DE3153379C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Steroide der Androstanreihen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung antiinflammatorisch wirksamer Steroide verwendbar sind.

Antiinflammatorische Steroide sind am typischsten vom Corticoidtyp, das heißt, diese sind Pregnanderivate.

Die GB-Patentschriften 13 84 372, 14 38 940 und 15 14 476 sowie die DE-OS 25 38 595 und 23 36 633 der gleichen Anmelderin beschreiben Ester bestimmter Androstan-17β-carbonsäuren mit antiinflammatorischer Wirksamkeit. Die EP-A 4 741 beschreibt Ester von Androstan-17β-carbothiosäuren, die ebenfalls eine antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Androstanverbindungen, die eine Halogenalkyl-carbothioatgruppe in der 17β-Stellung aufweisen, besonders vorteilhafte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen, wie nachstehend genauer diskutiert wird.

Diese mit Hilfe der vorliegenden Verbindungen herstellbare Androstanverbindungen können dargestellt werden durch die Formel I

worin R¹ eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2′-Fluoräthylgruppe darstellt; R² eine Gruppe COR⁶ bedeutet, worin R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe darstellt, oder OR² und R³ zusammen eine 16α,17α-Isopropylidendioxygruppe bilden; R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der α- oder in der β-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R⁴ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; R⁵ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt. Sie sind Gegenstand der DE-PS 31 05 307.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit auf, insbesondere bei topischer Anwendung wie nach dem McKenzie-Patch-Test beim Menschen festgestellt und gemessen durch die Verringerung des durch Crotonöl induzierten Ödems, wenn die Verbindungen topisch auf die Haut von Mäusen aufgetragen werden.

Bestimmte der Verbindungen zeigen eine gute topische antiinflammatorische Wirksamkeit beim Crotonöl-Ohr-Test, gekoppelt mit einer minimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal-suppresiven Wirkung nach dem topischen Auftrag bei der gleichen Tierspecies. Die Ergebnisse zeigen an, daß derartige Verbindungen wertvoll bei der lokalen Behandlung von Entzündungen beim Menschen und Tier sein können bei minimaler Möglichkeit unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu bewirken.

Verbindungen der Formel I, die wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirksamkeit bevorzugt sind, umfassen folgende Kategorien, nämlich (a) solche, worin R¹ Chlor- oder Fluormethyl ist, (b) solche, worin R² Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Propionyl ist, (c) solche, worin R⁴ Fluor ist, (d) solche, worin R⁵ Fluor ist, (e) die 1,4-Diene und (f) solche 1,4-Diene, worin R⁴ Fluor ist und R³ Wasserstoff, α- oder β-Methyl oder Methylen ist.

Verbindungen der Formel I, mit guter antiinflammatorischer Wirksamkeit gekoppelt mit einer minimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenalin-suppressiven Wirksamkeit beim topischen Auftrag umfassen 1,4-Diene, worin R¹ Chlor- oder Fluormethyl ist, R⁴ und R⁵ Fluor sind und insbesondere solche, worin R³ α-Methyl ist.

Wegen ihrer guten topischen antiinflammatorischen Wirksamkeit und des günstigen Verhältnisses von topischer antiinflammatorischer Wirksamkeit zu unerwünschter systemischer Wirksamkeit besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen:

S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
S-Fluormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropyli­ dendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
S-Fluormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
S-Chlormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat.
Die letztgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt wegen ihres besonders günstigen Verhältnisses und zusätzlich minimalen Hautatrophie.

Die Verbindungen der Formel I können nach mehreren verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

Ein derartiges Verfahren umfaßt die Veresterung einer Androstanverbindung entsprechend der Formel I, die jedoch entweder eine freie 17β-Carbothiosäuregruppe (oder eine funktionell äquivalente Gruppe) oder eine freie 17α-Hydroxygruppe (wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Methylengruppe ist) enthält, wobei jegliche anderen reaktiven Gruppen, die in dem Molekül enthalten sind, gegebenenfalls in geeigneter Weise geschützt sind.

Beispielsweise kann ein Salz der Ausgangs-17β-Carbothiosäure wie ein Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Alkylammonium-, z. B. Triäthylammonium- oder Tetrabutylammoniumsalz umgesetzt werden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Keton, z. B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmäßig bei einer Temperatur von 15 bis 100°C. Das Alkylierungsmittel kann eine geeignete Dihalogenverbindung umfassen z. B. eine, die ein weiteres Halogenatom (vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom) zusätzlich zu dem Halogenatom der gewünschten R¹-Gruppe enthält. Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen, worin R¹ eine Chlormethylgruppe ist, wobei das Alkylierungsmittel vorteilhaft Bromchlormethan ist.

Alternativ können die Ausgangs-16-Wasserstoff-, -Methyl- oder -Methylen-17α-hydroxy-17β-carbothioate entsprechend den Verbindungen der Formel I einer Veresterung der 17α-Hydroxylgruppe unterzogen werden. Dies kann nach üblichen Techniken erfolgen, z. B. durch Reaktion der Ausgangs-17α-Hydroxyverbindung mit einem gemischten Anhydrid der erforderlichen Carbonsäure, das beispielsweise in situ hergestellt werden kann durch Reaktion der Carbonsäure mit einem geeigneten Anhydrid wie Trifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Alternativ kann das gemischte Anhydrid in situ erzeugt werden durch Reaktion eines symmetrischen Anhydrids der erforderlichen Säure mit einer geeigneten weiteren Säure z. B. Trifluoressigsäure.

Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittelmedium wie Benzol, Methylenchlorid oder einem Überschuß der verwendeten Carbonsäure durchgeführt, wobei die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 20-100°C durchgeführt wird.

Alternativ kann die 17α-Hydroxygruppe verestert werden durch Reaktion der 17α-Hydroxyausgangsverbindung mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, z. B. Amberlite IR120, wobei die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 25 bis 100°C durchgeführt wird.

Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Androstanverbindung, die einen 17β-Substituenten der Formel -COS(CH₂)_nY enthält (worin Y einen ersetzbaren Substituenten darstellt und n 1 oder 2 ist) mit einer Verbindung, die dazu dient, die Gruppe Y durch ein Halogenatom zu ersetzen.

So können die Verbindungen der Formel I einer Halogen-Austauschreaktion unterzogen werden, die dazu dient, die Gruppe Y, wenn diese Halogen ist, durch einen unterschiedlichen Halogensubstituenten zu ersetzen. So können die Brommethyl-, Fluormethyl- und Fluoräthyl-17β-carbothioatverbindungen hergestellt werden aus den entsprechenden Jodmethyl- oder Bromäthyl-17β-carbothioatverbindungen unter Verwendung eines Bromidsalzes wie Lithiumbromid, im Falle der Brommethyl-17β-carbothioatverbindungen oder eines geeigneten Fluorids, z. B. Silbermonofluorid oder Silberdifluorid im Falle der Fluormethyl- oder Fluoräthyl-17β-carbothioatverbindungen. Die Ausgangs-Jodmethyl-17β-carbothioatverbindungen können hergestellt werden aus den entsprechenden Chlormethyl-17β-carbothioatverbindungen unter Verwendung von beispielsweise einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammoniumjodid, z. B. Natriumjodid.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, das beispielsweise Aceton, Acetonitril, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Äthanol enthält.

Die vorstehenden Reaktionen können auch durchgeführt werden an Ausgangsmaterialien mit verschiedenen Substituenten oder Gruppierungen, die anschließend in solche Substituenten oder Gruppierungen umgewandelt werden, die in den Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert vorhanden sind.

Die 11β-Hydroxyverbindungen der Formel I können so hergestellt werden durch Reduktion einer entsprechenden 11-Oxoverbindung, z. B. unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-borhydrids, z. B. Natrium- oder Calciumborhydrid, zweckmäßig in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol.

Eine derartige 11-Ketoverbindung kann hergestellt werden durch Oxidation eines entsprechenden 11α-Hydroxysteroids, beispielsweise unter Verwendung eines Chromsäurereagens, wie Jones-Reagens.

Eine 11β-Hydroxyverbindung der Formel I kann auch erhalten werden durch Entfernen der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten Hydroxylgruppe in der 11β-Stellung, beispielsweise einer Tri-C_1-6-alkylsilyloxygruppe, wie der Trimethylsilyloxygruppe oder einer Perfluor- oder -Chloralkanoyloxygruppe, wie der Trifluoracetoxygruppe. Die Entfernung der Schutzgruppe kann bewirkt werden durch Hydrolyse, wobei die Trialkylsilylgruppe bequem entfernt wird durch milde saure oder basische Hydrolyse oder besonders zweckmäßig unter Verwendung von Fluorid, z. B. Fluorwasserstoff oder einem Ammoniumfluorid. Die Perfluor- oder -Chloralkanoylschutzgruppe kann auch entfernt werden durch milde saure oder basische Hydrolyse oder Alkoholyse, jedoch vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wenn R⁴ ein Chloratom ist. Eine derartige geschützte Hydroxylgruppe kann beispielsweise eingeführt werden durch Reaktion eines 11β-Hydroxysteroids mit einem geeigneten Reagens wie einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Perfluor- oder Chlor-alkansäureanhydrid.

Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung mit einer 9,11-Doppelbindung (und keinem Substituenten in der 11-Stellung) mit Reagentien, die dazu dienen, die erforderliche 9α-Halogen-11β-hydroxygruppe einzuführen. Dies kann die ursprüngliche Bildung eines Bromhydrins einbeziehen durch Reaktion mit einem N-Bromamid oder -imid, wie N-Bromsuccinimid, gefolgt von der Bildung des entsprechenden 9β,11β-Epoxids durch Behandeln mit einer Base und Reaktion des Epoxids mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff zur Einführung der erforderlichen Fluorhydrin- bzw. Chlorhydringruppe. Alternativ kann die 9,11-Olefinverbindung umgesetzt werden mit einem N-Chloramid oder -imid zur direkten Einführung der erforderlichen 9α-Chlor-11β-hydroxygruppe.

Die Δ⁴-Verbindungen der Formel I können zweckmäßig hergestellt werden durch partielle Reduktion der entsprechenden Δ^1,4-Verbindung, beispielsweise durch Hydrieren unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat oder durch homogene Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Tris(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Benzol, oder durch Austausch-Hydrieren, unter Verwendung von beispielsweise Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluß. Diese Reduktion kann durchgeführt werden in einem Halogenalkylester, wenn dieser ausreichend stabil in einer derartigen Reaktion ist, oder kann in einer früheren Stufe bewirkt werden.

Die vorstehend erwähnten Verbindungen, die eine freie, -COSH-Gruppe in der 17β-Stellung enthalten, können hergestellt werden beispielsweise durch Aminolyse unter Umlagerung eines geeigneten 17β-Thiocarbamoyloxycarbonylandrostans. Das 17β-Thiocarbamoyloxycarbonylandrostan ist ein gemischtes Anhydrid der entsprechenden 17β-Carbonsäure und einer Thiocarbaminsäure und wird zweckmäßig hergestellt durch Reaktion eines 17β-Carbonsäure-17α-esters oder 16α,17α-Acetonids mit einem Thiocarbamoylhalogenid. Die Thiocarbamoylgruppe ist N,N-disubstituiert und kann so die Formel -COOCSNR^AR^B aufweisen, worin R^A und R^B, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen, z. B. C_1-4-Alkylgruppen sind, oder R^A und R^B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und/oder der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl, z. B. Methylgruppen. Vorzugsweise sind R^A und R^B C_1-4-Alkylsubstituenten, wobei die N,N-Dimethylthiocarbamoylgruppe bevorzugt ist. Das Thiocarbamoylhalogenid ist vorzugsweise das Chlorid. Die Reaktion kann beschleunigt werden durch Zusatz eines Jodidsalzes, z. B. von Natriumjodid.

Das ursprüngliche Androstan-17β-carboxylatsalz kann beispielsweise ein Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetall-, z. B. Calciumsalz oder ein Salz eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, sein.

Die Aminolyse unter Umlagerung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Erwärmen des gemischten Anhydrids auf eine erhöhte Temperatur z. B. in Anwesenheit von Ammoniak, einem primären Amin oder besonders bevorzugt einem sekundären Amin, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin. In den Ausgangs-17β-carbonsäuren sind die 16- und 17α-Stellungen zweckmäßig substituiert durch die -R³- und -OR²-Gruppen, die für das Endprodukt der Formel I gewünscht sind.

17α-Hydroxyandrostanverbindungen in den 16-Methylenreihen, die die gewünschte 17β-Carbothiosäuregruppe wie vorstehend beschrieben tragen, können hergestellt werden aus der entsprechenden 16β-Methyl-16α,17α-epoxy-17β-thiocarbonsäure, durch Bewirken einer Umlagerung unter Verwendung einer starken Säure, z. B. einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure. Diese 16α,17α-Epoxide können hergestellt werden aus den entsprechenden 17β-Carbonsäuren durch Behandeln mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung, gefolgt vom Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, unter Bildung der freien 17β-Carbothiosäure, die wie vorstehend beschrieben, alkyliert werden kann, vorzugsweise in situ, unter Bildung der gewünschten 17β-Carbothioatgruppe.

16α,17α-Isopropylidendioxyverbindungen der Formel I können in gleicher Weise hergestellt werden durch Behandeln einer entsprechenden 17β-Carbonsäure mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung gefolgt durch Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff unter Bildung der freien 17β-Carbothiosäure, die dann wie vorstehend beschrieben, verestert werden kann.

Oniumsalze der 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindungen sind dazu geeignet, eine Carboxylaktivierung zu bewirken. Derartige Reagentien umfassen 2-Halogen-N-alkyl- oder 2-Halogen-N-phenylpyridium oder -pyrimidiniumsalze, die 1 bis 2 weitere Substituenten tragen, ausgewählt aus Phenyl und Niedrig-(z. B. C_1-4)-alkylgruppen, wie Methyl. Die 2-Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Die Salze sind vorzugsweise Sulfonate, z. B. Tosylate; Halogenide, z. B. Jodide; Fluoroborate oder Perfluoralkylsulfonate, wobei ein zweckmäßiges Salz das 2-Fluor-N-methylpyridiniumtosylat oder das 2-Chlor-N-methylbenzothiazolium-trifluormethansulfonat ist.

Die 16α,17α-Epoxy-16β-methyl-17β-carbonsäureverbindungen, die als Ausgangsmaterialien beim vorstehenden Verfahren verwendet werden können, können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. wie in der GB-Patentschrift 15 17 278 beschrieben.

Die Erfindung betrifft Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei den vorstehenden Verfahren der allgemeinen Formel II

worin Ra entweder

• a) eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe -COOCSNR^AR^B, in der R^A und R^B, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, darstellt oder
• b) eine Gruppe der allgemeinen Formel -COSR^1A, worin R^1A ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(CH₂)_nY, worin n für 1 oder 2 steht und Y ein Halogenatom bedeutet, darstellt,

R^b eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder zusammen mit R^c eine Isopropylidendioxygruppe bildet oder für den Fall, daß Ra eine COSR^1A-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe darstellt,
R^c ein Wasserstoffatom, eine α- oder β-Methylgruppe oder eine Methylengruppe bedeutet,
R^d eine α- oder β-Hydroxy-, eine geschützte α- oder β-Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe bedeutet,
R^e ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet oder R^d oder R^e zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in der β-Konfiguration darstellen,
R^f ein Wasserstoffatom- oder ein Fluoratom darstelltund das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
sowie Salze solcher Verbindungen, welche über eine freie Carbothiosäuregruppe verfügen, ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I,

worin R¹ eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2′-Fluoräthylgruppe bedeutet,
R² eine Gruppe COR⁶ ist, worin R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe ist, oder OR² und R³ zusammen eine 16α,17α-Isopropylidendioxygruppe bilden
R³ ein Wasserstoffatom, eine α- oder β-Methylgruppe oder Methylgruppe bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt,R⁵ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.

Wenn R^d eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise eine Trialkylsilyloxygruppe oder eine Perfluor- oder Perchlor-alkanoyloxygruppe sein, wie vorstehend definiert.

17α-Hydroxy-17β-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon können umgewandelt werden in die 17α-Hydroxy-17β-carbothioate der Formel II, worin Ra die Gruppe COSR¹ darstellt, wie in der Formel I definiert, oder in die 17β-Carbothiosäure-17α-ester der Formel II, durch das vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschriebene Verfahren. Die Veresterung der 17α-Hydroxygruppe wird vorzugsweise bewirkt mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z. B. 0°C.

Die 17α-Hydroxy-17β-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon sind so besonders brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Androstan-17β-carbothioate der Formel I; solche, worin R^c ein Wasserstoffatom, eine α- oder β-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, R^e ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, R^d eine Hydroxygruppe in der β-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt, sind dabei bevorzugt. Bevorzugtere Verbindungen und Salze davon umfassen solche Verbindungen, worin R^c eine Methylgruppe in der α- oder β-Konfiguration oder eine Methylengruppe darstellt; R^e ein Fluoratom bedeutet, R^d eine Hydroxygruppe in der β-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol in der 1,2-Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II umfassen so beispielsweise folgende:

9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure;
9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure;
9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16-methylen-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure;
6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure

und die entsprechenden 11-Ketone und Salze davon.

Ein Vorteil der vorstehenden Zwischenprodukte liegt darin, daß sie die direkte Halogenalkylierung ermöglichen unter Bildung von Halogenalkyl-17β-carbothioaten, wenn die entsprechenden Thiole R¹SH nicht verfügbar sind. Die Salze dieser 17α-Hydroxy-17β-carbothiosäuren können beispielsweise Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetall-, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; tertiäre Aminsalze, z. B. Pyridinium- oder Triäthylammoniumsalze; oder quaternäre Ammoniumsalze, z. B. Tetrabutylammoniumsalze sein.

Die 17α-Hydroxy-17β-carbothiosäuren können beispielsweise hergestellt werden durch Reaktion eines reaktiven Derivats einer entsprechenden 17α-Hydroxy-17β-carbonsäure mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrosulfidsalz bzw. Hydrogensulfidsalz davon. Im allgemeinen kann das Kation des Sulfid- oder Hydrosulfidsalzes beispielsweise ein Alkalimetallsalz sein, wie Natrium- oder Kalium-hydrogensulfid. Die vorstehend erwähnten reaktiven Derivate entsprechen Verbindungen der Formel II, worin R^b eine Hydroxylgruppe ist und die Gruppe -COR⁷ in der 17β-Stellung vorliegt, worin R⁷ eine Gruppe der Formel

darstellt, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CH oder N bedeutet, einer oder zwei von X, Y und Z N sind, der heterocyclische Ring gegebenenfalls an mindestens einem Kohlenstoffatom substituiert ist durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe und/oder der heterocyclische Ring zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls einen Benzolring kondensiert an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome trägt.

Die reaktiven Derivate der Formel III werden vorzugsweise hergestellt durch Reaktion entsprechender 17α-Hydroxy-17β-carbonsäuren der Formel II mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der Formel IV

R⁷-W-R⁷ (IV)

worin W die Gruppen CO, CS, SO oder SO₂ darstellt und die Gruppen R⁷, die gleich oder verschieden sein können, die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.

Die Verbindungen der Formel III sind zweckmäßig symmetrisch. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel III verwendet, worin W die Bedeutung von CO, CS oder SO hat. So umfassen beispielsweise besonders brauchbare Verbindungen N,N′-Carbonyldi- (1,2,4-triazol), N,N′-Carbonyldibenzotriazol, N,N′-Carbonyldibenzimidazol, N,N′-Carbonyldi(3,5-dimethylpyrazol), N,N′-Thionyldiimidazol und insbesondere N,N′-Carbonyldiimidazol und N,N′-Thiocarbonyldiimidazol.

Die Herstellung einer 17α-Hydroxy-17β-carbothiosäure mit der Formel II wie vorstehend definiert wird zweckmäßig bewirkt durch Reaktion einer 17α-Hydroxy-17β-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel III, gefolgt von der Reaktion des Zwischenprodukts mit der 17β-COR⁷-Gruppe mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, vorzugsweise in situ, ohne Isolieren des Zwischenprodukts.

Die 17α-Acyloxy-17β-carbothiosäure der Formel II kann in gleicher Weise erhalten werden direkt aus der entsprechenden 17α-Acyloxy-17β-carbonsäure durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel III. Die 17α-Acyloxy-17β-carbonsäuren können hergestellt werden durch Verestern der entsprechenden 17α-Hydroxy-17β-carbonsäuren nach den in der GB-Patentschrift 13 48 372 beschriebenen Methoden.

Die Reaktion mit der Verbindung der Formel III wird zweckmäßig durchgeführt in Anwesenheit eines inerten wasserfreien Lösungsmittels, z. B. eines substituierten Amidlösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, günstigerweise in Abwesenheit von Wasser, vorteilhaft bei oder unter Raumtemperatur, z. B. bei einer Temperatur von -30°C bis +30°C. Die Reaktion wird zweckmäßig bewirkt unter etwa neutralen Bedingungen, vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff. Die gleichen Lösungsmittel und Bedingungen können ebenfalls auf die folgende Reaktion mit H₂S oder einem Salz davon angewendet werden. Die heterocyclische Verbindung, z. B. Imidazol oder 1,2,4-Triazol, die als Nebenprodukt gebildet wird, kann beispielsweise leicht durch Extrahieren mit Wasser entfernt werden.

Die vorstehenden Reaktionen können auch an Verbindungen durchgeführt werden, die verschiedene Substituenten oder Gruppierungen aufweisen, die anschließend wie vorstehend beschrieben in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.

Die bei dem vorstehenden Verfahren verwendeten Androstan-17β-carbonsäure-Ausgangsmaterialien können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Oxidation eines entsprechenden 21-Hydroxy-20-ketopregnans, beispielsweise mit Perjodsäure, in einem Lösungsmittelmedium und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann Natriumwismuthat angewendet werden zur Bewirkung der gewünschten oxidativen Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms einer 17α-Acyloxypregnanverbindung. Es ist ersichtlich, daß, falls die Ausgangspregnanverbindung jegliche Substituenten enthalten sollte, die empfindlich gegen die vorstehend gewünschte Oxidation sind, derartige Gruppierungen in zweckmäßiger Weise geschützt sein sollten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Schmelzpunkte wurden in °C auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur an Lösungen in Dioxan bestimmt.

Die Dünnschichtchromatographie (T.l.c.), die präparative Schichtchromatographie (p.l.c.) und die hochleistungsfähige Flüssigkeitschromatographie (h.p.l.c.) wurden über Siliziumdioxid durchgeführt.

Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.

Herstellung A 11β-Hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β- carbonsäure (A)

Eine Lösung von 13,5 g 11β,17α-Dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure und 18 ml Triäthylamin uin 500 ml Methylenchlorid wurde auf 4°C gekühlt und anschließend portionsweise während 15 min mit 14,2 ml Propionylchlorid behandelt. Es wurde weiter bei 4°C während einer Gesamtzeit von 1 h gerührt und das Gemisch wurde nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Aceton gelöst und 14,3 ml Diäthylamin wurde unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h bei 20°C wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern auf pH 1 mit 2 N Chlorwasserstoffsäure wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Das feste Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet unter Bildung von 13,309 g der Titel-17α-Propionatcarbonsäure in Form von Kristallen [α]_D+2° (c 1,10). Eine Portion von 389 mg wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert unter Bildung einer analytischen Probe von 256 mg vom Fp. 244-245°C (Zers.)
[α]_D+3° (c 0,83).

Herstellung B 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy­ androsta-1,4-dien-17β-carbonsäure (B)

Eine Lösung von 2,113 g 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α- methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure und 2,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde gerührt und bei etwa 0°C mit 1,85 ml Propionylchlorid behandelt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit 50 ml weiterem Lösungsmittel verdünnt und nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu einem lederfarbenen Feststoff verdampft. Dieser wurde in 50 ml Aceton gelöst und 2,5 ml Dimethylamin wurden zugesetzt. Nach 1 h bei 22°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das verbleibende gummiartige Produkt wurde in 30 ml Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit 2 N Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 fiel ein Feststoff aus, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde unter Bildung von 2,230 g des Titel-Carbonsäure-17α-propionats vom Fp. 220-225°C
[α]_D+4° (c 0,70).

Herstellung C 6α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbon­ säure (C)

Eine Lösung von 4,987 g 6α-Fluorprednisolon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 10,0 g Perjodsäure in 24 ml Wasser bei 22°C gerührt. Nach 50 min wurde das Tetrahydrofuran verdampft und die wäßrige Suspension wurde filtriert. Das feste Produkt wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,80 g eines weißen Feststoffs. Ein Anteil von 271 mg wurde aus Methanol kristallisiert unter Bildung von 171 mg der Titel-Säure von weißen Nadeln vom Fp. 241-248°C
[α]_D+54° (c 0,825).

Herstellung D 6α-Fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17β-carbonsäure (D)

Eine Lösung von 4,491 g C und 4,46 ml Triäthylamin in 160 ml trockenem Methylenchlorid von -5°C wurde gerührt und tropfenweise mit 2,80 ml (2,96 g) Propionylchlorid in etwa 5 ml trockenem Methylenchlorid während 5 min bei unter 0°C behandelt. Nach weiteren 20 min unter 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit 160 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 5,701 g eines weißen Feststoffs verdampft. Dieser wurde mit 4,60 ml (3,24 g) Diäthylamin in 30 ml Aceton unter Bildung einer klaren gelben Lösung gerührt. Nach 30 min wurde die Lösung konzentriert, 150 ml Wasser wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit zweimal 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Verwendung von 50 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 unter Rühren angesäuert und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurde vereint, mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5,891 g eines weißen Schaums. Ein Teil von 304 mg des Schaums wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 144 mg des Titel-17α-Propionats in Form von kleinen Plättchen vom Fp. 224-227°C
[α]_D+3° (c 0,861).

Herstellung E 16α,17α-Epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (E)

Ein Gemisch von 377 mg 16α,17α-Epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β- methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure und 340 mg 2-Fluor-1-methylpyridiniumtosylat in 7 ml trockenem Methylenchlorid wurde gerührt, in Eis gekühlt und 1 min mit 0,42 ml Triäthylamin behandelt. Nach 1 h wurde Schwefelwasserstoff durch das Gemisch während 30 min geleitet unter Bildung einer gelben Lösung. T.l.c. (Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30 : 8 : 1) zeigte, daß sich ein weniger polares Hauptprodukt gebildet hatte. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur während 1 h wurde das Gemisch mit 30 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat (dreimal 20 ml) extrahiert. Das saure Produkt wurde aus der organischen Phase mit 5% Natriumcarbonat extrahiert, die wäßrigen Extrakte wurden vereint, mit 6 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten sauren Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung nach dem Filtrieren von 274 mg fast weißer Kristalle voraussichtlich weitgehend der instabilen 16α,17α-Epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbonthiosäure (keine Ausgangs-Oxysäure war vorhanden) wie durch das t.l.c. bewertet (Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30 : 8 : 1, R_f etwa 0,7).

Herstellung F S-Chlormethyl-16α,17α-epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (F) Methode A

Eine Suspension von 753 mg 16α,17α-Epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure und 680 mg 2-Fluor-1-methylpyridiniumtosylat in 7 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0°C mit 1,39 ml Triäthylamin behandelt und anschließend 1 h bei 0°C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschließend durch das Gemisch während 15 min geleitet und schließlich wurde die resultierende Lösung eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. 0,26 ml Bromchlormethan wurden anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 818 mg eines blaß-gelben Feststoffs verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c in Chloroform-Aceton (9 : 1) (zwei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (515 mg) wurde aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 447 mg weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesterepoxids vom Fp. 246-251°C
[α]_D+131° (c 0,67).

Methode B

Eine Suspension von 376 mg 16α,17α-Epoxy-9α-fluor-11β- hydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure und 400 mg 2-Chlor-N-methylbenzothiazoliumtrifluormethansulfonat in Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0°C mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Die resultierende Lösung wurde 1,25 h bei 0°C gerührt und anschließend wurde Schwefelwasserstoff während 10 min durch das Gemisch geleitet. Nach einer weiteren Stunde bei 0°C wurden 0,13 ml Bromchlormethan zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zwei weitere Anteile von Bromchlormethan (0,13 ml) wurden anschließend nach weiteren 1,5 h und 1,8 h zugesetzt. 15 min nach der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem roten kristallinen Feststoff verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (19 : 1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die polarere Bande ergab einen blaß-rosa Feststoff von 134 mg des Titel-S-Chlormethylesters, identisch mit einer authentischen Probe im t.l.c.

Herstellung G 9α-Fluor-17α-hydroxy-16β-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien- 17β-carbonsäure (G)

Eine gerührte Suspension von 4,842 g 9α-Fluor-17,21-dihydroxy- 16β-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion in 50 ml Tetrahydrofuran wurde in Eis gekühlt und tropfenweise während 5 min mit einer Lösung von 4,255 g Perjodsäure in 15 ml Wasser versetzt. Die Reaktion wurde bei 22°C während 2,25 h gerührt, wobei sich der größte Teil der Suspension gelöst hatte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter periodischer Zugabe von Wasser, um das ursprüngliche Volumen aufrechtzuerhalten. Die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der Luft und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 4,55 g der Titel-Carbonsäure als cremefarbene Prismen vom Fp. 270-272°C (Zers.)
[α]_D+136° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).

Herstellung H 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β- carbonsäure (H)

Eine Suspension von 10 g 9α-Fluorprednisolon in 55 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde gerührt und mit einer Lösung von 9,0 g Perjodsäure in 90 ml Wasser behandelt und das Gemisch wurde 2 h bei 22°C gerührt. Es wurde anschließend in etwa 400 ml geeistes Wasser gegossen und nach dem Rühren während 15 min wurde das feste Produkt gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 9,42 g der Titelverbindung als Feststoff. Ein Anteil davon, umkristallisiert aus Äthanol, wie einen Fp. von 289-293°C auf [α]_D+66° (c 0,73, Methanol).

Beispiel 1 9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (I)

Eine Lösung von 5,00 g 9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure, solvatisiert mit Äthylacetat (1/2 mol) und 5,3 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und mit 5,071 g Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt. Nach 24 h wurden weitere 5,320 g Reagens zugesetzt. Nach 47 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9,043 g eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst, anschließend gerührt und unter Rückfluß unter Stickstoff während 5,75 h gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 250 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt. Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert, anschließend wurde die sauren Produkte in 5% Natriumcarbonatlösung rückextrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,440 g eines lederfarbenen Feststoffs verdampft. Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,980 g blaß-lederfarbenen Kristallen der Titel-17β-Carbothiosäure vom Fp. 172-173°C.

Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als weiße Kristalle vom Fp. 177-179°C,
[α]_D+110° (c 1,05).

Beispiel 2 S-Chlormethyl-9α-fluor-16β-methyl-3,11-dioxo-17α-propionyloxy­ androsta-1,4-dien-17β-carbothioat (II)

1,5 ml 8 N-Jones-Reagens wurden tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 998 mg S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β- methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4- dien-17β-carbothioat (vgl. Beispiel 1 der DE-PS 31 05 307) in 2 ml Aceton und 2 ml Dimethylformamid gefügt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch langsam mit 100 ml Wasser unter Rühren verdünnt und die resultierende Suspension wurde 1 h gekühlt. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 877 mg eines cremefarbenen Feststoffs. P.l.c. in Chloroform-Aceton (10 : 1) ergab 755 g eines weißen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde unter Bildung von 523 mg weißen Nadeln des Titel-11-Ketons vom Fp. 204-205°C
[α]_D+94° (c 1,04).

Beispiel 3 17β-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α-methyl-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-3-on (III)

Eine Lösung von 0,434 g 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 8 ml Methylenchlorid wurde nacheinander mit 0,14 ml Triäthylamin, 0,248 g Dimethylthiocarbamoylchlorid und 0,149 g Natriumjodid behandelt und das Gemisch wurde 6 h unter Stickstoff bei 20°C gerührt. 30 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und das Gesamtvolumen wurde im Vakuum auf die Hälfte reduziert. Weitere 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die Lösung wurde mit Wasser, 2 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wenn das Produkt kristallisierte (0,329 g). Dieses wurde aus Aceton (zweimal) umkristallisiert unter Bildung des Titel-Anhydrids in Form von weißen Nadeln vom Fp. 191-193°C
[α]_D+82° (c 0,57).

Beispiel 4 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (IV)

Eine gerührte Suspension von 2,467 g III in 25 ml Diäthylamin wurde unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Reaktion in 300 ml geeiste 3 N Chlorwasserstoffsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wäßrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, anschließend mit Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 1,309 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Nadeln vom Fp. 141-143°C
[α]_D+30° (c 0,51).

Beispiel 5 17β-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α,17α-isopropylidendioxyandrosta-1,4-dien-3-on (V)

Eine Lösung von 1,000 g 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropyli­ dendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid und 0,33 ml Triäthylamin wurde unter Stickstoff mit 588 mg N,N′-Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 68 h wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2,10 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,123 g eines blaß-gelben kristallinen Feststoffs. P.l.c. eines Anteils von 200 mg in Chloroform-Aceton (9 : 1) ergab einen fast weißen Feststoff von 161 mg, der aus Äthylacetat in Form von 131 mg weißer Nadeln des Titel-gemischten-Anhydrids kristallisierte, Fp. 279-281°C
[α]_D+174° (c 0,61, Dimethylsulfoxid).

Beispiel 6 17β-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxyandrosta-1,4-dien-3-on (VI)

Eine Lösung von 4,354 g 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α- isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 150 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,4 ml Triäthylamin wurde mit 2,519 g N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt und die Reaktion wurde unter Stickstoff 80 min bei 22°C gerührt. 500 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösung wurde konzentriert. Beim Kühlen trat eine Kristallisation auf und der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 3,562 g des Titel-Anhydrids als blaß-gelbe Prismen vom Fp. 283-287°C (Zers.)
[α]_D+156° (c 0,84, Dimethylsulfoxid).

Beispiel 7 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxo­ androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (VII)

Eine Suspension von 3,455 g VI in 200 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß unter Stickstoff während 6 h erwärmt. Die ursprüngliche Suspension löste sich rasch jedoch bildete sich nach 30 min eine braune Suspension und verblieb unverändert. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in 1,0 l Wasser gegossen, mit 210 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert und die wäßrigen Extrakte wurden vereint. Die vereinten Extrakte wurden mit 6 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,31 g eines blaß-grauen Feststoffs. Ein Teil des Produkts von 0,408 g wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,149 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 191-199°C
[α]_D+124° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).

Beispiele 8-19 (Verbindungen VIII-XIX)

Nach der allgemeinen Arbeitsweise wie bei Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung als Ausgangsmaterial von der 17β-Carbonsäure entsprechend dem gewünschten 17β-Carbothioat wurden folgende Verbindungen hergestellt (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben):

VIII. 17α-Acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 178,5-179°C;
[α]_D +98° (c 1,02).
IX. 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3- oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 175-176°C;
[α]_D +107° (c 0,96).
X. 9α-Fluor-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-16β-methyl- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 177-179°C;
[α]_D +119° (c 0,90).
XI. 11β-Hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4- dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 134-138°C;
[α]_D +67° (c 0,66).
XII. 11β-Hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 159-163°C;
[α]_D +113° (c 0,78).
XIII. 9α-Chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 167-171°C;
[α]_D +128° (c 0,99).
XIV. 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 141-143°C;
[α]_D +30° (c 0,51).
XV. 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 136-139°C;
[α]_D -30° (c 0,56).
XVI. 9α-Fluor-11β-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 236-239°C;
[α]_D -71° (c 0,99).
XVII. 11β-Hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-4-en-17β- carbothiosäure vom Fp. 176-177°C;
[α]_D +101° (c 0,96).
XVIII. 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropyliden-dioxy-3- oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 274-304°C;
(Zers.), [α]_D +121° (c 0,51, Dimethylsulfoxid).
XIX. 6α-Fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 189-193°C;
[α]_D +72° (c 0,74).

Tabelle I

Bildung der gemischten Anhydride

Tabelle I (Fortsetzung)

Behandlung der gemischten Anhydrid-Zwischenprodukte mit Diäthylamin

Beispiel 20 9α-Chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure und 9β,11β-Epoxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4- dien-17β-carbothiosäure (XX)

Eine von 5,586 g 17β-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl- 9α-chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-3-on in 16 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß unter Stickstoff während 5 h 40 min gehalten. Die Reaktion wurde in 450 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 10 angesäuert und mit dreimal 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschließend mit viermal 50 ml wäßriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,834 g eines farblosen Schaumes.

Zwei Kristallisationen des Gemisches aus Äthylacetat ergaben 0,527 g 9α-Chlor-11β-hydroxyx-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure in Form von weißen Prismen vom Fp. 167-171°C;
[α]_D +128° (c 0,99).

Die Mutterlaugen der Kristallisationen enthielten eine weitere Menge der vorstehenden 9α-Chlor-11β-hydroxycarbothiosäure zusammen mit 9β,11β-Epoxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure.

Beispiel 21 S-Jodmethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (XXI)

Eine Lösung von 500 mg S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (vgl. Beispiel 1 der DE-PS 31 05 307) und 1,874 g Natriumjodid in 15 ml Aceton wurde unter Rückfluß 6,5 h gerührt und erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden anschließend zugesetzt, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 10% Natriumthiosulfatlösung, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 525 mg eines fast weißen Schaumes. P.l.c. in Chloroform-Aceton (6 : 1) ergab 478 mg eines fast weißen Schaumes, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde, ohne Erwärmen über Raumtemperatur, unter Bildung von 241 mg farbloser Kristalle des Titel-S-Jodmethylesters vom Fp. 196-197°C;
[α]_D -32° (c 1,01).

Beispiele 22-33 (Verbindungen XXII-XXXIII)

Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 21 beschrieben, jedoch unter Verwendung des S-Chlormethyl- 17β-carbothioats entsprechend dem gewünschten Produkt als Ausgangsmaterial (die Verfahrensdetails sind in der Tabelle II nachstehend aufgeführt) wurden folgende Verbindungen hergestellt. Die Ausgangsmaterialien wurden wie in der DE-PS 31 05 307 beschrieben hergestellt.

XXII. S-Jodmethyl-17α-acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β- methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 204-205°C;
[α]_D -29° (c 0,98).
XXIII. S-Jodmethyl-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothioat;
[α]_D +26° (c 0,47).
XXIV. S-Jodmethyl-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
[α]_D +5° (c 0,74).
XXV. S-Jodmethyl-9α-chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-3- oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
[α]_D +7° (c 0,36).
XXVI. S-Jodmethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
[α]_D +85° (c 0,55).
XXVII. S-Jodmethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl- 3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat.
XXVIII. S-Jodmethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16-methylen-3- oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 191-199°C;
[α]_D -31° (c 0,99).
XXIX. S-Jodmethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 175-178°C;
[α]_D +4° (c 0,50).
XXX. S-Jodmethyl-6α-fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 195-197°C;
[α]_D +18° (c 0,64).
XXXI. S-Jodmethyl-17α-acetoxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 241-243°C;
[α]_D +78° (c 0,78).
XXXII. S-Jodmethyl-17α-butyryloxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 210-212°C;
[α]_D +89° (c 0,90).
XXXIII. S-Jodmethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 261-270°C (Zers.);
[α]_D +97° (c 0,48, Dimethylsulfoxid).

Tabelle II

Halogenaustausch an S-Halogenalkyl-17α-acyloxyandrosta-17β-carbothioaten

Beispiel 34 S-Jodmethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-iso­ propylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (XXXIV)

Eine Lösung von 0,795 g S-Chlormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-iso­ propylidendioxy-3-oxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (vgl. Beispiel 4 der DE-PS 31 05 307) in 50 ml Aceton wurde unter Rückfluß mit 2,969 g Natriumjodid während 5,5 h erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, Natriummetabisulfitlösung gewaschen, anschließend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,893 g eines fast weißen Feststoffes. Ein Teil von 0,205 g davon wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,105 g des Titel-S-Jodmethylthioesters in Form von weißen Prismen vom Fp. 260-262°C (Zers.);
[α]_D +81° (c 0,6, Dimethylsulfoxid).

Beispiel 35 S-2′-Bromäthyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (XXXV)

0,5 g I wurden wie für den S-Chlormethylester (vgl. Beispiel 2, Methode A, der DE-PS 31 05 307) behandelt, jedoch unter Verwendung von 1,2-Dibromäthan unter Bildung von 0,409 g farbloser Kristalle des Titel-S-2′-Bromäthylesters vom Fp. 174-175°C;
[α]_D +120° (c 1,04).

Beispiel 36 S-Chlormethyl-9α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (XXXVI)

Eine Lösung von 400 mg F in 17 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5,5 h wurde das Reaktionsgemisch nahezu zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 466 mg eines gelblich-grünen Schaumes verdampft. Der Schaum wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (9 : 1) (drei Durchläufe) unterzogen. Ein Anteil von 80 mg der Hauptbande (315 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 48 mg weißer Kristalle des Titel-16-Methylen-17α-alkohols vom Fp. 242-243°C;
[α]_D +36° (c 0,50).

Beispiel 37 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (XXXVII)

Eine gerührte Lösung von 0,502 g 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy- 16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei -5°C unter Stickstoff gekühlt und mit 0,435 g N,N′-Carbonyldiimidazol behandelt, und die Reaktion wurde 18 h bei -5°C gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 20 min eingeblasen, und die Lösung wurde weitere 4 h gerührt und konnte sich allmählich auf 22°C erwärmen. Die Reaktion wurde in Äthylacetat gegossen, und die resultierende Lösung wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschließend mit 2N Natriumcarbonatlösung (dreimal 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 60 ml Äthylacetat gewaschen und anschließend mit weiteren 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1,0 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Feststoffes, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde, unter Bildung von 0,315 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 198-201°C (Zers.);
[α]_D +189° (c 0,71).

Beispiel 38 9α-Fluor-17α-hydroxy-16β-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien- 17β-carbothiosäure (XXXVIII)

Eine gerührte Lösung von 5,587 g G in 150 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 20°C unter Stickstoff mit 4,847 g N,N′-Carbonyldiimidazol behandelt, und die Reaktion wurde 4 h bei 20°C gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 10 min eingeblasen, und die Lösung wurde eine weitee Stunde gerührt. Die Lösung wurde in 300 ml Eis und 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure gegossen unter Bildung einer lederfarbenen Ausfällung. Diese wurde abfiltriert, über Nacht getrocknet (6,268 g) und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 3,761 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Prismen vom Fp. 215-218°C;
[α]_D +143° (c 0,88, Dimethylformamid).

Beispiel 39 9α-Fluor-17α-hydroxy-16β-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (XXXIX)

Eine gerührte Lösung von 1,059 g G in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 20°C unter Stickstoff mit 1,368 g N,N′-Thiocarbonyldiimidazol behandelt, und die Reaktion wurde 4 h bei 20°C gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min geblasen, und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt, und die organische Phase wurde mit 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und zweimal 100 ml Wasser gewaschen und wurde mit zweimal 75 ml 2N Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, anschließend mit 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,559 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 212-219°C;
[α]_D +145° (c 0,81, Dimethylformamid).

Beispiel 40 S-Chlormethyl-9α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (XL)

Eine gerührte Lösung von 0,160 g XXXVII und 0,040 g Natriumhydrogencarbonat in 6 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,1 ml Bromchlormethan behandelt, und es wurde eine weitere Stunde bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, und die Lösung wurde nacheinander mit 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 2N Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,193 g des Titel-S-Chlormethylthiolesters in Form von weißen Platten, solvatisiert mit Äthylacetat (1 Mol) vom Fp. 126-130°C;
[α]_D +147,5° (c 0,64).

Beispiel 41 9α-Fluor-16β-methyl-3,11-dioxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (XLI)

Eine gerührte Lösung von 0,485 g XXXVIII und 0,57 ml Triäthylamin in Methylenchlorid wurde in Eis-Salz gekühlt, mit 0,43 ml Propionylchlorid behandelt, und die Reaktion wurde 1,5 h bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 75 ml Äthylacetat und 75 ml 2N Natriumcarbonatlösung aufgeteilt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit weiterer 2N Natriumcarbonatlösung, Wasser, 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,562 g eines gelben kristallinen Feststoffes. Dieser wurde in 10 ml Aceton gelöst, 1,0 ml Diäthylamin wurden zugesetzt, und die Reaktion wurde 1,25 h bei 22°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 30 ml Äthylacetat und 30 ml 2N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit zweimal 30 ml 2N Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 60 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Feststoffes, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,290 g des Titel-Esters vom Fp. 173-180°C;
[α]_D +148° (c 1,03).

Beispiel 42 S-Chlormethyl-9α-fluor-17α-hydroxy-16β-methyl-3,11-dioxo­ androsta-1,4-dien-17β-carbothioat (XLII)

Eine Lösung von 5,006 g XXXVIII und 1,612 g Natriumbicarbonat in 50 ml N,N-Dimethylacetamid wurde mit 1,24 ml Bromchlormethan behandelt, und die Reaktion wurde 3,3 h bei 22°C gerührt. Die Lösung wurde mit 70 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumetabisulfitlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 3,638 g eines cremefarbenen Feststoffes. Die analytische Probe erhielt man nach präparativer t.l.c. (Siliziumdioxidgel, entwickelt mit Chloroform : Aceton =9,1) und kristallisierte aus Äthylacetat in Form von 0,262 g farbloser Prismen des Titel-Esters vom Fp. 223-228°C;
[α]_D +251° (c 1,2).

Beispiel 43 9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (XLIII)

Eine gerührte Lösung von 0,511 g XLVII in 20 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,6 ml Triäthylamin wurde auf 2°C gekühlt und mit 0,45 ml Propionylchlorid behandelt, und die Reaktion wurde 2,5 h bei 2°C gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Äthylacetat und Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser, 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,634 g eines farblosen Feststoffes. Dieser wurde in 30 ml Aceton gelöst, 1,5 ml Diäthylamin wurden zugesetzt, und die klare Lösung wurde 55 min bei 22°C gerührt. Die Reaktion wurde mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschließend mit 5% Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 0,522 g eines farblosen Schaumes, der aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung des Titel-Esters in Form von 0,307 g farbloser Prismen vom Fp. 174-179°C;
[α]_D +107° (c 1,0).

Beispiel 44 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4- dien-17β-carbothiosäure (XLIV)

Eine Lösung von 0,218 g 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16-methylen- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 22°C unter Stickstoff mit 0,254 g N,N′-Carbonyldiimidazol behandelt, und die Reaktion wurde 4 h bei 22°C gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min eingeblasen, und das Gemisch, das nunmehr blaßgrün war, wurde 1 h bei 22°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt, und die Lösung wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,222 g eines gelben Schaumes, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,078 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Prismen, die sich bei etwa 250°C ohne zu schmelzen zersetzten;
[α]_D +117° (c 0,32).

Beispiel 45 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbo­ thiosäure (XLV)

Eine Lösung von 4,5 g 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbonsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 4,04 g N,N′-Carbonyldiimidazol 4 h bei 22°C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschließend durch die Lösung während 30 min geblasen und anschließend weitere 15 min belassen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von 250 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und etwa 100 g Eis gegossen, und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,56 g eines weißen Feststoffes. Ein Anteil von 120 mg wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der Titel-Thiosäure in Form von 70 mg farbloser Kristalle vom Fp. 222-225°C;
[α]_D +116° (c 0,57).

Beispiel 46 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosöäure (XLVI)

Eine Lösung von 12,0 g 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α- methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 250 ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt und mit 9,94 g N,N′-Carbonyldiimidazol unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Nach 4 h wurde Schwefelwasserstoff durch die Lösung während 0,5 h geleitet, und das Gemisch wurde weitere 0,5 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml 2N Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 250 g Eis enthielt. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung der Titel- Thiosäure in Form von 11,47 g eines weißen Feststoffes vom Fp. 230-232°C;
[α]_D +94° (c 0,91).

Beispiel 47 17α-Acetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (XLVII)

Eine Lösung von 1,625 g XLVI und 2,0 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde bei etwa 0°C gerührt und tropfenweise mit 1,275 ml Acetylchlorid behandelt und bei dieser Temperatur 1,25 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2N Natriumcarbonat, Wasser, 50 ml 2N Chlorwassertoffsäure, dreimal 50 ml Wasser, 50 ml Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu 1,91 g eines weißen Feststoffes verdampft. Dieser wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit 4 ml Diäthylamin während 45 min bei 27°C gerührt. Das Gemisch wurde auf etwa 25 ml konzentriert und in 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 100 g Eis enthielt. Nach dem Rühren wurde die erhaltene Ausfällung gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,685 g eines Feststoffes. Ein Teil von 400 mg wurde aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 280 mg des Titel-17α-Acetats vom Fp. 175-177°C.

Beispiel 48 17α-Butyryloxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo­ androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (XLVIII)

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 47 beschriebenen wurden 2,0 g XLVI mit 1,5 ml Butyrylchlorid anstelle des Acetylchlorids umgewandelt in 2,08 g des Titel-17α-Butyrats. Ein Teil, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wies einen Fp. von 155-157°C auf.

Beispiel 49 9α-Fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17β-carbothiosäure (XLIX)

Unter der Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 47 beschrieben, wurden 3,8 g XLV unter Verwendung von 3,9 ml Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid und nach Aminolyse des Zwischenproduktes mit 10,35 ml Diäthylamin in 4,17 g des Titel-17α-Propionats umgewandelt. Ein Anteil von 350 mg, umkristallisiert aus Äthylacetat, ergab 165 mg farblose Nadeln vom Fp. 135-138°C;
[α]_D +72° (c 0,92).

Beispiel 50 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy­ androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (L)

Eine Lösung von 5,0 g XLVI und 6,15 ml Triäthylamin in 140 ml Methylenchlorid wurde mit Eis-Salz gekühlt und tropfenweise mit 4,74 ml Propionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,75 h bei etwa 0°C gerührt und anschließend nacheinander mit 2N Natriumcarbonat, Wasser, 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt unter Bildung von 6,35 g eines weißen Feststoffes. Dieser wurde erneut in 120 ml Aceton und 12,5 ml Diäthylamin gelöst, und nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Volumen auf etwa 75 ml verringert. Die Lösung wurde in 200 ml 2N Chlorwasserstoffsäure, die etwa 300 g Eis enthielt, gegossen, und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 5,17 g eines weißen Feststoffes vom Fp. 152-155°C. Durch Umkristallisieren eines Anteils von 400 mg aus Äthylacetat erhielt man 290 mg des analytisch reinen Titel-Thiosäure-17α-propionats als farblose Kristalle vom Fp. 161-164°C;
[α]_D -27° (c 0,95);
dessen Infrarotspektrum im festen Zustand (in Nujol) eine unterschiedliche kristalline Form von der in Beispiel 15 erhaltenen zeigte.

Beispiel 51 S-Chlormethyl-9α-fluor-16β-methyl-3,11-dioxo-17α-propionyloxy­ androsta-1,4-dien-17β-carbothioat (LI)

Eine Lösung von 409 mg XLII in 5 ml Propionsäure, 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid und Toluol-p-sulfonsäure (0,1 ml trockene Chloroformlösung, 80 mg/ml) wurde bei 22°C während 2,75 Tagen gerührt. Das nicht saure Produkt wurde durch Extrahieren mit Äthylacetat isoliert, nachdem es in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen worden war. Das rohe Material wurde an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (14 : 1) chromatografiert und aus Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80°C) kristallisiert unter Bildung des Titel-17α-Propionats als farblose Kristalle vom Fp. 205-206°C;
[α]_D +95° (c 1,15).

Beispiel 52 S-Chlormethyl-9α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbothioat (LII)

Eine Suspension von 102 mg XLII in 2,5 ml Äthanol wurde mit 10 mg Natriumborhydrid bei 22°C während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Aceton behandelt und anschließend nahezu zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst, mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das organische Lösungsmittel entfernt unter Bildung des Titel-11β-Alkohols in Form von 103 mg eines farblosen Schaumes, dessen einzige Hauptkomponente äquipolar mit einer authentischen Probe durch t.l.c.-Vergleich war (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 9 : 1).

Beispiel 53 9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (LIII) Methode A

Eine Lösung von 603 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9α-Fluor- 11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17β-carbonsäure und 0,997 mg N,N′-Carbonyl-di(1,2,4-triazol) in 45 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 18,5 h bei etwas 22°C gerührt. 15 ml einer Lösung, hergestellt aus 305 mg Natriumhydrid in Dimethylformamid durch Sättigen mit Schwefelwasserstoff wurden zugesetzt, und es wurde bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml 2N Chlorwasserstoffsäure gegossen, und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung rückextrahiert: Die alkalischen Extrakte wurden mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Salzlösung wurden die organischen Extrakte getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Die Titel-Thiosäure schied sich in Form von 101 mg cremefarbener Kristalle ab, deren einzige Hauptkomponente durch Vergleich mit einer authentischen Probe im ¹H NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform- Aceton, 4 : 1) identifiziert wurde.

Methode B

Eine Lösung von 701 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9α- Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbonsäure und 473 mg N,N′-Carbonyldiimidazol in 26 mg trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 19,5 h bei etwa 22°C gerührt und anschließend mit 10 ml einer Lösung von Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, 233 mg) in 10 ml Dimethylformamid, gesättigt mit Schwefelwasserstoff, behandelt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur 5,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu 186 mg eines Schaumes verdampft. Die Titel-Thiosäure zeigte sich als Hauptkomponente in dem Produkt durch ¹H NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4 : 1, und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30 : 8 : 1) im Verghleich mit einer authentischen Probe.

Methode C

Bei einer fast identischen Reaktion zu der in der Methode A beschriebenen wurde die Carbonsäure mit 1,587 g 1,1′-Carbonyldibenzotriazol anstelle von N,N′-Carbonyl-di(1,2,4-triazol) bei Raumtemperatur während 6 h behandelt. Nach dem Zusatz der Lösung, erhalten aus Schwefelwasserstoff und Natriumhydrid in Dimethylformamid, wurde die Reaktion 41,5 h weitergeführt. Das rohe Produkt erhielt man als einen Schaum; t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4 : 1, und Chloroform- Aceton-Essigsäure, 30 : 8 : 1) zeigte, daß die Titel-Thiosäure als Hauptkomponente vorhanden war, wobei man sich eines Vergleichs mit einer authentischen Probe bediente.

Beispiel 54 S-Chlormethyl-6α,9α-difluor-16α- methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-11β-trifluoracetoxyandrosta-1,4- dien-17β-carbothioat (LIV)

Eine Lösung von 100 mg S-Chlormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α- methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4- dien-17β-carbothioat (vgl. Beispiel 5 der DE-PS 31 05 307) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,1 ml Pyridin wurde mit 0,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, und das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 116 mg des homogenen Titel-Trifluoracetats entsprechend ¹H NMR-Spektroskopie (Singulett bei 8,59 τ, 19-Protonen in Deuterochloroform) und t.l.c. an Siliziumdioxid (Aceton-Petroläther, Kp. 40- 60°C, 1 : 3). Eine analytische Probe aus Äther-Pentan zeigte Fp. 158-162°C;
[α]_D +56° (c 0,23).

Claims (26)

1. Androstan-carbothiosäuren der allgemeinen Formel II worin Ra entweder

• a) eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe -COOCSNR^AR^B, in der R^A und R^B, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, darstellt oder
• b) eine Gruppe der allgemeinen Formel -COSR^1A, worin R^1A ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(CH₂)_nY, worin n für 1 oder 2 steht und Y ein Halogenatom bedeutet, darstellt,

R^b eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder zusammen mit
R^c eine Isopropylidendioxygruppe bildet oder für den Fall, daß
Ra eine COSR^1A-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe darstellt,
R^c ein Wasserstoffatom, eine α- oder β-Methylgruppe oder eine Methylengruppe bedeutet,
R^d eine α- oder β-Hydroxy-, eine geschützte α- oder β-Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe bedeutet,
R^e ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet oder R^d oder R^e zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in der β-Konfiguration darstellen, R^f ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, sowie Salze solcher Verbindungen, welche über eine freie Carbothiosäuregruppe verfügen, ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2′-Fluorethylgruppe bedeutet,
R² eine Gruppe COR⁶ ist, wobei R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe ist oder OR² und R³ zusammen eine 16α,17α-Isopropylidendioxygruppe bilden,
R³ ein Wasserstoffatom, eine α- oder β-Methylgruppe oder eine Methylengruppe bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt,
R⁵ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ra die Gruppe -COSH bedeutet und R^b eine Hydroxygruppe darstellt.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R^b eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe bedeutet.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R^1A eine Chlor- oder Fluormethylgruppe bedeutet und R^e und R^f jeweils ein Fluoratom darstellen.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin R^c eine α-Methylgruppe bedeutet.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Ra eine Gruppe -COSH bedeutet, R^b eine Hydroxylgruppe ist, R^c ein Wasserstoffatom, eine α- oder β-Methylgruppe oder Methylengruppe darstellt, R^e ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet und R^d für eine Hydroxylgruppe in β-Konfiguration oder eine Oxogruppe steht.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R^c eine Methylgruppe in α- oder β-Konfiguration oder eine Methylengruppe ist, R^e ein Fluoratom bedeutet, R^d eine β-Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol in der 1,2-Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt.

8. 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure und deren Salze.

9. 9α-Fluor-17α-hydroxy-16β-methyl-3,11-dioxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure und deren Salze.

10. 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure und deren Salze.

11. 9α-Fluor-17α-hydroxy-16α-methyl-3,11-dioxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure und deren Salze.

12. 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16-methylen-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure und deren Salze.

13. 9α-Fluor-17α-hydroxy-16-methylen-3,11-dioxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure und deren Salze.

14. 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure und deren Salze.

15. 6α,9α-Difluor-17α-hydroxy-16α-methyl-3,11-dioxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure und deren Salze.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, die eine freie -COSH-Gruppe in 17β-Stellung tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe in 17β-Stellung trägt, unter Umlagerung aminolysiert.

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, die eine 16-Methylengruppe und eine freie -COSH-Gruppe in 17β-Stellung tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine 16β-Methylgruppe und eine 16α,17α-Epoxygruppe trägt, jedoch eine 17β-Carboxylgruppe aufweist, oder deren Salz mit einem Oniumsalz einer 2-Haloaza-aromatischen Verbindung und anschließend mit Schwefelwasserstoff umsetzt und die so erhaltene 16β-Methyl-16α,17α-epoxy-17β-thiocarbonsäure mit einer starken Säure umlagert und anschließend gewünschtenfalls an der 17α-Hydroxygruppe verestert.

18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, die eine 16α,17α-Isopropylidendioxygruppe und eine freie -COSH-Gruppe in 17β-Stellung tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine 16α,17α-Isopropylidendioxygruppe trägt, jedoch eine 17β-Carboxylgruppe aufweist oder deren Salz mit einem Oniumsalz einer 2-Haloazo-aromatischen-Verbindung und anschließend mit Schwefelwasserstoff umsetzt.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine freie -COSH-Gruppe in 17β-Stellung trägt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R^b eine Hydroxygruppe ist, und die in 17β-Stellung eine Gruppe -COR⁷ trägt, worin R⁷ die Gruppe darstellt,
worin X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils CH oder N bedeuten, wobei eines oder zwei der Symbole X, Y und Z für N steht, der heterocyclische Ring gegebenenfalls an wenigstens einem Kohlenstoffatom durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist und/oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome trägt, welche gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert sind, mit Schwefelwasserstoff, einem Sulfid oder dessen Hydrosulfidsalz umsetzt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung, welche die Gruppe -COR⁷ in 17β-Stellung trägt, durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II, die eine Carbonsäuregruppe in 17β-Stellung trägt, mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der allgemeinen Formel III R⁷-W-R⁷ (III)worin W die Gruppe CO, CS, SO oder SO₂ bedeutet und die Gruppe R⁷, die gleich oder verschieden sein können, wie in Anspruch 19 definiert, herstellt.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel III N,N′-Carbonyldi-(1,2,4-triazol)-N,N′-Carbonyldibenzotriazol, N,N′-Carbonyldibenzimidazol, N,N′-Carbonyldi-(3,5-dimethylpyrazol), N,N′-Thiocarbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol einsetzt.

22. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel III N,N′-Carbonyldiimidazol einsetzt.

23. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, die eine 17β-Carbonsäuregruppe trägt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III reagieren läßt und das Produkt, welches die Gruppe COR⁷ in 17β-Stellung trägt, in situ ohne Isolierung mit Schwefelwasserstoff oder dessen Sulfid oder Hydrosulfidsalz umsetzt.

24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R^b eine Hydroxygruppe darstellt und Ra die Gruppe -COSR¹ bedeutet, wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R^b eine Hydroxygruppe bedeutet und Ra für die Gruppe -COSH steht, verestert.

25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Ra die Gruppe -COSH bedeutet und R^b eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R^b eine Hydroxygruppe bedeutet und Ra für die Gruppe -COSH steht, verestert.