ml ethylalkohol tilsættes en opløsning af 0,96 g oxalsyre-dihydrat i 8,3 ml vand, og der omrøres ved 50°C, hvorpå der efter ' en time fortyndes med 96 ml vand, inddampes i vakuum og ekstraileres med ethylacetat. Den organiske 10 ekstrakt vaskes to gange med en isafkølet 2N-opløs- ning af kaliumhydrogencarbonat og tre gange med vand, hvorefter der tørres og inddampes. Remanensen består af det rå 9a-chlor-6a-fluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-16p-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, som 15 renses ved krystallisation fra en blanding af methylenchlorid, methanol og ether.
Eksempel 8
Under anvendelse af den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde, idet der imidlertid som udgangsmateriale anvendes 20 9a-chlor-6a-fluor-ΙΙβ ,17a, 21-trihydroxy-16|3-methyl-pregna- l,4-dien-3,20-dion-17-propionat (der kan fremstilles ud fra udgangsmaterialet i eksempel 7 ved dehydrogenering), fremstilles 9a,21-dichlor~6a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16β-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat med 25 smp. 212-213°C (sønderdeling).
Eksempel 9
Til en opløsning af 6,0 g 6a,9a-difluor-l^,17a,21-tri-hydroxy-16β-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-prop-ionat-21-methansulfonat i 150 ml dimethylformamid 30 sættes 18 g tørt lithiumchlorid, og der omrøres i 16 timer ved 100°C under en nitrogenatmosfære. Den afkølede blanding hældes i isvand, det dannede bundfald frafiltreres, vaskes grundigt med vand og opløses i chloroform. Den organiske opløsning inddampes efter 27 146017 tørring under vandstrålevakuum, og remanensen afskilles ved hjælp af præparativt tyndtlagskromatografering på silicagel med en 50:50-blanding af toluen og ethylacetat som flydende fase. Ved udvaskning af hovedzonen med 5 ethylacetat fås 21-chlor-6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-1ββ-methy1-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, som efter omkrystallisation fra en blanding af chloroform, methanol og diethylether smelter ved 220-221°C.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, 10 idet der dog gås ud fra det tilsvarende 1,2-mættede 17-propionat-21-methansulfonat fremstilles 21-chlor-6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-163-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat med smp. 212-213°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 21-methansulfonat af 15 6a,9a-difluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-163-methyl-pregna- l,4-dien-3,20-dion-17-propionat eller den tilsvarende 1,2-mættede forbindelse fremstilles ved forestring af 21-hydroxygruppen i det tilsvarende 6a,9a-difluor-113, 17a,21-trihydroxy-17-propionat ved behandling med 20 methansulfonsyrechlorid i nærværelse af pyridin ved 5°C.
Eksempel 10
En omrørt suspension af 7,45 g 21-chlor-6a-fluor-17a-hydroxy-16&-methyl-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17-25 propionat i 150 ml t-butylalkohol tilsættes under nitrogen 7,55 ml 10%'s perchlorsyreopløsning og derpå 2,15 ml t-butylhypochlorit, hvorefter der omrøres i yderligere 3,5 timer ved stuetemperatur, hvorpå blandingen hældes i isvand. Bundfaldet frasuges, vaskes grundigt med vand 3q og opløses i chloroform og en smule methanol. Opløsningen tørres med en natriumsulfat og inddampes i vand-strålevakuum. Efter omfældning af den fremkomne remanens fra en blanding af methylenchlorid, methanol og ether fås 9a,21-dichlor-6a-fluor-113,17a-dihydroxy-35 163-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, som 28 146017 smelter ved 198°C under sønderdeling.
Eksempel 11
Under anvendelse af den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde fremstilles en suspension af 2,95 g 21-chlor-5 6<x-f luor-17a-hydroxy-163-methyl-pregna-l ,4,9(11) -trien- 3,20-dion-17-propionat i 60 ml t-butylalkohol, som tilsættes 2,95 ml 10%'s perchlorsyreopløsning og 0,85 ml t-butylhypochlorit. Efter oparbejdning fås 9a,21-dichlor-6a-fluor-lip,17a-dihydroxy-163-methyl-pregna-l,4-dien-10 3,20-dion-17-propionat med smp. 212-213°C (sønderdeling).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde ifølge patent nr. 143.708 til fremstilling af 17a-acyloxy-9a,21-dihalogen-ll|3-hydroxy-6a-fluor-163-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-forbindelser 5 med formlen CH0-X2 I 2 CH C=0 \/>-----0-R2 Ri ch3 (I) F 1 2 1 hvori X er chlor eller fluor, X brom eller chlor, R 2 hydrogen eller chlor og R en alkanoylgruppe med højst 7 C-atomer, kendetegnet ved, at man a) behandler en forbindelse med formlen CEL-X2 I 2 CH, C=0 W_|----0-R2 R1 CH3 /° 10 γγγ\ΛθΗ3 111 > 0A/\J i t F 12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med hydro-genchlorid eller hydrogenfluorid eller med et middel, der afgiver et af disse hydrogenhalogenider, eller b) i en forbindelse med den almene formel 148017 CHo-0-Ra i 2 ch3 c=o HO . J ? X/x------O-R2 R1 CH3I I (IV) οΚίΚ/ F hvori r\ R2 og X1 har den ovennævnte betydning, og Ra er resten af en organisk sulfonsyre, erstatter sulfonyl-oxygruppen med brom eller chlor, eller 5 c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X*· betyder chlor, behandler en 9 (11)-umættet forbindelse med formlen ch9-x2 I 2 CH3 c=o -----O-R2 'y I ^ ch3 (vii) oAA/ F 12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med chlor-10 undersyrling eller et chlorundersyrlingafgivende middel, eller d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R·*· betyder hydrogen, dehydrogenerer en forbindelse med formlen 146017 <jH2—X2 CH, C=0 R°y\ 9 X/^-----O-R2 (vin) oA^V i F 2 1 2 hvori R , X og X har den ovennævnte betydning, i 1,2-stillingen, og, om ønsket, i en ifølge fremgangsmåden opnået forbin-5 delse med formlen I, hvori R"*" betyder hydrogen, og de øvrige symboler har den ovennævnte betydning, tillejrer chlor til 1,2-dobbeltbindingen og fra den opnåede forbindelse med formlen CEL-X2 I 2 CH, C=0 H0 yv o Cl -----°-R CyA>/\AcH3 x1 J oAA/ t F 2 1 2 hvori R , X og X har den ovennævnte betydning, fraspalter 10 hydrogenchlorid, idet man under begge fremgangsmådetrin eventuelt arbejder under forbigående beskyttelse af 11β-hydroxylgruppen ved overføring til trifluoracetatet.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2,21-dichlor-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-16P-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 9a,21-dichlor-6a-fluor-113,17a-dihydroxy-163~methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU75903 | 1976-09-29 | ||
| LU75903A LU75903A1 (da) | 1976-09-29 | 1976-09-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK256977A DK256977A (da) | 1978-03-30 |
| DK146017B true DK146017B (da) | 1983-05-24 |
| DK146017C DK146017C (da) | 1983-10-24 |
Family
ID=19728370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK256977A DK146017C (da) | 1976-09-29 | 1977-06-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5356652A (da) |
| AT (3) | AT363197B (da) |
| AU (1) | AU514200B2 (da) |
| BE (1) | BE859120A (da) |
| CA (1) | CA1101410A (da) |
| CH (9) | CH624967A5 (da) |
| CY (1) | CY1178A (da) |
| DD (1) | DD133150A5 (da) |
| DE (1) | DE2743069C2 (da) |
| DK (1) | DK146017C (da) |
| ES (1) | ES462763A1 (da) |
| FR (1) | FR2366311A1 (da) |
| GB (1) | GB1563638A (da) |
| HK (1) | HK16683A (da) |
| HU (1) | HU175218B (da) |
| IE (1) | IE46047B1 (da) |
| IL (1) | IL53012A (da) |
| KE (1) | KE3258A (da) |
| LU (1) | LU75903A1 (da) |
| MY (1) | MY8400092A (da) |
| NL (1) | NL7710089A (da) |
| SE (1) | SE436751B (da) |
| SG (1) | SG3383G (da) |
| ZA (1) | ZA775800B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL187577C (nl) * | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| WO1991014700A2 (en) * | 1990-03-27 | 1991-10-03 | Schering Corporation | PROCESS FOR 9α-HYDROXY STEROID DEHYDRATION |
| US5972922A (en) * | 1990-06-11 | 1999-10-26 | Alcon Laboratories, Inc. | Steroids which inhibit angiogenesis |
| IL162140A0 (en) | 2001-11-29 | 2005-11-20 | Taro Pharmaceuticals Usa Inc | Method for the preparation of l-alpha-fluoro corticosteroids |
| US11957753B2 (en) | 2010-11-22 | 2024-04-16 | Bausch Health Ireland Limited | Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration |
| US8809307B2 (en) | 2010-11-22 | 2014-08-19 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration |
| LT3310389T (lt) | 2015-06-18 | 2020-11-10 | Bausch Health Ireland Limited | Vietinio vartojimo kompozicijos, apimančios kortikosteroidą ir retinoidą, skirtos psoriazės gydymui |
| US11311482B2 (en) | 2017-05-12 | 2022-04-26 | Bausch Health Us, Llc | Topical compositions and methods for treating skin diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB898292A (en) * | 1959-03-18 | 1962-06-06 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| US3644340A (en) * | 1970-03-19 | 1972-02-22 | Syntex Corp | Preparation of 21-chloro steroids |
| US3992422A (en) * | 1975-08-14 | 1976-11-16 | Schering Corporation | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy-20-keto-pregnenes |
-
1976
- 1976-09-29 LU LU75903A patent/LU75903A1/xx unknown
- 1976-12-09 CH CH1549976A patent/CH624967A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-06-08 SE SE7706673A patent/SE436751B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 DK DK256977A patent/DK146017C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-14 NL NL7710089A patent/NL7710089A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-24 DE DE2743069A patent/DE2743069C2/de not_active Expired
- 1977-09-26 CH CH1172177A patent/CH632279A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-27 AU AU29148/77A patent/AU514200B2/en not_active Expired
- 1977-09-27 FR FR7729043A patent/FR2366311A1/fr active Granted
- 1977-09-27 GB GB40131/77A patent/GB1563638A/en not_active Expired
- 1977-09-27 DD DD7700201226A patent/DD133150A5/xx unknown
- 1977-09-27 CA CA287,560A patent/CA1101410A/en not_active Expired
- 1977-09-27 CY CY1178A patent/CY1178A/xx unknown
- 1977-09-28 ZA ZA00775800A patent/ZA775800B/xx unknown
- 1977-09-28 IE IE1979/77A patent/IE46047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 BE BE181243A patent/BE859120A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 AT AT0691077A patent/AT363197B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 HU HU77CI1774A patent/HU175218B/hu unknown
- 1977-09-28 IL IL53012A patent/IL53012A/xx unknown
- 1977-09-29 ES ES462763A patent/ES462763A1/es not_active Expired
- 1977-09-29 JP JP11619377A patent/JPS5356652A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-28 AT AT0151379A patent/AT363203B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-28 AT AT0151279A patent/AT363202B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-18 CH CH853880A patent/CH625809A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 CH CH853980A patent/CH625810A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 CH CH853780A patent/CH625808A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-10-26 CH CH683181A patent/CH631999A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-26 CH CH683081A patent/CH631998A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-26 CH CH683281A patent/CH632000A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-06 CH CH4682A patent/CH632521A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-20 SG SG33/83A patent/SG3383G/en unknown
- 1983-01-21 KE KE3258A patent/KE3258A/xx unknown
- 1983-05-19 HK HK166/83A patent/HK16683A/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY92/84A patent/MY8400092A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK143708B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16alfa-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser | |
| CA1201114A (en) | Androstane carbothioates | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| US3639434A (en) | 17-acyloxysteroids and their manufacture | |
| CY1291A (en) | Androstane 17 beta carbothioates | |
| HU188769B (en) | Process for preparing aromatic heterocyclic esters of 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alpha-ols | |
| IL42779A (en) | 17alpha-acyloxy-3-oxo-androst-4-ene 17beta-carboxylic acid esters | |
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
| DK147735B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17beta-thiocarboxylsyreestere | |
| DK165838B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser | |
| DE3786174T2 (de) | Weiche steroide mit anti-entzündungswirkung. | |
| DK146017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser | |
| JPS6411037B2 (da) | ||
| NO326153B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av flumetason og dens 17-karboksyl androsten-analoge | |
| NO137994B (no) | Fremgangsm}te for behandling av en stangformet gjenstand for } beskytte dens ytre overflate | |
| DE2550458A1 (de) | 9,11 beta-dihalogen- eckige klammer auf 16 alpha, 17-b eckige klammer zu -1,4-dioxan-steroide der pregnanreihe | |
| US3270008A (en) | Novel process for 3-oxo-delta4, 6 steroids | |
| US4116978A (en) | D-homo oxasteroids | |
| JPS6050800B2 (ja) | ステロイドカルボン酸及びその誘導体 | |
| NO791144L (no) | 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| HU182775B (en) | Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives | |
| US4137269A (en) | D-homosteroids | |
| US3408369A (en) | 2-substituted-3-keto-delta4, 6-9beta, 10alpha-steroids | |
| DE1793270A1 (de) | 16alpha,17alpha-Methylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |