DK147022B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta,17alfa-dihydroxy-3-oxo-androst-4-en-17beta-tiokarboxylater - Google Patents

Description

147022 i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, antiinflammatorisk virksomme steroider af androstanserien, nemlig 113,17a-di- hydroxy-3-oxo-androst-4-en-17e-tiokarboxylater med den i 12 3 krav l's indledning viste almene formel I, hvor R , R , R , 4 5 R , R og symbolet rrr har de sammesteds angivne betydninger. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Antiinflammatoriske steroider hører mest typisk til den corticoide type, dvs. de er pregnanderivater. De britiske patentskrifter nr. 1.384.372, 1.438.940 og 1.514.476 beskriver estere af visse andros tan-17(3-karboxylsyrer med antiinf lammatorisk aktivitet. Europæisk patentansøgning nr. 79300500.0 (publikation nr. 0004741) beskriver estere af androstan-173-karbotiosyrer der ligeledes har antiinflammatorisk aktivitet.

Det har nu vist sig at visse androstanforbindelser indeholdende en halogenalkyl-karbotioatgruppe i 17β-stillingen har særlige fordelagtige antiinflammatoriske egenskaber som der vil blive diskuteret mere udførligt senere i beskrivelsen.

Forbindelserne med den almene formel I har god antiinflammatorisk aktivitet, navnlig ved topisk anvendelse, som det fremgår af McKenzie's pletprøve hos mennesket og ved måling af nedsættelsen af crotonolie-inducerede ødemer når forbindelserne påføres lokalt på huden af mus og rotter.

Visse af forbindelser udviser god topisk eller lokal antiinflammatorisk aktivitet ved crotonolie-øreprøven, kombineret med minimal hypothalamus-hypofyse-binyre-undertrykkende aktivitet efter lokal tilførsel hos de samme dyrearter. Disse resultater viser at sådanne forbindelser kan være værdifulde ved lokal behandling af betændelsestilstande hos mennesker og dyr med minimal tilbøjelighed til at fremkalde uønskede systemiske bivirkninger.

Fra europæisk patentskrift nr. 4741 kendes antiin-flammatorisk aktive tioætiansyrederivater med den almene formel 2 147022

O

isR

X3'^V^>S4 5 x γ o i1 1 2 hvor X betegner hydrogen, fluor eller klor, X hydrogen, fluor, klor eller brom, X3 = CO, =crT°H eller, såfremt X2 -Cl 4 er klor, tillige =Cr^H , X hydrogen eller C2_g alkanoyl når X8 er hydrogen, eller a- eller B-metyl, eller OX^ og X8 tilsammen 16a-isopropylidendioxy, R betegner C^g alkyl, eller fenyl eller benzyl eventuelt substitueret på fenylringen med alkyl eller alkoxy eller halogen, og hvor . har den i omstående krav 1 angivne betydning.

De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har, bedømt efter crotonolie-prøven på museøren, og som det fremgår af omstående tabel kraftigere antiinflammatorisk virkning end den af de fra det europæiske patentskrift kendte forbindelser, der må antages at være den kraftigst virkende, nemlig forbindelsen ifølge skriftets eksempel 1A, S-metyl-6a,9a-difluor-llB-hydroxy-16a-mety 1- 3 -oxo- 17ot -propiony loxy androsta-1,4 -dien-176 -t iokarboxy-lat; denne forbindelse er metylanalogen til forbindelserne ifølge omstående eksempler 5 og 19, der er henholdsvis S-klor-metyl og S-fluormetylforbindelsen.

Fra dansk patentskrift nr. 133158 kendes antiinflammatorisk aktive 3-oxo-17a-acyloxyandrost-4-en-17B-karboxyl-syreestere med den almene formel O-X8 f° 7 147022 3

C

hvor X betegner hydrogen, klor eller fluor, X oxo, 8-hydro- = 7 xy eller, såfremt X, 8-klor, X hydrogen eller C1-4 alkyl og X8 halogenmetyl eller fluorætyl, og hvor R3 alene og :-.--. har de i omstående krav 1 angivne betydninger. De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har, bedømt på ovennævnte måde og som ligeledes vist i tabellen, kraftigere virkning end to af de kraftigst virkende blandt de fra nævnte danske patentskrift kendte forbindelser, nemlig klormetyl- og fluormetyl-9a-f luor-113-hydroxy·-16B-metyl-3-oxo-17cι-propionyloxyandrosta-l, 4-dien-173-karboxylat (henholdsvis eksempel 1 og 3 i patentskriftet) .

Ved den ovennævnte crotonolie-øreprøve på mus brugtes som forsøgsdyr hanmus med en vægt på 23-28 g. Afmålte doser af teststeroiderne opløses i en blanding af crotonolie, pyri-din og æter i mængdeforholdet (rumfang) 2:20:78.

Grupper på 10 mus fik 0,02 ml af den til afprøvning værende crotonolieopløsning indeholdende teststeroidet i den givne koncentration appliceret til den indre side af begge ører af samtlige dyr i gruppen. Desuden fik en kontrolgruppe crotonolieopløsning uden steroid.

Seks timer senere aflivedes dyrene og begge ører blev afskåret og vejet.

Der beregnedes en middelværdi for hver dosisgruppe, og den brugtes som responsparameter; derefter konstrueredes dosisresponslinier for at finde frem til den relative styrke af de enkelte forbindelser.

Resultaterne fremgår af nedenstående tabel. Som standard er styrken af S-metyl-6a,9a-difluor-llB-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-178-tiokarboxylat arbitrært ansat til 1.

147022 4

Tabel

Omstående Forbindelse fremstillet i Relativ eks. nr. henhold til opfindelsen styrke 1 S-klormetyl-9a-fluor-113-hydroxy- 5,13 16 B-metyl-3-oxo-17a-prop ionyloxy-androsta-1,4-dien-173-tiokarboxylat 5 S-klormetyl-6a,9a-difluor-113-hydro- 7,00 xy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17B-tiokarboxylat 7 S-klormetyl-9a-fluor-llB-hydroxy-16- 5,25 metylen-3-oxo-17a-propionyloxyandro-sta-l,4-dien-17 3- tiokarboxylat 8 S-klormetyl-17a-acetoxy-9a-fluor-113- 7,38 hydroxy-163-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17β-tiokarboxylat 19 S-fluormetyl-6a,9a-difluor-113-hydro- 14,13 xy-16a-metyl-17a-propionyloxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 3_tiokarboxylat 21 S-fluormetyl-6a,9a-difluor-llB-hydro- 5,63 xy-16a,17ct-isopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-173-tiokarboxylat 24 S-fluormetyl-113-hydroxy-±6S-metyl-3- 6,25 oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien- 173-tiokarboxylat 25 S-fluormetyl-9a-klor-113-hydroxy-163- 12,50 metyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-173-tiokarboxylat 30 S-fluormetyl-17a-butyryloxy-6a,9a-di- 6,88 fluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxoan-drosta-1,4-dien-17 3-tiokarboxylat 147022 5

Tabel (fortsat)

Forbindelse kendt fra eks. 1 i Relativ europæisk patentskrift nr. 4741 styrke S-metyl-6a,9a-difluor-118-hydroxy- 1 16a-metyl-3-oxo-17ct-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17B-karbotioat

Forbindelserkendt fra eks. 1 og 3 i dansk patentskrift nr. 133.158_ klormetyl-9α-fluor-llB-hydroxy-16B- 4 metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-andro-sta-1,4-dien-17B-karboxylat fluormetyl-9a-fluor-118-hydroxy-168- 2,38 metyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17B-karboxylat

Forbindelserne med den almene formel I, der foretrækkes på grund af deres gode antiinflammatoriske aktivitet, omfatter følgende kategorier: (a) de forbindelser hvor er 2 klor- eller fluormetyl, (b) de hvor R er acetyl eller pro- 4 pionyl, navnlig propionyl, (c) de hvor R er fluor, (d) de hvor R^ er fluor, (e) 1,4-dienerne og (f) de 1,4-diener 4 3 hvori R er fluor og R er hydrogen, a- eller 8-metyl eller metylen.

Forbindelser med den almene formel I, som har god an-tiinflammatorisk aktivitet kombineret med minimal hypothala-mus-hypofyse-binyre-undertrykkende aktivitet ved lokal påføring indbefatter 1,4-diener i hvilke R^ er klor- eller fluor- 4 5 «3 metyl, R og R er fluor og navnlig sadanne hvor R er a-metyl.

Særlig foretrukne forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i betragtning af deres gode lokale antiinflammatoriske aktivitet og fordelagtige forhold mellem lokal antiinflammatorisk aktivitet og uønsket systemisk aktivitet bl.a. følgende: S-klormetyl-9a-fluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-173-tiokarboxylsyre, S-klormetyl-9a-fluor-llf}-hydroxy-16-metylen-3-oxo-17a- 6 147022 propionyloxyandrosta-1,4-dien-17B~tiokarboxylsyre og S -fluor-metyl- 6 α, 9a-dif luor-113-hydroxy-16a,17a-isopro- pylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17f3-tiokarboxylsyre.

Ifølge opfindelsen fremstiller man særlig hensigtsmæssigt S-fluormetyl-6a,9a-difluor-llB-hydroxy-l6a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17B-tiokarboxylsyre, der har en særlig værdifuld kombination af ovennævnte egenskaber, og af samme grund fremstiller man med fordel ifølge opfindelsen S-klormetyl-6a,9a-difluor-llB-hydroxy-16a-metyl- 3-oxo-17 α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17 B-tiokarboxylsyre, der tillige bevirker minimal hudatrofi.

Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved flere forskellige processer.

Når man går frem i henhold til krav 1, afsnit (a), kan fx et salt af moder-17B-karbotiosyren såsom et alkalimetalsalt, fx litium-, natrium- eller kaliumsalt eller et alkylam-moniumsalt, fx triætylammonium- eller tetrabutylammoniumsalt, omsættes med et passende alkyleringsmiddel, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel såsom en keton, fx acetone eller et amid såsom dimetylformamid, dimetylacetamid eller hexa-metylfosforamid, hensigtsmæssigt ved en temperatur på 15-100°C. Specielt kan man ifølge opfindelsen gå frem ifølge krav 2, hvorved alkyleringsmidlet omfatter en passende dihalogenforbindelse, dvs. en der indeholder et yderligere halogenatom, fortrinsvis et brom- eller jodatom, foruden halogenatomet i den ønskede R^-gruppe. Denne fremgangsmåde er særlig velegnet til fremstilling af forbindelser i hvilke R^ er en klormetylgruppe, og alkyleringsmidlet er fordelagtigt brom-klormetan.

Man kan også underkaste moder-16-hydrogen-, metyl- eller metylen-17 α-hydroxy-17 β -tiokarboxylater svarende til forbindelser med den almene formel I forestring af 17a-hydroxygrup-pen. Dette kan gennemføres ved konventionel teknik, fx ved at ansætte moder-17a-hydroxyforbindelsen med et blandet anhydrid af den ønskede karboxylsyre, der fx kan udvikles in situ ved omsætning af karboxylsyren med et passende anhydrid såsom trifluoreddikesyreanhydrid, fortrinsvis i nærværelse af en sur katalysator såsom p-toluensulfonsyre eller sulfosalicyl- 147022 7 syre. Det blandede anhydrid kan eventuelt også udvikles in situ ved omsætning af et symmetrisk anhydrid af den ønskede syre med en passende anden syre, fx trifluoreddikesyre.

Reaktionen udføres fordelagtigt i et organisk opløsningsmiddel såsom benzen, metylenklorid eller overskud af den anvendte karboxylsyre, og reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur på 20-100°C.

Det er endvidere muligt ifølge opfindelsen at gå frem som angivet i krav 3, altså at forestre 17ot-hydroxygruppen ved omsætning af moder-17a-hydroxyforbidnelsen med et passende syreanhydrid eller syreklorid, eventuelt i nærværelse af ikke-hydroxyliske opløsningsmidler såsom kloroform, metylenklorid eller benzen, og fortrinsvis i nærværelse af en stærk syrekatalysator som fx perklorsyre, p-toluensulfonsyre eller en stærk sur kationbytterharpiks, fx "Amberlite" ^ IR 120, idet reaktionen hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur på 25-100°C.

Forbindelserne med den almene formel I kan også fremstilles ved omsætning af en tilsvarende androstatisk forbindelse indeholdende en 173-substituent med formlen -COS(CH2)nY, hvor Y er en udskiftelig substituent og n er tallet 1 eller 2, med en forbindelse der tjener til at udskifte gruppen Y med et halogenatom.

Forbindelser med den almene formel I kan således ifølge opfindelsen fremstilles ifølge krav 4; udgangsmaterialet underkastes en halogenbytterreaktion som tjener til at udskifte gruppen Y, når denne er et halogenatom, med en anden halogen-substituent. Således kan brommetyl-, fluormetyl- og fluorætyl-17P-tiokarboxylater fremstilles ud fra de tilsvarende jod-metyl- eller bromætyl-17B-tiokarboxylater ved hjælp af et bromidsalt såsom litiumbromid i tilfælde af brommetyl-176-tiokarboxylater, eller et passende fluorid som fx sølvmono-fluorid eller sølvdifluorid i tilfælde af fluormetyl- eller fluorætyl-173-tiokarboxylater. De som udgangsmaterialer anvendte jodmetyl-176-tiokarboxylater kan fremstilles ud fra de tilsvarende klormetyl-17P-forbindelser ved hjælp af fx et alkalimetyl-, jordalkalimetyl- eller kvaternært ammoni-umjodid såsom natriumjodid.

8 147022

Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel indeholdende fx acetone, acetonitril, metylætylketon, di-metylformamid, dimetylacetamid eller ætanol.

De foran nævnte reaktioner kan også udføres på udgangsmaterialer med forskellige substituenter eller grupper som senere omdannes til de substituenter eller grupper, der er til stede i forbindelser med den almene formel I som defineret foran.

11β-Hydroxyforbindelserne med den almene formel I kan således fremstilles ved reduktion af en tilsvarende 11-oxo-for-bindelse, ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt ved hjælp af et alkalimetal-ellpr jordalkalimetalborhydrid (fe natriura- eller kalciumborhydrid, hensigtsmæssigt i et alkoholisk eller vandigt alkoholisk opløsningsmiddel såsom metanol eller ætanol).

En sådan 11-ketoforbindelse kan fremstilles ved oxyda-tion af et tilsvarende lla-hydroxysteroid, fx ved hjælp af et kromsyrereagens såsom Jones' reagens.

En Ιΐβ-hydroxyforbindelse med den almene formel I kan også vindes ved fjernelse af beskyttelsen fra en tilsvarende forbindelse der indeholder en beskyttet hydroxylgruppe i 11β-stillingen, ifølge opfindelsen særlig hensigtsmæssigt en tr i-C1_ g-alkyls ilyloxygruppe (såsom en trimetylsilyloxygruppe) eller en perfluor- eller klor-alkanoyloxygruppe (såsom tri-fluoracetoxygruppen). Fjernelse af beskyttelsesgruppen kan ifølge opfindelsen udføres ved hydrolyse, idet trialkylsi-lylgruppen let fjernes ved mild sur eller basisk hydrolyse eller særlig hensigtsmæssigt ved hjælp af fluorid, hydrogenfluorid eller et ammoniumfluorid.

En perfluor- eller kloralkanoyl-beskyttelsesgruppe kan også fjernes ved mild sur eller basisk hydrolyse eller alko-holyse, men fortrinsvis under sure betingelser når R^ er et kloratom. En sådan beskyttet hydroxylgruppe kan fx indføres ved omsætning af et Ιΐβ-hydroxysteroid med et passende reagens såsom et trialkylsilylhalogenid eller et perfluor- eller klor-alkansyreanhydrid.

4

Forbindelser med den almene formel I, hvor R er fluor eller klor, kan også fremstilles ved omsætning af en tilsvarende forbindelse indeholdende en 9,11-epoxygruppe med hydrogen- 147022 9 fluorid eller -klorid. Epoxydet kan eventuelt dannes ved at der først dannes et bromhydrin ved omsætning med et N-bromamid eller -imid såsom N-bromsuccinimid, efterfulgt af dannelse af det tilsvarende 90,110-epoxyd og behandling med en base.

4 Δ -Forbindelser med den almene formel I kan hensigtsmæssigt fremstilles ved partiel reduktion af den tilsvarende 1 4 Δ ' -forbindelse; ifølge opfindelsen kan det ske ved hydrogenering ved hjælp af en palladiumkatalysator, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom metylacetat, men det kan også ske ved homogen hydrogenering under anvendelse af fx tris-(trifenylfosfin)-rodiumklorid, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom benzen, eller ved udskiftningshydrogenering under anvendelse af fx cyklohexen i nærværelse af en palladiumkatalysator i et opløsningsmiddel såsom ætanol, fortrinsvis under tilbagesvaling. Denne reduktion kan udføres på en halogenalkylester hvor denne er tilstrækkelig stabil ved en sådan reaktion, eller den kan udføres på et tidligere, trin.

De ovennævnte forbindelser som indeholder en fri -COSH-gruppe i 173-stillingen kan fx fremstilles ved amino- lyse med omlejring af et passende 17p-tiokarbamoyloxykarbonyl- androstan, der hensigtsmæssigt fremstilles ved omsætning af et salt af 173-karboxylsyre-17a-esteren eller 16a,17a-aceto- nidet med et tiokarbamoylhalogenid, fx kloridet. Tiokarbamoyl-

A B AB

gruppen kan således have formlen -COOCSNR R , hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, er alkylgrupper, fx C1-4 alkylgrupper, idet N,N-dimetyltiokarbamoylgruppen foretrækkes. Reaktionen kan fremskyndes ved tilsætning af et jodidsalt såsom natriumjodid.

Det oprindelige androstan-17p-karboxylatsalt kan fx være et alkalimetalsalt eller jordalkalimetalsalt, fx natriumeller kalciumsaltet, eller et salt med en tertiær amin såsom triætylamin.

Aminolyse under omlejring kan udføres fx ved opvarmning af det blandede anhydrid til forhøjet temperatur, fx i nærværelse af ammoniak, en primær amin eller mere hensigtsmæssigt U7022 ίο en sekundær amin såsom diætylamin eller pyrrolidin. I udgangs- 17B-karboxylsyrerne er 16- og 17a-stillingerne hensigtsmæssigt 3 2 substitueret med de -R og -OR grupper der ønskes i det endelige produkt med den almene formel I.

17a-Hydroxyandrostanforbindelser i 16-metylenrækken, der indeholder en fri 17&-tiokarboxylgruppe, kan fremstilles ud fra den tilsvarende 16P-metyl-16a,17a-epoxy-173-tiokarboxylsyre under udførelse af en omlejring ved hjælp af en stærk syre, fx en stærk karboxylsyre såsom trifluoreddikesyre. Disse 16a,17a-epoxyder kan fremstilles ud fra de tilsvarende 173-karboxylsyrer ved behandling med et oniumsalt af en 2-halogen-aza-aromatisk forbindelse, efterfulgt af behandling af det resulterende produkt med hydrogensulfid eller et salt deraf til dannelse af den fri 17β-karbotiosyre, der derefter kan alkyleres som beskrevet ovenfor, fortrinsvis in situ til dannelse af den ønskede 17P-karbo-tiatgruppe.

16a-17a-Is opropylidendioxyforbindeis er kan på tilsvarende måde fremstilles ved behandling af en tilsvarende 17fi-karboxylsyre med et oniumsalt af en 2-halogen-azaaromatisk forbindelse efterfulgt af behandling af det resulterende produkt med hydrogensulfid til dannelse af den fri 170-karbotiosyre, der derefter kan forestres som beskrevet foran.

Oniumsalte af 2-halogen-azaaromatiske forbindelser har evne til at bevirke karboxylaktivering. Eksempler på sådanne reagenser er 2-halogen-N-alkyl- eller 2-halogen-N-fenylpyri-dinium- eller pyrimidiniumsalte, og et hensigtsmæssigt salt er 2-fluor-N-metylpyridiniumtosylat eller 2-klor-N-metyl-benzotiazolium-trifluormetansulfonat.

16 α-17a-Epoxy-16 β-mety1-173-karboxylsyreforbindelser, der bruges som udgangsmaterialer i foran nævnte proces/ kan fremstilles på konventionel måde, fx som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.517.278.

17α-Hydroxy-17β-karbotiosyrer svarende til forbindelser med den almene formel I og salte deraf kan omdannes til de tilsvarende 17α-hydroxy-17β-karbotioater eller 17β^αΛοΉο-syre-17a-estere ved de processer der er beskrevet foran til 147022 11 fremstilling af forbindelser med den almene formel I.

17a-Hydroxy-17|3-karbotiosyrer kan fx fremstilles ved omsætning af et reaktivt derivat af en tilsvarende 17a-hydroxy-17β-karboxy1syre med hydrogensulfid eller et sulfid- eller hydrosulfidsalt deraf. I almindelighed kan kationen i sulfideller hydrosulfidsaltet fx være et alkalimetalsalt såsom natrium- eller kaliumhydrosulfid.

De reaktive derivater fremstilles fortrinsvis ved omsætning af en tilsvarende 17α-hydroxy-17β-karboxylsyre med N,N'-karbonyldi-(l,2,4-triazol), N,N'-karbonyldibenzotriazol, N,N'-karbonyldibenzimidazol, N,N'-karbonyldi-(3,5-dimetyl-pyrazol), K^N'-tionyldiimidazol eller navnlig Ν,Ν'-karbonyl-diimidazol eller Ν,Ν'-tiokarbonyldiimidazol. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et inaktivt vandfrit opløsningsmiddel som fx et substitueret amid-opløsningsmiddel såsom Ν,Ν-dimetylformamid eller Ν,Ν-dimetylacetamid, hensigtsmæssigt under fraværelse af vand oq fordelagtigt ved eller under stuetemperatur, fx ved en temperatur mellem -30 og +30°C. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt under tilnærmelsesvis neutrale betingelser, fordelagtigt i en inaktiv atmosfære, fx under nitrogen. De samme opløsningsmidler og betingelser er også anvendelige på substituentreaktionen med H^S eller et salt deraf. Den heterocykliske forbindelse, fx imidazol eller 1,2,4-triazol, der dannes som biprodukt, kan let fjernes fx ved ekstraktion med vand.

De foran nævnte reaktioner kan også udføres på forbindelser der har forskellige substituenter eller grupper der senere omdannes som foran beskrevet til forbindelser med den almene formel I.

De androstan-17β-karboxylsyre-udgangsmaterialer der bruges i ovennævnte processer kan fremstilles på konventionel måde, fx ved oxydation af en passende 21-hydroxy-20-ketopreg-nan, fx med perjodsyre, i et opløsningsmedium og fortrinsvis ved stuetemperatur. Man kan også bruge natriumbismutat til at udføre den ønskede oxydative fjernelse af 21-kulstofatomet fra en 17a-acyloxypregnanforbindelse. Det vil forstås at hvis udgangspregnanet indeholder nogen substituent som er følsom 147022 12 for den ovenfor beskrevne, ønskede oxydation, så må en sådan gruppe beskyttes på passende måde.

Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Smeltepunkter bestemtes på en Kofler-blok og er ukorrigerede. Optiske rotationer bestemtes ved stuetemperatur på opløsninger i dioxan.

T.l.c. (tyndlagskromatografi), p.l.c. (præparativ lagkromatografi) og h.p.l.c. (højtydende væskekromatografi) udførtes over silika.

Opløsningerne tørredes over magniumsulfat med mindre andet er angivet.

Inden de egentlige eksempler på fremgangsmåden ifølge opfindelsen bringes der nogle eksempler på fremstilling af udgangsmaterialer.

Udgangsmateriale 1 9a-Fluor-llB-hydroxy-163-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta- l,4-dien-17B-karboxylsyre (I)_

En opløsning af 5,00 g 9a-fluor-lip-hydroxy-16S-metyl- 3-oxo-17a-propionyloxyandro s t a-1,4-dien-17 β-karboxylsyre, solvateret med 1/2 mol ætylacetat, og 5,3 ml triætylamin i 75 ml diklormetan omrørtes under nitrogen og behandledes med 5,071 g dimetyltiokarbamoylklorid. Efter 24 timer tilsattes der yderligere 5,320 g reagens. Efter 47 timer fortyndedes blandingen med ætylacetat og vaskedes med N-saltsyre, 5%s natriumbikarbonatopløsning og vand, tørredes og inddampedes til 9,043 g af en viskos gul olie. Denne opløstes i 50 ml diætylamin og omrørtes derpå og opvarmedes under tilbagesvaling under nitrogen i 5,75 timer. Den resulterende brune opløsning sattes til en blanding af 50 ml koncentreret saltsyre, 250 ml vand og 50 ml ætylacetat. Produkterne ekstraheredes yderligere med ætylacetat hvorpå de sure produkter tilbageeks-traheredes i 5%s natriumkarbonatopløsning. Den vandige fase syrnedes med 50 ml 6N saltsyre og ekstraheredes med ætylacetat. Ekstrakterne vaskedes med N saltsyre og vand, tørredes og inddampedes til 3,440 g gulbrunt fast stof. Dette omkrystallise 147022 13 redes fra acetone til 1,980 g lyst brungule krystaller af den i overskriften angivne 173-karbotiosyre med smp. 172-173°C.

Analyseprøven vandtes efter to omkrystallisationer fra acetone som hvide krystaller med smp. 177-179°C, [α]β = +110° (c = 1,05).

Udgangsmateriale 2 (a) S-Klormetyl-9a-fluor-16£-metyl-3,ll-dioxo-17a-propionyloxy- androsta-1,4-dien-173-tiokarboxylat (II)_ 1,5 ml 8N Jones-reagens sattes dråbevis i løbet af 10 minutter til en omrørt opløsning af 998 mg af forbindelsen ifølge omstående eksempel 1 i 2 ml acetone og 2 ml dimetyl-formamid. Efter 30 minutter fortyndedes reaktionsblandingen langsomt med 100 ml vand under omrøring, og den resulterende suspension anbragtes i køleskab i 1 time. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes til 877 mg flødefarvet fast stof. P.l.c. i kloroform/acetone 10:1 gav et hvidt skum i en mængde på 755 mg? det krystalliseredes to gange fra acetone og gav 523 mg hvide nåle af den i overskriften angivne 11-keton med smp. 204-205°C, [a]^ = +94° (c - 1,04) .

Udgangsmateriale 3 17 β-Ν,N-Dimety1tiokarb amoyloxykarbony1-9 a-fluor-1Ιβ-hydroxy- 16a-metyl-17a-proplonyloxyandrosta-l,4-dien-3-on (III)_

En opløsning af 0,434 g 9a-fluor-113-hydroxy-16a-metyl- 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-170-karboxylsyre i 8 ml diklormetan behandledes successivt med 0,14 ml triætyl-amin, 0,248 g dimetyltiokarbamoylklorid og 0,149 g natriumjo-did, og blandingen omrørtes under nitrogen ved 20°C i 6 timer.

Der tilsattes 30 ml ætylacetat og hele rumfanget nedsattes med halvdelen i vakuum. Der tilsattes yderligere 50 ml ætylacetat og opløsningen vaskedes med vand, 2N saltsyre, vand, 3%s natriumhydrogenkarbonat, vand og mættet natriumkloridopløsning, hvorpå der tørredes. Opløsningen koncentreredes i vakuum hvorved produktet krystalliserede i en mængde på 0,329 g. Det omkrystalliseredes to gange fra acetone og gav 147022 14 det i overskriften angivne anhydrid som hvide nåle med smp.

191-193°C, [<x]D = +82° (c = 0,57).

Udgangsmateriale 4 9ot-Fluor-ll&-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy- androsta-1,4-dien-17g-tiokarbocylsyre (IV)_

En omrørt suspension af 2,467 g af (III) i 25 ml diætyl-amin opvarmedes til tilbagesvaling under nitrogen. Efter 3,5 timer udhældtes reaktionsblandingen i 300 ml isafkølet 3N saltsyre, og blandingen ek s traller edes med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand og ekstraheredes med 5%s natriumkarbonatopløsning. De forenede vandige ekstrakter vaskedes med ætylacetat og dækkedes derefter med ætylacetat og syrnedes med saltsyre til pH 1. Den vandige fase ekstraheredes med yderligere ætylacetat og de forenede ekstrakter vaskedes med vand og mættet natriumkloridopløsning og tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes to gange fra acetone og gav 1,309 g af den i overskriften angivne karbotiosyre som hvide nåle med smp. 141-143°C, [a]D = +30° (c = 0,51).

Udgangsmateriale 5 118-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17&- karboxylsyre (V)_;_' _

En opløsning af 13,5 g ll(l,17a-dihydroxy-3-oxoandrosta- l,4-dien-17(3-karboxylsyre og 18 ml triætylamin i 500 ml diklor-metan afkøledes til 4°C og behandledes portionsvis i løbet af 15 minutter med 14,2 ml propionylklorid. Omrøringen fortsattes ved 4°C i ialt 1 time og blandingen vaskedes successivt med 3%s natriumhydrogenkarbonat, vand, 2N saltsyre, vand og mættet saltlage hvorpå den tørredes og inddampedes under nedsat tryk. Remanensen opløstes i 300 ml acetone og der tilsattes 14,3 ml diætylamin under omrøring. Efter 1 time ved 20°C fjernedes opløsningsmidlet under nedsat tryk og remanensen opløstes i 150 ml vand. Efter syrning til pH 1 med 2N saltsyre ekstraheredes produktet med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand og mættet saltlage, tørredes og koncen- 147022 15 treredes derefter til et ringe rumfang. Det faste produkt opsamledes ved filtrering, vaskedes med ætylacetat og tørredes i vakuum ved 50°C til frembringelse af den i overskriften angivne 17a-propionat-karboxylsyre som 13,309 g krystaller med [a]jj = +2° (c = 1,10) . En portion på 389 mg omkrystalliseredes to gange fra metanol til en analyseprøve på 256 mg; den havde smp. 244-245°C (sønderdeling), [a]D = +3° (c = 0,83).

Udgangsmateriale 6 6o,9a-Difluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy- androsta-1,4-dien-17fi-karboxylsyre (VI)__

En opløsning af 2,113 g 6a,9a-difluor-110,17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-karboxylsyre og 2,5 ml triætylamin i 60 ml diklormetan omrørtes og behandledes ved ca. 0°C med 1,85 ml propionylklorid. Efter 1 time fortyndedes blandingen med yderligere 50 ml opløsningsmiddel og vaskedes successivt med 3%s natriumhydrogenkarbonat, vand, 2N saltsyre, vand og mættet saltlage og tørredes derefter og inddampedes til et gulbrunt fast stof. Dette opløstes i 50 ml acetone og der tilsattes 2,5 ml diætylamin. Efter 1 time ved 22°C fjernedes opløsningsmidlet i vakuum og den tilbageværende gummi opløstes i 30 ml vand. Syrning til pH 1 med 2N saltsyre bevirkede udfældning af et fast stof som opsamledes, vaskedes med vand og tørredes til 2,230 g af det i overskriften angivne karboxylsyre-17a-propionat med smp. 220-225°C, [a]D = +4° (c = 0,70) .

Udgangsmateriale 7 17|3-N,N-Dimetyltiokarbamoyloxykarbonyl-6a,9a-difluor-ΙΙβ-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxyandrosta-l,4-dien-3-on (VII)

En opløsning af 4,354 g 6a,9a-difluor-ll|3-hydroxy-16a,17cx-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-178-karboxylsyre i 150 ml diklormetan indeholdende 1,4 ml triætylamin behandledes med 2,519 g Ν,Ν-dimetyltiokarbamoylklorid og reaktionsblandingen omrørtes under nitrogen ved 22°C i 80 minutter. Der tilsattes 500 ml ætylacetat og den resulterende opløsning vaskedes successivt med 2N saltsyre, vand, natriumhydrogenkarbonatopløs- 147022 16 ning, vand og mættet natriumkloridopløsning, hvorpå den tørredes og opløsningen koncentreredes. Ved afkøling indtrådte der krystallisation og det faste stof frafiltreredes og tørredes i vakuum til 3,562 g af det i overskriften angivne anhydrid som lysegule prismer med smp. 283-287°C (sønderdeling), [α]β = +156° (c = 0,84 i dimetylsulfoxyd).

Udgangsmateriale 8 6a,9a-Difluor-113-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxo- androsta-l,4-dien-173-tiokarbocylsyre (VIII)_

En suspension af 3,455 g (VII) i 200 ml diætylamin opvarmedes under tilbagesvaling under nitrogen i 6 timer. Den først dannede suspension opløste sig hurtigt, men efter 30 minutter dannede der sig en lysebrun suspension som forblev u-ændret. Den kølede reaktionsblanding udhældtes i 1,0 ml vand, syrnedes med 210 ml koncentreret saltsyre til pH 1 og ekstraheredes med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, ekstraheredes med 5%s natriumkarbonatopløsning og med vand,og de vandige ekstrakter forenedes. De kombinerede ekstrakter syrnedes med 6N saltsyre og ekstraheredes med ætylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand og mættet natriumkloridopløsning hvorpå der tørredes og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til frembringelse af 2,31 g lysegråt fast stof. En del af produktet, 0,408 g, krystalliseredes fra ætylacetat og gav 0,149 g af den i overskriften angivne syre med smp. 191-199°C, [α]β = +124° (c 1,04 i dimetylsulfoxyd).

Udgangsmateriale 9 6a-Fluor-113,17a- dihydroxy-3-axyandrosta -1,4-dien-173-karboxyl- syre (IX)_

En opløsning af 4,967 g 6a-fluorprednisolon i 50 ml te-trahydrofuran omrørtes med en opløsning af 10,0 g perjodsyre i 24 ml vand ved 22°C. Efter 50 minutter afdampedes tetrahydro-furanen og den vandige suspension filtreredes. Det faste produkt vaskedes med 300 ml vand og tørredes til 4,80 g hvidt 147022 17 fast stof. En portion på 271 mg deraf krystalliseredes fra metanol og gav 171 mg af den i overskriften angivne syre som hvide nåle med smp. 241-248°C, [a]^ = + 54° (c = 0,825).

Udgangsmateriale 10 6 α-Fluor-1Ιβ-hydroxy-3-oxo-17 α-propionyloxyandros ta-1,4-dien-17g-karboxylsyre (X)_

En opløsning af 4,491 g (IX) og 4,46 ml triætylamin i 160 ml tørt diklormetan ved -5°C omrørtes og behandledes dråbevis med 2,80 ml (2,96 g) propionylklorid i ca. 5 ml tørt diklormetan i løbet af 5 minutter ved en temperatur under 0°C.

Efter yderligere 20 minutter under 0°C fortyndedes reaktionsblandingen med 160 ml diklormetan, vaskedes med natriumhydro-genkarbonatopløsning og vand, tørredes og inddampedes til 5,701 g hvidt fast stof. Dette omrørtes med 4,60 ml (3,24 g) diætylamin i 30 ml acetone til frembringelse af en klar gul opløsning. Efter 30 minutter koncentreredes opløsningen, der tilsattes 150 ml vand og den resulterende opløsning vaskedes med 2 x 30 ml ætylacetat. Den vandige fase syrnedes til pH 2 ved hjælp af 50 ml 2N saltsyre under omrøring, og produktet ekstraheredes med ætylacetat 3 gange. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med 50 ml vand, tørredes og inddampedes til 5,819 g hvidt skum. En portion på 304 mg af dette skum krystalliseredes fra ætylacetat og gav 144 mg af det i overskriften angivne l7a-propionat som små plader med smp. 224-227°C, [a]D = +3° (c = 0,861).

Udgangsmaterialer 11-20

Ved samme almene fremgangsmåde som beskrevet i udgangsmateriale 1, men under anvendelse som udgangsmateriale af den 17£-karboxylsyre, der svarer til det ønskede 17p-karbotio-at (idet processens enkeltheder er summarisk angivet i nedenstående tabel 1) fremstilledes følgende forbindelser: (XI) 17a-Acetoxy-9å-fluor-113-hydroxy-163-metyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-173“tiokarboxylsyremed smp. 178,5-179°C, [alp = +98° (c = 1,02).

147022 18 (XII) 17a-Butyryloxy-9a-fluor-lip-hydroxy-16&-metyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173- tiokarboxylsyre med srrp. 175-176°C, Γα3D = +107° (c = 0,96).

(XIII) 9a-Fluor-ll|3-hydroxy-17a-isobutyryloxy-163-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-£iokarbaxylsyre med snp. . 177-179°C, [a]D = +119° (c = 0,90).

(XIV) llf}-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-170-karbotiosyre med smp. 134-138°C, Ια]D = +67° (c = 0,66).

(XV) ll(3-Hydroxy-163-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta- l,4-dien-17P-±iokarboxylsyre med snp. 159-163°C, [α]^ = +113° (c = 0,78).

.(XVI) 9a-Klor-llf}-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-173-tiokarhoxylsyre med sop. 167-171°C, [α]β = +128° (c = 0,99).

(XVII) 9a-Fluor-lip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy- androsta-1,4-dien-17β-tiokarboxylsyre ned snp. 141-143°C, [a]^ = +30° (c = 0,51).

(XVIII) 6a,9a-Difluor-llf3-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propio-nyloxyandrosta-1,4-dien-17g-tiokarboxylsyre med snp. 136-139°C, [a]d = -30° (c * 0,56).

(XIX) 9a-Fluor-llB-hydroxy-16-metylen-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien-17B-tiokarboxylsyre med smp. 236-239°C, [a]D = -71° (c = 0,99).

(XX) 6a-Fluor-llB-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-173-tiokarboxylsyre med smp. 189-193°C, [a]^ = +72° (c = 0,74) .

147022 19

Tabel 1

Dannelse af de blandede anhydrider.

Udgangs- 17p-karb- Cl-SCNMe„ NEt_ Opløsnings- Reaktions-materia- oxylsyre- . . . middel tid (dale input (g) lgJ (CH Cl2) ge) ved (ml) stuetemp.

(XI) 5,000 2,940 1,66 75 5la (XII) 15,354 8,809 4,8 250 6 (XIII) 4,182 2,399 1,3 80 4 (XIV) 7,148 4,40 2,6 150 6lb (XV) 6,137 3,77 2,05 140 6lc (XVI) 5,973 3,350 1,34 100 7 (XVII) 4,207 2,39 1,35 80 0,671'ld (XVIII) 2,130 1,80 0,66 50 64 (XIX) 5,000 2,507 1,41 75 3 (XX) 6,000 3,55 2,0 120 1,252

Tabel 1 (fortsat)

Behandling af de blandede anhydrid-mellemprodukter med diætyl-amin.

Udgangs- NHEt2 Reaktions- Produkt Krystallisations- materiå- , ,, tid (h) ved (g) opløsningsmiddel le ' ' tilbagesva ling (XI) 50 5,5 2,104 EA2a (XII) 250 4 5,244 EA3

(XIII) 60 4,5 1,00 EA

(XIV) 60 4 3,29 EA

(XV) 50 3,5 1,382 EA

(XVI) 60 5,7 0,527 EA

(XVII) 25 4,75 1,309 A

(XVIII) 12 6 0,418 EA

(XIX) 50 3,75 1,296 EA2b

(XX) 60 4,5 2,88 EA/P

Noter; 2 EA = ætylacetat A = acetone P = petroleumsæter med kogepunktsområde 60-80°C.

147022 20 1. Portioner på (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg, (d) 171 mg af det som mellemprodukt dannede dimetyltiokarbamid-syreanhydrid udtoges til karakterisering.

2. Karakteriseringen udførtes på en prøve der var omkrystalliseret yderligere to gange fra ætylacetat; udbytter (a) 84%, (b) 69%.

3. Produktet var solvateret med ca. 0,2 mol ætylacetat.

4. Det som mellemprodukt vundne dimetyltiokarbamidsyre-anhydrid (1,435 g) krystalliseredes fra ætylacetat; en portion på 95 mg udtoges til karakterisering.

5. Der var også 1,46 g natriumjodid til stede i reaktionsblandingen.

6. Der var også 2,13 g natriumjodid til stede i reaktionsblandingen.

Udgangsmateriale 21 9a-Klor-lip-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta- l,4-dien-17B-tiokarboxylsyre (XXI)_ og 9β,118-epoxy-163-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4- dien-17ft-_

En opløsning af 5,586 g 178-N,N-dimetyltiokarbamoyloxy-karbony1-9 a-klor-Ιΐβ-hydroxy-16 β-mety1-17a-propionyloxyandro-sta-1,4-dien-3-on i 60 ml diætylamin tilbagesvaledes i 5 timer og 40 minutter under nitrogen. Reaktionsblandingen udhældtes i 450 ml vand, syrnedes til pH 10 med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med 3 x 60 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand og ekstraheredes derefter med 4 x 50 ml vandig natriumkarbonatopløsning. De vandige ekstrakter syrnedes med 6N saltsyre til pH 1 og ekstraheredes med 3 x 50 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand og mættet natriumkloridopløsning og tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og gav 2,834 g farveløst skum.

To krystallisationer af blandingen fra ætylacetat gav 0,527 g 9a-klor-l^-hydroxy-168-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-173_tiokarboxylsyre scm hvide prismer med smp. 167-171°C, [α]β = +128° (c = 0,99). Moderludene fra krystalli 147022 21 sationerne indeholdt en yderligere mængde af ovennævnte 9a-klor-113-hydroxykarbotiosyre sammen med 9β>11β-εροχγ-16β-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l, 4-dien-17β-tiok'arbokyl-syre.

Udgangsmateriale 22 S-Jodmetyl-9a-fluor-l^-hydroxy-16B-metyl-3-oxo-17a-propionyl- oxyandrosta-1,4-dien-17p-tiokarboxylat (XXII) , _

En opløsning af 500 mg af den i omstående eksempel 1 fremstillede forbindelse og 1,874 g natriumjodid i 15 ml acetone omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 6,5 timer. Derefter tilsattes der 75 ml ætylacetat og opløsningen vaskedes successivt med vand, 10%s natriumtiosulfatopløsning, 5%s na-triumhydrogenkarbonatopløsning og vand, tørredes og inddampedes til 525 mg smudsighvidt skum. P.l.c. i kloroform/acetone 6:1 gav 478 mg smudsighvidt skum som omkrystalliseredes to gange fra acetone uden at blive opvarmet til over stuetemperatur, og der fremkom 241 mg farveløse krystaller af den i overskriften angivne S-jodmetylester, der havde smp. 196-197°C, [a]D = -32° (c = 1,01).

Udgangsmateriale 23-33

Ved samme almene fremgangsmåde som beskrevet i udgangsmateriale 23, men med anvendelse som startmateriale af de S-klormetyl-170_tioestere, der svarer til det ønskede produkt (idet procesenkeltheder er angivet summarisk i efterfølgende tabel 2), fremstilledes følgende forbindelser: (XXIII) s-Jodmetyl-17a—acetoxy—9a—fluor—Ιΐβ—hydroxy—16(3—mety1— 3—oxoandrosta— l,4-dien-170-tiokarbaxylat med smp. 204-205°C, [a]D = -29° (c = 0,98) .

(XXIV) S-Jodmetyl-118-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β·-tiokarboxylat [a]^ = +26° (c = 0,47).

(XXV) S-Jodmetyl-118-hydroxy-168-metyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-17β-tiokarboxylat [a]D = +5° (c = 0,74).

(XXVI) S-Jodmetyl-9α-klor-llβ-hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4^ϊθη-17β-^<^3τΕοχγΐ3^ [a]D = +7° (c = 0,36).

147022 22 (XXVII) S-Jodmetyl-9a-fluor-110-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-170-tiokarhoxylat, [a]D = +85° (c = 0,55) .

(XXVIII) S-Jodmetyl-6a,9a-difluor-110-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l, 4-dien-170-tiokarbcKylat.

(XXIX) S-Jodmetyl-9a-fluor-110-hydroxy-16-metylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-170-tiokarbcxylat med snp. 191-199 C, [a]D = -31° (c = 0,99).

(XXX) S-Jodmetyl-9a-fluor-110-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-170-tiokai:boxylatme& smp.l75-178°C, [α]β = +4° (c = 0,50).

(XXXI) S-Jodmetyl-6a-fluor-110-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-170-tickarbaxylat med snp. 195-197°C, [a]D = +18° (c = 0,64).

(XXXII) ' S-Jodmetyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluor-110-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l, 4-dien-170-tiokarboxylåtined snp.. 241-243°C, [a]D = +78° (c = 0,78) .

(XXXIII) S-Jodmetyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluor-110-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-170-tiokarboxylat med snp.

210-212°C, [a]D = +89° (c = 0,90).

U7022 23 ? mil il i i li I#1 f 11 ϋϋΰ ώππο ci P ns vq ai H S H w — h-g fl> 2. " ^ P 01 3

£ H1 S

71 (D Pi P —- £ Q J—J Kl m OlVOCOLn^lMtOI-'OJWlTi - S H· rt (JlO^UlUitOl—'UOMOOCti 3 ff 5 m οοοοσιοσινοσιου iQH rt rt ooooMoouiooto w p - p noooonooono tf g <p I—» |—i |—i I— I—1 |—1 I—1 I—1 1—' I—1 I—1 P Pi 2 hy H iQ π

^ OP

II IQ 3 Ό 11 (D iQ P° Q) P 01 a H· 01 ω

m Pi (+ I

lJ+ I (D tr

g Η- Η P

Η Η ^ Μ Η Η I—1 -—· 3 O H

m (Ji-JOOJOliJUlU’OllO'J 3 rø H- O

MUlOOUlOC»(jJit>.tsJH ή C Pi *9 οοοοωωοσιουιυι ^ rt ro S - g

Il B ~ 3 o H

11 Η P Η-Ό W t3

g ro o O-m *< P

fl) 'JOUlUlWOJI-'tOHI-'tO (P Pi^& H J7 (+ oorf^uiwoooooo rtrotn » £, οι O t-1 3 M t·1

5 3 H- -O

§ ro p s ni

il — iQ I

M h 01 P

I o •c

M ---—-- H

^ ip <! rt tfl O

il ro ro π- ro x

UIUI^I^^UIUOIW^W M Pi Pi P

M , ' - < ' W P

ro ui ui m t-π pi Cf c-t- g rt H P- 3“ H- Pi w H- H- O 3 0 3 Xf 3 o il lP p 01 01 ro i i (+

}- P

1 ~ ~ ssfl n

5 H ®Pf H

2- UD to —o Ό ro i i i i ·· i i i i i i g to tj h O nc i W oi rt 3 n !f o-

Si “Cf |

ff _____Q

§, 3 H oi *

Φ tdMMg^llltlMH-'S.pli H

Μ !> !> > > pi W (+·< P

c 1 Pi 3 H· 01 r+ a nj ro η· o rt 2 6 H33P ^

it lP 01 H

m 01 o h o IDH· 3 ' 1 i-i ____-— --

P° IH M

pi Η ί> Η H t-* 3ftl fl) OlOlOOWtOWdUlUDOtO G Π ΗΜουινοΜοονοσιοοΗ o σι οοοοσι-οαίΗ'η^σι Ρι

0 (J1 Ol -J ΙΟ U> H C

1 H- 00 t* o ' o o —--—-- 147022 24

Noter: 1. Vundet fra en portion på 300 mg af råproduktet (2,024 g).

2. Vundet fra en portion på 400 mg af råproduktet (2,058 g).

5 3. Produktet brugtes direkte til fremstilling af det til svarende f luorme ty 1-17 β -1 iokarboxylat.

4. Litiumklorid anvendtes i stedet for natriumjodid.

5. Solvateret med 0,5 ϊ^Ο.

6. Solvateret med 0,1 EA.

10 7. Solvateret med 0,2 EA + 0,5 I^O.

Udgangsmateriale 34 S-Jodmetyl-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy- 15 3-oxoandrosta-l,4-dien-17S-tiokarboxylsyre (XXXIV)_

En opløsning af 0,795 g af den ifølge omstående eksempel 4 fremstillede forbindelse i 50 ml acetone opvarmedes under tilbagesvaling med 2,969 g natriumjodid i 5,5 timer. Der tilsattes 75 ml ætylacetat og opløsningen vaskedes successivt 20 med vand og natriummetabisulfitopløsning og tørredes, hvorpå opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og gav 0,893 g smudsig-hvidt fast stof. En portion på 0,205 g af dette krystalliseredes to gange fra ætylacetat, hvorved der fremkom 0,105 g af den i overskriften angivne S-jodmetyltioester som hvide pris-25 mer med smp. 260-262°C (sønderdeling), [a)D = +81° (c = 0,6 i dimetylsulfoxyd).

Udgangsmateriale 35 S-21-Bromætyl-9α-fluor-118-hydroxy-163-metyl-3-oxo-17a-pro- pionyloxyandrosta-1,4-dien-17ft - tiokarboxylat (XXXV) _ 30 0,5 g (I) behandledes som beskrevet for S-klormetyleste- ren (omstående eksempel 1, metode A), men under anvendelse af 1,2-dibromætan, hvorved der vandtes farveløse krystaller af den i overskriften angivne S-2*-bromætylester i en mængde på 0,409 g, smp. 174-145°C, [a]D = +120° (c = 1,04).

147022 25

Udgangsmateriale 36 S-Klormetyl-16a,17a-epoxy-9a-fluor-ll&-hydroxy-160-metyl-3- oxoandrosta-1,4-dien- 17β -tiokarboxylat (XXXVI)_

Metode A

5 En suspension af 753 mg 16a,17a-epoxy-9a-fluor-ll£- hydroxy-168-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17|3-karboxylsyre og 680 mg 2-fluor-l-metylpyridiniumtosylat i 7 ml diklormetan behandledes dråbevis ved 0°C med 1,39 mg triætylamin og omrør-tes derefter ved 0°C i 1 time. Derpå førtes hydrogensulfid 10 gennem blandingen i 15 minutter og den resulterende opløsning omrørtes ved 0°C i yderligere 1 time. Der tilsattes derefter 0,26 ml bromklormetan og blandingen omrørtes og fik lov til at varme til stuetemperatur. Efter yderligere 1,5 time fortyndedes reaktionsblandingen med 250 ml ætylacetat og vaskedes 15 successivt med 2N saltsyre, 5%s natriumhydrogenkarbonatopløs-ning og vand, tørredes og inddampedes til 818 mg lysegult fast stof. Det faste stof underkastedes p.l.c. i kloroform/acetone 9:1 (to gange). Hovedbåndet (515 mg) krystalliseredes fra acetone og gav 447 mg hvide nåle af det i overskriften angivne 20 S-klormetylester-epoxyd med smp. 246-251°C, [α]β = +131° (c = 0,67).

Metode B

En suspension af 376 mg 16a,17a-epoxy-9a-fluor-ll[3-hydroxy-16-metylen-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-karboxylsyre 25 og 400 mg 2-klor-N-metylbenzotiazolium-trifluormetansulfonat i diklormetan behandledes dråbevis ved 0°C med 0,7 ml triætylamin. Den resulterende opløsning omrørtes ved 0°C i 1,25 time og derefter førtes der hydrogensulfid gennem blandingen i 10 minutter. Efter yderligere 1 time ved 0°C tilsattes der 0,13 ml 30 bromklormetan og blandingen omrørtes ved stuetemperatur. Efter yderligere 1,5 time og 1,8 time tilsattes to yderligere portioner på hver 0,13 ml.bromklormetan. 15 Minutter efter den sluttelige tilsætning fortyndedes reaktionsblandingen med 200 ml ætylacetat og vaskedes successivt med 2N saltsyre, 5%s natrium-35 hydrogenkarbonatopløsning og vand, tørredes og inddampedes til et rødt krystallinsk fast stof. Det faste stof underkastedes 147022 26 p.l.c. i kloroform/acetone 19:1 (3 gange). Det mest polære bånd gav et lyserødt fast stof som udgjordes af S-klormetyl-esteren (134 mg), der ved t.l.c. viste sig identisk med autentisk prøve.

Udgangsmateriale 37 S-klormetyl-9a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16-metylen-3-oxoandro- sta-1,4-dien-17ft -tiokarboxylat (XXXVII)_

En opløsning af 400 mg (XXXVI) i 16 ml trifluoreddike-syre omrørtes ved stuetemperatur. Efter 5,5 timer inddampedes reaktionsblandingen til næsten tørhed og remanensen opløstes i 100 ml ætylacetat. Opløsningen vaskedes med 5%s natriumhy-drogenkarbonatopløsning og vand, tørredes og inddampedes til 466 mg gulligrønt skum. Skummet underkastedes p.l.c. i kloro-form/acetone 9:1 (3 gange). En portion på 80 mg af hovedbåndet (315 mg) krystalliseredes to gange fra acetone og gav 48 mg hvide krystaller af den i overskriften angivne 16-metylen-17a-alkohol med smp. 242-243°C, [a]Q = +36° (c = 0,50).

Udgangsmateriale 38 6a,9a-Difluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4- dien- 17β-tiokarboxylsyre (XXXVIII)_

En opløsning af 12,0 g 6a,9a-difluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17β-karboxylsyre i 250 ml tørt dimetylformamid omrørtes og behandledes med 9,94 g N,N'-karbonyldiimidazol under nitrogen ved stuetemperatur. Efter 4 timer førtes hydrogensulfid gennem opløsningen i 1/2 time og blandingen henstod i yderligere 1/2 time. Reaktionsblandingen udhældtes i 500 ml 2N saltsyre indeholdende ca. 250 g is. Det resulterende bundfald opsamledes, vaskedes med vand og tørredes i vakuum til den i overskriften angivne tiosyre som et hvidt fast stof i en mængde på 11,47 g, smp. 230-232°C, [a]D = +94° (c = 0,91) .

27 14702.2

Udgangsmateriale 39 17a-Acetoxy-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17g-tiokarboxylsyre (XXXIX) __

En opløsning af 1,625 g (XXXVIII)og 2,0 ml triætylamin i 75 ml diklormetan omrørtes ved ca. 0°C, behandledes dråbevis med 1,275 ml acetylklorid og omrørtes derefter ved denne temperatur i 1 1/4 time. Blandingen vaskedes med 50 ml 2N natriumkarbonat, vand, 50 ml 2N saltsyre, 3 x 50 ml vand og 50 ml saltlage og tørredes derefter og inddampedes til 1,91 g hvidt fast stof. Dette opløstes i 40 ml acetone og omrørtes med 4 ml diætylamin ved 27°C i 45 minutter. Blandingen koncentreredes til ca. 25 ml og udhældtes i 100 ml 2N saltsyre indeholdende ca. 100 g is; efter omrøring opsamledes det resulterende bundfald og det vaskedes med vand og tørredes til 1,685 g fast stof. En portion på 400 mg heraf omkrystalliseredes fra ætylacetat og gav 280 mg af det i overskriften angivne 17a-acetat med smp. 175-177°C.

Udgangsmateriale 40 17a-Butyryloxy-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxoan- drosta-1,4-dien-17g-tiokarbaxylsyre (XL)_ På lignende måde som beskrevet i udgangsmateriale 39 omdannedes 2,0 g (xxxvill)med 1,5 ml butyrylklorid i stedet for acetylklorid til 2,08 g af det i overskriften angivne 17a-butyrat. En portion omkrystalliseret fra ætylacetat havde smp. 155-157°C.

Udgangsmateriale 41 S-Klormetyl-6a,9a-difluor-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-Ιΐβ-trifluoracetoxyandrosta-l, 4-dien-17p-tiokarboxylat (XLI)

En opløsning af 100 mg af den i henhold til omstående eksempel 5 fremstillede forbindelse i 2 ml tørt tetrahydrofuran og 0,1 ml pyridin behandledes med 0,05 ml trifluoreddikesyre-anhydrid og blandingen holdtes på stuetemperatur i 1/2 time. Reaktionsblandingen udhældtes i vand og produktet ekstrahere- 147022 28 des 3 gange med ætylacetat. De organiske ekstrakter vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til 116 mg af det i overskriften angivne trifluoracetat, homogent ifølge nmr-spek-troskopi (singlet ved 8,59 τ, 19-protoner, i deuteriokloro-form) og t.l.c. på silika (acetone/petroleumsæter (kp. 40-60°C) 1:3). En analyseprøve fra æter/pentan havde smp. 158-162°C, [a]D = +56° (c = 0,23).

Eksempel 1 S-Klormetyl-9a-fluor-ll(3-hydroxy-168-metyl-3-oxo-17a-propio- nyloxyandrosta-1,4-dien-17&-tiokarboxyiat_

Metode A

En opløsning af 2,115 g (I) i 7 ml dimetylacetamid behandledes med 592 mg natriumhydrogenkarbonat og 0,46 ml brom-klormetan, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur. Efter 2 timer fortyndedes reaktionsblandingen med 500 ml ætylacetat og vaskedes med 5%s natriumhydrogenkarbonatopløsning og vand, tørredes og inddampedes til 1,560 g af et orangefarvet skum.

P.l.c. i kloroform/acetone 19:1 gav 803 mg smudsighvidt skum som krystalliseredes to gange fra metanol og derved gav 668 mg smudsighvide nåle af den i overskriften angivne S-klor-metylester med smp. 212-214°C, [al^ = +44° (c = 1,06) .

Metode B

Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes på lignende måde ved hjælp af klorjodmetan i stedet for brom-klormetan.

Metode C

19 mg natriumborhydrid sattes til en opløsning af 230 mg (II) i 3,5 ml ætanol og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur. Efter 20 minutter tilsattes der 1 ml acetone og opløsningen koncentreredes til ca. 1/4 af rumfanget. Derpå tilsattes der 30 ml ætylacetat og opløsningen vaskedes med N-saltsyre 147022 29 og vand, tørredes og inddampedes til 239 mg hvidt skum. P.l.c. i kloroform/acetone 19:1 gav et hvidt skum i en mængde på 188 mg, og det krystalliseredes to gange fra metanol til hvide nåle af den i overskriften angivne S-klormetylester i en mængde på 158 mg, smp. 210-212°C, ta]D = +44° (c = 1,07).

Eksempel 2 S-Klormetyl-9a-fluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyl- oxyandrosta-1,4-dien-173~ tiokarboxylat_

En opløsning af 0,927 g (IV) i 4 ml dimetylacetamid behandledes med 0,256 g natriumhydrogenkarbonat og 0,20 ml brom-klormetan, og blandingen omrørtes ved 22°C i 2 timer. Reaktions-blandingen fordeltes mellem 100 ml ætylacetat og 20 ml 2N saltsyre og det vandige lag ekstraheredes yderligere med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes successivt med 2N saltsyre, vand, 3Ss natriumhydrogenkarbonat, vand og mættet saltlage. Efter tørring fjernedes opløsningsmidlet og råproduktet, 757 mg, krystalliseredes to gange fra acetone og gav 0,367 g af den i overskriften angivne klormetyl-tiolester med smp. 247-250°C, [a]D = +50,5° (c = 0,63).

Eksempel 3 S-Klormetyl-113-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4- d ien-17 3~ tiokarboxylat_

Fremstilledes på lignende måde under anvendelse af forbindelse (XIV). Det havde smp. 117-120°C, [a]D = +56° (c = 1,3) .

Eksempel 4 S-Klormetyl-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a,17a-isopropyliden- dioxy-3-oxoandrosta-l, 4-dien-173- tiokarboxylat_

En omrørt opløsning af 1,360 g (VIII) i 10 ml N,N-dime-tylacetamid behandledes med 0,377 g natriumhydrogenkarbonat og 0,3 ml bromklormetan, og omrøringen fortsattes i 1 1/2 time.

Der tilsattes 100 ml ætylacetat og den resulterende opløsning 147022 30 vaskedes successivt med 2N saltsyre, vand, natriummetabisulfitopløsning, vand, natriumbikarbonatopløsning, vand og mættet natriumkloridopløsning og tørredes derefter, hvorpå opløsningen koncentreredes og der indtrådte krystallisation. Det krystalliserede produkt, 0,765 g, rensedes ved p.l.c. på silika-gel og fremkaldtes med kloroform/acetone 9:1. Hovedbåndet elueredes med ætylacetat og krystalliseredes fra ætylacetat, hvorved der vandtes 0,475 g af den i overskriften angivne S-klormetyltioester som hvide prismer med smp. 271-278°C, [α]β = +116° (c = 0,96 i dimetylsulfoxyd).

Eksempel 5 S-Klormetyl-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a- propionyloxyandrosta-1,4-dien-173 ~ tiokarboKylat_

En opløsning af 0,546 g (XVIII) i 3 ml dimetylacetamid behandledes med 202 mg natriumhydrogenkarbonat og 0,16 ml bromklormetan ved 22°C i 3 timer. Blandingen behandledes med 50 ml 2N saltsyre og produktet ekstraheredes med ætylacetat. Ekstrakterne forenedes og vaskedes successivt med 2N saltsyre, vand og mættet saltlage, og tørredes, hvorpå opløsningsmidlet fjernedes. To krystallisationer fra ætylacetat gav 0,404 g af den i overskriften angivne klormetyl-tiolester med smp. 272-275°C, [a]D = +49° (c = 0,35).

Eksempel 6-15

Ved at gå frem generelt på samme måde som beskrevet i eksempel 1 (metode A), men med anvendelse som udgangsmateriale af den 17(3-tiokarboxylsyre der svarer til det ønskede 173-tio karboxylat (idet processens enkeltheder er summarisk angivet i tabel 3), fremstilledes følgende forbindelser: 6. S-Klormetyl-113-hydroxy-163-metyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-173^tiokarboxylat med smp. 192-193°C, [a]D = +65° (c = 1,05).

7. S-Klormetyl-9a-fluor-113-hydroxy-16-metylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-173-tidkarbcKylat med smp. 212-221°C, Ια]D = -56° (c = 0,99).

147022 31 8. S-Klormetyl-17a-acetoxy-9a-fluor-113-hydroxy-163-Inetyl- 3-oxoandrosta-l,4-dien-173 “tiokart)oxylat med smp. 220-223°C, [a]D = +39,5° (c = 1,06).

9. S-Klormetyl-17a-butyryloxy-9a-f luor-113-hydroxy-16|3-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173“tiokarboxyLat med snp. 172-175°C, [a]D = +46° (c = 1,10).

10. S-Klormetyl-9a-fluor-113-hydroxy-17a-isobutyryloxy-163-nietyl-3-oxoandrosta-l, 4-dien-173-tiokarboxylat med smp.

234- 239°C, [a]D = +43° (c = 1,00).

11. S-Klormetyl-9a-f luor-113-hydroxy-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-173·tiokarboxylat med smp. 196-199°C, [a]D = +38° (c = 0,97).

12. S-Klormetyl-6a-fluor-113“hydroxy-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien-173-tiokarboxylat med smp. 188-191°C, [a]D = +48° (c = 0,91).

13. S-Klormetyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173"tiokarboxylat med snp. 280-283°C, [a]D = +45° (c = 0,80).

14. S-Klormetyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173*· tiokarboxylat med srtp.

235- 238°C, [a]D = +49° (c = 0,65).

15. S-Klometyl-9a-f luor~113~hydroxy-16a, 17a-isopropyliden-dioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-173“tiokarboxylat med snp. 276-280°C (sønderdeling), [a]D = +127° (c = 0,51 i dimetylsulfoxyd).

U7022 32 XX Ζ Γη μ η μ η μ ' 5 Μ ! χ·· ο υι*·ωιοΗο«οονΐοι π?τ •ft- · (π

(D

Κ__________

κωωωωωωκωω W

< < σ> Η ΚΚΚΚΚΚΚΚΚΚ Ο c ί ο > ωωωωωωωωωω ο 33ΐ æffiarc.æwiUffifflffi ^ Øj pj 00 || MMWMNNMMWM Φ φφο ωωωωωωωωωω 3 li-rt-OfB f— ί—’ I—1 I—* I—* I—' I—1 I—* I—1 I—’ μ Ω rt ΗιΗι ^ Κ Κ Η ΟΗίΟΟΟΟΟΟΟΟ 3 p Ρ pj 'ssssssss·* Μ CD Ο vFFOCovoous>FOnto

(D 3 Φ COOOOtOffiM^OOUI

3 (+ — w^.ww,|i.ww«^w Ό Ρ _~__

+3 0(+ « W

OK- 3 S

K (+ H M H H Ό P

et-μ- p ffiffiUIOHHfcm-Jlil W

F-0 FOOCOOtOtOOlFO Ω

03 II uioooohhuivoo O

3 ω

*0 P

+3 P° O----

po (D

rf- B H· cn 00 O O H P W ΙΟ Η Η M (O 3 (+ oo 3 σισισι-ο-οοοοποοοοο +3 Φ

o φ ooo.e».criooouiooo 3 K

3 ΟΟΟΟΟΟΠΗΙΠΟΗ (+0 g iq - f- 1-3

iQ S Oj P

p ^ i cr p Hi II _ Φ

** Η B 3 3 0 H

K pa φ Η Η·+3 ω

po tø (+ Oj H

*3Κ p η *> t. ω to Η H Oj Ό· KO 3 ιοσίοοοοοο^ιΗϋΐ Φ tø O Oj O H3

Oj 3 Η H· 3 X1 - ^3 X* rt O<0 rt φ ti) g tn

Φ rt P I

rt II ^ -— to *0 Η - Φ --~~ - oo rt rt <J rt td -om K Φ Φ Η· Φ

to O HtvJHtOHtOHtOHU 3 Oj θ' P

(3 F - - s s s s s tu X* iq^ CD ui -o m si ffl o w φ cn — rt — 3 cn cn m K rt 3“ H·

3 p 3 ^ O

cn rt- CD 3 ffi 3 l cn rt h i Φ

Hj --- s x* 2 3 Φ P t* ro F H to - Ω

Qj t£» O Ω - ·· I I I I I ·· I ·· I o —

X* F HH Ω CO

O W H

i£t Ω H

ro H H-

+3 ω I

3__\ X1 3 3 O rt Η X!

rt F- F-+3 F- Η- H

w P |>|>>jpj>j &3 HO in^ O l OjO «. 3 P cn S »ti CD cn cn in l rt

Fj H l i l P

po H

Dj I

ro ---.-- to tn to H 3 +)

tOHHrf^CTitOOOOJtOOO (Q H

tFiFF+iOUI-OOOtO O

iFOOOOOnH-JHOl Oj X X g.

X j? 147022

Eksempel 16 33 S-Klormetyl-9a-klor-lip-hydroxy-163-metyl-3-oxo-17a-propionyl- oxyandrosta-1,4-dien-17P-tiolerboxylat_ og S-klormetyl-9[3,113-epoxy-16|3-mety l-3-oxo-17a-propionyloxy andros ta-1,4-dien-17g-tiokarboxylat_

En opløsning af 1,032 g af blandingen (χχι) i 5 ml di-metylacetamid behandledes med 0,203 g natriumbikarbonat efterfulgt af 0,2 ml bromklormetan, hvorpå reaktionsblandingen om-rørtes ved 22°C i 1 1/2 time hvorpå den fordeltes mellem 50 ml ætylacetat og 35 ml 2N saltsyre. Den vandige fase ekstrahere-des med yderligere 2 x 30 ml ætylacetat og de forenede ekstrakter vaskedes med 2N saltsyre, vand, mættet natriumbikarbonatop-løsning, vand og mættet natriumkloridopløsning og tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og gav 0,856 g flødefarvet skum som indeholdt en blanding af de i overskriften angivne S-klormetylestere.

Disse adskiltes ved p.l.c. på silika under fremkaldelse med kloroform/acetone 19:1. Den mest polære komponent, 0,306 g, krystalliseredes to gange fra ætylacetat og gav 0,232 g S-klor-metyl-9a-klor-113-hydroxy-16|3-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17&-tiokarboxylatsom hvide plader med smp.

222-229°C, [a]D = +70° (c = 1,23).

Den mindst polære komponent, 0,210 g, krystalliseredes fra acetone/petroleumsæter og gav S-klormetyl-93,ll&-epoxy-16£-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-173-tiokarb-oxylat i en mængde på 0,065 g, smp. 169-173°C, [a]D = +49° (c = 0,60).

Eksempel 17 S-Fluormetyl-9a-fluor-113-hydroxy-16|3-metyl-3-oxo-17a-propio- nyloxyandros ta-1,4-dien-17p-tiokarboxylat___ 660 mg (xxii) omrørtes med en suspension af 1,421 g sølvfluorid i 8,5 ml acetonitril i mørke ved stuetemperatur.

Efter 72 timer fortyndedes reaktionsblandingen med 200 ml ætylacetat og filtreredes gennem en kiselgurpude. Filtratet vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til 517 mg hvidt 147022 34 skum. P.l.c. i kloroform/cyklohexan 19:1 og kloroform gav 270 mg smudsighvidt skum som krystalliseredes fra metanol og derefter fra metano1/diætylæter, hvorved der vandtes 176 mg af den i overskriften angivne S-fluormetylester med snip.

241-242°C, [o] = +97,5° (c = 0,98).

Eksempel 18 S-Fluormetyl-9a-fluor-113-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propio- ny loxyandros ta-1,4-dien-17ft- fciotørboxylat_

En opløsning af 0,640 g (xxvii) i 8 ml acetonitril behandledes med 1,511 g tørt sølvfluorid og omrørtes i mørke ved 22°C i 46,5 timer. Blandingen fortyndedes med 200 ml ætylacetat og filtreredes gennem kiselgur. Opløsningen vaskedes med 2N saltsyre, vand og mættet natriumkloridopløsning, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og gav 0,504 g af et lysegult skum. Dette kromatograferedes (p.l.c.) på silikagel og fremkaldtes med 5% acetone i kloroform. Hovedbåndet elueredes med ætylacetat og krystalliseredes to gange fra acetone, hvorved der vandtes 0,244 g af den i overskriften angivne fluorme-tyl-tioester med smp. 242-243°C (sønderdeling), [a]p = +37° (c = 0,75).

Eksempel 19 S-Fluormetyl-6a,9a-difluor-lli3-hydroxy-16a-metyl-17a-propionyl- oxy-3-oxoandrosta-l, 4-dien-173-tiokarboxylat_

En opløsning af 310 mg (XXVIII) i 10 ml acetonitril omrørtes med 947 mg sølvfluorid i 3 døgn ved stuetemperatur i mørke.

Der tilsattes 100 ml ætylacetat og blandingen filtreredes gennem kiselgur. Filtratet vaskedes successivt med 2N saltsyre, vand og mættet saltlage og tørredes. Opløsningsmidlet fjernedes og remanensen underkastedes p.l.c. i kloroform og derpå kloroform/acetone 19:1. Produktet elueredes med ætylacetat og krystalliseredes efter koncentration af opløsningen, hvorved der vandtes 0,075 g af den i overskriften angivne fluormetyl-tiolester med smp. 272-273°C (sønderdeling), [alD = +30° (c = 0,35).

Eksempel 20 147022 35 S-Fluormetyl-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a,17a-isopropyliden- dioxy-3-oxoandrosta-l, 4-dien-173-tiokarboxylat_

En opløsning af 0,804 g (XXXIV) i 60 ml acetonitril behandledes med 1,821 g sølvfluorid og reaktionsblandingen omrør-tes i mørke i 18 timer. Reaktionen fortyndedes med ætylacetat og filtreredes gennem kiselgur. Filtratet vaskedes med vand og mættet natriumkloridopløsning og tørredes derefter og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, hvorved der vandtes 0,636 g lyst flødefarvet fast stof. Dette rensedes ved p.l.c. på sili-kagel under fremkaldelse to gange med kloroform/acetone 14:1. Hovedbindet elueredes med ætylacetat og krystalliseredes fem gange fra ætylacetat til 0,118 g af den i overskriften angivne S-fluormetyl-tioester som hvide prismer med smp. 305-311°C, [α]β = +125° (c = 0,73 i dimetylsulfoxyd).

Eksempel 21-29

Under anvendelse af samme generelle fremgangsmåde som i eksempel 17, men med anvendelse som udgangsmateriale af det til det ønskede produkt svarende S-jodmetyl-173-karbotioat (idet procesdetaljer er summarisk angivet i tabel 4), fremstilledes følgende forbindelser: 21. S-Fluormetyl-17a-acetoxy-Sa-fluor-113-hydroxy-163-metyl-3-oxoandrosta-l, 4-dien-173-tiokarboxylat med smp. 248-249°C, [a]D = +101° (c = 1,08).

22. S-Flur ome ty l-ll(3-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy andros talj 4-dien-173~tiokarboxy lat med smp. 112-117°C, [a]D = +67° (c = 0,76).

23. S-Fluormetyl-113-hydroxy-163-metyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-173-tiokarboxylat med smp. 223-225°C, [a]^ = +103° (c = 0,38) .

24. S-Fluormetyl-9a-klor-llB-hydroxy-16f3-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17(3-tiokarboxylat med smp. 182-193°, [a]D = +116° (c = 0,75).

25. S-Fluormetyl-9a-fluor-llfJ-hydroxy-16-metylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17f3-tiokarbaxylat med sirp.

205-215°C, [a]D = -58° (c = 1,00).

147022 36 26. S-Fluormetyl-9a-fluor-113-hydroxy-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-173~tiokarboxylat ned snp. 207-211°C, [a]D = +70° (c = 0,88) .

27. S-Fluormetyl-6a-fluor-118-hydroxy-3-oxo-17a-propionyΙο xy andros ta-l,4-dien-17p-tiokarboxylat med smp. 224-225°C, [a]^ = +70° (c = 0,79).

28. S-Fluormetyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluor-113_hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-tiokarboxylat med smp. 308-310°C, [a]D = +29° (c = 0,80).

29. S-Fluormetyl-17a-butyryloxy-6a,9 a-difluor-113~hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-tiokarboxylat med snip, 249-252°C, [aID » +32° (c = 1,05).

37 147022

XM tOWMMMMMMW PH CO

Sy iflco-jawit>uioH H ?? I

· (0 H

to II F

Μ fll O

p* rt to U H H to to 3 P* P

fl)l<! >J(Jli&»»JUlHVOO-J VQ iQ g

ό,Ι-ι 00001θΝΐ01ί>Νΐ#> (D

p ootooiP'HuiHtn H rt O O ' *<

£U (D H

• rt I

p--------H

ft ffi C3

(jl ·* pi pi P

dP t—1 P I

> O P P

tp P O

II (D P ^

HHHHHHHHH P in H

pj H- W O

O Pj rt X

ro ____ro ·<

rt — ti P

O H *1 HH HH 3 H- O P

P tOO'JOOiUlOOO'J lp p μ* Pi p ooootncnoitjjo ΐ Pi tj

- o o o o oo »o o ^ to P O

rt tn

" ----L- H

a —30 H

ro g μ·*ΰ -j et ro Po h tp p p to Π Pj ^θ. I θ'

p oiouiuito h to Srotn rt (D

O oouiooioooioto ^ Η P K' H

Η ' Η* 9f «. p p >μ· 3 iQ S.

* M “ $

II __L

---- - |_J

ι-d rt <i r+ H p ro ro ro μ· ro rt rt M &o*E“ ti Ό W ,

O tototototo ro tn — rt <J

H Hotou>tt»ujoioio h rt p“ μ· μ· ro - - pp-^op p Ό (ji rt ro p § ui pimp* tn μιρ fli

et---—----- O

ro ^ vp h g w h ro ro p h p g HHHHtOtO'-'OP' ro to to in ω a o ><

Pj I I I I .......... O O — rt

HHHHH KOI P

x- o μ- μ-

o Η Η P

tp ph· tq ro \ i ό p -

p Pi H t n N

X (D B. P K

rt H tn rt

O HHHg:>gMH> P μ· W

a t> >i »> !>> μ-ΟΡΗ I p p p po id tp m h

o, 91 i H

ro 3 o μ- Η·>ϋ i <31 Pi 1

o I

oo 1 o 3 *d

O to tq H

O ΌΜω^ωΗΗϋΐιΐ^ O

UlCOUlOOOCnOOO Pi aioooooiaioi'j p !* rt *«

Eksempel 30 147022 38 S-Brommetyl-9a-fluor-113-hydroxy-163-inetyl-3-oxo-17a-propio- nyloxyandrosta-1,4-dien-17p- tiokarboxylat__

En opløsning af 660 mg (QCII) i 20 ml acetone omrørtes med 972 mg litiumbromid ved stuetemperatur i 5 døgn. Reaktionsblandingen fortyndedes med 150 ml ætylacetat og vaskedes derefter successivt med 10%s natriumtiosulfatopløsning, vand og saltlage, tørredes og inddampedes til 624 mg smudsighvidt skum. Dette krystalliseredes to gange fra acetone/petroleums-æter (smp. 40-60°C) og gav 499 mg farveløse krystaller af den i overskriften angivne S-brommetylester med smp. 186,5-187°C, [a]D = +2° (c = 0,99).

Eksempel 31 S-2'-Fluorætyl-9a-fluor-113-hydroxy-163-metyl-3-oxo-17a-pro- pionyloxyandrosta-1,4-dien-17 β- tiokarboxylat_

En opløsning af 910 mg (XXXV) i 20 ml acetonitril omrørtes med 2,071 g sølv(I)fluorid ved stuetemperatur i mørke.

Efter 6 dage fortyndedes reaktionsblandingen med 150 ml ætylacetat og filtreredes gennem kiselgur. Filtratet fortyndedes med yderligere ætylacetat (150 ml) og vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til et hvidt skum i en mængde på 704 mg. P.l.c. i kloroform/acetone 9:1 gav det mindst polære produkt som 431 mg gult skum; det omkrystalliseredes to gange fra metanol og gav 253 mg af den i overskriften angivne S-2'-fluor-ætylester med smp. 133-134°C, [a]D = +104,5° (c = 0,98).

Eksempel 32 S-Klormetyl-9a-fluor-llB-hydroxy-16-metylen-3-oxo-17a-pro- pionyloxy andr o s t a-1,4 -dien-17 β- tiokarboxylat_~

En suspension af 227 mg (XXXVII) i 2,2 ml propionsyre og 0,7 ml trifluoreddikesyreanhydrid behandledes med en tør kloroformopløsning af toluen-p-sulfonsyre (0,044 ml, c ca.

80 mg/ml) og omrørtes derpå ved stuetemperatur i 6 timer og omrørtes så ved 3°C i 16 1/2 time. Reaktionsblandingen fortyndedes med 75 ml 5%s natriumhydrogenkarbonatopløsning og eks- 147022 39 traheredes med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand og saltlage, tørredes og inddampedes til 254 mg brunt gummi. Gummien underkastedes p.l.c. i kloroform/acetone 19:1 (3 gange). Hovedbåndet, 152 mg, krystalliseredes to gange fra ætanol og gav 30 mg hvide krystaller af det i overskriften angivne S-klormetylester-17a-propionat, forurenet med S-klormetyl-9a-fluor-17a-hydroxy-16-metylen-3-oxo-lip-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17(3-tiokarboxylat hvilket fremgik af nmr-spektroskopi.

Eksempel 33 S-Klormetyl-9a-fluor-113-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propio- nyloxyandrost-4-en-17g-tiokarboxylat_

Katalytisk reduktion af 0,646 af forbindelsen ifølge eksempel 1 med 800 mg tris-(trifenylfosfin)-klorrodium(I) i 100 ml benzen i 21,5 timer gav efter kromatografering på sili-ka i kloroform/acetone 9:1 og to krystallisationer fra acetone den i overskriften angivne klormetyl-tiolester i en mængde på 0,142 g som hvide nåle med smp. 217-225°C, [aJD = +54° (c = 0,83).

Eksempel 34 S-Fluormety1-1Ιβ-hydroxy-16 β-mety1-3-oxo-17a-propionyloxyan- drost-4-en-17ft- tiokarboxylat__ På lignende måde gav katalytisk reduktion af forbindelsen ifølge eksempel 23 med 432 mg af katalysatoren i 60 ml benzen ved 22°C i 24 timer og efter gentagen kromatografering på silika i kloroform et udbytte af den i overskriften angivne A4-3-keton på 0,106 g, smp. 174-177°C, [a]D = +123° (c = 0,55).

Eksempel 35 S-Klormetyl-9a-fluor-113-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyl- oxyandros ta-1,4-dlen-17fi-tiokarboxylat .........

Ca. 0,9 mg S-klormetyl-9i3,lip-epoxy-163-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17f3-karbotioat fra eksempel 16 behandledes med ca. 1 ml hydrogenfluorid-urinstofkomplex og der 147022 40 anrørtes i ialt 24 timer ved stuetemperatur. Blandingen behandledes med natriumhydrogenkarbonat og produktet ekstraheredes to gange med ætylacetat. Ekstrakterne vaskedes to gange med vand, tørredes og inddampedes. Det resulterende produkt påvistes ved t.l.c på silika i tre forskellige opløsningsmiddelsystemer (acetone/petroleumsæter (kp. 40-60°C) 1:2; kloro-form/acetone 9:1; ætylacetat/petroleumsæter (samme) 1:2, to - gange) at indeholde det i overskriften angivne fluorhydrin, idet påvisningen skete ved sammenligning med en autentisk prøve.

Eksempel 36 S-Klormetyl-6 a, 9a-difluor-llø-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandros ta-1,4-dien-17 β-tiokarboxylat_

En opløsning af 29 mg (XLI) i 2 ml metanol holdtes på stuetemperatur i 3 timer. Blandingen inddampedes til tørhed og gav 25 mg af den i overskriften angivne Ιΐβ-alkohol, iden-tificeret ved sammenligning af dets H nmr-spektrum (i deute-riodimetylsulfoxyd) og t.1.c.-egenskaber (silika, acetone/petroleumsæter kp. 40-60°C, 1:3) med de tilsvarende egenskaber hos en autentisk prøve.

De virksomme androstanforbindelser kan med fordel oparbejdes på konventionel måde til præparater der egner sig til lokal anvendelse ved hjælp af et topisk anvendeligt bæremateriale derfor. Med udtrykket topisk eller lokal anvendelse menes i nærværende beskrivelse også indgift ved insufflering og inhalering.

De nævnte præparater til topisk anvendelse på huden kan bruges til behandling af inflammatoriske dermatoser hos mennesker og dyr, fx eksemer, som normalt reagerer på corti-costeroid terapi, og også til i mindre grad behandlelige tilstande såsom psoriasis hos mennesker.

Til intern indgift kan de omhandlede hidtil ukendte forbindelser fx oparbejdes på konventionel måde til oral, paren-teral eller rektal indgift.

Claims (8)

147022

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ll3,17a-dihy-droxy-3-oxo-androst-4-en-17 β-tiokarboxylater med den almene formel COSR1 '5 R° hvor er en fluor-, klor- eller brommetylgruppe eller en 2'-fluorætylgruppe, R2 en gruppe COR^ hvor R6 er en C^_3 alkyl-gruppe og R3 er et hydrogenatom, en a- eller β-metylgruppe~ eller en metylengruppe,eller hvor CR2 og R3 tilsamnen er en 16a, 17a-isopropylidendioxygruppe, og R4 er et hydrogen-, klor-- fluoratom, 5 R et hydrogen- eller fluoratom og symbolet —en enkelteller dobbeltbinding, kendetegnet ved, at man a) forestrer en forbindelse svarende til forbindelsen I, men som indeholder en 173-tiokarboxylgruppe eller en dertil funktionelt ækvivalent gruppe, eller en fri 17a -hydroxygruppe, i hvilket tilfælde R er hydrogen, metyl eller metylen, og hvori alle andre tilstedeværende reaktive grupper om ønsket er i beskyttet tilstand, med et forestringsmiddel svarende til henholdsvis gruppen R eller gruppen R , eller b) omsætter en forbindelse svarende til formel I, men indeholdende en 17β-substituent med formlen -COS(CEL) Y, hvor Y « Π er en udskiftelig substituent og n tallet 1 eller 2, med en forbindelse der tjener til at erstatte gruppen Y med et fluor-, klor- eller bromatom såfremt n er tallet 1 og med et fluoratom såfremt n er tallet 2, eller c) reducerer en forbindelse svarende til formel I, men indeholdende en 11-oxogruppe, til dannelse af den ønskede 11(3-hydroxyandrostan, eller 147022 d) fjerner beskyttelsen fra en forbindelse svarende til formel I, men indeholdende en beskyttet llø-hydroxygruppe, eller 4 e) til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor R er fluor eller klor, omsætter en forbindelse svarende til formel 1. men med en 9,11-epoxygruppe, med hydrogenfluorid eller hydrogenklorid, eller f) underkaster en forbindelse svarende til den almene formel I, hvor ..... angiver en dobbeltbinding, partiel reduktion til fremstilling af en tilsvarende forbindelse hvor . an giver en enkeltbinding.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (a), kendetegnet ved at en forbindelse svarende til formel I, men indeholdende en fri 17B-tiokarboxylgruppe eller en funktionelt ækvivalent gruppe forestres ved omsætning med et dihalogenalkyleringsmiddel med den almene formel R^-Hal, hvor Hal er et udskifteligt halogenatom.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (a), kendetegnet ved at en forbindelse svarende til formel I, men indeholdende en fri 17a-hydroxygruppe, forestres ved omsætning med et an-hydrid eller syreklorid til dannelse af en forbindelse med formel I som defineret i krav 1.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (b), kendetegnet ved at der bruges en forbindelse svarende til formel I, men indeholdende en 170-substituent med formlen -COS(CH„) Y, hvor 2 n Y er et udskifteligt halogenatom.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (c), kendetegnet ved at reduktionen udføres ved hjælp af et alkalimetal- eller jordalkalimetalborhydrid.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (d), kendetegnet ved at der bruges en forbindelse svarende til formel I, men med en 116-tri-C^_g-alkylsilyloxygruppe eller en HB-perfluor-eller -kloralkanoyloxygruppe.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (d) eller krav 6, kendetegnet ved at beskyttelsesfjernelsen sker ved hydrolyse.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (f), kendetegnet ved at den partielle reduktion udføres ved hydrogenering med en palladiumkatalysator.