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Verfahren zur Herstellung von in 4 (5)- und 6 (')-Stellung ungesättigten
3-Ketosteroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung
von in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden in die entsprechenden, in 4(5)-
und 6(7)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteraide durch eine äußerst selektive Methode,
nämlich durch Dehydrierung mit Chloranil.
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Dehydrierungsreaktionen mit Chloran.il wurden bereits an Hydro- und
Azaazulenen beschrieben. Da die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten Pregnenderivate
eine wesentlich komplexere und leichter angrenfbare Struktur besitzen als die genannten
Azulene, war es jedoch nicht ohne weiteres vorauszusehen, daß die Dehydrierung mit
Chloranil auch auf diese Verbindungen angewendet werden könnte und daß sie dabei
zu einer selektiven Dehydrierung in 6(7)-Stellung führen würde.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe
sind bekannte Verbindungen und können nach verschiedenen, in der chemischen Literatur
und in Lehrbüchern der Steroidchemie beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroidverbindungen
können in verschiedenen Stellungen des Steroidmoleküls durch eine Anzahl von Gruppen
substituiert sein; z. B. kann der für das vorliegende Verfahren verwendete Ausgangsstoff
in 11-Stellung durch einen Substituenten mit einer Sauerstoffunktion, wie eine Oxy-
oder Ketogruppe, substituiert sein. Die Verbindungen können in. der 17-Stellung
durch eine Oxygruppe oder eine Acyl- oder eine substituierte Acylgruppe, wie die
C O C H3-Gruppe, substituiert sein. Auch kann eine Oxy- und eine Acylgruppe in 17-Stellung
stehen. Bei Verbindungen der Pregnanreihe kann die 21-Stellung der Seitenkette durch
eine Oxy- oder Acyloxygruppe substituiert sein. Außer in 4(5)- und 6(7)-Stellung
können Doppelbindungen in verschiedenen Stellungen des Moleküls vorkommen.
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Sie stören die Reaktion nur dann, wenn sie mit 3-ständiger Ketogruppe
konjugiert sind. So. verhindert z. B. eine 1(2)-ständige Doppelbindung die Reaktion.
Auf jeden Fall darf der Ring A des Moleküls nur eine einzige Doppelbindung enthalten,
und zwar in 4(5)-Stellung. Zu den Verbindungen, die für das vorliegende Verfahren
als Ausgangsstoffe verwendet werden können, gehören Progesteron:, Hydrocortison,
Cortison, die Cortison- und Hydrocortisonester, 14-Oxyhydrocortison, 14-Oxycortison,
Desoxycorticosteron, @14-Hydrocortison, /\14-Cortison, 14,15-Epoxycortison, 14,15-Epoxyhydrocortison
und deren Ester. Den bekannten Verfahren, die zur Einführung einer Doppelbindung
in die 6(7)-Stellung des Steroidmoleküls verwendet wurden, fehlen die zahlreichen
Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispielsweise verläuft das vorliegende
Verfahren in einer einzigen Reaktionsstufe und erfordert nicht zwei Stufen, wie
die bisher zur Einführung einer Doppelbindung in diese Stellung des Steroidmoleküls
verwendete Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung. Beim vorliegenden Verfahren
wird das in 4(5)-Stel,lung ungesättigte 3-Ketosteroid bei erhöhter Temperatur mit
Chloranil zusammengebracht, wodurch die direkte Dehydrierung zu der gewünschten,
in 4(5)- und 6(7)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroidverbnndung erreicht wird.
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Erfindungsgemäß kann eine Reihe bekannter und neuer Verbindungen hergestellt
werden. Die neuen, in 4(5)-Stellung ungesättigten, aus den entsprechenden 3-Ketoverbindungen
hergestellten Verbindungen werden durch die folgenden Strukturformeln wieder-
| gegeben, |
| CH2- R |
| C=O |
| C HJ CH, |
| \ - |
| OH |
| O |
| I |
| CH,-R |
| f |
| C=O |
| CH'# OH |
| CH, |
| O |
| II |
| CH2-R |
| I |
| C=O |
| i |
| Y@Cj@OH |
| CH,; |
| t |
| 4 |
| O |
| III |
in denen Y = O H- oder = O und R=OH oder O-Acyl, wobei O-Acyl ein Carbonsäurerest
mit 1 bis 10 C-Atomen in der Kette, d. h. ein Acetyl-, Propionyl-, Butyryl@, Benzoyl-,
Phenylacetylrest usw., ist, bedeuten. Die neuen Produkte zeigen eine nebennierenrindenhormonartige
Wirkung, d. h., sie besitzen entzündungshemmende Wirkung bei Tieren und Menschen.
Die Wirksamkeit der einzelnen Produkte ist nicht gleich stark. Die Produkte sind,
wenn sie oral, intramuskulär oder intraarticulär verabfolgt werden, z. B. gegen
Entzündungen, wie rheumatischeArthritis, wirksam. Sie können auch -lokal angewandt
werden, um Entzündungen infolge verschiedener infektiöser Prozesse zu lindern; z.
B. sind die Stoffe bei der Bekämpfung durch giftigen Efeu hervorgerufener Entzündungen
äußerst wirksam. Sie können lokal in Form von Salben auf geeigneten Grundlagen,
wie sie bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate bekannt sind, verabreicht
werden. Die Stoffe können auch intraarticulär als Suspensionen in Wasser oder in
Salzlösungen injiziert werden.
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Erfindungsgemäß wird die 3-Ketosteroidausgangsverbindung mit Chloranil,
vorzugsweise in bestimmten inerten organischen Lösungsmitteln, erhitzt. Xylol, o-Dichlorbenzol
und andere, inerte organische Lösungsmittel, die zweckmäßig über etwa 125° C sieden,
werden mit dem besten Erfolg verwendet. Die Ausgangsverbindung wird zusammen mit
mindestens 1/a bis etwa 4 Gewichtsteilen Chloranil, bezogen auf das Gewicht des
Ausgangssteroids, in das organische Lösungsmittel gebracht. Das Gemisch wird dann
vorzugsweise auf mindestens 125° C und am besten bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels
erhitzt. Um die Zersetzung des Ausgangsmaterials und des Produkts auf ein Minimum
herabzusetzen, kann die Umsetzung in einem inerten Gas, wie Stickstoff, durchgeführt
werden. Es wird mehrere Stunden, d. h. je nach dem Ausgangsmaterial und den übrigen
Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, etwa 2 bis etwa 30 Stunden,
am Rückfluß gekocht. Das bei der Dehydrierung entstandene Produkt kann aus der Lösung
nach zahlreichen Methoden isoliert werden. Am einfachsten entfernt man das Lösungsmittel
durch Einengen unter vermindertem Druck und isoliert dann das feste Produkt von
dem Rückstand. Es kann aber auch ein Lösungsmittel für das Produkt mit einem etwas
niedrigeren Siedepunkt, z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff
usw., zugegeben werden. Das Gemisch wird mit einer wäßrigen Lösung eines Reduktionsmittels,
wie Natriumhydrosulfit, und daran mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, um das
Reduktionsprodukt des Chloranils zu entfernen. Die Lösung wird getrocknet, z. B.
über einem wasserfreien, festen Salz, wie Natriumsulfat, und unter vermindertem
Druck eingeengt, um das feste Produkt zu erhalten.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel I /\s-Dehydrohydrocortisonaoetat 808 mg Hydrocortisonacetat
und 900 mg Chloranil wurden zu 72 cm3 Xylol zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden
in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann
mit 150 cm3 Chloroform verdünnt. Die Lösung wurde mehrmals mit kleinen Portionen
5o/oiger Natriumhydroxydlösung, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das wasserfreie Salz wurde nach einigen Stunden entfernt.
Die filtrierte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, als Produkt wurde
ein fester amorpher Körper erhalten. Dieser wurde mit Äther verrieben und ergab
ein kristallines Produkt. 100 mg des kristallinen Produkts wurden abfiltriert und
im Vacuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt schmolz bei 198 bis 200° C,
die optische Drehung [a] ö5 in Dioxanlösung betrug -I- 185,2°. Das LTV-Absorptionsmaximum
bei 283 mR, war e = 23 000 (Äthanol).
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Beispiel II /\s-Dehydroprogesteron 628 mg Progesteron und 980 mg Chloranil
wurden zu 15 cms Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre
am Rückfluß gekocht und dann, wie im Beispiel I beschrieben, isoliert. Es wurden
170 mg kristallines Produkt, das ein UV-Absorptionsmaximum bei 283 mf, von a = 25
000 (Äthanol) besaß, isoliert.
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Beispiel III As-14-Oxyhydrocortisonpropionat Das im BeispielI beschriebene
Verfahren wurde mit 14-Oxyhydrocortisonpropionat wiederholt. Es wurde die entsprechende,
in 4(5)- und 6(7)-Stellung ungesättigte Verbindung erhalten.
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Beispiel IV A6-Dehydrocortisonacetat Das im Beispiel I beschriebene
Verfahren wurde mit Cortisonacetat wiederholt. Das erhaltene Produkt war /\6-Dehydrocortisonacetat
mit einem Schmelzpunkt 237 bis 238° C und einer Drehung [a] ö5 in Dioxanlösung
von -I-262°. Das UV-Absorptionsmaximum trat bei 280 mR auf. Der durch diese Verfahren
erhaltene
Ester wurde hydrolysiert, indem man ihn in einem Methanol-Wasser-Gemisch mit Kaliumcarbonat
behandelte. Aus dem Reaktionsgemisch wurde /\6-Dehydrocortison isoliert.
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Beispiel V /\6-Dehydro-17-oxy-desoxycortico,sterondiacetat Eine Probe
von 17-Oxy-desoxycorticosterondiacetat wurde, wie im Beispiel I beschrieben, behandelt.
Aus dem Reaktionsgemisch wurde O6-Dehydro-17-oxy-desoxycorticosterondiaoetat isoliert.
Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 208 bis 209'C
und eine optische
Drehung [a] ö5 in Dioxarnlösung von -I--39°. Es zeigte ein UV-Absorptionsmaximum
bei 282 mu.
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Beispiel VI O6-Dehydrodesoxycorticosteronacetat Desoxycorticosteronacetat
wurde nach Beispiell unter Verwendung von o-Dichlorbenzol als Lösungsmittel behandelt.
Das isolierte Produkt erwies sich als identisch mit der bekannten Verbindung O6-Dehydrodesoxycorticosteronacetat.
Es hatte einer. Schmelzpunkt von 108 bis 110° C. Die optische Drehung
[a] ö5 in Äthanol betrug -f- 195°. In Äthanol zeigte es bei 282 mp ein UV-Absorptionsmaximum
von a = 20 000.
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Das Acetat wurde in einem Methanol-Wasser-Gemisch, das Kaliumcarbonat
enthielt, hydrolysiert, und der freie Alkohol wurde isoliert. Dieser erwies sich
als identisch mit dem bekannten O6-Dehydrodesoxycorticosteron. Er hatte einen Schmelzpunkt
von 121 bis 123° C und eine optische Drehung [a] ö5 in Dioxan von -!-168°.
Das UV-Absorptionsmaximum betrug bei 284 ml. a = 24 700 (Äthanol).
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Beispiel VII /\4,6,14-Pregnatrien-11 ß, 17 a, 21-triol-3,20-dion-acetat
Eine bestimmte Menge /\14-Dehydrohydrocortisonacetat wurde 20 Stunden in Chloranil
enthaltendem Xylol am Rückfluß erhitzt. Das entstehende Gemisch wurde mit einer
gleichen Menge Chloroform verdünnt; die Lösung wurde zuerst mit einer wäßrigen _
Natriumhydrosulfitlösung, dann mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxy dlösung, zum
Schluß mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dieses
wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei
ein amorpher, brauner Feststoff zurückblieb. Nach dem Verreiben mit Äther wurde
darauf ein gereinigtes Produkt erhalten. Dieses zeigte eine UV-Absorption bei 282
mu und auf einem Papüerchromatogramm eine etwas größere Polarität als das A14-Dehydrohydrocortisonacetat.
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Beispiel VIII A6,14-Didehydrocortisonacetat Das in dem obigen Beispiel
beschriebene Verfahren wurde mit /\14-Dehydrocortison in o-Dichlorbenzol als Lösungsmittel
wiederholt. Das isolierte 06,14-Didehydrocortisonacetat schmolz bei 198 bis 200°
C unter Zersetzung. Optische Drehung [a] D = -f- 141°, in Dioxan; UV-Absorption
a bei 281 mu = 21000.
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Beispiel IX A6-Dehydro-14,15-a-epoxycortisonacetat 14,15-a-Epoxycortisonacetat
wurde 15 Stunden mit Chloranil in siedendem o-Dichlorbenzol behandelt. Das Produkt
wurde, wie oben beschrieben, isoliert. Es schmolz bei 179 bis 180° C unter Zersetzung.
In Äthanollösung zeigte es ein UV-Absorptionsmaximum a bei 278 mu von 24 000.
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Beispiel X /\6-Dehydro-14a,15 a-epoxyhydrocortisonacetat 14 a,15 a-Epoxyhydrocortisonacetat
wurde 24 Stunden in einem Gemisch aus Xylol und Chloranil auf den Siedepunkt erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wurde das Produkt isoliert. Es zeigte ein charakteristisches
UV-Absorptio@nsmaximum bei 280 mu und eine höhere Polarität auf Papierchromatogrammen.
Das Produkt war durch Ausgangsmaterial verunreinigt.
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Beispiel XI QE-Dehydro-14 a-oxycortisonacetat Eine Probe von 14a-Oxycortisonacetat
wurde 15 Stunden in o-Dichlorbenzol, das Chloranil enthielt, auf den Siedepunkt
erhitzt. Das gebildete Produkt wurde dann, wie in dem obigen Beispiel beschrieben,
isoliert. Es schmolz bei 245 bis 247° C unter Zersetzung und zeigte ein charakteristisches
Absorptionsmaximum bei 280 mu sowie auf Papierchromatogrammen eine größere Polarität
als das Ausgangsmaterial. Beispiel XII O6-Dehydro-14 a-oxyhydrocortisonacetat Dieses
Produkt wurde durch mehrstündiges Er.-hitzen eines Gemisches aus 14 cc-Oxyhydrocortisonacetat
und Chloranil in Xylol auf den Siedepunkt hergestellt. Das Produkt zeigte ein charakteristisches
U V-Absorptionsmaximum bei 283 mu und eine charakteristische Beweglichkeit auf Papi.erchromatozrammen.