CH651307A5 - Androsta-carbothiosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH651307A5
CH651307A5 CH3890/84A CH389084A CH651307A5 CH 651307 A5 CH651307 A5 CH 651307A5 CH 3890/84 A CH3890/84 A CH 3890/84A CH 389084 A CH389084 A CH 389084A CH 651307 A5 CH651307 A5 CH 651307A5
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hydroxy
diene
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ethyl acetate
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CH3890/84A
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Gordon Hanley Phillipps
Brian Macdonald Bain
Christopher Williamson
Ian Philip Steeples
Stuart Bruce Laing
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Glaxo Group Ltd
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Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel;
0
worin R" eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe -COOCSNRARB, worin RA und RB, die gleich oder verschieden sind, Alkylgruppen darstellen, oder RA und RB zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder eine Gruppe der Formel -COSR'A ist, worin R1 A ein Wasserstoffatom oder eine R'-Gruppe, worin R1 eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2-Fluoräthylgruppe bedeutet, oder eine Gruppe -(CH2)n Y, worin n die Zahl 1 oder 2 und Y ein Halogenatom bedeuten, darstellt, Rb eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder Rb und Rc zusammen eine Iso-propylidendioxygruppe bilden; oder wenn Ra eine Gruppe COSRIA darstellt, Rb gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe darstellt; Rc ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann, oder eine Methylengruppe darstellt; Rd eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe in der a- oder ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe bedeutet; Re ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; oder Rd und Re miteinander eine ICoh-lenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in der ß-Konfiguration darstellen; Rf ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom bedeutet, und das Symbol eine Einfachoder Doppelbindung darstellt, sowie die Salze solcher Verbindungen, die eine freie Carbothiosäuregruppe enthalten; mit Ausnahme der Verbindungen der Formel:
COSR1
— OR
HO
worin R1 und das Symbol obige Bedeutungen haben,
R2 eine Gruppe -COR6 bedeutet, worin R6 eine Ci-3-Alkyl-gruppe darstellt, oder-OR2 und R3 zusammen eine 16a, 17a-
Isopropylidendioxygruppe bilden, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die in der a- oder ß-Konfiguration vorliegt, oder eine Methylengruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoff*, Chlor- oder Fluoratom darstellt und R5 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ra die Gruppe -COSH und Rb die Hydroxylgruppe darstellen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Rc eine a-Methylgruppe darstellt.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Re und Rf je ein Fluoratom darstellen.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Re ein Wasserstoffatom und Rf ein Fluoratom darstellen.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Rd und Re zusammen eine Epoxygruppe darstellen.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
welche 1,4-Diene sind.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, welche 1,4-Diene sind und worin R' eine Chlor- oder Fluormethylgruppe und Re und Rf je ein Fluoratom darstellen.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin Re eine a-Methylgruppe bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ra die Gruppe -COSH darstellt, Rb eine Hydroxylgruppe bedeutet, Rc ein Wasserstoffatom, eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, Re ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet und Rd eine Hydroxylgruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Rc eine Methylgruppe in der a- oder ß-Konfiguration oder eine Methylengruppe darstellt, Re ein Fluoratom bedeutet, Rd eine Hydroxylgruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol in der 1,2-Stellung eine Kohlen-
stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, welche sind die:
9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-
dien-17ß-carbothiosäure und ihre Salze;
9a-Fluor-17a-hydroxy-l 6ß-methyl-3,11 -dioxoandrosta-1,4-
dien-17ß-carbothiosäure und ihre Salze;
9a-FIuor-l 1 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-
dien-17ß-carbothiosäure und ihre Salze;
9a-Fluor-17a-Hydroxy-16a-methyl-3,11 -dioxoandrosta-1,4-
dien-17ß-carbothiosäure und ihre Salze;
9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-
l,4-dien-17ß-carbothiosäure und ihre Salze, und
9a-Fluor-l 7a-hydroxy-16-methylen-3,11 -dioxoandrosta-1,4-
dien-17ß-carbothiosäure und ihre Salze.
13. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die 6a,9a-Difluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure und ihre Salze.
14. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die 6a,9a-Difluor-17 a-hydroxy-16a-methyl-3,11 -dioxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure und ihre Salze.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, die eine freie -COSH-Gruppe in der 17ß-Stel-lung tragen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 1, die eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe in der 17ß-Stellung trägt, einer Aminolyse mit Umla-gerung unterzieht.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, die eine freie -COSH-Gruppe in der 17ß-SteI-lung tragen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung entsprechend der Formel II gemäss Anspruch 1, die eine 16a,17a-Epoxy-oder 16a,17a-Isopropylidendioxy-gruppe trägt, jedoch eine 17ß-Carboxylgruppe aufweist, oder ein Salz davon mit einer 2-Halogen-aza-aromatischen Ver2
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bindung und anschliessend mit Schwefelwasserstoff umsetzt.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, die eine freie -COSH-Gruppe in der 17ß-Stel-lung tragen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel II, worin Rb eine Hydroxy-gruppe ist, jedoch in der 17ß-Stellung eine Gruppe -COR7 trägt, worin R7 eine Gruppe der Formel:
darstellt, worin X, Y und Z, die gleich oder unterschiedlich sind, jeweils CH oder N bedeuten, einer oder zwei von X, Y und Z N bedeuten, der heterocyclische Ring gegebenenfalls an mindestens einem Kohlenstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist und/oder worin der heterocyclische Ring zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls einen an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome kondensierten Benzolring trägt, mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrogen-sulfid davon umsetzt.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, welche in der 17ß-Stellung eine Gruppe -COSH tragen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel II, welche in der 17ß-Stellung eine Carboxylgruppe trägt, mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der Formel:
R-W-R7 (III),
worin W eine der Gruppen -CO-, -CS-, SO oder SO2 darstellt und R7 die obige Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II, welche in der 17ß-Stellung eine Gruppe -COR7 trägt, ohne Isolierung derselben, in situ mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrogen-sulfidsalz davon reagieren lässt.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin Rb eine Hydroxylgruppe und Ra die Gruppe -COSR1 darstellen, worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Rb eine Hydroxylgruppe und Ra die Gruppe -COSH darstellen, verestert.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ra die Gruppe -COSH und Rb eine ver-esterte Hydroxylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Rb die Hydroxylgruppe und R" die Gruppe -COSH darstellen, verestert.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, welche in der 17ß-Stellung eine Gruppe -COSH tragen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, welche in der 17ß-Stellung eine Carboxylgruppe trägt, mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der Formel:
R7-W-R7 (III),
worin W eine der Gruppen -CO-, -CS-, -SO- oder -SO2-darstellt und R7 die in Anspruch 17 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel II, welche in der 17ß-Stellung eine Gruppe -COR7 trägt, worin R7 die obige Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrogensulfid davon reagieren lässt.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III, worin W die Gruppe -CO-, -CS- oder -SO- darstellt, verwendet wird.
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23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel III das N,N'-Car-bonyldi(l,2,4-triazol), das N,N'-Carbonyldibenzotriazol, das N,N'-CarbonyldibenzimidazoI, das N,N'-Carbonyldi-(3,5-dimethylpyrazol), das N,N'-Thiocarbonyldiimidazol oder das N,N'-Thionyldiimidazol verwendet wird.
24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel III das N,N'-Car-bonyldiimidazol verwendet wird.
Bestimmte Androstanverbindungen, die eine Halogenal-kylcarbothioatgruppe in der 17ß-Stellung aufweisen, besitzen besonders vorteilhafte antiinflammatorische Eigenschaften, wie in der Schweizerischen Patentschrift Nr. 644 615 ausführlicher dargelegt wird.
Die erwähnten Androstanverbindungen können durch folgende Formel I dargestellt werden:
COSR1
--OR'
HO.
O
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worin R1 eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2'-Fluoräthylgruppe darstellt; R2 eine Gruppe COR6 bedeutet, worin R6 eine C1-3 Alkylgruppe darstellt, oder OR2 und R3 zusammen eine 16cc,17oc-Isopropylidendioxygruppe bilden; R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der a- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; R5 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet und das Symbol eine Einfachoder Doppelbindung darstellt.
Verbindungen der Formel I, die wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirksamkeit bevorzugt sind, umfassen folgende Kategorien, nämlich (a) solche, worin R1 Chlor- oder Fluormethyl ist, (b) solche, worin R2 Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Propionyl ist, (c) solche, worin R4 Fluor ist, (d) solche, worin R5 Fluor ist, (e) die 1,4-Diene und (f) solche 1,4-Diene, worin R4 Fluor ist und RJ Wasserstoff, a- oder ß-Methyl oder Methylen ist.
Verbindungen der Formel I, mit guter antiinflammatorischer Wirksamkeit gekuppelt mit einer minimalen Hypotha-lamus-Hypophysen-Adrenalin-suppressiven Wirksamkeit beim topischen Auftrag umfassen 1,4-Diene, worin R1 Chloroder Fluormethyl ist, R4 und Rs Fluor sind und insbesondere solche, worin R3 a-Methyl ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen wegen ihrer guten topischen antiinflammatorischen Wirksamkeit und des günstigen Verhältnisses von topischer antiinflammatorischer Wirksamkeit zu unerwünschter systemischer Wirksamkeit umfassen:
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S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3 -oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat; S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat; S- Fluormethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a, 17 a-isopro-pylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat; S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat; S-Chlormethyl-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat.
Die letztgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt wegen ihres besonders günstigen Verhältnisses und zusätzlich minimalen Hautatropie.
Die Verbindungen der Formel I können nach mehreren verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
Ein derartiges Verfahren umfasst die Veresterung einer Androstanverbindung entsprechend der Formel I, die jedoch entweder eine freie 17ß-Carbothiosäuregruppe (oder eine funktionell äquivalente Gruppe) oder eine freie 17a-Hydro-xygruppe (wobei R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Methylengruppe ist) enthält, wobei jegliche anderen reaktiven Gruppen, die in dem Molekül enthalten sind, gegebenenfalls in geeigneter Weise geschützt sind.
Beispielsweise kann ein Salz der Ausgangs-17ß-Carbothio-säure wie ein Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Alkylammonium-, z.B. Triäthylammo-nium- oder Tetrabutylammoniumsalz umgesetzt werden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Keton, z.B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmässig bei einer Temperatur von 15 bis 100°C. Das Alkylierungsmittel kann eine geeignete Dihalogenverbindung umfassen, z.B. eine, die ein weiteres Halogenatom (vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom) zusätzlich zu dem Halogenatom der gewünschten R'-Gruppe enthält. Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen, worin R1 eine Chlormethylgruppe ist, wobei das Alkylierungsmittel vorteilhaft Bromchlormethan ist.
Alternativ können die Ausgangs-16-Wasserstoff-, -Methyl-oder -Methylen-17a-hydroxy-17ß-carbothioate entsprechend den Verbindungen der Formel I einer Veresterung der 17a-Hydroxylgruppe unterzogen werden. Dies kann nach üblichen Techniken erfolgen, z.B. durch Reaktion der Ausgangs-17a-Hydroxy Verbindung mit einem gemischten Anhydrid der erforderlichen Carbonsäure, das beispielsweise in situ hergestellt werden kann durch Reaktion der Carbonsäure mit einem geeigneten Anhydrid wie Trifluoressigsäure-anhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Alternativ kann das gemischte Anhydrid in situ erzeugt werden durch Reaktion eines symmetrischen Anhydrids der erforderlichen Säure mit einer geeigneten weiteren Säure z.B. Trifluoressigsäure,
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittelmedium wie Benzol, Methylenchlorid oder einem Überschuss der verwendeten Carbonsäure durchgeführt, wobei die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 20-100°C durchgeführt wird.
Alternativ kann die 17a-Hydroxygruppe verestert werden durch Reaktion der 17a-Hydroxyausgangsverbindung mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln, z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z.B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, z.B. Amberlite IR120,
wobei die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 25 bis 100°C durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Androstanverbindung, die einen 17ß-Substituenten der Formel -COS(CH2)nY enthält (worin Y einen ersetzbaren Substitu-enten darstellt und n 1 oder 2 ist) mit einer Verbindung, die dazu dient, die Gruppe Y durch ein Halogenatom zu ersetzen.
So können die Verbindungen der Formel I einer Halogen-Austauschreaktion unterzogen werden, die dazu dient, die Gruppe Y, wenn diese halogen ist, durch einen unterschiedlichen Halogensubstituenten zu ersetzen. So können die Brommethyl-, Fluormethyl-und Fluoräthyl-17ß-carbothioat-verbindungen hergestellt werden aus den entsprechenden Jodmethyl- oder Bromäthyl-17ß-carbothioatverbindungen unter Verwendung eines Bromids wie Lithiumbromid, im Falle der Brommethyl-17ß-carbothioatverbindungen oder eines geeigneten Fluorids, z.B. Silbermonofluorid oder Sil-berdifluorid im Falle der Fluormethyl- oder Fluoräthyl-17ß-carbothioatverbindungen. Die Ausgangs-Jodmethyl-17ß-car-bothioatverbindungen können hergestellt werden aus den entsprechenden Chlormethyl-17ß-carbothioatverbindungen unter Verwendung von beispielsweise einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammonium-jodid, z.B. Natriumjodid.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, das beispielsweise Aceton, Acetoni-tril, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Äthanol enthält.
Die vorstehenden Reaktionen können auch durchgeführt werden an Ausgangsmaterialien mit verschiedenen Substitu-enten oder Gruppierungen, die anschliessend in solche Sub-stituenten oder Gruppierungen umgewandelt werden, die in den Verbindungen gemäss der Erfindung wie vorstehend definiert vorhanden sind.
Die 1 lß-HydroxyVerbindungen der Formel I können so hergestellt werden durch Reduktion einer entsprechenden 11-OxoVerbindung, z.B. unter Verwendung eines Alkalime-tall- oder Erdalkalimetall-borhydrids, z.B. Natrium- oder Calciumborhydrid, zweckmässig in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol.
Eine derartige 11-KetoVerbindung kann hergestellt werden durch Oxidation eines entsprechenden 1 la-Hydroxysteroids, beispielsweise unter Verwendung eines Chromsäurereagens, wie Jones-Reagens.
Eine 1 lß-Hydroxyverbindung der Formel I kann auch erhalten werden durch Entfernen der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten Hydroxylgruppe in der 11 ß-Stellung, beispielsweise einer Tri-C i -6-alkylsilyloxygruppe, wie der Trimethylsilyloxygruppe oder einer Perfluor- oder Chloralkanoyloxygruppe, wie der Tri-fluoracetoxygruppe. Die Entfernung der Schutzgruppe kann bewirkt werden durch Hydrolyse, wobei die Trialkylsilyl-gruppe bequem entfernt wird durch milde saure oder basische Hydrolyse oder besonders zweckmässig unter Verwendung von Fluorid, z.B. Fluorwasserstoff oder einem Ammoniumfluorid. Die Perfluor- oder -Chloralkanoyl-schutzgruppe kann auch entfernt werden durch milde saure oder basische Hydrolyse oder Alkoholyse, jedoch vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wenn R4 ein Chloratom ist. Eine derartige geschützte Hydroxylgruppe kann beispielsweise eingeführt werden durch Reaktion eines 1 lß-Hydroxy-steroids mit einem geeigneten Reagens wie einem Trialkylsi-lylhalogenid oder einem Perfluor- oder Chlor-alkansäurean-hydrid.
Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt
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werden durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung mit einer 9,11-Doppelbindung (und keinem Substituenten in der 11-Stellung) mit Reagentien, die dazu dienen, die erforderliche 9a-Halogen-l 1 ß-hydroxygruppe einzuführen. Dies kann die ursprüngliche Bildung eines Bromhydrins einbeziehen durch Reaktion mit einem N-Bromamid oder-imid, wie N-Bromsuccinimid, gefolgt von der Bildung des entsprechenden 9ß, 11 ß-Epoxids durch Behandeln mit einer Base und Reaktion des Epoxids mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff zur Einführung der erforderlichen Fluorhydrin-bzw. Chlorhydringruppe. Alternativ kann die 9,11-OIefinver-bindung umgesetzt werden mit einem N-Chloramid oder -imid zur direkten Einführung der erforderlichen 9a-Chlor-11 ß-hydroxygruppe.
Die A4-Verbindungen können zweckmässig hergestellt werden durch partielle Reduktion der entsprechenden À1-4-Verbindung, beispielsweise durch Hydrieren unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmässig in einem Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat oder durch homogene Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Tris(tri-phenylphosphin)rodiumchlorid, zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Benzol, oder durch Austausch-Hydrieren, unter Verwendung von beispielsweise Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluss. Diese Reduktion kann durchgeführt werden in einem Halogenalkylester, wenn dieser ausreichend stabil in einer derartigen Reaktion ist,
oder kann in einer früheren Stufe bewirkt werden.
Die vorstehend erwähnten Verbindungen, die eine freie, -COSH-Gruppe in der 17ß-Stellung enthalten, können hergestellt werden beispielsweise durch Aminolyse unter Umlage-rung eines geeigneten 17ß-Thiocarbamoyloxycarbonylandro-stans. Das 17ß-ThiocarbamoyloxycarbonyIandrostan ist ein gemischtes Anhydrid der entsprechenden 17ß-Carbonsäure und einer Thiocarbaminsäure und wird zweckmässig hergestellt durch Reaktion eines 17ß-Carbonsäure-17a-esters oder 16a, 17cc-Acetonids mit einem Thiocarbamoylhalogenid. Die Thiocarbamoylgruppe ist N,N-disubstituiert und kann so die Formel -COOCSNRARB aufweisen, worin RA und RB, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen, z.B. Ci-4-Alkylgruppen sind, oder RA und RB zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteróatom enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und/oder der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Ci-3-Alkyl, z.B. Methyl-gruppen. Vorzugsweise sind RA und RB Ci-4-Alkylsubstituenten, wobei die N,N-Dimethylthiocarbamoylgruppe bevorzugt ist. Das Thiocarbamoylhalogenid ist vorzugsweise das Chlorid. Die Reaktion kann beschleunigt werden durch Zusatz eines Jodid-salzes, z.B. von Natriumjodid.
Das ursprüngliche Androstan-17ß-carboxylatsalz kann beispielsweise ein Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetall-, z.B. Calcium-salz oder ein Salz eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, sein.
Die Aminolyse unter Umlagerung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Erwärmen des gemischten Anhydrids auf eine erhöhte Temperatur z.B. in Anwesenheit von Ammoniak, einem primären Amin oder besonders bevorzugt einem sekundären Amin, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin. In den Ausgangs-17ß-carbonsäuren sind die 16-und 17cc-Stellungen zweckmässig substituiert durch die -R3-und -OR2-Gruppen, die für das Endprodukt der Formel I gewünscht sind.
17a-Hydroxyandrostanverbindungen in den 16-Methylen-reihen, die die gewünschte 17ß-Carbothiosäuregruppe wie vorstehend beschrieben tragen, können hergestellt werden aus der entsprechenden 16ß-Methyl-16a, 17a-epoxy-17ß-thio-
carbonsäure, durch Bewirken einer Umlagerung unter Verwendung einer starken Säure, z.B. einer starken Carbonsäure, wieTrifluoressigsäure. Diese 16a,17a-Epoxide können hergestellt werden aus den entsprechenden 17ß-Car-bonsäuren durch Behandeln mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung, gefolgt vom Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, unter Bildung der freien 17ß-Carbothiosäure, die wie vorstehend beschrieben alkyliert werden kann, vorzugsweise in situ, unter Bildung der gewünschten 17ß-Carbothioatgruppe.
16a,17a-Isopropylidendioxyverbindungen der Formel I können in gleicher Weise hergestellt werden durch Behandeln einer entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung, gefolgt durch Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff unter Bildung der freien 17ß-Carbothio-säure, die dann wie vorstehend beschrieben verestert werden kann.
Oniumsalze der 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindungen sind dazu geeignet, eine Carboxylaktivierung zu bewirken. Derartige Reagentien umfassen 2-Halogen-N-alkyl- oder 2-Halogen-N-phenylpyridium oder -pyrimidini-umsalze, die 1 bis 2 weitere Substituenten tragen, ausgewählt aus Phenyl und Niedrig (z.B. C1-4) -alkylgruppen, wie Methyl. Die 2-Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatome sein. Die Salze sind vorzugsweise Sulfonate, z.B. Tosylate; Halogenide, z.B. Jodide; Fluoroborate oder Perfluoralkylsulfonate, wobei ein zweckmässiges Salz das 2-Fluor-N-methylpyridiniumtosylat oder das 2-Chlor-N-methylbenzothiazolium-trifluormethansulfonat ist.
Die 16a, 17a-Epoxy-16ß-methyl-17ß-carbonsäureverbin-dungen, die als Ausgangsmaterialien beim vorstehenden Verfahren verwendet werden können, können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. wie in der GB-Patentschrift 1 517 278 beschrieben.
Die bei diesen Verfahren verwendeten Ausgangsprodukte sind neu und bilden den Gegenstand der vorliegenden Erfindung; sie entsprechen der allgemeinen Formel:
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worin die Symbole Ra, Rb, Rc, Rd, Re und Rf die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert.
Wenn Rd eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise eine Trialkylsilyloxygruppe oder eine Perfluor oder Perchlor-alkanoyloxygruppe sein, wie vorstehend definiert.
17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon können umgewandelt werden in die 17a-Hydroxy-17ß-carbothioate der Formel II, worin Ra die Gruppe COSR1 darstellt, wie in der Formel I definiert, oder
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in die 17ß-Carbothiosäure-17a-ester der Formel II, durch das vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschriebene Verfahren. Die Veresterung der 17a-Hydroxy-gruppe wird vorzugsweise bewirkt mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid in einem Lösungsmittel, wie einem halo-genierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z.B. 0°C.
Die 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon sind besonders brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Androstan-17ß-carbothioate der Formel I; solche, worin Rc ein Wasserstoffatom, eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, Re ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, Rd eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt, sind dabei bevorzugt. Bevorzugtere Verbindungen und Salze davon umfassen solche Verbindungen, worin Rc eine Methylgruppe in der a- oder ß-Konfiguration oder eine Methylengruppe darstellt; Re ein Fluoratom bedeutet, Rd eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol in der 1,2-Stellung eine Koh-
lenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II umfassen so beispielsweise folgende:
9o.-Fluor-11 ß, 17ct-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure;
9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 ß-carbothiosäure;
9a-Fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16-methylen-3-oxo-androsta-1,4-dien-l 7ß-carbothiosäure;
6ct,9a-Difluor-11 ß, 17a-dihydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-
androsta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure;
und die entsprechenden 11-Ketone und Salze davon.
Ein Vorteil der vorstehenden Zwischenprodukte liegt darin, dass sie die direkte Halogenalkylierung ermöglichen unter Bildung von Halogenalkyl-17ß-carbothioaten, wenn die entsprechenden Thiole R1 SH nicht verfügbar sind. Die Salze dieser 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren können beispielsweise Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetall-, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; tertiäre Aminsalze, z.B. Pyridinium- oder Triäthylam-moniumsalze; oder quaternäre Ammoniumsalze, z.B. Tetra-butylammoniumsalze sein.
Die 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren können beispielsweise hergestellt werden durch Reaktion eines reaktiven Derivats einer entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-carbon-säure mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydro-gensulfid davon. Im allgemeinen kann das Kation des Sulfids oder Hydrosulfids beispielsweise ein Alkalimetallsalz sein, wie Natrium- oder Kalium-hydrogensulfid. Die vorstehend erwähnten reaktiven Derivate entsprechen Verbindungen der Formel II, worin Rb eine Hydroxylgruppe ist und die Gruppe -COR7 in der 17ß-SteIlung vorliegt, worin R7 eine Gruppe der Formel darstellt, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CH oder N bedeutet, einer oder zwei von X, Y und Z N sind, der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert an mindestens einem Kohlenstoffatom ist durch eine Niedrigalkylgruppe (z.B. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe) und/oder worin der heterocyclische Ring zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls einen Benzolring kondensiert an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome trägt.
Die der Formel II entsprechenden, oben erwähnten reaktiven Derivate werden vorzugsweise hergestellt durch Reaktion entsprechender 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren der Formel II mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der Formel:
R7-W-R7 (III)
worin W die Gruppen CO, CS, SO oder SO2 darstellt und die Gruppen R7, die gleich oder verschieden sein können, die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.
Die Verbindungen der Formel III sind zweckmässig symmetrisch. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel III verwendet, worin W die Bedeutung von CO, CS oder SO hat. So umfassen beispielsweise besonders brauchbare Verbindungen N,N'-Carbonyldi(l,2,4-triazol), N,N'-Carbonyl-dibenzotriazol, N,N'-Carbonyldibenzimidazol, N,N'-Car-bonyldi(3,5-dimethylpyrazol), N,N'-Thionyldiimidazol und insbesondere N,N'-Carbonyldiimidazol und N,N'-Thiocar-bonyldiimidazol.
Die Herstellung einer 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäure mit der Formel II wie vorstehend definiert wird zweckmässig bewirkt durch Reaktion einer 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel III, gefolgt von der Reaktion des Zwischenprodukts mit der 17ß-COR7-Gruppe mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, vorzugsweise in situ, ohne Isolieren des Zwischenprodukts.
Die 17cc-Acyloxy-17ß-carbothiosäure der Formel II kann in gleicher Weise erhalten werden direkt aus der entsprechenden 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäure durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel III. Die 17a-Acryloxy-17ß-car-bonsäuren können hergestellt werden durch Verestern der entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren nach den in der GB-Patentschrift 1 384 372 beschriebenen Methoden.
Die Reaktion mit der Verbindung der Formel III wird zweckmässig durchgeführt in Anwesenheit eines inerten wasserfreien Lösungsmittels, z.B. eines substituierten Amidlö-sungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dime-thylacetamid, günstigerweise in Abwesentheit von Wasser, vorteilhaft bei oder unter Raumtemperatur, z.B. bei einer Temperatur von -30°C bis +30°C. Die Reaktion wird zweckmässig bewirkt unter etwa neutralen Bedingungen, vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff. Die gleichen Lösungsmittel und Bedingungen können ebenfalls auf die folgende Reaktion mit H2S oder einem Salz davon angewendet werden. Die heterocyclische Verbindung, z.B. Imidazol oder 1,2,4-Triazol, die als Nebenprodukt gebildet wird, kann beispielsweise leicht durch Extrahieren mit Wasser entfernt werden.
Die vorstehenden Reaktionen können auch an Verbindungen durchgeführt werden, die verschiedene Substituenten oder Gruppierungen aufweisen, die anschliessend wie vorstehend beschrieben in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
Die bei dem vorstehenden Verfahren verwendeten Andro-stan-17ß-carbonsäure-Ausgangsmaterialien können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Oxidation eines entsprechenden 21-Hydroxy-20-ketopregnans, beispielsweise mit Perjodsäure, in einem Lösungsmittelmedium und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann Natrium-wismuthat angewendet werden zur Bewirkung der gewünschten oxidativen Entfernung des 21-Kohlenstoff-atoms einer 17a-Acyloxypregnanverbindung. Es ist ersichtlich, dass falls die Ausgangspregnanverbindung jeg-
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liehe Substituenten enthalten sollte, die empfindlich gegen die vorstehend gewünschte Oxidation sind, derartige Gruppierungen in zweckmässiger Weise geschützt sein sollten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Schmelzpunkte wurden in °C auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur an Lösungen in Dioxan bestimmt.
Die Dünnschichtchromatographie (T.l.c.), die präparative Schichtchromatographie (p.l.c.) und die hochleistungsfähige Flüssigkeitschromatographie (h.p.l.c.) wurden über Silicium-dioxid durchgeführt.
Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.
a) Herstellung der Ausgangsprodukte
Herstellung V
11 ß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (V)
Eine Lösung von 13,5g 1 lß,17a-Dihydroxy-3-oxoan-drosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 18 ml Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid wurde auf 4°C gekühlt und anschliessend portionsweise während 15 min mit 14,2 ml Propionylchlorid behandelt. Es wurde weiter bei 4°C während einer Gesamtzeit von 1 h gerührt und das Gemisch wurde nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Aceton gelöst und 14,3 ml Diäthylamin wurde unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h bei 20°C wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern auf pH; mit 2 n Chlorwasserstoffsäure wurde das Produkt mit Äthyl-acetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Das feste Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet unter Bildung von 13,309 g der Titel-17a-Propionatcarbonsäure in Form von Kristallen [a] d +2° (c 1,10). Eine Portion von 389 mg wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert unter Bildung einer analytischen Probe von 256 mg vom Fp 244-245° (Zers.)
[a]d +3° (c 0,83).
Herstellung VI
6a,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (VI)
Eine Lösung von 2,113 g 6a,9a-Difluor-11 ß, 17a-dihy-droxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17ß-carbonsäure und 2,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde gerührt und bei etwa 0°C mit 1,85 ml Propionylchlorid behandelt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit 50 ml weiterem Lösungsmittel verdünnt und nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und zu einem lederfarbenen Feststoff verdampft. Dieser wurde in 50 ml Aceton gelöst und 2,5 ml Dimethyl-amin wurden zugesetzt. Nach 1 h bei 22°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das verbleibende gummiartige Produkt wurde in 30 ml Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 fiel ein Feststoff aus, der gesammelt wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde unter Bildung von 2,230 g des Titel-Carbonsäure-17a-propionates vom Fp. 220-225°
[a] d +4° (c 0,70).
Herstellung X
6a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (X)
Eine Lösung von 4,987 g 6a-Fluorprednisolon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 10,0 g Perjod-säure in 24 ml Wasser bei 22° gerührt. Nach 50 min wurde das Tetrahydrofuran verdampft und die wässrige Suspension wurde filtriert. Das feste Produkt wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,80 g eines weissen Feststoffs. Ein Anteil von 271 mg wurde aus Methanol kristiallisiert unter Bildung von 171 mg der Titel-Säure von weissen Nadeln vom Fp. 241-248°
[a] d +54° (c 0,825).
Herstellung XI
6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (XI)
Eine Lösung von 4,491 g X und 4,46 ml Triäthylamin in 160 ml trockenem Methylenchlorid von -5° wurde gerührt und tropfenweise mit 2,80 ml (2,96 g) Propionylchlorid in etwa 5 ml trockenem Methylenchlorid während 5 min bei unter 0° behandelt. Nach weiteren 20 min unter 0° wurde das Reaktionsgemisch mit 160 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 5,701 g eines weissen Feststoffs verdampft. Dieser wurde mit 4,60 ml (3,24 g) Diäthylamin in 30 ml Aceton unter Bildung einer klaren gelben Lösung gerührt. Nach 30 min wurde die Lösung konzentriert, 150 ml Wasser wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit zweimal 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase . wurde unter Verwendung von 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 unter Rühren angesäuert und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5,891 g eines weissen Schaums. Ein Teil von 304 mg des Schaums wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 144 mg desTitel-17a-Propionats in Form von kleinen Plättchen vom Fp. 224-227°
[a] d +3° (c 0,861).
Herstellung XLIII
9a-Fluor-17a-hydroxy-16ß-methyI-3,11 -dioxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure (XLIII)
Eine gerührte Suspension von 4,842 g 9a-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,l 1,20-trion in 50 ml Tetrahydrofuran wurde in Eis gekühlt und tropfenweise während 5 min mit einer Lösung von 4,255 g Perjodsäure in 15 ml Wasser versetzt. Die Reaktion wurde bei 22° während 2,25 h gerührt, wobei sich der grösste Teil der Suspension gelöst hatte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter periodischer Zugabe von Wasser, um das ursprüngliche Volumen aufrechtzuerhalten. Die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der Luft und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 4,55 g der Titel-Carbonsäure als crèmefarbene Prismen vom Fp. 270-272° (Zers.)
[a] d +136° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).
Herstellung LII
9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (LH)
Eine Suspension von 10 g 9a-Fluorprednisolon in 55 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde gerührt und mit einer Lösung von 9,0 g Perjodsäure in 90 ml Wasser behandelt, und das Gemisch wurde 2 h bei 22°C gerührt. Es wurde anschliessend in etwa 400 ml geeistes Wasser gegossen, und nach dem Rühren während 15 min wurde das feste Produkt gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von s
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9,42 g der Titelverbindung als Feststoff. Ein Anteil davon, umkristallisiert aus Äthanol, wies einen Fp. von 289-293° auf [a] d +66° (c 0,73, Methanol).
b) Erfindungsgemässe Beispiele
Herstellung I
9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure(I)
Eine Lösung von 5,00 g 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-car-bonsäure, solvatisiert mit Äthylacetat (172 mol) und 5,3 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und mit 5,071 g Dimethylthiocarbamoylchlo.rid behandelt. Nach 24 h wurden weitere 5,320 g Reagens zugesetzt. Nach 47 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit n-Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumbicarbonatlö-sung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9,043 g eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst, anschliessend gerührt und unter Rückfluss unter Stickstoff während 5,75 h gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 250 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt. Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert, anschliessend wurden die sauren Produkte in 5% Natriumcarbonatlösung rückextrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,440 g eines lederfarbenen Feststoffs verdampft. Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,980 g blass-lederfarbenen Kristallen der Titel-17ß-Carbo-thiosäure vom Fp. 172-173°.
Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als weisse Kristalle vom Fp. 177-179° [a]D+110° (c 1,05).
Herstellung II
S-Chlormethyl-9a-fluor-16ß-methyl-3,11 -dioxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (II)
1,5 ml 8n-Jones-Reagens wurden tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 998 mg der Verbindung des Beispiels 1 (nachfolgend beschrieben) in 2 ml Aceton und 2 ml Dimethylformamid gefügt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch langsam mit 100 ml Wasser unter Rühren verdünnt, und die resultierende Suspension wurde 1 h gekühlt. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 877 mg eines crèmefarbenen Feststoffs. P.l.c. in Chloroform-Aceton (10:1) ergab 755 g eines weissen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde unter Bildung von 523 mg weissen Nadeln des Titel-11-ketons vom Fp. 204-205° [a] d +94° (c 1,04).
Herstellung III
17ß-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-3-on (III)
Eine Lösung von 0,434 g 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-car-bonsäure in 8 ml Methylenchlorid wurde nacheinander mit 0,14 ml Triäthylamin, 0,248 g Dimethylthiocarbamoylchlorid und 0,149 g Natriumjodid behandelt, und das Gemisch wurde 6 h unter Stickstoff bei 20°C gerührt. 30 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und das Gesamtvolumen wurde im Vakuum auf die Hälfte reduziert. Weitere 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und die Lösung wurde mit Wasser, 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3% Natriumhydrogen-carbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wenn das Produkt kristallisierte (0,329 g). Dieses wurde aus Aceton (zweimal) umkristallisiert unter Bildung des Titel-Anhydrids in Form von weissen Nadeln vom Fp. 191-193°
[a]d+82° (c0,57).
Herstellung IV
9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (IV)
Eine gerührte Suspension von 2,467 g III in 25 ml Diäthylamin wurde unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Reaktion in 300 ml geeiste 3 n-Chlorwasser-stoffsäure gegossen, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wässrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, anschliessend mit Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 1,309 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weissen Nadeln vom Fp. 141-143°
[a]D+30°(c0,51).
Herstellung VII
17ß-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a, 17 a-isopropy lidendioxy andrò sta-1,4-dien -3-on (VII)
Eine Lösung 1,000 g 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16a, 17a-iso-propylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid und 0,33 ml Triäthylamin wurde unter Stickstoff mit 588 mg N,N-Dimethylthiocarbamoyl-chlorid behandelt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 68 h wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2,10 ml n-Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,123 g eines blass-gelben kristallinen Feststoffs. P.l.c. eines Anteils von 200 mg in Chloroform-Aceton (9:1) ergab einen fast weissen Feststoff von 161 mg, der aus Äthylacetat in Form von 131 mg weisser Nadeln des Titel-gemischten-Anhydrids kristallisierte, Fp. 279-281°
[a] d +174° (c 0,61, Dimethylsulfoxid).
Herstellung VIII
17ß-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a, 17 a-isopropylidendioxyandrosta-l,4-dien-3-on (VIII)
Eine Lösung von 4,354 g 6a,9a-Difluor-l 1 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbon-säure in 150 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,4 ml Triäthylamin, wurde mit 2,519 g N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt, und die Reaktion wurde unter Stickstoff 80 min bei 22° gerührt. 500 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösung wurde konzentriert. Beim Kühlen trat eine Kristallisation auf, und der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 3,562 g des Titel-Anhydrids als blass-gelbe Prismen vom Fp. 283-287° (Zers.)
[a] d +156° (c 0,84, Dimethylsulfoxid).
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Herstellung IX
6a,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (IX)
Eine Suspension von 3,455 g VIII in 200 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluss unter Stickstoff während 6 h erwärmt. Die ursprüngliche Suspension löste sich rasch, jedoch bildete sich nach 30 min eine braune Suspension und verblieb unverändert. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in 1,01 Wasser gegossen, mit 210 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert, und die wässrigen Extrakte wurden vereint. Die vereinten Extrakte wurden mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,31 g eines blass-grauen Feststoffs.
Ein Teil des Produkts von 0,408 g wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,149 g der Titel-Carbothio-säure vom Fp. 191-199°
[a] d +124° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).
Herstellungen XII - XXIII
Nach der allgemeinen Arbeitsweise wie bei der Herstellung I beschrieben, jedoch unter Verwendung als Ausgangsmaterial von der 17ß-Carbonsäure entsprechend dem gewünschten 17ß-Carbothioat, wurden folgende Verbindungen hergestellt (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben):
XII. 17<x-Acetoxy-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 178,5-179°, [a] d +98° (c 1,02).
XIII. 17a-Butyryloxy-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 175-176°, [a]D+107° (c 0,96).
XIV. 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 177-179, [<x]d+1 19° (c 0,90).
XV. 11 ß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyIoxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 134-138°, [a] d +67°
(c 0,66).
XVI. 11 ß-Hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 159-163°, [<X]d + 113°(C0,78).
XVII. 9cc-Chlor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 167-171, [a]D + 128°(cO, 99).
XVIII. 9a-Fluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyIoxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 141-143°, [<x]d +30° (c 0,51).
XIX. 6a,9a-Difluor-l 1 ß-hydroxy-16a-methy 1-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 136-139°, [a] d-30° (c0,56).
XX. 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 236-239°, [a]d -7 l°(c 0,99).
XXI. 1 lß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-4-en-17ß-carbothiosäure vom Fp. 176-177°, [a] d +101 °
(c 0,96).
XXII. 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropyliden-dioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäurevom Fp. 274-304° (dee.), [a] d +121 ° (c 0,51, Dimethylsulfoxid).
XXIII. 6a-Fluor-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 189-193°, [a] d +72° (c 0,74).
Tabelle I
Bildung der gemischten Anhydride
Herstellung
17ß-Carbon-
Cl-CSNMei
NEtJ
Lösungs
Reaktions
säure-
(g)
(ml)
mittel zeit (Tage)
Einsatz(g)
(CHiCh) (ml)
bei
Raumtemperatur
XII
5.000
2.940
1.66
75
5Ia
XIII
15.354
8.809
4.8
250
6
XIV
4.182
2.399
1.3
80
4
XV
7.148
4.40
2.6
150
6ib
XVI
6.137
3.77
2.05
140
6lc
XVII
5.973
3.350
1.34
100
7
XVIII
4.207
2.39
1.35
80
0.677'ld
XIX
2.130
1.80
0.66
50
64
XX
5.000
2.507
1.41
75
3
XXI
1.000
2.442
1.22
15
2.7
XXII
1.000
0.588
0.33
15
2.88
XXIII
6.000
3.55
2.0
120
1.2510
Tabelle 1 (Forts.)
Behandlung der gemischten Anhydrid-Zwischenprodukte mit Diäthylamin
Herstellung
NHEtz (ml)
Reaktionszeit (h) unter Rückfluss
Produkt (g)
Kristallisationslösungsmittel
XII
50
5.5
2.104
EA2a
XIII
250
4
5.244
EA3
XIV
60
4.5
1.00
EA
XV
60
4
3.29
EA
XVI
50
3.5
1.382
EA
XVII
60
5.7
0.527
EA
XVIII
25
4.75
1.309
A
XIX
12
6
0.418
EA
XX
50
3.75
1.296
EA2b
XXI
15
4
0.3976
. A5
XXII
(a) 8
(a) 3
0.4649
A
(b) 16
(b) 2.5
XXIII
60
4.5
2.88
EA-P
EA = Äthylacetat. A = Aceton. P = Petroläther Kp 60 - 80°.
Anmerkungen:
1. Anteile (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg, (d) 171 mg des Zwischenpro-dukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrids wurden zur Charakterisierung entfernt.
2. Die Charakterisierung wurde an einer Probe durchgeführt, die zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Ausbeuten (a) 84%, (b) 69%.
3. Das Produkt war mit Äthylacetat (etwa 0,2 Mol) solvatisiert.
4. DasZwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrid (1,435 g) kristallisierte aus Äthylacetat. Ein Anteil von 95 mg zur Charakterisierung entfernt.
5. Die Charakterisierung wurde durchgeführt an einer Probe, umkristallisiert zweimal aus Aceton (Ausbeute 73%).
6. Das Produkt kristallisierte aus Äthylacetat.
7. 1,46 g Natriumjodid waren ebenfalls in der Reaktion anwesend.
8. Das Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrid ( 1,123 g) kristallisierte aus Äthylacetat. Ein Anteil von 200 mg wurde Chromatographien (p.l.c., Chloroform-Aceton, 9:1) und aus Äthylacetat umkristallisiert (Ausbeute 65%).
9. Die Reaktion wurde an 781 mg Anhydrid durchgeführt.
10. 2,13g Natriumjodid waren ebenfalls in der Reaktion anwesend.
Herstellung XXIV
9a-Chlor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo- Î7 a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure und
9ß, 11 ß-Epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyan-drosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XXIV)
Eine Suspension von 5,586 g 17ß-N,N-DimethyIthiocarba-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651307
10
moyloxycarbonyï-9a-chlor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-3-on in 16 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluss unter Stickstoff während 5 h 40 min gehalten. Die Reaktion wurde in 450 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 10 angesäuert und mit dreimal 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschliessend mit viermal 50 ml wässriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,834 g eines farblosen Schaums.
Zwei Kristallisationen des Gemischs aus Äthylacetat ergaben 0,527 g 9a-Chlor-l 1 ß-hydroxy- 16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure in Form von weissen Prismen vom Fp. 167-171°
[a] d+128° (c 0,99).
Die Mutterlaugen der Kristallisationen enthielten eine weitere Menge der vorstehenden 9a-Chlor-l lß-hydroxycarbo-thiosäure zusammen mit 9ß, 11 ß-Epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-l 7ß-carbothiosäure.
Herstellung XXV
S-J odmethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XXV)
Eine Lösung von 500 mg der Verbindung des Beispiels 1 (nachfolgend beschrieben) und 1,874 g Natriumjodid in 15 ml Aceton wurde unter Rückfluss 6,5 h gerührt und erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden anschliessend zugesetzt, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 10% Natriumthio-sulfatlösung, 5% Natriumhydrogencarbonatlösungund Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 525 mg eines fast weissen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (6:1) ergab 478 mg eines fast weissen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde, ohne Erwärmen über Raumtemperatur, unter Bildung von 241 mg farbloser Kristalle des Titel-S-Jodmethylesters vom Fp. 196-197°, [a] d -32° (c 1,01).
Herstellung XXVI-XXXVII
Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in der
Herstellung XXV beschrieben, jedoch unter Verwendung des S-Chlormethyl-17ß-carbothioats entsprechend dem gewünschten Produkt als Ausgangsmaterial (die Verfahrensdetails sind in der Tabelle II nachstehend aufgeführt), s wurden folgende Verbindungen hergestellt:
XXVI. S-Jodmethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp.
io 204-205°, [a] d -29° (c 0,98).
XXVII. S-Jodmethyl-1 lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyI-oxyandrosta-l,4-dien-I7ß-carbothioat, [a] d +26° (c0,47).
XXVIII. S-Jodmethyl-1 lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17ß-carbothioat,
15 [a] d +5° (c0,47).
XXIX. S-Jodmethyl-9a-chlor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-l 7ß-carbothioat, [a] d+7°(c0,36).
XXX. S-Jodmethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-
20 oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17ß-carbothioat,
[a]D +85°(cO,55).
XXXI. S-Jodmethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-car-bothioat.
25 XXXII. S-Jodmethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 191 -199°, [a] d -31 ° (c 0,99).
XXXIII. S-Jodmethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp.
so 175-178°, [a]D+4° (c 0,50).
XXXIV. S-Jodmethyl-6a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 195-197°, [a]o +18° (cO,64).
XXXV. S-Jodmethyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluor-11 ß-
35 hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbo-
thioat, Fp. 241-243°, [a] d +78° (c0,78).
XXXVI. S-Jodmethyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbo-thioat, Fp. 210-212°, [a] d +89° (c 0,90).
40 XXXVII. S-Jodmethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbo-thioat, Fp. 261-270° (Zers.),
[a] d +97° (c0,48, Dimethylsulfoxid).
Tabelle II
Halogenaustausch an S-Halogenalkyl-17a-acyloxyandrostan-17ß-carbothioaten
Herstellung Nr.
Nal
Ausgangssteroid
Lösungs
Reaktionszeit (h)
PLC
Kristallisations
Produkt
(mg)
Halogeneinsatz mittel unt. Rückfluss
(Siliciumdioxid)
lösungsmittel
(mg)
(mg)
(ml)
CHCb-MeaCO
XXVI
6632
Cl1715
20
"3.5
-
EA
2161
XXVII
3800
Cl 925
10
4
-
-
1084
XXXVIII
3260
Cl 840
10
3
-
-
969
XXIX
1995
Cl 536
20
6.5
-
-
591
XXX
2160
Cl 580
10
3
-
-
685
XXXI
1200
Cl 303
30
5
-
-
3173
XXXII
7361
Cl1953
23
6
19:1
A
2962
XXXIII
5500
Cl1300
35
4
-
M
12506
XXXIV
8400
Cl 2000
54
4.5
-
EA-P
1800
XXXV
19000
Cl4750
200
5
-
EA
46205
XXXVI
6500
Cl1620
70
5.5
-
EA
16104
XXXVII
5491
Cl 1419
20
24
9:1
A
2247
EA = Äthylacetat; A = Aceton; M = Methanol; P = Petroläther Kp. 60-80°.
Anmerkungen:
1. Erhalten aus einem Teil von 300 mg des Rohprodukts (2,024 g)
2. Erhalten aus einem Teil von 400 mg des Rohprodukts (2,058 g).
3. Das Produkt wurde direkt zur Herstellung des entsprechenden Fluormethyl-17ß-carbothioats verwendet.
4. Solvatisiert mit 0,5 h2o.
5. Solvatisiert mit 0,1 EA.
6. Solvatisiert mit 0,2 EA + 0,5 HiO.
7. Erhalten aus einem Teil von 300 mg des rohen kristallinen Produkts (1,611 j
11
651 307
Herstellung XXXVIII
S-J odmethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopro-pylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien- 17ß-carbothioat
(XXXVIII)
Eine Lösung von 0,795 g der nachstehend beschriebenen Verbindung des Beispiels 4 in 50 ml Aceton wurde unter Rückfluss mit 2,969 g Natriumjodid während 5,5 h erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, Natriummetabisulfitlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,893 g eines fast weissen Feststoffs. Ein Teil von 0,205 g davon wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,105 g des Titel-S-Jodmethylthioesters in Form von weissen Prismen vom Fp. 260-262° (Zers.)
[a] d + 81 ° (c 0,6, Dimethylsulfoxid).
Herstellung XXXIX
S-2' -Bromäthyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
(XXXIX)
0,5 g I wurden wie für den S-Chlormethylester (Beispiel 1, Methode A, wie nachstehend beschrieben) behandelt, jedoch unter Verwendung von 1,2-Dibromäthan unter Bildung von 0,409 g farbloser Kristalle des Titel-S-2'-Bromäthylesters vom Fp. 174-145°
[a] d +120° (c 1,04).
Herstellung XL
16a, 17a-Epoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure (XL)
Ein Gemisch von 377 mg 16a,17a-Epoxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbon-säure und 340 mg 2-Fluor-l-methylpyridiniumtosylat in 7 ml trockenem Methylenchlorid wurde gerührt, in Eis gekühlt und 1 min mit 0,42 ml Triäthylamin behandelt. Nach 1 h wurde Schwefelwasserstoff durch das Gemisch während 30 min geleitet unter Bildung einer gelben Lösung. T.l.c. (Chlo-roform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) zeigte, dass sich ein weniger polares Hauptprodukt gebildet hatte. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur während 1 h wurde das Gemisch mit 30 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat (dreimal 20 ml) extrahiert. Das saure Produkt wurde aus der organischen Phase mit 5% Natriumcarbonat extrahiert, die wässrigen Extrakte wurden vereint, mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten sauren Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung nach dem Filtrieren von 274 mg fast weisser Kristalle, voraussichtlich weitgehend der instabilen 16a,17a-Epoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-car-bonthiosäure (keine Ausgangs-Oxysäure war vorhanden), wie durch das t.l.c. bewertet (Chloroform-Aceton-Essig-säure, 30:8:1, Rr etwa 0,7).
Herstellung XLI
S-Chlormethyl-16a, 17a-epoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XLI)
Methode A
Eine Suspension von 753 mg 16a,17a-Epoxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbon-säure und 680 mg 2-Fluor-1 -methylpyridiniumtosylat in 7 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0°C mit 1,39 ml Triäthylamin behandelt und anschliessend 1 h bei 0°C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschliessend durch das Gemisch während 15 min geleitet, und schliesslich wurde die resultierende Lösung eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. 0,26 ml Bromchlormethan wurden anschliessend zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogen-carbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 818 mg eines blass-gelben Feststoffs verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (9:1) (zwei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (515 mg) wurde aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 447 mg weisser Nadeln des Titel-S-Chlormethylesterepoxids vom Fp. 246-251°
[a] d +131° (c 0,67).
Methode B
Eine Suspension von 376 mg 16a,17a-Epoxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbon-säure und 400 mg 2-Chlor-N-methylbenzothiazoliumtrifluor-methansulfonat in Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0°C mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Die resultierende Lösung wurde 1,25 h bei 0°C gerührt, und anschliessend wurde Schwefelwasserstoff während 10 min durch das Gemisch geleitet. Nach einer weiteren Stunde bei 0°C wurden 0,13 ml Bromchlormethan zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zwei weitere Anteile von Bromchlormethan (0,13 ml) wurden anschliessend nach weiteren 1,5 h und 1,8 h zugesetzt. 15 min nach der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem roten kristallinen Feststoff verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (19:1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die polarere Bande ergab einen blass-rosa Feststoff von 134 mg des Titel-S-Chlormethylesters, identisch mit einer authentischen Probe im t.l.c.
Herstellung XLII
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-, 17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XLII)
Eine Lösung von 400 mg XLI in 16 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5,5 h wurde das Reaktionsgemisch nahezu zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 466 mg eines gelblich-grünen Schaums verdampft. Der Schaum wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (9:1) (drei Durchläufe) unterzogen. Ein Anteil von 80 mg der Hauptbande (315 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 48 mg weisser Kristalle des Titel-16-Methylen-17a-alkohols vom Fp. 242-243° [a]D+36° (c 0,50).
Herstellung XLIV
9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLIV)
Eine gerührte Lösung von 0,502 g 9a-Fluor-l lß,17a-dihy-droxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei -5° unter Stickstoff gekühlt und mit 0,435 g N,N'-Carbonyldi-imidazol behandelt, und die Reaktion wurde 18 h bei -5° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 20 min eingeblasen, und die Lösung wurde weitere 4 h gerührt und konnte sich allmählich auf 22° erwärmen. Die Reaktion wurde in Äthylacetat gegossen, und die resultierende Lösung wurde mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschliessend mit 2 n-Natriumcarbo-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651307
12
natlösung (dreimal 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 60 ml Äthylacetat gewaschen und anschliessend mit weiteren 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1,0 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weissen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde, unter Bildung von 0,315 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 198-201° (Zers.)
[<x] d + 189° (c 0,71).
Herstellung XLV
9a-Fluor-17 a-hydroxy-16ß-methyl-3,11 -dioxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLV)
Eine gerührte Lösung von 5,587 g XLIII in 150 ml trok-kenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 20° unter Stickstoff mit 4,847 g N,N'-Carbonyldiimidazol behandelt, und die Reaktion wurde 4 h bei 20° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 10 min eingeblasen, und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde in 300 ml Eis und 100 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure gegossen unter Bildung einer lederfarbenen Ausfällung. Diese wurde abfiltriert, über Nacht getrocknet (6,268 g) und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 3,761 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weissen Prismen vom Fp. 215-218°
[a] d + 143° (c 0,88, Dimethylformamid).
Herstellung XLVI
9a-Fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-3,11 -dioxoandrosta-1,4-dien- 17ß-carbothiosäure (XLVI)
Eine gerührte Lösung von 1,059 g XLIII in 50 ml trok-kenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 20° unter Stickstoff mit 1,368 g N,N'-Thiocarbonyldiimidazol behandelt, und die Reaktion wurde 4 h bei 20° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min geblasen, und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt, und die organische Phase wurde mit 100 ml 2 n-Chlorwasserstoff und zweimal 100 ml Wasser gewaschen und wurde mit zweimal 75 ml 2 n Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 50ml Äthylacetat gewaschen, anschliessend mit 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,559 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 212-219° [a] d +145° (c0,81, Dimethylformamid).
Herstellung XLVII
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XLVII)
Eine gerührte Lösung von 0,160 g XLIV und 0,040 g Natri-umhydrogencarbonat in 6 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,1 ml Bromchlormethan behandelt, und es wurde eine weitere Stunde bei 22° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, und die Lösung wurde nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 2 n-Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,193 g des Titel-S-Chlormethylthiolesters in Form von weissen Platten, solvatisiert mit Äthylacetat (1 Mol) vom Fp. 126-130°
[a]d+147,5° (c 0,64).
Herstellung XLVIII
9a-Fluor-16ß-methyl-3,11 -dioxo-17a-propionyloxyan-drosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLVIII)
Eine gerührte Lösung von 0,485 g XLV und 0,57 ml Triäthylamin in Methylenchlorid wurde in Eis-Salz gekühlt, mit 0,43 ml Propionylchlorid behandelt, und die Reaktion wurde 1,5 h bei 0° gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 75 ml Äthylacetat und 75 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung aufgeteilt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit weiterer 2 n-Natriumcarbonatlösung, Wasser, 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,562 g eines gelben kristallinen Feststoffs. Dieser wurde in 10 ml Aceton gelöst, 1,0 ml Diäthylamin wurden zugesetzt, und die Reaktion wurde 1,25 h bei 22° gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 30 ml Äthylacetat und 30 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit zweimal 30 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 60 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weissen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,290 g des Titel-Esters vom Fp. 173-180°
[a] d +148° (c 1,03).
Herstellung XLIX
S-Chlormethyl-9a-fluor-17ß-hydroxy-16ß-methyl-3,11-dioxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat(XLIX)
Eine Lösung von 5,006 g XLV und 1,612 g Natriumbicar-bonat in 50 ml N,N-Dimethylacetamid wurde mit 1,24 ml Bromchlormethan behandelt, und die Reaktion wurde 3,3 h bei 22° gerührt. Die Lösung wurde mit 70 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumetabisulfitlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 3,638 g eines crèmefarbenen Feststoffs. Die analytische Probe erhielt man nach präparativer t.l.c. (Silicium-dioxidgel, entwickelt mit Chloroform:Aceton = 9,1) und kristallisierte aus Äthylacetat in Form von 0,262 g farbloser Prismen des Titel-Esters vom Fp. 223-228°
[a]d+251°(cl,2).
Herstellung L
9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxy androsta-1,4-dien-17 ß-carbothiosäure (L)
Eine gerührte Lösung von 0,511 g XLIV in 20 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,6 ml Triäthylamin, wurde auf 2° gekühlt und mit 0,45 ml Propionylchlorid behandelt, und die Reaktion wurde 2,5 h bei 2° gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Äthylacetat und Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt und die organische Phase wurde mit Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,634 g eines farblosen Feststoffs. Dieser wurde in 30 ml Aceton gelöst, 1,5 ml Diäthylamin wurden zugesetzt und die klare Lösung wurde 55 min bei 22° gerührt. Die Reaktion wurde mit 50 ml Äthyl-
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acetat verdünnt und wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschliessend mit 5% Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit s Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 0,522 g eines farblosen Schaums, der aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung des Titel-Esters in Form von 0,307 g farbloser Prismen vom Fp. 174-179° i«
[cc]d + 107°(c 1,0).
Herstellung LI
9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LI) 15
Eine Lösung von 0,218 g 9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 22° unter Stickstoff mit 0,254 g N,N'-Carbonyldiimidazol behandelt, und die Reaktion wurde 4 h bei 22° gerührt. Schwefelwasser- 20 stoffgas wurde in die Reaktion während 5 min eingeblasen, und das Gemisch, das nunmehr blass-grün war, wurde 1 h bei 22° gerührt. Das Gemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt, und die Lösung wurde mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, 25 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,222 g eines gelben Schaums, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,078 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weissen Prismen, die sich bei etwa 250° ohne zu schmelzen zersetzten 30 [a]d + 117°(cO,32).
Herstellung LIII
9a-FIuor-l lß,17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß- 35 carbothiosäure (LIII)
Eine Lösung von 4,5 g9a-Fluor-l lß,17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 4,04 g N,N'-Carbonyldiimidazol 4 h bei 22°C gerührt. Schwefelwasser- 40 stoff wurde anschliessend durch die Lösung während 30 min geblasen und anschliessend weitere 15 min belassen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von 250 ml 2 n-Chlorwasser-stoffsäure und etwa 100 g Eis gegossen, und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und 45 getrocknet unter Bildung von 4,56 g eines weissen Feststoffs. Ein Anteil von 120 mg wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der Titel-Thiosäure in Form von 70 mg farbloser Kristalle vom Fp. 222-225°
[a]d+116°(c0,57). so
Herstellung LIV
6a,9a-Difluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoan-drosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LIV) 55
Eine Lösung von 12,0 g 6a,9a-Difluor-l lß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 250 ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt und mit 9,94 g N,N'-Carbonyldiimidazol unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Nach 4 h wurde Schwefelwasserstoff 60 durch die Lösung während 0,5 h geleitet, und das Gemisch wurde weitere 0,5 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 250 g Eis enthielt. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, unter Bil- 65 dung der Titel-Thiosäure in Form von 11,47 g eines weissen Feststoffs vom Fp. 230-232°
[a] d +94° (c 0,91).
Herstellung LV
17a-Acetoxy-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LV)
Eine Lösung von 1,625 g LIV und 2,0 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde bei etwa 0°C gerührt und tropfenweise mit 1,275 ml Acetylchlorid behandelt und bei dieser Temperatur 1,25 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 n-Natriumcarbonat, Wasser, 50 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure, dreimal 50 ml Wasser, 50 ml Salzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und zu 1,91 g eines weissen Feststoffs verdampft. Dieser wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit 4 ml Diäthylamin während 45 min bei 27°C gerührt. Das Gemisch wurde auf etwa 25 ml konzentriert und in 100 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 100 g Eis enthielt. Nach dem Rühren wurde die erhaltene Ausfällung gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,685 g eines Feststoffs. Ein Teil von 400 mg wurde aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 280 mg des Titel-17a-Acetats vom Fp. 175-177°.
Herstellung LVI
17a-Butyryloxy-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LVI)
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie der in der Herstellung LV beschriebenen wurden 2,0 g LIV mit 1,5 ml Butyrylchlorid anstelle des Acetylchlorids umgewandelt in 2,08 g des Titel-17a-Butyrats. Ein Teil, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wies einen Fp. von 155-157° auf.
Herstellung LVII
9a-Fluor-11 ß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LVII)
Unter der Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in der Herstellung LV beschrieben wurden 3,8 g LIII unter Verwendung von 3,9 ml Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid und nach Aminolyse des Zwischenprodukts mit 10,35 ml Diäthylamin in 4,17 g des Titel-17a-Propionats umgewandelt. Ein Anteil von 350 mg, umkristallisiert aus Äthylacetat, ergab 165 mg farblose Nadeln vom Fp. 135-138°
[a]D +72° (c 0,92).
Herstellung LVIII
6a,9a-Difluor-l 1 ß-hydroxy- 16a-methyl-3-oxo-17a-pro-7ß-carbothiosäure (LVIII)
Eine Lösung von 5,0 g LIV und 6,15 ml Triäthylamin in 140 ml Methylenchlorid wurde mit Eis-Salz gekühlt und tropfenweise mit 4,74 ml Propionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,75 h bei etwa 0°C gerührt und anschliessend nacheinander mit 2 n-Natriumcarbonat, Wasser, 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt unter Bildung von 6,35 g eines weissen Feststoffs. Dieser wurde erneut in 120 ml Aceton und 12,5 ml Diäthylamin gelöst, und nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Volumen auf etwa 75 ml verringert. Die Lösung wurde in 200 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure, die etwa 300 g Eis enthielt, gegossen, und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 5,17 g eines weissen Feststoffs vom Fp. 152-155°. Durch Umkristallisieren eines Anteils von 400 mg aus Äthylacetat erhielt man 290 mg des analytisch reinen Titel-Thiosäure-17a-propionats als farblose Kristalle vom Fp. 161-164°
[a] d -27° (c 0,95), dessen Infrarotspektrum im festen Zustand (in Nujol) eine unterschiedliche kristalline Form von der in der Herstellung XIX erhaltenen zeigte.
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Herstellung LIX
S-Chlormethyl-9a-fluor-16ß-methyl-3,11 -dioxo-17cc-pro-pionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (LIX)
Eine Lösung von 409 mg XLIX in 5 ml Propionsäure, 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid und Toluol-p-sulfonsäure (0,1 ml trockene Chloroformlösung, 80 mg/ml) wurde bei 22°C während 2,75 Tagen gerührt. Das nicht-saure Produkt wurde durch Extrahieren mit Äthylacetat isoliert, nachdem es in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen worden war. Das rohe Material wurde an Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton (14:1) chromatographiert und aus Äthylacetat-Petrol-äther (Kp. 60-80°C) kristallisiert unter Bildung des Titel-17a-Propionats als farblose Kristalle vom Fp. 205-206° [a]n> +95°(c 1,15).
Herstellung LX
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (LX)
Eine Suspension von 102 mg XLIX in 2,5 ml Äthanol wurde mit 10 mg Natriumborhydrid bei 22°C während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Aceton behandelt und anschliessend nahezu zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst, mit n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das organische Lösungsmittel entfernt unter Bildung des Titel-1 lß-Alkohols in Form von 103 mg eines farblosen Schaums, dessen einzige Hauptkomponente äquipolar mit einer authentischen Probe durch t.l.c.-Vergleich war (Siliciumdioxid, Chloroform-Aceton, 9:1).
Herstellung LXI
9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LXI)
Methode A
Eine Lösung von 603 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 0,997 mg N,N'-Car-bonyldi(l,2,4-triazol) in 45 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 18,5 h bei etwa 22°C gerührt. 15 ml einer Lösung, hergestellt aus 305 mg Natriumhydrid in Dimethylformamid durch Sättigen mit Schwefelwasserstoff, wurden zugesetzt, und es wurde bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure gegossen, und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung rückextrahiert: Die alkalischen Extrakte wurden mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Salzlösung wurden die organischen Extrakte getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Die Titel-Thiosäure schied sich in Form von 101 mg cremefarbener Kristalle ab, dessen einzige Hauptkomponente durch Vergleich mit einer authentischen Probe im 'H NMR und durch t.l.c. (Siliciumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1) identifiziert wurde.
Methode B
Eine Lösung von 701 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbonsäureund 473 mg N,N'-Car-bonyldiimidazol in 26 mg trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 19,5 h bei etwa 22°C gerührt und anschliessend mit 10 ml einer Lösung von Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, 233 mg) in 10 ml Dimethylformamid, gesättigt mit Schwefelwasserstoff, behandelt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei Raumtemperatur 5,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und zu 186 mg eines Schaums verdampft. Die Titel-Thiosäure zeigte sich als Hauptkomponente in dem Produkt durch 'H NMR und durch t.l.c. (Siliciumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1, und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) im Vergleich mit einer authentischen Probe.
Methode C
Bei einer fast identischen Reaktion zu der in der Methode A beschriebenen wurde die Carbonsäure mit 1,587 g 1,1'-Carbonyldibenzotriazol anstelle von N,N'-Carbonyl-di(l,2,4-triazol) bei Raumtemperatur während 6 h behandelt. Nach dem Zusatz der Lösung, erhalten aus Schwefelwasserstoff und Natriumhydrid in Dimethylformamid, wurde die Reaktion 41,5 h weitergeführt. Das rohe Produkt erhielt man als einen Schaum; t.l.c. (Siliciumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1, und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) zeigte, dass die Titel-Thiosäure als Hauptkomponente vorhanden war, wobei man sich eines Vergleichs mit einer authentischen Probe bediente.
Herstellung LXII
S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-16a-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxy-11 ß-trifluoracetoxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbo-thioat (LXII)
Eine Lösung von 100 mg der Verbindung des Beispiels 5 (nachfolgend aufgeführt) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,1 ml Pyridin wurde mit 0,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, und das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 116 mg des homogenen Titel-Trifluoracetats entsprechend 'H NMR-Spektroskopie (Singulett bei 8,59t, 19-Protonen in Deuterochloroform) und t.l.c. an Siliciumdioxid ( Aceton-Petroläther, Kp. 40-60°C, 1:3). Eine analytische Probe aus Äther-Pentan zeigte Fp. 158-162°
[a] d +56° (c0,23).
Beispiele der Veresterung
Beispiel 1
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat
Methode A
Eine Lösung von 2,115 g I in 7 ml Dimethylacetamid wurde mit 592 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,46 ml Bromchlormethan behandelt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,560 g eines orange-far-benen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (19:1) ergab 803 mg eines fast weissen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 668 mg fast weisser Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 212-214°C [a] d +44° (c 1,06).
Methode B
Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise hergestellt unter Verwendung von Chlorjodmethan anstelle von Bromchlormethan.
Methode C
19 mg Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 230
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mg II in 3,5 ml Äthanol gefügt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 min wurde 1 ml Aceton zugesetzt, und die Lösung wurde auf etwa ein Viertel Volumen konzentriert. 30 ml Äthylacetat wurden dann zugesetzt, und die Lösung wurde mit n-Chlorwasserstoffsäure und s Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 239 mg eines weissen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (19:1) ergab 188 mg eines weissen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 158 mg weisser Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom io Fp. 210-212°
[a] d +44° (c 1,07).
Beispiel 2
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo- is 17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 0,927 g IV in 4 ml Dimethylacetamid wurde mit 0,256 g Natriumhydrogencarbonat und 0,20 ml Bromchlormethan behandelt, und das Gemisch wurde 2 h bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 100 ml 20 Äthylacetat und 20 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. 25 Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt, und das rohe Produkt (757 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 0,367 g des Titel-Chlormethylthiol-esters vom Fp. 247-250°
[<x]d +50,5° (c 0,63). 30
Beispiel 3
S-Chlormethyl-11 ß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyan-drosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 2,366 g rohem XV in 10 ml Dimethylacet- 35 amid wurde mit 756 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,59 ml Bromchlormethan 16 h bei 22°C behandelt. Sie wurde zwischen Äthylacetat und 2 n-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden nachein- 40 ander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung eines gelben Schaums. Das neutrale Produkt wurde gereinigt durch h.p.l.c. an Siliciumdioxid (15p. bzw. (im) in 7% Aceton in Chloroform, und das Hauptprodukt kristallisierte aus Aceton unter Bildung von 0,511 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Fp. 117-120°
[ex] d+56° (c 1,3).
Beispiel 4
S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-iso-propyliden-dioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat Eine gerührte Lösung von 1,360 g IX in 10 ml N,N-Dime-thylacetamid wurde mit 0,377 g Natriumhydrogencarbonat und 0,3 ml Bromchlormethan behandelt, und es wurde weitere 1,5 h gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriummetabisulfitlösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und die Lösung wurde konzentriert, worauf eine Kristallisation erfolgte. Das kristallisierte Produkt (0,765 g) wurde durch p.l.c. an Siliciumdioxidgel gereinigt, entwickelt mit Chloroform:Aceton (9:1). Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,475 g des Titel-S-Chlormethylthioesters in Form von weissen Prismen vom Fp. 271-278°
[a] d +116° (c 0,96, Dimethylsulfoxid).
Beispiel 5
S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat Eine Lösung von 0,546 g XIX in 3 ml Dimethylacetamid wurde mit 202 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,16 ml Bromchlormethan bei 22° während 3 h behandelt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure behandelt, und das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint und nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab 0,404 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Fp. 272-275°
[a]D +49° (c 0,35).
b
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