BG60700B2 - Андростанови тиокарбоксилати - Google Patents

Abstract

Съединенията имат добра противовъзпалителна активност и могат да намерят приложение в медицината. Те са с обща формула, като значенията на заместителите са посочени в описанието.

Description

(54) АНДРОСТАНОВИ ТИОКАРБОКСИЛАТИ

Изобретението се отнася до противовъзпалителни стероиди от андростановата серия.

Най-типично противовъзпалителните стероиди са от кортикоиден тип, т.е. те са прегнанови производни. Английски патенти с №№ 1384372, 1438940 и 1514476 описват естери на някои андростан 17 β-тиокарбоксилни киселини, притежаващи противовъзпалителна активност. В заявка за Европейски патент № 79300500.0 (публикация № 0004741) са описани естери на андростан 17 β-тиокарбоксилни киселини, които също притежават противовъзпалително действие. Сега е открито, че някои андростанови съединения, притежаващи халогеналкилов тиокарбоксилна група на 17 β-позиция, имат особено благоприятни противовъзпалителни свойства, както е описано по-долу.

Новите андростанови съединения могат да се представят с формулата:

в която R¹ означава флуоро-, хлоро-, или бромо-метилова група или 2'-флуороетилова група,

R² означава група COR⁶, където R⁶ представлява С_{| 3} алкил или OR² и R³ заедно образуват 16 а, 17 а-изопропилидендиокси група,

R³ означава водород, метилова група (която може да бъде в а - или в β -конфигурация) или метиленова група,

R⁴ представлява водород, хлор или флуор,

R⁵ означава водород или флуор и символът тгг означава единична или двойна връзка.

Новите съединения с формула I притежават добра противовъзпалителна активност, особено при външно (местно) приложение, както се съди по теста на McKenzie при хора и както се измерва по намаляване на отока, предизвикан от кротоново масло, когато съединенията се прилагат външно върху кожата на мишки или плъхове.

Някои от съединенията показват добра противовъзпалителна активност, приложени външно при теста с кротоново масло в ухо, която е свързана с минимална хипоталамус-хипофизно-адреналин-потискаща активност след външно приложение при същите животински видове. Тези резултати показват, че съединенията могат да представляват ценни средства при локално лечение на възпаления при хора и животни при минимална възможност да предизвикат нежелани системни странични ефекти.

Съединенията с формула I, които са предпочитани поради добрата им противовъзпалителна активност, са следните групи:

(a) тези, при които R¹ представлява хлоро- или-флуоро-метил;

(b) тези, при които R² означава ацетил или пропионил, за предпочитане пропионил;

(c) тези, при които R⁴ означава флуор;

(d) тези, при които R⁵ означава флуор;

(e) 1,4-диени;

(f) тези 1,4-диени, при които R⁴ е флуор и R³ означава водород, а- или β метил или метилен.

Съединения с формула I, които имат добра противовъзпалителна активност и минимална хипоталамус-хипофизно-адреналинова потискаща активност, когато се приложат външно, включват 1,4-диени, при които R¹ е хлоро- или флуоро-метил, R⁴ и R⁵ са флуор и особено тези, при които R³ означава а -метилова група.

Особено предпочитани съединения съгласно изобретението с оглед на доброто им външно противовъзпалително действие и благоприятно съотношение на външно противовъзпалително действие към нежелана системна активност са:

S-хлорометилов естер на 9 а-флуоро-П β-хидрокси-! 6 а-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилната киселина;

S-хлорометилов естер на 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16-метилен-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилната киселина;

S-флуорометилов естер на 6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а, 17 а-изопропилидендиокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилната киселина;

S-флуорометилов естер на 6 а, 9 а-дифлуоро-П β-ΧΗ3ρο^π-16 а-метил-3-okco-l 7 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β тиокарбок силната киселина;

S-хлорометилов естер на 6 а,9 а-дифлуоро-П р-хидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 апропионилоксиандроста-1,4-диен-17р-тиокарбоксилната киселина.

Последното съединение е особено благоприятно съотношение на външно противовъзпалително действие към нежелана системна активност и в допълнение към това предизвиква минимална атрофия на кожата.

Съединенията с формула I могат да се получат по различни методи.

Един от методите е естерифициране на андростаново съединение, отговарящо на формула I, но съдържащо или свободна 17 β-тиокарбоксилна киселинна група (или функционално еквивалентна група), или свободна 17 α-хидроксилна група (R³ означава водород или метилова, или метиленова група), като всяка друга налична в молекулата реактивна група може по желание да бъде защитена.

Така например на сол на изходна 17 βтиокарбоксилна киселина, като алкалнометална, например литиева, натриева или калиева сол или алкиламониева, например триетиламониева или тетрабутиламониева сол може да взаимодейства с подходящо алкилиращо средство, за предпочитане в полярен разтворител като кетон, например ацетон или на амид, като диметилформамид, диметилацетамид или хексаметилфосфорамид, обикновено при температура от 15 до 100°С. Алкилиращото средство може да бъде подходящо дихалогено съединение, т.е. съединение, което съдържа и друг халогенен атом (за предпочитане бром или йод) в допълнение на халогенния атом за желаната R’ група. Този метод е особено добре приложим при получаването на съединение, при което R¹ е хлорометилова група, като алкилиращото средство е за предпочитане бромо-хлорометан.

Алтернативно изходните 16-водород, метил или метален-17 α-χπΑρο^Η-17β-ηκ^3ρ6οксилати, отговарящи на съединения с формула I, могат да се подложат на естерифициране на 17 α-хидроксилна група. Това може да се извърши по обичайните начини, например чрез взаимодействие на изходното 17 а-хидрокси съединение със смесен анхидрид на необходимата карбоксилна киселина, който може примерно да се получи на място при взаимодействие на карбоксилната киселина с подходящ анхидрид като трифлуороцетен анхидрид, за пред почитане в присъствието на киселинен катализатор, например р-толуенсулфонова киселина или сулфосалицилова киселина. Алтернативно смесеният анхидрид може да се получи на място при реагиране на симетричен анхидрид от съответната киселина с подходяща допълнителна киселина, например трифлуороцетна киселина.

Реакцията се провежда предимно в среда от органичен разтворител като бензен, метиленхлорид или в излишък от използваната карбоксилна киселина, като реакцията се осъществява при температура 20 - 100°С.

Алтернативно 17 α-хидроксилната група може да се естерифицира при взаимодействие на изходното 17 α-хидрокси съединение с подходящ киселинен анхидрид или киселинен хлорид, при желание, в присъствието на несъдържащи хидроксилна група разтворители, например хлороформ, метиленхлорид или бензен, и за предпочитане на силен киселинен катализатор, например перхлорна киселина, р-толуенсулфонова киселина или на силна катионобменна смола, примерно Амберлит IR 120 (названието “амберлит” е търговска марка), като реакцията се провежда при температура от 25 до 100°С.

Съединения с формула I могат също така да се получат чрез взаимодействие на съответното андростаново съединение, съдържащо 17 β-заместител с формула -COS(CH₂)_nY (в която Y означава заменяем заместител и η е 1 или 2) със съединение, което замества групата Υ с халогенен атом.

Така съединенията с формула I могат да бъдат подложени на халогенно обменна реакция, обезпечаваща заместването на групата Υ, когато тя е халоген, с друг различен халогенен заместител. По този начин бромометал, флуорометил и флуороетил 17 β-тиокарбоксилни съединения могат да се получат от съответните йодометил или бромометал 17 β-тиокарбоксилни съединения, като се използват бромиди като литиев бромид, в случая с бромометал 17 а-тиокарбоксилатни съединения и подходящ флуорид, например сребърен монофлуорид или сребърен дифлуорид в случая на флуорометил или флуороетил 17 β-тиокарбоксилатни съединения. Изходният йодометил 17 β-тиокарбоксилат може да се получи от съответния хлорометил 17 β-тиокарбоксилат, като се използва например алкален, алкалоземен или четвъртичен амониев йодид, например натриев йодид.

Реакцията протича ефективно в среда на разтворител като например в ацетон, ацетонитрил, метил етил кетон, диметилформамид, диметилацетамид или етанол.

Горните реакции могат също така да се проведат, като се използват изходни съединения, притежаващи различни заместители или групи и които последователно се превръщат в заместители или групировки, които присъстват в съединенията съгласно изобретението, както са описани по-горе.

Така 11 β-хидрокси съединенията с формула I могат да се получат чрез редуциране на съответното П-оксо съединение, например при използване на алкален или алкалоземен борохидрид, например натриев или калциев борохидрид, обикновено в алкохолен или водно-алкохолен разтворител като метанол или етанол. П-кето съединение може да се получи чрез окисляване на съответния II а-хидроксистероид, например, като се използва реактив на база хромена киселина като реактива на Джоне.

II β-хидрокси съединение с формула I може да се получи също така чрез премахване на защитната група на съответното съединение със защитена хидроксилна група в II β-позиция, например три С] ₆ алкилсилилокси група, като триметилсилилокси група, или перфлуоро- или хлоро-алканоилокси група, като трифлуорацетокси група. Отстраняването на защитната група може да се извърши чрез хидролиза. Триалкилсилиловата група лесно се отстранява чрез киселинна или алкална хидролиза при меки условия или особено лесно при използване на флуорид, например флуороводород или амониев флуорид. Перфлуоро- или хлоро-алканоил защитната група може също така да се премахне при меки условия на киселинна или алкална хидролиза или алкохолиза, но за предпочитане при кисели условия когато R⁴ представлява хлорен атом. Защита на хидроксилна група може да се въведе например при взаимодействие на II β-хидроксистероид с подходящ реактив като триалкилсилилхалогенид или перфлуоро- или хлоро-алканов анхидрид.

Съединения с формула I могат също така да се получат при взаимодействие на съответното съединение, притежаващо 9, П-двойна връзка (и няма заместител в П-та позиция) с реактив, служещ за въвеждане на съответната 9 а-халоген-П β-хидрокси групировка. Това може да включи първоначално образуване на бромохидрин чрез взаимодействие с N-бромоамид или имид, като N-бромосукцинимид, последвано от образуване на съответния 9 β, II βепоксид чрез взаимодействие с база и реагиране на епоксида с флуороводород или хлороводород, за да се въведе съответната желана флуорохидринова или хлорохидринова групировка. Алтернативно 9,11-олефиново съединение може да взаимодейства с N-хлороамид или -имид, за да се въведе желаната 9 а-хлоро-П β-хидрокси група директно.

Δ⁴- съединенията съгласно изобретението могат удобно да се получат чрез частична редукция на съответното Δ^1,4- съединение, например чрез хидриране, като се използва паладиев катализатор, обикновено в среда на разтворител, например етилацетат или чрез хомогенно хидриране, ако се използва например трис(трифенилфосфин)родиев хлорид, обикновено в разтворител като бензен, или чрез обменно хидриране, като се използва например циклохексан в присъствието на паладиев катализатор в разтворител, например етанол, за предпочитане при кипене. Тази редукция може да се проведе и върху халогеналкилов естер, когато той е достатъчно стабилен, или може да се извърши и в по-ранен етап.

Посочените по-горе съединения, съдържащи свободна -COSH група в 17 β-позиция, могат да се получат например чрез аминолиза с прегрупиране на подходящ 17 β-тиокарбамоилоксикарбонил андростан. 17 β-тиокарбамоилоксикарбонил андростанът е смесен анхидрид на съответната 17 β-карбоксилна киселина и на тиокарбаминова киселина и удобно се получава при взаимодействие на сол на 17 βкарбоксилната киселина 17 α-естер или 16 а17 а-ацетонид с тиокарбамоилхалогенид. Тиокарбамоилната група е Ν,Ν-дизаместена и поради това може да има формулата -COOCSNR^A R^B, където R^A и R®, които могат да са еднакви или различни, представляват алкилови групи, например С1-4 алкилови групи или R^A и R® заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 5-8 членен пръстен, който може евентуално да съдържа допълнителен хетероатом, подбран между кислород, азот и сяра и/или който може евентуално да е заместен с една или две С, 3-алкилови, например метилови групи. За предпочитане R^A и R® заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 58 членен пръстен, който може евентуално да съдържа допълнителен хетероатом, подбран между кислород, азот и сяра и/или който може евентуално да е заместен с една или две

С₁₃ алкилови, например метилови групи. За предпочитане R^A и R® представляват С_{ь 4}алкилови заместители, като е най-добре да бъде Ν,Ν-диметилтиокарбамоилна група. От тиокарбамоилните халогениди се предпочита хлоридът. Реакцията може да се ускори при прибавяне на йодна сол, например натриев йодид.

Изходната андростан 17 β-карбоксилатна сол може да бъде например сол на алкален метал като натриева или калиева, на алкалоземен метал, например калциева или сол на третичен амин, примерно триетиламинова сол.

Аминолизата с Прегрупирането може да се осъществи например чрез нагряване на смесения анхидрид при повишена температура, например в присъствието на амоняк, на първичен амин или най-добре на вторичен амин, като диетиламин или пиролидин. В изходните 17 β-карбоксилни киселини, 16- и 17 а-позиции е добре да бъдат заместени с -R³ и -OR² групировки, необходими за крайния продукт с формула I.

α-Хидроксиандростановите съединения в 16-метиленовата серия, които съдържат желаната 17 β-тиокарбоксилна киселинна групировка, както е описано по-горе, могат да се получат от съответната 16 β-метил -16 а, 17 а-епокси 17 β-тиокарбоксилна киселина чрез прегрупиране, като се използва силна киселина, например силна карбоксилна киселина като трифлуороцетна киселина. Тези 16 а, 17а-епоксиди могат да се получат от съответните 17 β карбоксилни киселини чрез въздействие с ониева сол на 2-халоген-азаароматно съединение, последвано от въздействие върху получения продукт със сероводород, или негова сол, за да се получи свободната 17 β-тиокарбоксилна киселина, която може да се алкилира, както е описано по-горе, за предпочитане “ин иту” и да се получи желаната 17 β -карботиоатна група.

а, 17 а-изопропилидендиокси съединенията с формула I могат да се получат по подобен начин, като на съответната 17 β-карбоксилна киселина се въздейства с ониева сол на 2-халоген-азаароматно съединение и на получения продукт се прибавя сероводород, за да се получи свободната 17 β-тиокарбоксилна киселина, която след това може да се естери фицира, както е описано по-горе.

Ониевите соли на 2-халоген-аза-ароматни съединения са способни да активират карбоксилната група. Такива реактиви са 2-халоreH-N-алкил- или 2-халоген-М-фенил-пиридин или пиримидинови соли, имащи 1 до 2 други заместители като фенил и нисши (например (С_{( 4}) алкилови групи, като метил. 2-халогените атоми могат да бъдат флуор, хлор, бром или йодни атоми. Солите са предимно сулфонати, например тозилати; халогениди, например йодиди, флуороборати или перфлуороалкилсулфонати, като удобна сол е 2-флуоро-М-метилпиридиниев тозилат или 2-хлоро-М-метилбензотиазолов трифлуорометансулфонат.

1*6 а, 17 а-епокси-16 β-метил-!7 β-kapбоксилните киселини, използвани като изходни продукти при горния метод, могат да се получат по обичайния начин, например, както е описано в английски патент № 1 517 278.

Изходните съединения, използвани в описаните тук методи за получаване на съединенията с формула I включват съединения с обща формула II

(в която R* означава тиокарбамоилоксикарбонилна група -COOCSNR^AR®, където R^A и R® имат значенията, посочени по-горе или група с формула -COSR^IA, където R^IA означава водород или е група, която има значенията, посочени по-горе за R¹ или е група, която може да се превърне в нея и

R^b означава естерифицирана хидроксилна група или

R® и R^c заедно представляват изопропилидендиокси група; или когато R^a означава групата -COSR’^A, R^b е евентуално хидроксилна група;

R^c означава водород, метилова група (която може да бъде в а-или β-конфигурация) или е метиленова група;

R^d означава хидроксилна или защитена хидроксилна група ( в а- или в β-конфигурация) или оксо група;

R' означава водород, бром, хлор или флуор; или

R^d и R' заедно означават въглерод - въглеродна връзка или епоксидна група в βконфигурация;

R^f означава водород или флуорен атом и символът

Т77- означава единична или двойна връзка) и соли на тези съединения, които притежават свободна тиокарбоксилна киселинна група; с изключение на съединенията с формула I, както са описани по-горе.

Когато R^d означава защитена хидроксилна група, това може да бъде триалкилсилилокси група или перфлуоро- или перхлоро-алканоилокси група, както беше описано по-горе.

Съединенията с формула II, както тук са описани, и методите за тяхното получаване са дадени в сродна нерешена наша заявка (Британска заявка № 8325400), поради което не са включени в настоящото описание.

а- Хидрокси 17 β-тиокарбоксилни киселини с формула II и техните соли могат да бъдат превърнати в 17 α-хидрокси 17 β-тиокарбоксилати с формула II, в която R’ означава групата -COSR¹, както е дефинирана при формула I или в 17 а-естери на 17 β-тиокарбоксилна киселина с формула II по методите, описани по-горе за получаване на съединения с формула I. Естерифицирането на 17 а-хидроксилната група за предпочитане се провежда със съответния хлорид на карбоксилна киселина в разтворител като халогенирани въглеводороди, например дихлорметан и предимно в присъствието на база като триетиламин, за предпочитане при ниска температура, примерно 0°С.

а-хидрокси 17 β-тиокарбоксилните киселини с формула II и техните соли са особено подходящи като междинни продукти при получаването на андростан 17 β-тиокарбоксилати с формула I, тези, при които R^c означава водороден атом, а- или β-метилова група или метиленова група, R^e означава водород, хлорен или флуорен атом, R^d означава хидроксилна група в β-конфигурация или е оксо група за предпочитане. По-предпочитани съединения и техни соли са тези съединения, в които R^c означава метилова група в а- или βконфигурация или метиленова група, R' означава флуорен атом, R^d означава хидроксилна група в β-конфигурация или оксо група и символът ттг в 1,2 позиция означава въглерод въглеродна двойна връзка.

Особено предпочитани съединения с формула II са например следните:

α-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16 βметил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина;

α-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16 аметил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина;

α-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16-метилен-З-оксо-андроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина;

а,9 а дифлуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16 а-метил-З-оксоандроста-1,4-диен-17 βтиокарбоксилна киселина и съответните 11кетони и техни соли.

Предимство на горните междинни съединения е, че те могат директно да се халогеналкилират, за да дадат халогеналкил 17 β-тиокарбоксилати, когато съответните тиоли R'SH не са достъпни. Солите на тези 17 а-хидрокси 17 β-тиокарбоксилни киселини могат например да са на алкални метали, примерно литиеви, натриеви или калиеви соли, на алкалоземните метали, примерно калциеви или магнезиеви соли, соли на третични амини, примерно пиридинова или триетиламониева сол или кватернерни амониеви соли, примерно тетрабутиламониеви соли.

а-хидрокси 17 β-тиокарбоксилните киселини могат да се получат например при взаимодействие на реактивоспособно производно на съответната 17 α-хидрокси-17 β-карбоксилна киселина с хидрогенсулфид или сулфид или хидросулфидна сол. Най-общо катионът на сулфида или хидросулфидната сол може да бъде примерно алкална сол като натриев или калиев хидрогенсулфид. По-горните реактивоспособни производни отговарят на съединения с формула II, в която R^b означава хидроксилна група и групата -COR⁷ присъства в 17 β-позиция и R⁷ представлява група с формула

в която Χ,Υ и Ζ, които могат да са еднакви или различни, всеки от тях означава СН или Ν, като един или два от X, У, и Ζ означават М.хетероцикления пръстен може евентуално да е заместен при поне един въглероден атом с нисша алкилова група (например съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, примерно метилова) и/или където хетероцикленият пръстен съдържа два съседни въглеродни атома и този пръстен има евентуално бензенов пръстен кондензиран със съседните въглеродни атоми.

Горните реактивоспособни производни, отговарящи на формула II, се получават с предпочитане чрез взаимодействие на съответните 17 α-хидрокси-17 β-карбоксилни киселини с формула II със симетрично или несиметрично съединение с формула:

R⁷ - W - R⁷ III в която W представлява групата CO, CS, CO или SO₂ и групите R⁷, които могат да са еднакви или различни, имат горните значения.

Съединенията с формула III е удобно да са симетрични. Най-общо използват се съединения с формула III, при които W означава CO, CS или SO. Така например особено полезни съединения са М,№-карбонилди(1,2,4триазол), Ν,Ν’-карбонилдибензотриазол, Ν,Ν’карбонилдибензимидазол, М,1Ч’карбонилди(3,5диметилпиразол), Ν,Ν’-тионилдиимидазол и особено, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол и Ν,Ν’тиокарбонилдиимидазол.

Получаването на 17 α-хидрокси 17 β-тиокарбоксилна киселина с формула II, както е дефинирана по-горе, се осъществява при взаимодействие на 17 α-хидрокси 17 β-карбоксилна киселина със съединение с формула III, последвано от реагиране на междинния продукт, притежаващ 17 β-COR⁷ групировката с хидрогенсулфид или негова сол, за предпочитане “ин ситу”, без да се изолира междинното съединение.

а-ацилокси 17 β-тиокарбоксилната киселина с формула II може да се получи по подобен начин директно от съответната 17 аацилокси 17 β-карбоксилна киселина чрез взаимодействие със съединение с формула III. 17 а-ацилокси 17 β-карбоксилната киселина може да се получи чрез естерифициране на съответната 17 α-хидрокси 17 β-карбоксилна киселина по методи, описани GB 1 384 372.

Реакцията със съединение с формула III се провежда в присъствието на инертен безводен разтворител, примерно заместен амиден разтворител като Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Νдиметилацетамид, желателно е в отсъствие на вода, и за предпочитане под или при температура на околната среда, примерно при температурата от -30°С до + 30°С. Реакцията се про вежда при приблизително неутрални условия, предимно в инертна атмосфера, т.е. под азот. Същите разтворители и условия се използват и в следващия етап със сероводорода или негова сол. Хетероцикленото съединение, например имидазола или 1,2,4-триазола, образувано като страничен продукт, може примерно лесно да се отстрани чрез екстракция с вода.

Горните реакции могат да се проведат също така и със съединения, притежаващи разнообразни заместители или групировка, които след това се превръщат, както по-горе бе описано, в съединения с формула I.

Изходните андростан 17 β-карбоксилни киселини, използвани при горните методи, могат удобно да се получат примерно при окисляване на 21-хидрокси-20-кетопрегнан с перйодна киселина, в среда на разтворител и за предпочитане при стайна температура. Алтерна-тивно може да се използва и натриев бисмут, за да се извърши желаното окислително отстраняване на 21-вия въглероден атом в 17 α-ацилокси прегнановото съединение. Естествено, ако в изходния прегнан се съдържа заместител, чувствителен към гореописаното окисление, то такава група следва подходящо да бъде защитена.

Следващите примери илюстрират изобретението.

Точките на топене са определени в °C на Кофлеров блок и не са коригирани. Оптическите въртелия са определени при стайна температура в разтвор на диоксан.

ТСХ (тънкослойна хроматография), p.l.c. (препаративна хроматография) и ВЕТХ (високоефективна течна хроматография) са проведени върху силициев двуокис.

Разтворите се сушат върху магнезиев сулфат, освен ако е казано друго.

Получаване I.

а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил3-оксо-17 а-пропионилокси-андроста-1,4-диен17 β-тиокарбоксилна киселина (I)

Разтвор на 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-

1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (5.00 г), разтворена в етилацетат (1/2 мола) и триетиламин (5.3 мл) в дихлорметан (75 мл) се бърка в среда на азот и към него се прибавя диметилтиокарбамоилхлорид (5.071 г). След 24 часа се прибавя още от реактива (5.320 г). След 47 часа сместа се разрежда с етилацетат и се промива с N-хлороводородна киселина, с 5%-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с вода, изсушава се над магнезиев сулфат и се изпарява, за да се получи вискозно жълто масло (9.043 г). То се разтваря в диетиламин (50 мл) и при бъркане се нагрява при кипене в среда на азот 5.75 часа. Полученият кафяв разтвор се прибавя към смес от концентрирана хлороводородна киселина (50 мл), вода (250 мл) и етилацетат (50 мл). Продуктите се екстрахират с етилацетат, след това киселите продукти отново се екстрахират в 5%-ен натриев карбонатен разтвор. Водната фаза се подкислява с 6 N-хлороводородна киселина (50 мл) и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с N-хлороводородна киселина и с вода, сушат се и се изпаряват до белезникава твърда маса (3.440 г). Тя се прекристализира от ацетон, при което се получават белезникави кристали (1.980 г) от заглавната 17 β-тиокарбоксилна киселина с т.т. 172-173°С.

Аналитичната проба се получава след две прекристализации от ацетон и представлява бели кристали с т.т. 177-179°, [a]_D + 110° (с 1.05).

Получаване II.

S-хлорометил 9 а-флуоро-16 β-метил3,11 -диоксо-17 -пропионил-оксиандроста-1,4диен-17 -тиокарбоксилат (II).

N -Реактив на Джоне (1.5 мл) се прибавя на капки в продължение на 10 минути при бъркане към разтвор на съединението от пример I (по-долу описан) (998 мг) в ацетон (2 мл) и диметилформамид (2 мл). Слей 30 минути реакционната смес бавно се разрежда с вода (100 мл) при бъркане и получената суспензия се държи на студено I час. Получената утайка се събира чрез филтруване, промива се с вода и се суши, при което се получава кремава твърда маса (877 мг). След препаративна хроматография в хлороформ-ацетон (10:1) се получава бяла шуплеста маса (755 мг), която се прекристализира двукратно от ацетон, за да се добият бели иглички от озаглавения П-кетон (523 мг) с т.т. 204-205°, [ a]_D + 94° (с 1.04).

Получаване III.

β-Ν,Ν-диметилтиокарбамоилоксикарбонил-9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-3-он (III).

Към разтвор на 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (0.434 г) в дихлорметан (8 мл) се прибавят последователно триетиламин (0.14 мл), диметил тиокарбамоилхлорид (0.248 г) и натриев йодид (0.149 г) и сместа се бърка под азот при 20°С 6 часа. Прибавя се етилацет (30 мл) и общият обем се намалява на половина под вакуум. Отново се прибавя етилацетат (50 мл) и разтворът се промива с вода, с 2 N хлороводородна киселина, с вода, с 3% бикарбонатен разтвор, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Разтворът се концентрира под вакуум и продуктът изкристализира (0.329 г). Прекристализира се от ацетон (2 х), при което се получава анхидридът от заглавието като бели иглички с т.т. 191 - 193°, [a]_D+82° (с.0.57).

Получаване IV.

а-флуоро-П β-хидрокси-16 а-метил3 -оксот! 7 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен17 β-тиокарбоксилна киселина (IV).

Суспензия от (III) (2.467 г) в диетиламин (25 мл) се бърка под азот при кипене. След 3.5 часа реакционната смес се излива върху ледена 3 N хлороводородна киселина (300 мл) и сместа се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода и се екстрахират с 5%-ен разтвор на натриев карбонат. Събраните водни екстракти се промиват с етилацетат, покриват се с етилацетат и се подкиселяват с хлороводородна киселина до pH I. Водната фаза се екстрахира по-нататък с етилацетат и събраните екстракти се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Сушат се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се прекристализира двукратно от ацетон, при което се получава тиокарбоксилната киселина от заглавието като бели игли (1.309 г) с т.т. 141-1430, [a]_D + 30° (с0.51).

Получаване V.

II β-хидрокси-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (V).

Разтвор на II β, 17 a-дихидрокси-З-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (13.5 г) и триетиламин (18 мл) в дихлорметан (500 мл) се охлажда до 4°С и към него се накапва в продължение на 15 минути пропионилхлорид (14.2 мл). Бъркането при 4°С продължава общо един час и сместа се промива последователно с 3% натриев хидрогенкарбонат, с вода, с 2 N хлороводородна киселина, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетон (300 мл) и диетиламин (14.3 мл) се прибавя при бъркане. След 1ч при 20°С разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря във вода (150 мл). След подкиселяване до pH 1 с 2 N хлороводородна киселина продуктът се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода и със солна луга, сушат се и се концентрират до малък обем. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване, промива се с етилацетат и се суши под вакуум при 50°, за да се получи 17 апропионат карбоксилната киселина от заглавието под формата на кристали (13.309 г), [a] _D +2° (с 1.10).

Порция от 389 мг се прекристализира двукратно от метанол, за да се получи аналитична проба (256 мг) с т.т. 244-245° (с разлагане), [сс] _D +3° (с 0.83).

Получаване VI.

а,9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 аметил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-

1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (VI)

Разтвор на 6 а,9 а-дифлуоро-П β,17 адихидрокси-16 а-метил-З-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (2.113 г) и триетиламин (2.5 мл) в дихлорметан (60 мл) се бърка и към него при около 0°С се прибавя пропионилхлорид (1.85 мл). След 1 час сместа се разрежда с още разтворител (50 мл) и се промива последователно с 3%-ен натриев бикарбонат, с вода, с 2Ν хлороводородна киселина, с вода и със солна луга. Суши се и се изпарява до кремава твърда маса. Тя се разтваря в ацетон (50 мл) и се прибавя диетиламин (2.5 мл). След 1 час при 22°С разтворителят се отстранява под вакуум и остатъчната смола се разтваря във вода (30 мл). След подкиселяване до pH 1 с 2 N хлороводородна киселина се отделя утайката, която се отстранява, промива се с вода и се суши, за да се получи 17 а-пропионат на карбоксилната киселина от заглавието (2.230 г), т.т. 220-225°, [a] _D +4° (с 0.70).

β-Ν,Ν-диметилтиокарбамоилоксикарбонил-9 α-флуоро-П β-хидрокси-16 а-изопропилидендиоксиандроста-1,4-диен-3-он (VII)

Към разтвор на 9 а-флуоро-11 β-хидрокси-16 а, 17 а-изопропиридендиокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (1.000 г) в дихлорметан (15 мл) и триетиламин (0.33 мл) под азот се прибавя Ν,Ν-диметилтиокарбамоилхлорид (588 мг) и сместа се бърка при стайна температура. След 68 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат (50 мл) и се промива с N-хлороводородна ки селина (2.10 мл), с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и с вода, суши се и се изпарява до получаването на белезникави жълти кристали (1.123 г). Препаративна хроматография на порция от 200 мг в хлороформ-ацетон (9:1) два кремава твърда маса (161 мг), която се прекристализира от етилацетат и се получава като бели игли от смесения анхидрид анхидрид от заглавието (131 мг) с т.т. 279-281®, [a]_D+174° (с 0.61, диметилсулфоксид).

Получаване VIII.

β-Ν,Ν-диметилтиокарбамоилоксикарбонил-6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а, 17 а -изопропилидендиоксиандроста 1,4-диен-З-он (VIII).

Към разтвор на 6 а, 9 а-дифлуоро-П βхидрокси-16 а, 17 -изопропилидендиокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (4.354 г) в дихлорметан (150 мл), съдържащ триетиламин (1.4 мл) се прибавя Ν,Ν,диметилтиокарбамоилхлорид (2.519 г) и реакционната смес се бърка под азот при 22° в продължение на 80 минути. Прибавя се етилацетат (500 мл) и полученият разтвор се промива последователно с 2 N-хлороводородна киселина, с вода, с разтвор на натриев бикарбонат и със солна луга, суши се и се концентрира. При охлаждане се получават кристали и след отфилтруването им и сушене под вакуум се получава анхидридът от заглавието (3.562 г) като светложълти призми с т.т. 283-287° (с разлагане), [a]_D +156°, (с 0.84, диметилсулфоксид).

Получаване IV.

а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а, 17 а-изопропилидендиокси-3 -оксоандроста-

1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (IX).

Суспензия от VIII (3.455 г) в диетиламин (200 мл) се нагрява при кипене в атмосфера на азот 6 часа. Първоначалната суспензия бързо се разтваря, но след 30 минути се образува светлокафява суспензия, която остава непроменена. Охладената реакционна смес се излива върху вода (1.0 л), подкиселява се с концентрирана хлороводородна киселина (210 мл) до pH 1 и се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода и се екстрахират с 5 % -ен разтвор на натриев карбонат и с вода. Водните екстракти се събират. Екстрактът се подкиселява с 6 N хлороводородна киселина и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се и раз9 творителят се отстранява под вакуум, за да се получи бледосива твърда маса (12.31 г). Част от продукта се прекристализира (0.408 г) от етилацетат, за да се получи тиокарбоксилна киселина от заглавието (0.149 г) с т.т.191-199°С, [a]_D +124° (С 1.04, диметилсулфоксид).

Получаване X.

a-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (X)

Разтвор на 6 а-флуоропреднизолон (4.987 г) в тетрахидрофуран (50 мл) се бърка с разтвор на перйодна киселина (10.0 г) във вода (24 мл) при 22°С. След 50 минути тетрахидрофуранът се изпарява и водната суспензия се филтрува. Твърдият продукт се промива с вода (300 мл) и се суши, при което се получава твърда бяла маса (4.80 г). Порция от 271 мг се прекристализира от метанол, за да се получи киселината от заглавието (171 мг) като бели игли с т.т- 241 - 248°С [а] „ + 54° (с 0.825).

Получаване XI.

a-флуоро-П β-хидрокси-З-оксо-! 7 а-пропионилоксиндроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (XI)

Към разтвор на X (4.491 г) и триетиламин (4.46 мл) в сух дихлорметан (160 мл) при 5® и бъркане се накапва пропионилхлорид (2.80 мл, 2.96 г) в сух дихлорметан (около 6 мл) в продължение на 5 минути при температура под 0°С. Реакционната смес се държи още 20 минути при под 0°С и се разрежда с дихлорметан (160 мл), промива се с разтвор на натриев бикарбонат, с вода, суши се и се изпарява до твърда бяла маса (5.701 г). Тя се разбърква с диетиламин (4.60 мл, 3.24 г) в ацетон (30 мл), при което се получава бистър жълт разтвор. След 30 минути разтворът се концентрира, прибавя се вода (150 мл) и полученият разтвор се промива с етилацетат (2 х 30 мл). Водната фаза се подкиселява до рН 2, като се използва 2Ν хлороводородна киселина (50 мл) при бъркане и продуктът се екстрахира с етилацетат три пъти. Екстрактите се събират, промиват се с вода (50 мл), сушат се и се изпаряват, за да се получи бяла шуплеста маса (5.819 г). Част от нея (304 мг) се прекристализира от етилацетат, за да се добие 17 апропионата (144 мг) от заглавието като малки плочки с т.т. 224-227°, [a]_D +3° (с 0.861).

Получаване XII - XXIII.

Като се работи по начина, описан в получаване I, но за изходни съединения се из ползват 17 β-карбоксилни киселини, отговарящи на желания 17 β-тиокарбоксилат (подробности при процесите са дадени в таблица 1 по-долу), се получават следните съединения:

XII 17а-ацетокси-9а-флуоро-11 β-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-андроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина с т.т. 178.5-179° [a]_D +98° (с.1.02).

XIII 17 а-бутирилокси-9 а-флуоро-П βхидрокси-16 β-Μετ^Ί-3-ο^θ3ΗΑροα'3-1,4-πΗен-17 β-тиокарбоксилна киселина с т.т. 175176«, [a]_D +107« (с 0.96).

XIV 9 a-флуоро-П β-хидрокси-17 а-изобутирилокси-16 β-метил-З-оксоандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилна киселина с т.т. 177179°, [a]_D + 119« (с 0.90).

XV II β-хидрокси-З-оксо-! 7 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина, т.т. 134-138°, [a]_D +67° (с 0.66).

XVI II β-хидрокси-!6 β-метил-З-оксо17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 βтиокарбоксилна киселина, т.т. 159-163«, [a]_D +113« (с 0.78);

XVII 9 а-хлоро-П β-хидрокси-!6 β-метил-3-okco-l 7 а-пропионилоксиандроста-1,4диен- 17 β-тиокарбоксилна киселина, т.т. 167171«, [a]_D +128° (с 0.99);

XVIII 9 a-флуоро-П β-χΗΑρο^π-16 а- метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-

1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина, т.т. 141-143° [a]_D+30« (с 0.51);

XIX 6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси16 а-метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина, т.т. 136-139“, [a]_D -30° (с 0.56);

XX. 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16-метилен-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилна киселина, т.т. 236239«, [a]_D -71« (с 0.99);

XXI. II β-хидрокси-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-4-ен-17 β-тиокарбоксилна киселина, т.т. 176-177«, [a] _D + 101®

XXII 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 а, 17 а-изопропилидендиокси-3-оксоандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилна киселина, т.т. 274304« (с разлагане), [a]_D + 121° (с 0.51, диметилсулфоксид) ;

XXIII 6 а-флуоро-П β-хидрокси-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина т.т. 189-193®, [ ]_D +72° (с 0.74);

Таблица 1

Образуване на смесени анхидриди

Получаване	17 β-карбоксилна киселина вложено (г)	Cl-CSNMe2 (г)	NEt3 (мл)	разтворител (СН2С12) (мл)	време за реагиране (дни) при стайна температура
XII	5.000	2.940	1.66	75	51а
XIII	15.354	8.809	4.8	250	6
XIV	4.182	2.399	1.3	80	4
XV	7.148	4.40	2.6	150	6,ь
XVI	6.137	3.77	2.05	140	61с
XVII	5.963	3.350	1.34	100	7
XVIII	4.207	2.39	1.35-	80	0.6771d
XIX	2.130	1.80	0.66	50	64
XX	5.000	2.507	1.41	75	3
XXI	1.000	2.442	1.22	15	2.7
XXII	1.000	0.588	0.33	15	2.8’
XXIII	6.000	3.55	2.0	120	1.2510

Таблица 1 (продължение)

Взаимодействие между смесените анхидридни полупродукти с диетиламин

Получа- ване	NHEt2 (мл)	Време за реагиране при кипене, в часове	продукт (г)	разтворител за кристализацията
XXII	50	5.5	2.104	ЕА2»
XIII	250	4	5.244	ЕА3
XIV	60	4.5	1.00	ЕА
XV	60	4	3.29	ЕА
XVI	50	3.5	1.382	ЕА
XVII	60	5.7	0.527	ЕА
XVIII	25	4.75	1.309	А
XIX	12	6	0.418	ЕА
XX	50	3.75	1.296	ЕА2Ь
XXI	15	4	0.3976	А5
XXII (а)	8	(а)3	0.464’	А
(Ь)	16	(Ь)2.5
XXIII	60	4.5	2.88	ЕА - Р

Забележка:

ЕА = етилацетат;

А = ацетон;

Р = петролев етер с т.к. 60 - 80°С

1. Порции (a) 500 мг, (b) 670 мг, (с) 424 мг, (d) 171 мг от междинния диметилтиокарбамиден анхидрид са взети за охарактеризиране.

Охарактеризирането се извършва на пробата, която е още два пъти прекристализирана от етилацетат.

Добив (а) 84%; (Ь) 69%.

3. Продуктът се разтваря в етилацетат (около 0,2 мола).

4. Междинният диметилтиокарбаминов анхидрид (1.435 г) е прекристализиран от етилацетат. Проба от 95 мг се взима за охарактеризирано.

5. Охарактеризирането се провежда на проба още два пъти прекристализирана от ацетон (добив: 73%).

6. Продуктът изкристализира от етилацетат.

7. При протичането на реакцията присъства също натриев йодид (1.46 г).

8. Междинният диметилтиокарбаминов анхидрид (1.123 г) изкристализира от етилацетат. Проба от 200 мг се хроматографира (препаративна хроматография, хлороформ - ацетон 9:1) и се прекристализира от етилацетат (добив 65%).

9. Реакцията се провежда върху 781 мг анхидрид.

10. При протичане на реакцията присъства също натриев йодид (2.13 г).

Получаване XXIV α-хлоро-П р-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 βтиокарбоксилна киселина и 9 α, II β-επο^Η-16 β-метил-З -оксо-17 а-пропионилоксиандроста-

1,4-дион-17 β-тиокарбоксилна киселина (XXIV)

Разтвор на 17 β-Ν,Ν-диметилтиокарбамоилоксикарбонил-9 α-хлоро-П β-ΧΗΛρο^Η-16β -метил-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-3-он (5.5586 г) в диетиламин (60 мл) се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 5 часа и 40 минути. Реакционната смес се излива във вода (450 мл), подкиселява се до pH 10 с концентрирана хлороводородна киселина и се екстрахира с етилацетат ( 3 х 60 мл). Събраните екстракти се промиват с вода, след това се екстрахират с воден разтвор на натриев карбонат (4 х 50 мл). Водните екстракти се подкиселяват с 6 N хлороводородна киселина до pH 1 и се екстрахират с етилацетат (3 х 50 мл). Събраните екстракти се промиват с вода и със солна луга, сушат се и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи безцветен шуплест продукт (2.834 г).

След две п ре кристализации на сместа от етилацетат се получава 9 а-хлоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-!7 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (0.527 г) като бели призми с т.т. 167 до 171°, [a]_D + 128° (с 0.99). В матерните луги се съдържа допълнително количество от горната 9 а-хлоро-П β-хидрокси-тиокарбоксилна киселина заедно с 9 β-ΙΙ β-επο^Η-Ιό βметил-З-оксо-17 α-пропионилоксиандроста-

1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина.

Получаване XXV

8-йодметил-9 а-флуор-11 β-хидрокси16 β-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста- 1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат.

Разтвор на съединението от пример I (описан по-долу) (500 мг) и натриев йодид (1.874 г) в ацетон (15 мл) се бърка и нагрява при кипене в продължение на 6.5 часа. След това се прибавя етилацетат (75 мл) и разтворът се промива последователно с вода, с 10%ен разтвор на натриев тиосулфат, с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и с вода, суши се и се изпарява, за да се получи белезникав шуплест продукт (525 мг). Препаративна хроматография и хлороформ-ацетон (6:1) дава белезникав шуплест продукт (478 мг), който се прекристализира двукратно от ацетон, без при това да се нагрява над стайна температура и се получават безцветни кристали от заглавния S-йодометилов естер (241 мг) с т.т. 196-197°, [a]_D -32° )с 1.01).

Получавания XXVI - XXXVII.

Като се работи по начина, описан в получаване XXV, но се използват за изходни продукти S-хлорометил 17 β-тиокарбоксилати, отговарящи на желания продукт (подробностите на процесите са схематизирани в таблица II по-долу), се получават следните съединения:

XXVI S-йодометил 17 а-ацетокси-9 афлуоро-П β-χΗΑρο^Η-16 β-метил-З-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карботиоат, т.т. 204-205°, [a]_D -29° (с 0.98);

XXVII S-йодометил II β-хидрокси-З-оксо-17 a-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, [a]_D +26° (с 0.47);

XXVIII S-йодометил II β-хидрокси-16 βметил-3-okco-l 7 а-пропионилоксиандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилат, [a]_D+5° (с0.74);

XXIX S-йодометил 9 а-хлоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-! 7 а-пропиониокси андроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, [a] _D +7° (c 0.36);

XXX S-йодометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, [a] _D +85° (с 0.55);

XXXI S-йодометил 6 а,9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

XXXII S-йодометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси- 16-метилен-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 191-199°, ία] _D -31° (с 0.99);

XXXIII S-йодометил 9 a-флуоро-П βхидрокси-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-

1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т.175-178⁰, [a] _D+4« (с 0.50);

XXXIV S-йодометил 6 а-флуоро-П β хидрокси-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-

1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 195-1970, [a]_D +18“ (с 0.64);

XXXV S-йодометил 17 a-ацетокси-б а, а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат т.т. 241-243°, [a]_D +78° (с 0.78);

XXXVI - S йодометил 17 а-бутирилокси10 6 а,9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3оксоадроста-1,4-диен 17 β-тиокарбоксилат, т.т 210-212«, [a]_D +89« (с 0.90);

XXXVII S-йодометил 9 a-флуоро-П βхидрокси-16 а-, 17 а-изопропилидендиокси-315 оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 261-270° (с разлагане), [a]_D +97« (с 0.48, диметилсулфоксид).

Таблица 2

Халогенен обмен при S-халогеналкил 17-(о6)-ацилоксиандростан-П β-тиокарбоксилати

Получа- ване	Nal (мг)	изходен стероид	разтворител ацетон (мл)	времетраене на реакцията (час) при кипене	PLC СНСЦМе2СО (SiO2)	разтворител за прекристализиране	продукт (мг)
халогенид	вложени (мг)
XXVI	6632	С1	1715	20	3.5		ЕА	2161
XXVII	3800	С1	925	10	4		-	1084
XXVIII	3260	С1	840	10	3		-	969
XXIX	1995	С1	536	20	6.5		-	591
XXX	2160	С1	580	10	3		-	685
XXXI	1200	С1	303	30	5		-	3173
XXXII	7361	С1	1953	23	6	19:1	А	2962
XXXIII	5500	С1	1300	35	4		М	12506
XXXIV	8400	С1	2000	54	4.5		ЕА-Р	1800
XXXV	19000	С1	4750	200	5		ЕА	46205
XXXVI	6500	С1	1620	70	5.5		ЕА	1610«
XXXVII	5491	С1	1419	20	24	9:1	А	224’

Е А = етила цетат

А = ацетон

М = метанол

Р = петролев етер с т.к.60-80°С

Забележки:

1. Получено от проба (300 мг) от суровия продукт (2.024 г).

2. Получено от проба (400 мг) от суровия продукт (3.058 г).

3. Продуктът се използва на право за получаването на съответния флуорометил 17 βтиокарбоксилат.

4. Разтворено с 0.5 Н₂0.

5. Разтворено с 0.1 Е А.

6. Разтворено с 0.2 ЕА + 0.5 Н₂0.

7. Получено от проба (300 мг) от суровия кристален продукт (1.611 г).

Получаване XXXVIII.

S-йодометил 6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а, 17 а-изопропилидендиокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат.

(XXXVIII)

Разтвор на съединението от пример 4 (подолу описан) (0.795 г) се нагрява при кипене с натриев йодид (2.969 г) в продължение на 5.5 часа. Прибавя се етилацетат (75 мл) и разтворът се промива последователно с вода, с разтвор на натриев метабисулфат и след това се суши и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи белезникава твърда маса (0.893 г).Част от нея (0.205 г ) се прекристализира двукратно от етилацетат, за да се получи Sйодометилтиоестера от заглавието (0.105 г) като бели призми с т.т. 260-262° (с разлагане), [a] _D +81° (с 0.6, диметилсулфоксид).

Получаване XXXIX.

S-2-Брометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-мeτил-3-okco-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат (XXXIX) (0.05 г) взаимодейства, както е описано за S-хлорометиловия естер (пример 1, метод А, по-долу описани), но като се използва 1,2-дибромоетан, за да се получат безцветни кристали от заглавния 8-2'-бромоетилов естер (0.409 г), т.т. 174-175« , [a]_D +120« (с 1.04).

Получаване XL.

а,17 а-епокси-9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З -оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (XL)

Смес от 16 а, 17 а-епокси-9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксоандроста-! ,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (377 мг) и 2-флуоро-1-метилпиридин тозилат (340 мг) в сух дихлорметан (7 мл) се бърка, охлажда се в лед и се прибавя в продължение на една минута триетиламин (0.42 мл). След един час през сместа се пропуска хидрогенсулфид в продължение на 30 минути, при което се получава жълт разтвор. Тънкослойна хроматография (хлороформ-ацетон-оцетна киселина, 30:8:1) показва, че се е образувала голяма част от по-малко полярен продукт. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 1 час и след това се прибавя 2 N-хлороводородна киселина (30 мл) и продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 20 мл). Киселият продукт се екстрахира от органичната фаза с 5% натриев карбонат, водните екстракти се събират и подкиселяват с 6 N-хлороводородна киселина и след това се екстрахират с етилацетат. Събраните кисели екстракти се промиват с вода, сушат се и се концентрират под вакуум, за да дадат след филтруване белезни. кави кристали (274 мг), вероятно в по-голямата част от нестабилната 16 а, 17 а-епокси-9 афлуорбг-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-андроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (няма от изходната оксикиселина), както се съди по тънкослойната течна хроматография (хлороформ-ацетон-оцетна киселина 30:8:1, Ry около 0.7).

Получаване XLI.

S-Хлорометил 16 а, 17 а-епокси-9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксоандроста-

1,4-диен-1Ί β-тиокарбоксилат (XLI)

Метод А

Към суспензия на 16 а, 17 а-епокси-9 афлуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (753 мг) и 2-флуоро-1-метилпиридин тозилат (680 мг) в дихлорметан (7 мл) се прибавя на капки при 0«С триетиламин (1.39 мл) и след това се бърка при 0«С в продължение на 1 час. През сместа в продължение на 15 минути се пропуска хидрогенсулфид и полученият разтвор се бърка при 0°С още 1 час. След това се прибавя бромохлоретан (0.26 мл) и сместа се нагрява при бъркане до стайна температура. След още 1.5 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат (250 мл) и се промива последователно с 2 N хлороводородна киселина, с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и с вода, суши се и се изпарява до бледожълта твърда маса (818 мг). Тя се подлага на препаративно хроматографиране с хлороформ-ацетон (9:1) (двукратно). Главният продукт (515 мг) се прекристализира от ацетон, за да се получат бели игли от заглавния S-хлорометилестерен епоксид (447 мг) с т.т. 246-251®, [a]^D+ 131« (с 0.67).

Метод В

Към суспензия на 16 а, 17 а-епокси-9 α-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (376 мг) и 2-хлоро-Ц-метилбензотиазол трифлуорометан сулфонат (400 мг) дихлорметан се прибавя на капки при 0°С триетиламин (0.7 мл). Полученият разтвор се бърка при 0°С в продължение на 1.25 часа и след това през сместа се пропуска в продължение на 10 минути хидрогенсулфид. След още 1 час при 0°С се прибавя бромхлорометан (0.13 мл) и се бърка при стайна температура. След това се прибавят две нови порции от бромохлорометан (0.13 мл) след 1.5 и след 1.8 часа. Петнадесет минути след последното прибавяне реакционната смес се разрежда с етилацетат (200 мл) и се промива последователно с 21Ч-хлороводородна киселина, с 5%-ен разтвор на натриев карбонат и с вода, суши се и се изпарява до получаването на червена твърда маса с кристална структура. Тя се подлага на препаративно хроматографиране в хлороформ-ацетон (19:1) (трикратно). По-полярния продукт дава бледорозова твърда маса от заглавния S-хлорометилов естер (134 мг), идентичен с автентична проба при тънкослойна хроматография.

Получаване XLIII.

S-хлорометил 9 α-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16 β-метилен-З-оксоандроста-! ,4-диен-17 β-тиокарбоксилат (XLII)

Разтвор на XII (400 мг) в трифлуороцетна киселина (16 мл) се бърка при стайна температура. След 5,5 часа реакционната смес се изпарява почти до сухо и остатъкът се разтваря в етилацетат (100 мл). Разтворът се промива с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и с вода, суши се и се изпарява, за да даде жълтеникавозелен шуплест продукт (466 мг). Той се подлага на препаративно хроматографиране в хлороформ-ацетон (9:1) (трикратно). Проба (80 мг) от главния продукт (315 мг) се прекристализира двукратно от ацетон, за да се получат бели кристали от заглавния 16-метилен 17 -алкохол (48 мг) с т.т. 242243°, [a]_D + 36° (с 0.50).

Получаване XLIII.

а-флуоро-17 а-хидрокси-16 β-метил3,11-диоксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (XLIII)

Суспензия от 9 a-флуоро-17,21-дихидрокси-16 β-метилпрегна-1,4-диен-3,11 -20-трион (4.842 г) в тетрахидрофуран (50 мл) се бърка и охлажда върху лед и към нея се накапва в продължение на 5 минути разтвор на перйодна киселина (4.255 г) във вода (15 мл). Реакционната смес се бърка при 22° 2.25 часа, през което време по-голямата част от суспензията се е разтворила. Разтворителят се отстранява под вакуум, като периодично се прибавя вода, за да се поддържа изходният обем. Получената утайка се отфилтрува, промива се с вода и се суши на въздуха и под вакуум, за да даде карбоксилната киселина от заглавието като кремави призми (4.55 г) с т.т.270-272® (с разлагане), [a] _D (с 1.04, диметилсулфоксид).

Получаване XLIV.

α-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16 βметил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (XLIV)

Към разтвор на 9 α-флуоро-П β,17 адихидрокси-16 β-метил-З-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (0.502 г) в сух Ν,Ν-диметилформамид (15 мл), при охлаждане и бъркане при -5° в атмосфера на азот се прибавя Ν,Ν’-карбонилдиимидазол (0.435 г) и реакционната смес се бърка при -5° още 18 часа. През сместа се пропуска сероводороден газ 20 минути и разтворът се бърка още 4 часа, като постепенно се оставя да се затопли до 22°. Реакционната смес се излива в етилацетат и полученият разтвор се промива с 2 N-хлороводородна киселина и с вода, след това се екстрахира с 2 N разтвор на натриев карбонат (3 х 50 мл). Събраните екстракти се промиват с етилацетат (60 мл) и се прибавя нов етилацетат (100 мл). Подкиселява се с хлороводородна киселина до pH 1.0. Водният слой се екстрахира с нов етилацетат и екстрактите се промиват с вода и със солна луга, след това се сушат и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи бяла твърда маса, която се прекристализира два пъти от етилацетат, за да се получи киселината от заглавието (0.315 г) с т.т. 198-201° (с разлагане)р [ос]_D + 189° (с 0.71).

Получаване XLV.

а-флуоро-17 а-хидрокси-16 β-метил-

3,11 -диоксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (XLV).

Към разтвор на XLIII (5.587 г) в сух Ν,Ν-диметилформамид (150 мл) при 20° в атмосфера на азот при бъркане се прибавя Ν,Ν’карбонилдиимидазол (4.847 г) и реакционната смес се бърка при 20° в продължение на 4 часа. През реакционната смес се пропуска да барботира 10 минути сероводород-газ и разт ворът се бърка още един час. Разтворът се излива върху лед (300 мл) и 2 N-хлороводородна киселина (100 мл), за да се получи кремава утайка. Тя се отфилтрува, суши се на въздуха една нощ (6.268 г) и се прекристализира от етилацетат, за да се получи киселината от заглавието (3.761 г) като бели призми с т.т. 215218, [a]_D +143° (с 0.88, диметилформамид).

Получаване XLVI.

а-флуоро-17 а-хидрокси-16 β-метил-

3,11 -диоксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (XLVI)

Към разтвор на XL1II (1.059 г) в сух Ν,Νдиметилформамид (50 мл) при 20° и под азот при бъркане се прибавя Ν,Ν’-тиокарбонилдиимидазол (1.368 г) и реакционната смес се бърка при 20° 4 часа. През сместа се барботира сероводород-газ 5 минути и разтворът се бърка още един час. Реакционната смес се разделя между етилацетат (100 мл) и 2 N хлороводородна киселина (100 мл) и органичният слой се промива с 2 N хлороводородна киселина (100 мл) и с вода (2 х 100 мл) и се екстрахира с 2 N разтвор на натриев карбонат (2 х 75 мл). Събраните екстракти се промиват с етилацетат (50 мл), след това се прибавя нов етилацетат (100 мл) и се подкиселява до pH I с хлороводородна киселина. Водният слой се екстрахира с ново количество етилацетат (50 мл) и събраните екстракти се промиват с вода и със солна луга, сушат се и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се прекристализира от етилацетат, за да се получи киселината от заглавието (0.559) с т.т. 212-219°, [a]_D + 145° (с 0.81, диметилформамид).

Получаване XLVII.

S-хорометил 9 a-флуоро-П β,4-ΛΗβΗ-17 β-тиокарбоксилат (XLVII)

Към разтвор на XLIV (0.169 г) и натриев бикарбонат (0.040 г) в Ν,Ν-диметилформамид (6 мл) при бъркане се прибавя бромохлорометан (0.1 мл) и бъркането при 22° продължава един час. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 мл) и разтворът се промива последователно с 2N хлороводородна киселина, с вода, с 2N разтвор на натриев карбонат, с вода и със солна луга. Суши се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се прекристализира два пъти от етилацетат, за да се получи S-метилтиоестерът от заглавието (0.193 г) като бели плочки, солватирани с етилацетат (I мол) с т.т. 126-130°, [a]_D + 147.5°(с 0.64).

Получаване XLV1II.

а-флуоро-16 β-метил-З,! 1-диоксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (XLVIII)

Към разтвор на XLV (0.485 г) и триетиламин (0.57 мл) в дихлорометан при бъркане и охлаждане в лед и сол се прибавя пропионилхлорид (0.43 мл) и реакционната смес се бърка при 0° 1.5 часа. Сместа се разделя между етилацетат (75 мл) и 2 N разтвор на натриев карбонат (75 мл) и органичният слой се промива последователно с нов разтвор 2N на натриев карбонат, с вода, с 2N хлороводородна киселина, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се суши и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи жълта кристална маса (0.562 г). Тя се разтваря в ацетон (10 мл), диетиламин (1.0 мл) се прибавя и реакционната смес се бърка при 22° 1.25 часа. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът ес разделя между етилацетат (30 мл) и 2N-хлороводородна киселина (30 мл). Етилацетатният слой се промива с вода и се екстрахира с 2N разтвор на натриев карбонат (2 х 30 мл). Събраните екстракти се промиват с етилацетат (30 мл), прибавя се етилацетат (60 мл), за да се покрие разтворът и се подкиселява до pH 1.0 с хлороводородна киселина. Етилацетатният слой се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, след това се суши и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи бяла твърда маса, която двукратно се прекристализира от етилацетат, за да се получи естерът от заглавието (0.290 г) с т.т. 173-180°, [a]_D + 148«(С 1.03).

Получаване XLIX.

S-хорометил 9 а-флуоро-17 а-хидрокси-16 β-метил-3,11 -диоксоандроста-1,4-диен17 β-тиокарбоксилат (XLIX)

Разтвор на XLV (5.006 г) и натриев бикарбонат (1.612 г) в Ν,Ν-диметилацетамид (50 мл) взаимодейства с бромохлорометан (1.24 мл) и реакционната смес се бърка при 22° в продължение на 3.3 часа. Разтворът се разрежда с етилацетат (70 мл) и се промива последователно с 2N-хлороводородна киселина, с вода, с разтвор на натриев метабисулфит, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава кремава твърда маса (3.638 г). Аналитична проба, получена след препаративна тънкослойна хроматография (силикагел, проявява се с хлороформ: ацетон = 9:1) и прекристализиране от етилацетат, представлява безцветни призми на естера от заглавието (0.262 г), т.т. 223-228°, [a]_D +251° (с 1.2).

Получаване L.

а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил3-оксо-17 β-пропионилоксиандроста-1,4-диен17 β-тиокарбоксилна киселина (L)

Разтвор на XLIV (0.511 г) в дихлорометан (20 мл), съдържащ триетиламин (0.6 мл), се охлажда до 2° и към него се прибавя пропионилхлорид (0.45 мл). Реакционната смес се бърка 2.5 часа при 2°.Сместа се разделя между етилацетат и натриев бикарбонат и органичната фаза се промива с вода, с 2N хлороводородна киселина, отново с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи безцветна твърда маса (0.634 г). Тя се разтваря в ацетон (30 мл) при 22° за 55 минути. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (50 мл) и се промива с 2 N хлороводородна киселина и вода и след това се екстрахира с 5%-ен разтвор на натриев карбонат. Събраните екстракти се подкиселяват с 2 N хлороводородна киселина до pH 1 и се екстрахират с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се и разтворителят се отстранява, за да се получи безцветна шуплеста маса (0.522 г), която се прекристализира от етилацетат, за да се получи естерът от заглавието като безцветни призми (0.307 г) т.т. 174-179° [a]_D + 107° (с 1.0).

Получаване LI.

α-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16метилен-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (LI)

Към разтвор на 9 α-флуоро-П β, 17 адихидрокси-16-метилен-З-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (0.218 г) в сух Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) при 22° и в атмосфера на азот се прибавя Ν,Ν’-карбонилдиимидазол (0.254 г) и реакционната смес се бърка при 22° 4 часа. В продължение на 5 минути през реакционната смес се оставя да барботира сероводород-газ и сместа, в този момент светлозелена, се бърка един час при 22°. Тя се разрежда с етилацетат (150 мл) и разтворът се промива с 2 N хлороводородна киселина, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи жълтеникава шуплеста маса (0.222 г), която се прекристализира двукратно от етилацетат, за да се получи киселината от заглавието (0.078 г) като бели призми, които се разлагат при около 250° без да се стапят, [a]_D+ 117° (с0.32).

Получаване LII.

α-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-3-оксиандроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (LII)

Към суспензия на 9 а-флуорпреднизолон (Юг) в сух тетрахидрофуран (55 мл) при бъркане се прибавя разтвор на перйодна киселина (9.0 г) във вода (90 мл) и сместа се бърка при 22° С 2 часа. Излива се в смес от вода и лед (около 400 мл) и след като се бърка 15 минути,- твърдият продукт се отделя, промива се с вода и се суши, за да се получи киселината от заглавието като твърда маса (9.42 г). Проба от нея, прекристализирана от етанол, има т.т. 289-293° [a]_D + 66° (с 0.73, метанол).

Получаване LIII.

α-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-3-оксондроста-1,5-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (LIII)

Разтвор на 9 α-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (4.5 г) в сух диметилформамид (100 мл) се бърка под азот заедно с Ν,Ν’-карбонилдиимидазол (4.04 г) при 22° 4 часа. След това през разтвора се барботира сероводород 30 минути и се оставя да престои нови 15 минути. Сместа се излива в смес от 2 N хлороводородна киселина (250 мл) и лед (около 100 г) и получената утайка се отделя, промива се с вода и се суши, за да даде бяла твърда маса (4.56 г).Проба от нея (120 мг) се прекристализира от етанол, за да се получи тиокиселината от заглавието като безцветни кристали (70 мг) с т.т.222-225⁰, [a]_D +116° (с 0.57).

Получаване LIV.

а, 9 β-дифлуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16 а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 βтиокарбоксилна киселина (LIV)

Разтвор на 6 а, 9 β-дифлуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16 а-метил-3-оксоандроста-1,4диен-17 β-карбоксилна киселина (12.0 г) в сух диметилформамид (250 мл) се бърка и към него се прибавя Ν,Ν’-карбонилдиимидазол (9.94 г) под азот при стайна температура. След 4 часа през разтвор се пропуска да барботира серовъглерод в продължение на 0.5 часа и сместа се държи още 0.5 часа. Реакционната смес се излива в 2 N хлороводородна киселина (500 мл), съдържаща лед (около 250 г). Получената утайка се отделя, промива се с вода и се суши под вакуум, за да се получи тиокиселината от заглавието като бяла твърда маса (11.47 г), т.т. 230-232°, [а]₀+94° (с.0.91).

Получаване LV.

α-ацетокси-б а, 9 а-дифлуоро-П βхидрокси-16 а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (LV)

Разтвор на LIV (1.625 г) и триетиламин (2.0 мл) дихлорметан (75 мл) се бърка при около 0°С и към него се накапва ацетилхлорид (1.275 мл) и при тази температура се бърка 1.25 часа. Сместа се промива с 2 N натриев карбонат (50 мл), с вода, с 2 N-хлороводородна киселина (50 мл), отново с вода (3 х 50 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (50 мл). Суши се и се изпарява, при което се получава бяла твърда маса (1.91 г). Тя се разтваря в ацетон (40 мл) и се разбърква с диетиламин (4 мл) при 27°С в продължение на 45 минути. Сместа се концентрира до около 25 мл и се излива в 2 N хлороводородна киселина (100 мл), съдържаща лед (около 100 г). След бъркане получената утайка се събира, промива се с вода и се суши, за да се получи твърд продукт (1.689 г). Проба от него (400 мг) се прекристализира от етилацетат, за да се получи 17 α-ацетата от заглавието (280 мг) с т.т. 175-177°С.

Получаване LVI.

а-бутирилокси-6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (LVI)

Като се работи по начина, описан при получаване на LV,LIV (2.0 г) се превръща, с бутирилхлорид (1.5 мл), вместо с ацетилхлорид, в съединението 17 α-бутират от заглавието (2.08 г). Проба от него, прекристализирана от етилацетат, има т.т. 155—157°.

Получаване LVII.

а-флуоро-П β-хидрокси-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста- 1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (LVII).

Като се работи по подобен начин на описания при получаването LX,LI1I (3.8 г) се превръща, като се използва пропионилхлорид (3.9 мл) вместо ацетилхлорид и след аминолиза на междинното съединение с диетиламин (10.35 мл), в 17 α-пропионата от заглавието (4.17 г). Част от него (350 мг), прекристализирана от етилацетат, дава безцветни кристали (165 мг) с т.т. 135-138° ,[a]_D +72° (1с 0.92).

Получаване LV1II.

а, 9 а-дифлуоро-П а-хидрокси-16 аметил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилна киселина (LVIII)

Като разтвор на LVI (5.0 г) и триетиламин (6.15 мл) в дихлорометан (140 мл), охладен в лед и сол, се накапва пропионилхлорид (4.74 мл). Реакционната смес се бърка при около 0° в продължение на 0.75 часа и след това се промива последователно с 2N разтвор на натриев карбонат, с вода, с 2N хлороводородна киселина, отново с вода и със солна луга. След като се изсуши, разтворителят се отстранява, за да се получи бяла твърда маса (6.35 г). Тя с.е разтваря в ацетон (120 мл) и диетиламин (12.5 мл). Бърка се един час при стайна температура и обемът се намалява до около 75 мл. Разтворът се излива в 2 N хлороводородна киселина (200 мл), съдържаща лед (около 300 г) и получената утайка се отделя, промива се с вода и се суши под вакуум до бяла маса (5.1 (7 г) с т.т. 152-155®. Част от нея (400 мг) се прекристализира от етилацетат, при което се получава аналитично чиста тиокиселина от заглавието като безцветни кристали (290 мг) с т.т. 161-164°, [a]_D -27° (с 0.95). Инфрачервеният спектър (1в муйол) на тези кристали в твърдо състояние показва различна кристална форма от пробата, получена при получаване на XIX.

Получаване L1X.

S-хлорометил 9 а-флуоро-16 β-метил-

3,11 -диоксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилат (LIX)

Разтвор на XLIX (409 мг) в пропионова киселина (5 мл), трифлуороцетен анхидрид (2 мл) и толуен р-сулфонова киселина (0.1 мл в разтвор на сух хлороформ) 80 мг/мл) се бърка при 22° 2.75 дни. Некиселият продукт се изолира чрез екстракция с етилацетат, след като предварително е излят в наситен разтвор на натриев бикарбонат. Суровият продукт се хроматографира върху силициев диоксид в хлироформ - ацетон (14:1) и се прекристализира от етилацетат-петролев етер (с т.к. 60 80°С), за да се получи 17 α-пропионата от заглавието като безцветни кристали с т.т. 205206°, [a]_D+95° (с 1.15).

Получаване LX.

S-хлорометил 9 a-флуоро-П β, 17 а-дихидрокси-16 β-метил-З-оксоандроста-!,4-диен-17 β-тиокарбоксилат (LX)

Суспензия на XLIX (102 мг) в етанол (2.5 мл) се бърка с натриев борохидрид (10 мг) при 22°С за 1 час. Към реакционната смес се прибавя ацетон (5 мл), след това се концентрира почти до сухо. Остатъкът се разтваря в етилацетат (25 мл), промива се с N-хлороводородна киселина, с вода и със солна луга. След изсушаване органичният разтворител се отстранява, за да се получи II β-алкохолът от заглавието като безцветна шуплеста маса (103 мг), чийто единствен главен компонент е еквиполярен с автентичен образец при сравняване чрез тънкослойна хроматография (силициев диоксид, хлороформ-ацетон, 9:1).

Получаване LXI.

α-флуоро-Н β-χΗΑρο^π-16 β-метил3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-, 14-диен17 β-тиокарбоксилна киселина. (LXI)

Метод А

Разтвор на 9 а-флуоро-П β-хидрокси-!6 β-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (603 мг, 0.75 мола етилацетатен разтвор) и Ν,Ν’-карбонилди(1,2,4-триазол) (0.997 мг) в сух диметилформамид (45 мл) се бърка под азот при около 22°С в продължение на 18.5 часа. Прибавя се разтвор (15 мл), получен от натриев хидрид (305 мг) в диметилформамид чрез насищане от хидрогенсулфид, и бъркането продължава 3 дни при температура на околната среда. Реакционната смес се излива в 2 N хлороводородна киселина (200 мл) и продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х). Органичните екстракти се събират, промиват се с вода и обратно се екстрахират с 5%-ен разтвор на натриев карбонат. Алкалните екстракти се подкисляват с хлороводородна киселина и се екстрахират с етилацетат (3 х). След като се промият с вода и със солна луга, органичният екстракт се суши и се концентрира до малък обем. Тиокиселината от заглавието се отделя като кремави кристали (101 мг) и се идентифицира като единствен главен компонент при сравняване с автентичен образец чрез Н(1^НЯМР) и чрез тънкослойна хроматография (силициев двуокис, хлороформ-ацетон 4:1).

Метод В

Разтвор на 9 а-флуоро-П β-хидрокси-!6 β-метил-З-оксо-17 а-пропиониолоксиандроста1,4-диен-17 β-карбоксилна киселина (701 мг, 0.75 мола етилацетатен солват) и Ν,Ν’-карбонилидиимидазол (473 мг) в сух диметилфор мамид (26 мг) се бърка под азот при около 22°С 19.5 часа. След това се прибавя разтвор (10 мл) на натриев хидрид (60%-на дисперсия в масло, 233 мг) в диметилформамид (10 мл) и наситен с хидрогенсулфид. Получената смес се бърка при температура на околната среда 5.5 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 мл) и се промива с 2 N - хлороводородна киселина, с вода и със солна луга, след това се суши и изпарява, за да се получи шуплеста маса (186 мг). Показано бе, че тиокиселината от заглавието е главният компонент в този продукт чрез ¹Н ЯМР и чрез тънкослойна хроматография (силициев диоксид, хлороформацетон 4:1 и хлороформ-ацетон-оцетна киселина 30:8:1) при сравняване с автентичен образец.

Метод С

В почти идентична реакция на тази, описана в метода А, карбоксилната киселина се третира с 1,1'-карбонилдибензотриазол (1.587 г) вместо Ν,М’-карбонилди(1,2,4-триазол) при стайна температура в продължение на 6 часа. След като се прибави разтворът, получен от хидрогенсулфид и натриев хидрид в диметилформамид, реакцията продължава 41,5 часа. Суровият продукт се получава като шуплест продукт. Чрез тънкослойна хроматография (силициев диоксид, хлороформ-ацетон, 4:1, и хлороформ-ацетон-оцетна киселина 30:8:1) се вижда, че тиокиселината от заглавието присъства като главен компонент чрез сравняване с автентичен образец.

Получаване LXII.

S-хлорометил 6 а, 9 а-дифлуоро-16 аметил-З-оксо-17 а-пропионилокси-П β-трифлуорацетоксиандроста-1,4-диен 17 -тиокарбоксилат (LXII).

Към разтвор на съединението от пример 5 (по-долу описан) (100 мг) в сух тетрахидрофуран (2 мл) и пиридин (0.1 мл) се прибавя трифлуороцетен анхидрид (0.05 мл) и сместа се държи при стайна температура 0.5 часа. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х). Органичните екстракти се промиват с вода, сушат се и се изпаряват, за да се получи трифлуорацетат от заглавието (116 мг) съгласно Н¹ ЯМР спектроскопия (синглет при 8.59 τ, 19 протона, в деутерио-хлороформ) и съгласно тънкослойната хроматография върху силициев диоксид (ацотон-петролев етер с т.к. 40-60° С, 1:3). Анали тична проба от етер-пентан има т.т. 158-162°, [а]₀+56° (с 0.23).

Пример 1.

S-хлорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-мeτил-3-okco-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Метод А

Разтвор на съединение 1 (2.115 г) в диметилацетамид (7 мл) се третира с натриев бикарбонат (592 мг) и бромохлорометан (0.46 мл) и сместа се бърка при стайна температура. След 2 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат (500 мл) и се промива с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и с вода, суши се и се изпарява, за да се получи оранжев шуплест продукт (1.560 г). След препаративно хроматографиране в хлороформ-ацетон (19:1) се добива белезникъв шуплест продукт (803 мг), който след двукратно прекристализиране от метанол дава белезникави игли от S-хлорометиловия естер от заглавието (668 мг) с т.т. 212214°С, [а] „ +44° (с 1.06).

Метод В

Съединението от заглавието може също да се получи по подобен начин, като вместо бромохлорометан се използва хлоройодометан.

Метод С

Натриев борохидрид (19 мг) се прибавя към разтвор на съединението II (230 мг) в етанол (3.5 мл) и разтворът се бърка при стайна температура. След 20 минути се прибавя ацетон (1 мл) и разтворът се концентрира до приблизително 1 /4 от обема си. След това се прибавя еталицатет (30 мл) и разтворът се промива с N-хлороводородна киселина и с вода, суши се и се изпарява, за да даде бял шуплест продукт (239 мг). След препаративна хроматография с хлороформ-ацетон (19:1) се получава бял шуплест продукт (188 мг), който след двукратно прекристализиране от метанол дава бели игли от S-хлорометиловия естер от заглавието (158 мг), т.т. 210-212°, [a]_D+44° (с 1.07).

Пример 2.

S-хлорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат.

Към разтвор на IV (0.927 г) в диметилацетамид (4 мл) се прибавя натриев бикарбонат (0.256 г) и бромохлорометан (0.20 мл) и сместа се бърка при 22°С. 2 часа. Реакционната смес се разделя между етилацетат (100 мл) и 2 N хлороводородна киселина (20 мл) и водният слой се екстрахира след това с етилацетат. Събраните екстракти се промиват последователно с 2 N-хлороводородна киселина, с вода, с 3%-ен разтвор на натриев бикарбонат, отново с вода и със солна луга. След изсушаване разтворителят се отстранява и суровият продукт (757 мг) се прекристализира два пъти от ацетон, за да се получи хлорометиловият тиолестер от заглавието (0.367 г) с т.т. 247-250° [a] _D +50.5° (с 0.63).

Пример 3.

S-хлорометил-П β-χκΑρο^Η-3-ο^ο-17 апропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Към разтвор на суров XV (2.266 г) в диметилацетавиз (10 мл) се прибавя натриев бикарбонат (7546 мг) в бромохлорометан (0.59 мл) при 22°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разделя между етилацетат и 2 N хлороводородна киселина и водният слой се екстрахира след това с еталацетат. Събраните органични слоеве се промиват последователно с 2 N хлороводородна киселина, с вода, с натриев бикарбонат, с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и разтворителят се отстранява, за да се получи жълта шуплеста маса. Неутралният продукт се пречиства чрез препаративна хроматография (ФЕТХ) върху силициев диоксид (15 мк) в 7% ацетон в хлороформ и главният продукт изкристализира от ацетон, за да се получи хлорметилов тиолестер от заглавието (0.511 г), т.т. 117-120°, [a]_D+56° (с 1.3).

Пример 4.

S-хлорометил 6 а, 9 а-дифлуоро-П βхидрокси-16 а, 17 а-изопропилидендиокси-3оксоандроста-1,4-диен-17 а-тиокарбоксилат.

Към разтвор на IX (1.360 г) в Ν,Ν-диметилацетамид (10 мл) при бъркане се прибавя натриев бикарбонат (0.377 г) и бромхлорометан (0.3 мл) и бъркането продължава още 1.5 часа. Прибавя се етилацетат (100 мл) и полученият разтвор се мие последователно с 2 N хлороводородна киселина, с вода, с разтвор на натриев метабисулфат, отново с вода, с разтвор на натриев бикарбонат, пак с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и разтворът се концентрира, при което изкристализира. Кристалният продукт (0.765 г) се пречиства чрез препаративна хроматография върху силикагел, проявява се с хлороформ:ацетон (9:1). Главният продукт се елуира с етилацетат и се прекриста лизира от етилацетат, за да се получи S-хлорометилтиоестерът от заглавието (0.475 г) като бели призми с т.т. 271-278°, [a]_D +116°, (с 0.96, диметилсулфоксид).

Пример 5.

S-хлорометил 6 а, 9 а-дифлуоро-П βхидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Към разтвор на XVX (0.546 г) в диметилацетамид (3 мл) се прибавя натриев бикарбонат (202 мг) и бломохлорометан (0.16 мл) при 22° за 3 часа. Към сместа се прибавя 2 N хлороводородна киселина (50 мл) и продуктът се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се събират и се промиват последователно с 2 N хлороводородна киселина, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Сушат се и разтворителят се отстранява. След двукратно прекристализиране от етилацетат се получава хлорметилтиолестер от заглавието (0.404 г), т.т. 272-275°, [ос] _D +49° (с 0.35).

Примери 6 - 15.

Като се следва описаният в пример 1 (метод А) начин на работа, но като изходни продукти се използват 17 β-тиокарбосилна киселина, съответстваща на желания 17 β-тиокарбоксилат (детайлите на процесите са посочени в таблица III по-долу), се получават следните съединения:

6. S-хлорометил II β-хидрокси-16 β-метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 192-193°, [a]_D +650 (с 1.05);

7. S-хлорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16-метилен-З-оксо-17 а-пропионилокси андроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 212-221, [ос] _D -56° (с 0.99);

8. S-Хлорометил 17 а-ацетокси-9 а-флуоро-П β-χΗΑρο^Η-16 β-метил-З-оксоандроста, 14-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 220 - 223°, [a]_D +35.5° (с 1.06);

9. S-хлорометил 17 а-бутирилокси-9 афлуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 172175°, [a]_D + 46° (с 1.10);

10. S-Хлорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-17 а-изобутирилокси-16 β-метил-З-оксдоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т.

234- 239°, [a] _D + 43« (с 1.00);

11. S-хлорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 196-199°, [a] _D +38« (с 0.97);

12. S-хлорометил 6 а-флуоро-П β-хидрокси-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т 188-191°, [a]_D +48« (с 0.91);

13. S-хлорометил 17 a-ацетокси-б а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 280 - 283«, [a] _D +45« (с 0.80);

14. S-хлорометил 17а-бутирилокси-6а, 9 а, дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т.

235- 238«, [a]_D +49° (с 0.65);

15. S-хлорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 а, 17 а-изопропилидендиокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 276-280« (с разлагане), [a]_D+127° (с 0.51,диметилсулфоксид) .

Таблица 3

Пример №	Реактив (мл)	NaHCO3 (мг)	Стероид вложен (мг)	разтворител ДМА(мл)	време на реагиране при стайна температура	PLC (силициев диоксид) СНС13-Ме2СО за кри-	разтворител за кристализиране	продукт (мг)
6	ВгСН2С1 (0.25)	300	981	5	3	-	ЕА	826
7	ВгСН2С1 (0.58)	749	2000	II	1.5	19:1	ЕА	201
8	ВгСН2С1 (0.44)	565	1955	7	2.0	-	ЕА	307+
9	ВгСН2С1	421	1501	10	1.8	14:1	ЕА	871

10	(0.32) ВгСН2С1 (0.084)	121	385	3	2.75	-	ЕА	255
11	ВгСН2С1 (0.90)	1100	2750	20	1.25		М	1600
12	ВгСН2С1 (0.86)	1080	2740	20	2	-	ЕА-Р	2460
13	ВгСН2С1 (2.00)	2500	6600	40	1.75	-	А	5410
14	ВгСН2С1 (1.40)	1600	4600	46	2	0	А	2140
15	ВгСН2С1 (0.48)	650	1600	12	1.5	4:1	а	244”

Забележки:

ЕА = етилацетат

А = ацетон

.. 20

М = метанол = пертолев етер с т.к. 60-80 + Получено от проба (400 мг) от суровия продукт (2.35 г).

++ Получено от проба (300 мг) от суровия продукт (1.72 г).

Пример 16.

S-Хлорометил 9 а-хлоро-П β-хидрокси16 β-мeτил-3-okco-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 α-тиокарбоксилат и S-хлорометил 9 β, II β-επο^Η-16 β-метил-З-оксо-17 αпропиониолксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Към разтвор на сместа XXVI (1.032 г) в диметилацетамид (5 мл) се прибавя натриев биокарбонат (0.203 г) и след това бромохлороме- $$ тан (0.2 мл) и реакционната смес се бърка при 22°С 1.5 часа. След това се разделя между етилацетат (50 мл) и 2Ν хлороводородна киселина (35 мл). Водната фаза се екстрахира с нов етилацетат (2 х 20 мл) и събраните екстракти се промиват с 2 N-холроводородна киселина, с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат, отново с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и разтворителят се отстранява под вакуум за да се получи кремава шуплеста маса (0.856 г), съдържаща смес от S-хлорометиловите естери от заглавието.

Те се разделят чрез препаративна хроматография върху силициев диоксид, като се порявяват с хлороформ: ацетон (19:1). Πο-ποлярният компонент се прекристализира два пъ ти от етилацетат (пробата е 0.306 г), при което се получава S-хлорометил 9 α-хлоро-П βхидрокси-16 β-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат (0.232 г) като бели плочки с т.т.222-229⁰, [a] _D +70° (с 1.23).

По-малко полярният компонент (0.210 г) се прекристалидира от ацетон-петролев етер, за да се получи S-хлорометил 9 α, II β-επο^κ-16 β-метил-З-оксо-17 а-пропиониландроста- 1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат (0.065 г) ст.т. 169-173°, [a] _D + 49« (с 0.60).

Пример 17.

S-флуорометил, 9 а-флуоро-П а-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

XXV (660 г) се бърка в суспензия на сребърен флуорид (1.421 г) в ацетонитрил (8.5 мл) на тъмно при стайна температура. След 72 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат (200 мл) и се филтрира през кизелгур. Филтратът се промива с вода, суши се и се изпарява, за да се получи бял шуплест продукт (517 мг). След препаративно хроматографиране в хлороформ-циклохексан (19:1) и в хлороформ се получава белезникав шуплест продукт (270 мг), който се прекристализира от метанол и след това от метанол-диетилов етер, за да се получи S-флуорометиловият естер от заглавието (176 мг), т.т. 241-242°С, [a]_D + 97.5 (с0.09).

Пример 18.

S-флуорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Към разтвор на XXX (0.640 г) в ацето нитрил (8 мл) се прибавя сух сребърен флуорид (1.511 г) и се бърка на тъмно при 22°С в продължение на 46.5 часа. Сместа се разрежда с етилацетат (200 мл) и се филтрува през кизелгур. Разтворът се промива с 2 N хлороводородна киселина, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава светложълт шуплест продукт (0,5043 г). Той се хроматографира върху силикагел и се проявява с 5%-ен ацетон в хлороформ. Главният продукт се елуира с етилацетат и се прекристализира два пъти от ацетон, за да се получи флуорометиловият тиоестер от заглавието (0.244 г) с т.т. 242-243° (с разлагане), [a] _D +37° (с 0.75).

Пример 19.

S-флуорометил 6 а, 9 а-дифлуоро-П βхидрокси-16 а-метил-17 а-пропиониолкси-3оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Разтвор на XXXI (310 мг) в ацетонитрил (10 мл) се бърка със сребърен флуорид (947 мг) три дни при стайна температура на тъмно. Прибавя се етилацетат и се филтрува през кизелгур. Филтратът се промива последователно с 2Ν хлороводородна киселина, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши. Разтворителят се отстранява и остатъкът се подлага на препаративно хроматографиране в хлороформ и след това хлороформ-ацетон (19:1). Продуктът се елуира с етилацетата и изкристализира след концентриране на разтвора, за да се получи флуорометиловият тиолов естер от заглавието (0.075 г) с т.т. 272-273° (с разлагане), [a]_D +30 (с.35).

Пример 20.

S-флуорометил 9а-флуоро-П β-хидрокси-16 а, 17 а-изопропилендиокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Суспензия на XXXVII (1.290 г) в ацетонитрил (20 мл) се бърка със сребърен (I) флуорид (2.842 г) при стайна температура на тъмно. След 11 дни (няма остатъчен йодид, доказано чрез тънкослойна хроматография /хлороформ, шест анализа/ реакционната смес се разрежда с етилацетат (400 мл) и се филтрува през кизелгур. Филтратът се изпарява и се получават светложълти кристали (726 мг) и кизелгурът се екстрахира непрекъснато с етилацетат в апарат на Сокскелет, за да се получи жълта твърда маса (197 мг). Твърдото вещество от филтрата се суспендира в хлороформ - мета нол (10:1) и неразтворимата фракция (203 мг) се събира. Те се обединяват с твърдото вещество от Соксклетовата екстракция в етилацетат и се филтруват през колона със силициев диоксид (50 г). Елуатите, съдържащи продукта (при тънкослойното хроматографиране) се обединяват, промиват се с вода, сушат се, като едновременно се третират с въглен и се концентрират до малък обем. Получената бяла твърда маса (276 мг се прекристализира от етилацетат, аз да се получат безцветни кристали от S-флуорометиловия естер от заглавието (213 мг), т.т. 320-322°С (с разлагане), [a]_D +132° (с 0.22, диметилсулфоксид).

Пример 21.

^-флуорометил 6 а, 9 а-дифлуоро-П βхидрокси- 16 а, 17 а-изопропилидендиокси-3оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Към разтвор на XXXVIII (0.804 г) в ацетонитрил (60 мл) се прибавя сребърен флуорид (1.821 г) и реакционната смес се бърака на тъмно 18 часа. Разрежда се с етилацетат и се филтрува през кизелгур. Филтратът се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава кремаво твърдо вещество (0.636 г). То се пречиства чрез препаративна хроматография върху силикагел, проявява се двукратно с хлороформ:ацетон (4:1). Главният продукт се елуира с етилацетат и пет пъти се прекристализира от етилацетат, за да се получи S-флуорометилтиоестерът от заглавието (118 г) като бели призми с т.т. 305-311°, [a]_D +125° (с 0.73, диметилсулфоксид).

Примери 22 - 30.

Като се работи по начина, описан в пример 17, но като се използват като изходни продукти s-йодометил 17 β-тиокарбоксилати, отговарящи на съответните желани продукти (подробностите от процесите са дадени в таблица IV по-долу), се получават следните съединения:

22. s-флуорометил 17 а-ацетокси-9 афлуоро-П β-ΧΗΛρο^π-16 β-метил-З-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т. 248249°, [a]_D+ 101° (с 1.08);

23. S-флуорометил II β-хидрокси-З-оксо17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 βтиокарбоксилат, т.т. 112-117°, [a] _D+67° (с 0.76);

24. S-флуорометил II β-χΗΑρο^π-16 βметил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1.4диен-17 β-тиокарбоксилат т.т. 223-225°, [a]_D +103° (с 0.38);

25. S-флуорометил 9 α-хлоро-11 β-хидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат с т.т.182193°, [a]_D +116° (с 0.75);

26. S флуорометил 9 а-флуоро-П β-хид- 5 рокси-16 р-метилен-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т.205215°, [ос] _D -58° (с 1.00);

27. S-флуорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-3-оксо-17 а-пропиониолкиандроста-1,4- 10 диен-17 β-тиокарбоксилат с т.т 207-211°, [a] _D +70» (с 0.88);

28. S-флуорометил 6 а-флуоро-П β-хидрокси-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4диен-17 β-тиокарбоксилат с т.т. 224-225°, [а]+70° (с 0.79);

29. S-флуорометил 17 а-ацетокси-6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, т.т.308-310» [a] „ +29° (с 0.80);

30. S-флуорометил 17 а-бутирилокси-6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3оксоандроста-1,4-диен 17 β-тиокарбоксилат с т.т. 249-252°, [a]_D+32° (с 1.05).

Таблица 4

S-флуорометил 17 а-ацилоксиандростан-17 β-тиокарбоксилати чрез халогенен обмен

Пример №	AgF (мг)	Изходен стеорид	разтворител (MeCN) (мл)	времетраене на реакцията при стайна температура	PLC (силициев диоксид) СНС13Ме2СО	Разтворител за прекристализиране	Продукт (мг)
халоген	вложено (мг)
22	375	1	1702	22	20	24:1	А	477
23	2071	1	1034	10	26	19:1	ЕА	585*
24	1945	1	850	6	26	19:1	ЕА	166
25	1161	1	550	8	23.5	19:1	М	106
26	3574	1	1658	26	24	19:1	А	300
27	700	1	1000	50	3	-	М	470
28	462	1	700	35	2	-	ЕА-Р	350
29	2600	1	4000	200	0.75	-	ЕА	2280
30	780	1	1200	60	1	-	ЕА	755

ЕА = етилацетат

А = ацетон

М = метанол

Р = петролев етер с т.к 60-80° ⁺ чистота около 95%

Пример 31.

S-бромометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 3-метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Разтвор на XXV (660 мг) в ацетон (20 мл) се бърка с литиев бромид (972 мг) при стайна температура 5 дни. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (150 мл) и след това се промива последователно с 10%-ен разтвор на натриев тиосулфат, с вода и със солна луга, суши се и се изпарява, за да се получи бяла шуплеста маса (624 мг). Тя се прекристализира два пъти от ацетон-петролев етер (т.к. 40-60°), за да се получат безцветни кристали от S-бромометиловия естер от заглавието (499 мг) с т.т. 186.5 - 187°С, [a]^D +2° (с 0.99).

Пример 32.

S-бромометил 6 α, 9 α-дифлуоро-П βхидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат.

Разтвор на XXXI (850 мг) в ацетон (25 мл) се бърка с литиев бромид (1.21 г) при около 22°С 5 дни. Продуктът се изолира, както е описано в пример 31, и се прекристализира двукратно от етилацетат, за да се получат безцветни кристали (690 мг). Те се обработват по-нататък при същите реакционни условия в продължение на още 4 дни, за да се получи чист s-бромометиловият естер от заглавието (600 мг) като безцветни кристали от етилацетата с т.т.255-257°, [a] _D +62° (с 0.82).

Пример 33.

8-2'-флуороетил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-17 β-тиокарбоксилат

Разтвор на XXXIX (910 мг) в ацетонитрил (20 мл) се бърка със сребърен (I) флуорид (2.071 г) при стайна температура на тъмно. След 6 дни реакционната смес се разрежда с етилацетат (150 мл) и се филтрува през кизелгур. Филтратът се разрежда с още етилацетат (150 мл) и се промива с вода, суши се и се изпарява до бяла шуплеста маса (704 мг). Препаративно хроматографиране в хлороформ-ацетон (9:1) дава по-малко полярният продукт като жълта шуплеста маса (431 мг), който се прекристализира двукратно от метанол, за да се получи 5-2'-флуороетил естерът от заглавието (253 мг) с т.т. 133-1340С, [a] _D +Ю4.5₀ (с 0.98).

Пример 34.

S-хлорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16-метилен-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста- 1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

Към суспензия на XLII (227 мг) в пропионова киселина (2.2 мл) и трифлуорооцетен анхидрид (0.7 мл) се прибавя сух хлороформен разтвор на толуен-р-сулфонова киселина (0.044 мл, концентрация около 80 мг/ мл) и след това се бърка при стайна температура 6 часа и при 3°С в продължение на 16.5 часа. Реакционната смес се разрежда с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат (75 мл) и се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода и със солна луга, сушат се и се изправят до кафяв смолест продукт (254 мг). Смолата се подлага на препаративно хроматографиране в хлороформ-ацетон (19:1) (трикратно). Главният продукт (152 мг) се прекристализира двукратно от етанол като се получават бели кристали (30 мг от s-хлорометилов 17 α-пропионат от заглавието, онечистен с s-хлорометил 9 а-флуоро-17 а-хидрокси-16-метилен-З-оксо-П β-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат, както се вижда от Ή ЯМР еспктроскопия.

Пример 35.

S-хлорометил -II β-ΧΗΛρο^Η-16β-ΜετίυιЗ-оксо-17 а-пропионилоксиандрост-4-ен-17 βтиокарбоксилат

Каталитично редуциране на съединението от пример 6 (0.517 г) в присъствието на трие (трифенилфосфин)-хлорородий (I) (497 мг) в бензен (50 мл) в продължение на 22 часа дава след препаративно хроматографиране върху силициев диоксид в хлороформ (четирикратно) елуиране с етилацетат и двукратно прекристализиране от етилацетат Δ⁴ -З-кетона от заглавието (0.130 г) с т.т. 176-177°С, [a]_D +78® (с 0.80).

Пример 36.

S-хлорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-! 7 а-пропионилоксиандрост-4-ен-17 β-тиокарбоксилат.

Каталитично редуциране на съединението от пример 1 (0.646 г) с трие (трифенилфосфин)хлорородий (I) (800 мг) в бензен (100 мл) в продължение на 21.5 часа дава след хроматографиране върху силициев диоксид в хлороформ-ацетон (9:1) и две прекристализации от ацетон хлорометиловият тиоестер от заглавието (0.142 г) като бели иглички с т.т. 217225°, [а] „ + 54° (с 0.73).

Пример 37.

S-флуорометил II β-ΧΗΛροΠεπ-16 β-метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандрост-4-ен17 β-тиокарбоксилат

Каталитично редуциране на съединението от пример 24 (0.413 г) в присъствие на трис(трифенилфосфин)хлорородий (I) (432 мг) в бензен (60 мл) при 22°С в продължение на 24 часа дава след многократно хроматографиране върху силициев диоксид в смес от хлороформ-ацетон и прекристализиране от ацетон Д⁴-3-кетона от заглавието (0.106 г) с т.т. 174177«С, [a]_D +123° (с 0.55).

Пример 38.

S-хлорометил 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 β-метил-З-оксо-! 7 а-пропиониолксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат

S-хлорометил 9 β, II β-επο!«:Η-16 β-метил-3-okco-l7 α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат (около 0.9 мг) от пример 16 се третира с флуороводород-карбамиден комплекс (около 1 мл) и се бърка общо 24 часа три стайна температура. Сместа се обработва с натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира двукратно с етилацетат. Екстрактите се промиват два пъти с вода, сушат се и се изпаряват. Полученият продукт се подлага на тънкослойна хроматография върху силициев диоксид в три различни системи на разтворители (ацетон-петролеев етер с т.к. 40-60°С, 1:2; хлороформ ацетон. 9:1; етилацетат -петролев етер с т.к. 40-60°С 1:2, двукратно) и се вижда, че съдържа флуорохидринът от заглавието, когато се сравнява с автентична проба.

Пример 39.

S-хлорометил 6 а, 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилат.

Разтвор на LXII (29 мг) в метанол (2 мл) се държи при стайна температура 3 часа. Сместа се изпарява до сухо, за да се получи II β-алкохолът от заглавието (25 мг), идентифициран чрез сравняване на неговия *Н ЯМР спектър ( в деутериодиметилсулфоксид) и свойствата му при тънкослойна хроматография (силициев диоксид, ацетон-петролев етер с т.к. 40-60°С, 1:3) с тези на автентична проба.

Разработени са също фармацевтични състави за приложение при лечението на възпалителни процеси, съдържащи поне едно андростаново съединение с формула I (съгласно определенията по-горе), заедно с един или повече фармацевтични носители или пълнители. Тези състави могат да са пригодени за външно или вътрешно приложение.

Активните андростанови съединения могат да се формулират по обичайния начин с препарати, подходящи за външно приложение с помощта на подходящи за целта свързващи вещества. Под външно приложение, както се използва тук, се включва прилагане чрез вдухване (инсуфлация) и инхалация. Примери на различни типове препарати за външно приложение са мазила,лосиони, кремове, пудри, капки (например капки за очи или за уши), спрейове (например за нос, гърло, бели дробове или за кожа), супозитории, формулировки за клизми със забавено действие, таблетки или пелети за дъвкане или смучене (примерно за лечение на афтени язвички), капсули или патрони, които да се ползват в инхалатор или от апаратче за вдвухване, и аерозоли (например за носа, гърлото или за белите дробове).

Мазилата и кремовете могат например да се формулират на водна или маслена основа, с прибавяне на подходящ сгъстител и/или желиращо средство, и/или разтворители. Такава основа може примерно да бъде вода и/или масло като течен парафин или растително масло като фъстъчено или рициново, или разтворител като полиетиленгликол, притежаващ средно молекулно тегло от порядъка на 200 - 600. Сгъстителите, които могат да се използват, са в зависимост от основата и включват мек парафин, алуминиев стеарат, цетостеарилов алкохол, полиетиленови гликоли със средно молекулно тегло от порядъка на 4000 - 6000, ланолин и пчелен восък и/или глицерилмоностеарат, и/или нейоногенни емулгиращи средства.

Съставите под формата на спрей могат например да се приготвят като водни разтвори или суспензии или като аерозоли при използване на подходящ пропелент използване на подходящ пропилеят например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден двуокис или друг подходящ газ.

Капсулите и патроните за ползване в инхалатор или вдухвател, примерно от желатин, могат да се формулират, като съдържат смес от прахообразни съставки, примерно от съединението съгласно изобретението и подходяща основа като лактоза или нишесте. Всяка от капсулите или патроните може да съдържа между 20 мкг - 10 мг от активното андростаново съединение.

Количеството на активно андростаново съединение в съставите за външно приложение съгласно изобретението зависи от вида на лекарствената форма , но най-общо е от порядъка на 0.001 до 5.0 тегловни процента. При повечето състави, обаче, е целесъобразно това количество да е от порядъка на 0.005 до 0.5%, за предпрочитане 0.01 до 0.25%. При прахове за инхалиране или вдухване, количеството ще е от 0.1 до 2%.

Съставите за външно приложение върху кожата могат да се използват за лечение на възпалителни дерматози при хора и животни, например екзема, които обикновено са чувствителни към кортикостеоридно лечение, но също така при случаи на псориаза при хора.

Формите за прилагане чрез инхалиране или вдишване са предназначени за използване профилактично при хора, страдащи от алергия и/или възпалителни процеси на носа, гърлото или белите дробове, като астма и ринитис, включително сенна хрема. Аерозолните формулировки са така изчислени, че всяко натискане или “пуф” на аерозола да съдържа 20 мкг - 1000 мкг, за предпочитане около 50 мкг - 100 мкг от съединение от изобретението. Приложението може да се извърши на няколко пъти през деня, например 2,3,4 или 8 пъти, като всеки път се прилагат по 1,2 или три дози. Цялата дневна доза чрез аерозол е от порядъка на 100 мкг - 10 мг, за предпочитане 200 мкг - 1000 мкг. Цялата (пълната) дневна доза и определената доза, която се освобождава от капсули или патрони чрез инхалатор или вдухвател, най-общо е два пъти по-висока от тази на аерозолите.

Препаратите за външно приложение могат да се приложат към засегнатата площ един или повече пъти дневно, като прилагането на оклузивна превръзка върху кожата има известно предимство.

За вътрешно приложение новите съединения съгласно изобретението могат примерно да се формулират по обичайните начини за приемане през устата (орално), парантерално или ректално приложение. За приемане през устата могат да се използват сиропи, елексири, прахове и гранули. Предпочитат се форми, съдържащи дози, както е описано по-долу.

Предпочитани форми за вътрешно приложение са тези, представляващи таблетки и капсули. Те могат да съдържат от 0,11 до 20 мг, за предпочитане от 3.5 до 10 мг от активния стеорид.

Съединенията съгласно изобретението могат най-общо да се дават вътрешно при случаите, когато се предписва системно адренокортикално лечение.

Препаратите за вътрешно приложение могат да съдържат от 0.05 до 10% активно вещество в зависимост от вида на формулировката. Дневната доза може да варира от 0.1 мг до 60 мг, примерно 5-30 мг, в зависимост от състоянието от болния и продължителността на лечението.

Пример (А).

Мазило активен вещество 0.1% т/т течен парафин В.Р. 10% т/т бял мек парафин до 100 тегловни части

В топкова мелница активното вещество се смила с малко от течния парафин, докато поне 95% от твърдото вещество има размери под 5 мк. Получената паста се разрежда и мелницата се промива с останалото количество течен парафин, смесва и се суспензията се прибавя към стопения бял мек парафин при 50°С. Бърка се, докато се охлади и се получи хомогенно мазило.

Пример (Б).
Крем	%т/т
Активно вещество	0.1
Цетостеарилов алкохол	10.0
Цетамакрогол 1,000	2.5
Бял мек парафин	10.0
Течен парафин	10.0
Хлорокрезол	0.1
Натриев кисел фосфат	0.5
дестилирана вода	до 100.0
Начин на получаване
Хлорокрезол и натриевият фосфат се раз-

тварят във вода при около 70-75°С. Парафините се смесват и стапят при около 65 - 70°С и при бъркане се прибавят към водната фаза, когато тя се охлади до 65-70°С. Стеоридът се микронизира (размера на частичките, както е определен в ВРС 1973, стр.911 за утрафини прахове) и се деспергира в част от течния парафин. Стеоридната суспензия и остатъкът от течния парафин се прибавят към основата при бъркане при 60-65°С. Формата се охлажда при бъркане до стайна температура.

Пример (В)

Определена (отмерена) доза от аерозолна форма

	за една доза	% т/т
активно вещество	0.05 мг	0.059
флуоротрихлорометан	25.5 мг	30.0
дихлородифлуорометан до 85.0 мг	до 100.0

Активното вещество се микронизира (размер на частичките съгласно ВРС 1973, стр.911 за ултрафин прах) и се диспергира във флуоротрихлорометан. Тази суспензия се пълни в алуминиеви аерозолни контейнери, като горното пространство до затвора се продухва с газооразен дихлородифлуорометан, за да се изключи въздухът, и се затваря с аеро золната клапа. През дозиращия вентил се напомпва течен дихлородифлуорометан до необходимото тегло.

Пример (Д).

Капсула за инхалиране (100 мкг/в доза).

за една капсула % т/т активно вещество 0.1 мг 0.4 лактоза до 25.0 мг до 100.0

Активното вещество се микронизира (размер на частичките съгласно ВРС, стр. 911 за ултрафини прахове) и се смесва с лактозата в съотношение, посочено по-горе. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули, които се слагат в устройство за инхалиране.

Claims (25)

1. Патентни претенции

   1. Съединения с формула в която R¹ означава флуоро-, хлоро- или бромо-метилова група или 2'-флуороетилова група

   R² означава групата COR⁶, където R⁶ е С₁₃алкил или OR² и R³ образуват заедно 16 а, 17 а-изопропилидендиокси група;

   R³ означава водород, метилова (която може да е или в а или в β конфигурация) или метиленова група;

   R⁴ означава водород, хлор или флуор;

   R⁵ означава водород или флуор и символът ~ представлява единична или двойна връзка.
2. 2. Съединения съгласно претенция 1 в които R' означава хлорометилова или флуорометилова група.
3. 3. Съединения съгласно претенции 1 или 2, в които R² означава ацетил или пропионил.
4. 4. Съединения съгласно претенция 3, в които R² означава пропионил.
5. 5. Съединения съгласно всяка от предходните претенции, в които R⁴ означава флуор.
6. 6. Съединения съгласно всяка от пред ходните претенции, в които R⁵ означава флуор.
7. 7. Съединения съгласно всяка от предходните претенции, които представляват 1-4диени.
8. 8. Съединения съгласно претенция 7, в които R⁴ означава флуор и R³ представлява водород, а и или β-метил или метилен.
9. 9. Съединения съгласно претенция 2, които представляват 1-4-диени и в които R⁴ и R⁵ означава флуор, a R³ е а - или β-метил или метилен.
10. 10. Съединения съгласно претенция 9, в които R³ означава α-метилова група.
11. 11. S-хлорометилов естер на 9 а-флуоро-П β-χπμρο^Η-Ιό а-метил-З-оксо-17 апропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина.
12. 12. S-хлорометилов естер на 9 а-флуоро-11 β-xидpokcи-16-мeτилeн-3-okco-17 апропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина.
13. 13. S-флуорометилов естер на 6 а, 9 адифлуоро-П β-хидрокси-! 6 а, 17 а-изопропилидендиокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина.
14. 14. S-флуорометилов естер на 6 а, 9 адифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 а-пропиониолксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина.
15. 15. S-хлорометилов естер на 6 а, 9 адифлуоро-П β-хидрокси-! 6 а-метил-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина.
16. 16. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че (a) съединение, отговарящо на формула I, с посочените в претенция 1 значения, но съдържащо или свободна 17 β-тиокарбоксилна група (или функционално еквивалентна група) или свободна 17 α-хидроксилна група (R³ е водороден атом или метилова, или метиленова група), като всички останали реактивоспособни налични групи могат евентуално да са защитените, се подлага на естерифициране;

    (b) съединение, отговарящо на формула I, с посочените в претенция 1 заместители, но съдържащо 17 β-заместител с формула COS(CH,) Y (в която Y означава заменяем заместител и η представлява 1 или 2) взаимодейства със съединение, служещо да замести групата Y с халогенен атом, при което се образува съединение с формула I, както се претендира в претенция 1;

    (в) съединение, отговарящо на формула I, с посочените в претенция I заместители, но имащо една П-оксо група, се подлага на редукция, за да се получи съответният II β-хидроксиандростан;

    (г) съединение, отговарящо на формула I, с посочените в претенция 1 заместители, но със защитена II β-хидроксилна група се освобождава от защитната си група;

    (д) съединение, отговарящо на формула I, с посочените в претенция I заместители, но с една 9, II-двойна връзка (и без заместител в Η-та позиция), взаимодейства с един или повече реактиви, служещи за въвеждане на 9 ахалоген-П β-хидроксилна групировка.

    (е) съединение, отговарящо на формула I, с посочените в претенция 1 заместители, в което ~ означава двойна връзка, се подлага на частична редукция, за да се получи съответното съединение, в което ~ означава единична връзка.
17. 17. Фармацевтични състави за приложение при лечение на възпаления, съдържащи поне едно андростаново съединение с формула I, съгласно претенция 1, заедно с един или повече фармацевтични носители или свързващи вещества.
18. 18. Състави съгласно претенция 17 в лекарствена форма, подходяща за външно приложение.
19. 19. Състави съгласно претенция 18 в лекарствена форма, подходяща за приложение като аерозол.
20. 20. Състави съгласно претенция 19 под формата на отмерена аерозолна дозировка, като аерозолът е пригоден да отдава доза, съдържаща от 20 мкг - 100 мкг от съединение с формула I, съгласно претенция I.
21. 21. Състави съгласно претенция 20, в които всяка доза съдържа от 50 мкг - 100 мкг от съединение с формула I, съгласно претенция 1.
22. 22. Състави съгласно всяка от претенциите 17 до 21, в които андростановото производно с формула I, съгласно претенция 1, е подбрано между:

    S-хлорометилов естер на 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3 -оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-1Ί β-тиокарбоксилна киселина,

    5 S-хлорометилов естер на 9 а-флуоро-П β-хидрокси-16-метилен-З-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилна киселина,

    S-флуорометилов естер на 6 а, 9 а-диф10 луоро-П β-хидрокси-16 а, 17 а-изопропилидендиокси-3-андроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилната киселина,

    S-флуорометилов естер на 6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 а15 пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоксилната киселина и

    IS-хлорометилов естер на 6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 апропионидоксиандроста-1,4-диен-17 β-тиокар20 боксилната киселина.
23. 23. Състави съгласно претенция 22, в които андростановото съединение с формула I, със заместители, определени в претенция 1, е подбрано между:

    S-флуорометилов естер на 6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 апропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β -тиокарбоксилна киселина и

    S-хлорометилов естер на 6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-З-оксо-17 апропионилоксиандроста-1, 4-диен-17 β-тиокарбоксилната киселина.
24. 24. Фармацевтичен състав съгласно претенция 18, в който андростановото съединение с формула I, в която заместителите са определени в претенция 1, представлява S-хлорометилов естер на 6 а, 9 а-дифлуоро-11 β-хидрокси-16 аметил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандросга-1,4диен-17 β -тиокарбоксилната киселина.
25. 25. Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите от 18 до 21 , в който андростановото съединение с формула I, в която заместителите са определени в претенция 1, представлява S-флуорометилов естер на 6 а, 9 а-дифлуоро-П β-хидрокси-16 а-метил-3-оксо-17 а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 βтиокарбоксилната киселина.