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Verfahren zur Herstellung von 16 a,17 a-(1-Alkoxy)-alkylidendioxysteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-substituierten
Methylendioxyäthern von Steroiden der Pregnanreihe.
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Es ist bereits bekannt, 16a,17a-Isopropylidendioxypregnane aus den
entsprechenden 16a,17a-Dihydroxypregnanen (Journal of the Chemical Society, S. 4373
[1955]) herzustellen.
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Es wurde nun eine neue Klasse von Steroidestern mit hoher glucocorticoider
Aktivität gefunden. Diese Ester können durch die folgende Strukturformel:
dargestellt werden, worin R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkanoylrest,
R' ein niederer Alkylrest, R'-' ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest,
R3 eine H-, @-OH- oder O=-Gruppe, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein
Methylrest, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und -Cl-C2-eine
oder
bedeutet. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind in Wasser unlöslich
und in den üblichen organischen Lösungsmitteln etwas löslich. Sie sind im allgemeinen
kristalline, feste Substanzen mit relativ hohen Schmelzpunkten.
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Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-(1-Alkoxy)-alkylidendioxysteroiden
entwickelt, wobei das entsprechende 16a,17a-Dihydroxysteroid mit einem Ortho-Ester
der Formel R2C(OR')3, worin R' ein niederer Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom
oder ein niederer Alkylrest ist, kondensiert wird.
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Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren dienen
vicinale cis-Dihydroxysteroide der folgenden Struktur:
worin R, R3, R4, X und -C1--C2- die obenerwähnte Bedeutung haben. Die Reaktion wird
vorzugsweise ausgeführt, indem das Steroid zu dem Ortho-Ester hinzugegeben wird
und man die Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsäure vor sich gehen läßt. Die Reaktion
wird im allgemeinen bei einer Temperatur
im Bereich zwischen etwa
15 und etwa 60° C ausgeführt. Sie ist im allgemeinen in einem Zeitraum zwischen
wenigen Minuten und etwa einer Stunde vollständig.
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Nach der Bildung der 16a,17a-cyclischen Ortho-Estergruppe können andere
Umwandlungen am Steroidkern durchgeführt werden, wie z. B. die Umwandlung der 21-Hydroxymethylengruppe
in eine niedere Alkanoyloxymethylengruppe durch Umsetzung mit einem Anhydrid oder
Chlorid einer niederen Alkansäure. Geeignete Reagenzien sind z. B. Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Acetylehlorid oder Propionylchlorid.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren 16a,17a-cyclischen Ortho-Ester sind
gegenüber Alkali im Vergleich zu den gewöhnlichen 16a,21-Diestern der betrachteten
Steroide stabiler. Während alkalische Bedingungen dazu ausreichen, die 16a- und
21-Acetatestergruppen leicht und vollständig zu entfernen, werden die cychschen
Ortho-Ester selbst unter verstärkten Hydrolysebedingungen nicht vollständig hydrolysiert.
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Geeignete Ausgangssteroide für das erfindungsgemäße Verfahren sind
z. B. 9a-Fluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion; 9a-Fluor-lla,16a,17a,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion;
11ß,16a,17a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion; 9a-Chlor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion;
9a-Fluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion; 6a-Chlor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion;
6a,9a-Difluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion; 1lß,16a,17a,21-Tetrahydroxy-2-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion;
11ß,16a,17a,21- Tetrahydroxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion; 16a,17a,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion;
9a-Chlor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion; 21-Acetoxy-9a-chlor-11ß,16a,17a-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion;
9a-Fluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-2a-methyl-4-pregnen-3,20-dion; 11ß,16a,16a,21-Tetrahydroxy-2a-methyl-4-pregnen-3.20-dion
usw. Zur Herstellung der Ortho-Ester nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können
z. B. Ortho-Ameisensäureäthylester, Ortho-Propionsäuremethylester, Ortho-Essigsäuremethylester
oder Ortho-Ameisensäuremethylester verwendet werden.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind physiologisch
aktiv und zeigen glucocorticoide und antientzündliche Wirksamkeit. Sie können systemisch
und topisch bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis, Verbrennungen, Allergien,
Psoriasis und anderen Hautstörungen verwendet werden.
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Unter dem Ausdruck »niederes Alkanoyl« sind im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Derivate von Alkansäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen; unter
dem Ausdruck »Halogen« Brom, Chlor, Jod oder Fluor. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben, wenn nichts anderes gesagt ist.
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Die folgenden Beispiele erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 16a,17a-Athoxymethylidendioxy-9a-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1 g Triamcinolon (9a-Fluor-16a-hydroxy-prednisolon) wird in 50 ml Ortho-Ameisensäureäthylester
aufgeschlämmt und mit 0,3 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Es tritt sofort gelbe
Farbe auf, und die feste Substanz löst sich auf. Die gefärbte Lösung wird mit 8
ml gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, und an diesem Punkt
schwächt sich die tiefe Farbe ab, und anorganische Salze fallen aus. Die Lösungsmittelschicht
wird vom Niederschlag abdekantiert und unter vermindertem Druck zu einem kautschukartigen
Produkt eingeengt. Das gummiartige Produkt wird in Chloroform aufgelöst, die Chloroformlösung
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an Silicagel adsorbiert. Die Elution
des Steroids aus dem Silicagel erfolgt mit Essigsäureäthylester, die eingedampften
Eluate ergeben einen Rückstand, der aus Methylenchlorid umkristallisiert wird. Das
erhaltene Produkt ist eine Mischung von zwei Komponenten, wie papierchromatographisch
bestätigt wird. Die erneute Chromatographie an Silicagel ergibt den Ester in den
Chloroform-Essigsäureäthylester-(80:20)-Eluaten. Das Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther
ergibt 545 mg Kristalle; Amt X-' =239 mu (E=15170); [a]= =-f-121,2° (0,5% in Methanol).
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Beispiel 2 16a,17a-(1-Athoxyäthylidenoxy)-9a-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1 g Triameinolon wird in 50 ml Ortho-Essigsäureäthylester suspendiert, und 0,30
ml 70%ige Perchlorsäure werden zugegeben. Nach 30minutigem Schütteln wird die Mischung
mit 8 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit 30 ml
Wasser versetzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, bis das meiste
organische Lösungsmittel entfernt ist, und das erhaltene Konzentrat wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die getrockneten Methylenchloridextrakte werden mit aktivierter Holzkohle
entfernt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in Chloroform aufgelöst und an Silicagel adsorbiert. Die Elution von Silicagel
wird mit Chloroform bewirkt, das 20% Essigsäureäthylester enthält. Die Eluate werden
unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird aus Aceton-Petroläther
kristallisiert, wobei der kristalline Ortho-Ester erhalten wird. i"," = 238 m[.
(r=15150).
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Beispiel 3 16a,17a-Methoxymethylidendioxy-9a-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1 g Triamcinolon wird in 30m1 Ortho-Ameisensäuremethylester aufgeschlämmt und mit
0,30 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Es tritt eine tiefrote Färbung auf. Nach
1.0 Minuten wird die Reaktionsmischung
mit gesättigter, wäßriger
Natriumbicarbonatlösung (8 ml) neutralisiert, und die erhaltene feste Substanz wird
abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck
eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Aus der wäßrigen Mischung
wird ein gummiartiges Produkt gewonnen, das 515 mg Kristalle des gewünschten Ortho-Esters
ergibt; [a]ö =;-127°; n."tax =238 m#t (F=15 700).
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Beispiel 4 ] 6a,17a-(1-Methoxyäthylidendioxy)-9a-fluorllß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1 g Triamcinolon wird in 30 ml Ortho-Essigsäuremethylester aufgeschlämmt und mit
0,30 m170 11/oiger Perchlorsäure versetzt. Nach der Aufarbeitung auf übliche Art
wird der reine Ortho-Ester erhalten; [a]e = 4-1.22,9°; i.,., =238 m#t (E=15
400).
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Beispiel 5 16a,17a-(1-Methoxypropyhdendioxy)-9a-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Zu einer Suspension von 750 mg Triamcinolon in 15 ml Ortho-Propionsäuremethylester
werden 0,20 ml 70 o/oige Perchlorsäure zugegeben. Nach dem Neutralisieren und Isolieren
auf übliche Art wird der Ortho-Ester erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther-Aceton
wird der reine Ortho-Ester erhalten; [a]D=+111,0°; @"ax=238mw (E=15150). Beispiel
6 21-Acetoxy-16a,17a-äthoxymethylidendioxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
100 mg des nach Beispiel 1 hergestellten 16a,17a-Äthoxymethylidendioxy- 9a-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dions
werden in 0,5m1 trockenem Pyridin aufgelöst, und 0,1 ml Essigsäureanhydrid wird
zugegeben. Nach dem Stehen über Nacht wird die Reaktion durch Zugabe von Methanol
beendet. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, frisches Methanol
und Toluol werden zugegeben und das Verdampfen wiederholt, bis die Farbe des Pyridins
entfernt ist. Der so erhaltene Rückstand wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert
und ist auf Papierchromatogrammen homogen; =238 rau (s=15 620).