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Verfahren zur Herstellung von neuen 8ce., lOo'-Sterciden
Steroide, die untereinander in der Art und der Stellung der Substituenten verschieden sind, die an den verschiedenen Kohlenstoffatomen des Zyklopentan-perhydrophen-anthrenskellets gebundensind, sind in grosser Anzahl bekannt. Viele dieser Verbindungen haben ihre Bekanntheit ihren interessanten pharmakologischen Eigenschaften zu verdanken.
Es kannunter anderem auf Steroide mithormonartiger Wirkung, z. B. Steroide derÖstron-, Androstanund Pregnan-Reihen hingewiesen werden. Die Hormone der erstgenannten Reihe haben ein Steroidskelett mit einem aromatisierten A-und/oder B-Ring, einer Hydroxy-Gruppe in der Stellung 3 und einer Keto- oder Hydroxy-Gruppe in der Stellung 7. Die 17-Ketogruppe kann gegebenenfalls auch in ein 17- Hydroxy-17-äthinylid umgewandelt sein. Die Hormone in dieser Reihe beeinflussen gewöhnlich spezifische weibliche Funktionen von Säugetieren.
Die Hormone der Androstan-Reihe haben keine aromatisierten Ringe in dem Steroidskelett, haben jedoch eine Keto- oder eine Hydroxy-Gruppe in der Stellung 3, oft eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 und, gewöhnlich, eine Hydroxy- oder eine Keto-Gruppe in der Stellung 7.
Weiter haben diese Verbindungen eine Methyl-Gruppe oder in Stellungen 10 und 13 (die sogenannte 18-und 19-Methyl-Gruppe). Die Hormone dieser Reihe beeinflussen gewöhnlich in hohem Masse spezifisch männliche Funktionen von Säugetieren. Die Hormone der Pregnan-Reihe können an der Stelle 17 des Steroidskelettes eine Gruppe-CO-CHOH,-CHOH-CHOH,-00-CHgOder-CHOH-CHund ausserdem manchmal eine Hydroxy-Gruppe, weiter oft eine Keto- oder eine Hydroxy-Gruppe an der Stellung 3 und/oder 11 und in gewissen Fällen eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 besitzen. Stets ist an den Kohlenstoffatomen 10 und 13 eine Methyl-Gruppe gebunden. Viele dieser Verbindungen haben die Eigenschaft, die Lebensdauer eines Versuchstieres zu verlängern, wenn ihm die Nebenniere entnommen ist.
Eine ganz eigene Stellung beansprucht das sogenannte Progesteron, welche Verbindung in einem Ring A ein 3-Keto-A-4-System und an der Stellung 17 eine Acetyl-Gruppe besitzt. Auch diese Verbindung hat an den Kohlenstoffatomen 10 und 13 eine Methyl-Gruppe, Progesteron ist ein Hormon, das in hohem Masse den Verlauf der Schwangerschaft regelt.
Später wurde eine grosse Anzahl anderer steroidartiger Verbindungen mit unterschiedlichen Eigenschaften synthetisiert. Es können unter anderem genannt werden : 16- (0 : - Amino - alkyl) - 4 -pregnen-
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3, 20-dione und Acylabkömmlinge9-α-Fluor-4-pregnen-11 ss, 17α-21-trihydroxy-3, 20-diketo-tert. butylacetat.
Dieser Ester hat im Vergleich zu Hydro-cortisonacetat eine grosse systemische, stark örtliche Wir-
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kung (USA-PatentschriftNr. 2, 736, 681), Al, 4-3, 20-Diketo-ll-keto- oderll-Hydroxy-17, 21-dihydroxy- - pregnadien-21-tert. butylacetat und 9-Fluor-Abkömmlinge derselben sollen Cortison-Wirkung haben, aber von der Aktivität von Cortison durch eine verringerte Natrium- und Wasserretention verschieden sein (USA-Patentschrift Nr. 2, 736, 734), 16a-Hydroxy-A1, 4-pregnadien oder die 9- (a)-Halogenabkömmlinge derselben. Diese Verbindungen sollen zur Bekämpfung von Verbrennungserscheinungen. von
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Eigenschaften haben, aber eine geringere Nebenwirkung aufweisen, insbesondere eine geringe Natriumoder Wasserretention (USA-Patentschrift Nr. 2, 808, 415).
In all diesen vorerwähnten Verbindungen ist in den Stellungen 10 und 13 des Steroidskeletts eine Methyl-Gruppe vorhanden, mitAusnahme der Verbindungen, die Östron verwandt sind und keine MethylGruppe haben.
Es sind auch steroidartige Verbindungen mit interessanten pharmakologischen Wirkungen hergestellt worden, denen ähnlich wie bei Östron eine Methyl-Gruppe an der Stellung 10 fehlt (sogenannte 19-NorVerbindungen). Von diesen können genannt werden : 9a-Halogen-llss, 17ss-dihydroxy- 17 < x-methyl- - 19-norandrostan-3-one. Diese Verbindungen sollen kräftige anabolische und androgene Eigenschaften haben (USA-Patentschrift Nr. 2, 806, 863). Eine ähnliche Wirkung sollen an der Stelle 17 acylierte 19-Nortestosterone haben (USA-Patentschrift Nr. 2, 798, 879).
Es ist weiter bekannt, dass 19-Nor-androstanolon eine um einige Male stärkere Wirkung hat als Progesteron und dass Ester von 19-Nor-androstanolon mit niedrigeren aliphatischen Carbonsäuren geringere androgene Eigenschaften aufweisen als z. B. Testosteron, aber, hingegen, einen wesentlichen Teil der anabolischen Wirkung der androgenen Hormone beibehalten haben (USA-PatentschriftNr. 2, 756, 244 Obgleich, wie aus vorstehendem ersichtlich sein dürfte, viele steroidartige Verbindungen bekannt sind, die entweder eine Methyl-Gruppe in der Stellung 10 oder keine Methyl-Gruppe in dieser Stellung des Steroidskelettes haben, wurde dem Einfluss der < x-oder B-Konfiguration der 10-Methyl-Gruppe auf die pharmakologischen Eigenschaften von Steroiden keine Aufmerksamkeit gewidmet.
Es sei in dieser Beziehung bemerkt, dass bei all den vorerwähnten 10-Methylverbindungen die Methyl-Gruppe und das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 8 in ss-Konfiguration vorliegen. Es ist auch eine verhältnismässig grosse Anzahl anderer steroidartiger Verbindungen bekannt, deren 10-Methyl-Gruppe eine a-Konfiguration besitzt, aber für keine dieser Verbindungen wurde eine pharmakologische Wirkung angegeben.
Beim Zustandekommen der Erfindung wurde gefunden, dass Steroide mit einer Methyl-Gruppe in 10ex-Konfiguration und mit einem Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 8, gleichfalls in ex-Position, besonders überraschende Eigenschaften haben, welche von denen der entsprechenden Verbindungen mit einer lOB, 8B-Konfiguration abweichen.
Es wurde gefunden, dass zu dieser 10ex, 8ex-Klasse von Steroiden gemäss der Erfindung Verbindungen gehören, welche orale, progestative, anabolische, antiphlogistische oder antihormonale Wirkung aufweisen. Unter antihormonalen Eigenschaften wird z. B. antiöstrogene oder antiandrogene Wirkung verstanden.
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entstehen bei Erhitzung von Vitamin D2 bzw. Ds auf 150-200 C. Nach neueren Untersuchungen soll das Wasserstoffatom an dem Kohlenstoffatom 9 sich bei diesen Pyroverbindungen in ex- Konfiguration befinden (Castells, Proc. of the Chem. Soc. 1958, 7). Die Verbindungen nach der Erfindung wurden hergestellt, indem die vorerwähnten Pyroverbindungen als Ausgangsstoffe gewählt wurden.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Präparate, die ein Steroid enthalten, dessen Methyl-Gruppe an der Stelle 10 und das Wasserstoffatom an der Stelle 9 in derselben Lage gegenüber dem Steroidskelett sind wie bei Pyrocalciferol. In den Formeln der Verbindungen nach der Erfindung ist die 19-Methyl-Gruppe des Steroidmoleküls stets mit einer gestrichelten Linie angegeben, was bedeutet, dass diese Gruppe die a-Lage gegenüber der Ebene dieses Steroidmoleküls ein- nimmt.
Die H-Atome an der 8-und 9-Stelle werden auch mit einer gestrichelten Linie zu dem betreffenden Kohlenstoffatom angedeutet, was bedeuten soll, dass diese Verbindungen von dem Pyrosteroid abgeleitet sind, wobei jetzt angenommen wird, dass diese H-Atome sich in der a- Konfiguration be-
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gemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe oder eine veresterte oder freie Hy- droxygruppe,
R ein Ketosauerstoffatom, eine verätherte, veresterte oder freie Hydroxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
Rs ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Halogenatom, eine verätherte, veresterte oder freie Hydroxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Ketosauerstoffatom,
Rein Wasserstoffatom, eine verätherte, veresterte oder freie Hydroxygruppe ist, an einer oder mehreren der Stellen Al, 2, 3, 4, 5, 6, 15, 16 Doppelbindungen vorhanden sein können und die
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zeichnet ist, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher Formel Rl - R7 und Rl0 die obige Bedeutung haben und Q IV eine sekundäre Aminogruppe oder eine -0- Acylgruppe darstellt, oxydiert werden.
Die gegebenenfalls veresterten oder verätherten Hydroxylgruppen können mit einer aliphatischen, aromatischen oder gemischt aliphatisch-aromatischen Karbonsäure mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen verestert bzw. mit einem aliphatischen oder gemischt aliphatisch-aromatischen Alkohol mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen veräthert sein ; es kann sich hiebei, sofeme aliphatische Reste in den Verbindungen vorhanden sind, um gerad- oder verzweigt-kettige aliphatische Alkylreste handeln.
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Die Herstellung findet dadurch statt, dass Verbindungen der Formel Il unter milden Bedingungen oxydiert werden, so dass kein vollständiger Abbau der Seitenkette am Kohlenstoffatom 17 stattfindet. Dazu geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Ozon, Chromtrioxyd, Natrium- oder Kalium- oder Ammoniumbichromat, Kaliumpermanganat. Gewöhnlich erfolgt die Oxydation mit Ozon in einem neutralen Medium, aber die Oxydation mit den andern vorerwähnten Mitteln kann sowohl in einem sauren als auch in einem alkalischen Medium stattfinden. Die Temperatur der Reaktion ist vorzugsweise verhältnismä- ssig niedrig, d. h. zwischen -100 und +1000C. Für die Oxydation mit Ozon wird gewöhnlich eine etwas niedrigere Reaktionstemperatur verwendet als für die Oxydation mit den andern, vorerwähnten Mitteln.
Bei Anwendung vonOzon liegt die übliche Reaktionstemperatur zwischen-100 und +30 C, vorzugsweise zwischen-80 und +10 C.
Für die andern Oxydationsmittel kann die Reaktionstemperatur etwas höher sein, z. B. zwischen-20 und +100 C, aber vorzugsweise zwischen-10 und +30 C. Weiter ist es empfehlenswert, um Hydrolyse des Enamins zu verhüten, die zu oxydierende Verbindung langsam in Teilmengen dem Oxydationsmittel zuzusetzen und auch die Oxydation unter Anwendung nicht oxydierbarer Verdünnungsmittel durch- zuführen.
Als solche Verdünnungsmittel kommen insbesondere. vorzugsweise oxydationsbeständigc, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe in Betracht, z. B. Petroläther, Ligroin, Benzin, Benzol, Toluol, Mesitylen. Weiter haben sich als sehr gut geeignet erwiesen halogenierte, niedrigere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylendichlorid, Äthylendichlorid. Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff oder Monochlorbenzol. Die Oxydation kann sowohl in einem homogenen als auch in einem heterogenen Medium stattfinden. Die zu oxydierende Verbindung kannsowohl in gelöstem als auch in suspendiertem Zustand vorhanden sein.
Wenn die zu oxydierenden Verbindungen im suspendierten Zustand der Reaktion unterworfen werden, so wird vorzugsweise ein polares Lösungsmittel, z. B. Wasser, als Medium verwendet. Es ist auch möglich, die zu oxydierende Verbindung in einem der vorerwähnten, organischen Kohlenwasserstoffe zu lösen, welcher Lösung eine wässerige Lösung eines der festen Oxydationsmittel zugesetzt wird.
DieOxydation mit Chtomtrioxyd kannsowohl ineinem alkalischen, neutralen alz auchin einem sauren Medium stattfinden. Die Alkalität des Reaktionsmittels ergibt sich z. B. dadurch, dass dem Ge- misch der Reaktionskomponenten eine organische tertiäre Stickstoffbase zugesetzt wird, z. B. Pyridin, Kollidin, Piperidin, Chinolin, Diäthylanilin, Dimethylanilin usw.
Wird die Reaktion in einem sauren Medium durchgeführt, so erfolgt dies vorzugsweise in Eisessig oder einer andern niedrigeren aliphatischen flüssigen Karbonsäure oder in einem Gemisch daraus, z. B.
Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pentankarbonsäure, Hexankarbonsäure, Heptankarbonsäure, Isobuttersäure, usw. Die Reaktion kann jedoch auch in Anwesenheit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, durchgeführt werden.
Erfolgt der oxydative Abbau mit Kalium- oder Natrium- oder Ammoniumbichromat, so ist es erwünscht, dass das Reaktionsmedium sauer ist. Dies wird vorzugsweise dadurch erzielt, dass Schwefelsäure oder Essigsäure zugesetzt wird. Oxydation mit Kaliumpermanganat kann auch in einem alkalischen, neutralen oder sauren Medium stattfinden ; die Reaktionsverhältnisse können dabei dieselben sein wie vorstehend für die Oxydation mit Chromtrioxyd angegeben ist.
Da dieOxydation mit Ozon quantitativ verläuft, ist es empfehlenswert, nicht mehr Ozon durch die Flüssigkeit mit der zu oxydierenden Verbindung zu führen, als für die gewünschte Oxydation erforderlich ist. Für die Oxydation mit den ändern vorerwähnten Mitteln kann ein geringer Überschuss an dem Oxydationsmittel angewendet werden.
Die Konzentration der zu oxydierenden Verbindung unterliegt keinen engen Grenzen. GuteResultate erzielt man, wenn der Ausgangsstoff in einer Menge von 0, 1 bis 20 Gel.-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gel.-%, im Reaktionsmedium vorhanden ist. Nach Oxydation mitdenfestenvorerwähntenOxy- dationsmitteln kann die erhaltene Substanz auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Bei Anwendung eines Oxydationsmittels im Überschuss ist es vorteilhaft, dieses Mittel zunächst mit einer hinreichenden Menge eines niedrigeren, aliphatischen Alkohols zu reduzieren, z. B. mit Methanol oder Äthanol. Darauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser ausgegossen, worauf es mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, wodurch das entstandene Keton in praktisch reinem Zustand isoliert wird.
Wenn die Oxydation mit Ozon stattfindet, ist es notwendig, dass das primär entstandene Oxydationsprodukt (ein Ozonid) zersetzt wird. Diese Zersetzung kann durch Reduktions- oder Oxydationsmittel erfolgen. Als Reduktionsmittel kann z. B. Zinkstaub in Essigsäure oder Eisenpulver in Schwefelsäure verwendet werden, und weiter aliphatische Aldehyde, z. B. Formaldehyd, Paraformalde-
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hyd, Acetaldehyd, Propional, Butanol oder aromatische Aldehyde, z. B. Benzaldehyd und überdies Zuckeraldehyde, z. B. Glukose, Pentose. Die Aufspaltung des Ozonids wird vorzugsweise dann mit gelinden Reduktionsmitteln vorgenommen, wenn Rg ein 3-Keto-A-4, 6-oderein3-Keto-A-4, 7-System darstellt. In diesen Fällen kommen z. B. die obengenannten Aldehyde in Betracht. Als Oxydationsmittel zur Zersetzung des Ozonids kommt z. B.
Wasserstoffperoxyd oder eine alkalische Lösung von Kaliumpermanganat in Betracht.
Wenn der Ring A des Steroidskelettes eine Doppelbindung an der Stellung 4 (A4) hat, welche Doppelbindung nicht mit einer 3-Ketogruppe konjugiert ist, so empfiehlt es sich, diese Doppelbindung vor Angriff durch die vorerwähnten Oxydationsmittel zu schützen. Dieser Schutz kann dadurch bewerkstelligt werden, dass die Verbindung vor der Oxydation in ein 4, 5-Dibromid umgewandelt wird, z. B. indem einer Lösung der Verbindung die erforderliche Menge einer Lösung flüssigen Broms in z. B. Chloroform zugesetzt wird und indem nach der Oxydation die Bromatome abgespalten werden, z. B. durch Reduktion mit Zinkstaub in Eisessig. Die A4-Doppelbindung kann in diesem Falle auch dadurch geschützt werden, dass die Verbindung in ein Epoxyd umgewandelt wird, z.
B. indem mandenAusgangs- stoff mit Wasserstoffperoxyd in einem alkalischen Medium reagieren lässt und nach der Oxydation der Seitenkette das Epoxyd zersetzt. Diese Epoxydzersetzung kann mit einem Reduktionsmittel, z. B. den vorerwähnten Mitteln, oder durch eine Reaktion mit einer Lösung von Kalium jodid in Essigsäure durch- geführt werden.
Geeignete Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen die Verbindungen nach Formel II, die vorstehend beschrieben sind. Der sekundäre Aminorest ist vorzugsweise die Piperidingruppe, aber auch Reste niedrigerer, aliphatischer Sekundäramine mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen haben sich als äusserst gut geeignet erwiesen. Als solche können genannt werden : Diäthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl- oder Diisobuylamin. Weiter können hydroxylierte Abkömmlinge dieser Amine verwendet werden, z. B. Diäthanolamin oder Dipropanolamin. Als Beispiel einer 0-Acyl-Gruppe soll insbesondere auf diejenigen Reste hingewiesen werden, bei denen die AcylGruppe der Rest einer aliphatischen Karbonsäure mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist.
Alssolchesollenvorzugsweise als 0-Acyl-Gruppe genannt werden die 0-00. CHs (Acetyl) -Gruppe und weiter die Propionyl-, Butyryl-und Valeryl-Gruppe.
Eine der Verbindungen nach der Erfindung, die besonders wichtig ist, ist ein Stoff, der weiter unten als Pyroprogesteron bezeichnet wird. Es sei bemerkt, dass der Präfix Pyro hierin nicht bedeutet, dass die Verbindung durch Erhitzung von Progesteron erhalten worden ist, sondern, dass der Aufbau der Verbindung und deren Konfiguration mit denen von Pyroergocalciferol vergleichbar sind. Die Verbindung kann
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gekennzeichnet sein.
Die Verbindung kann weiter durch ihre physiologische Wirkung gekennzeichnet werden. Die Verbindung hat eine gleiche progestative Wirkung wie Progesteron, aber ist weniger toxisch als letztere Substanz. Sehr merkwürdig ist es weiter, dass beim Zustandekommen der Erfindung beim Feststellen der Eigenschaften von Pyroprogesteron keine Androgenwirkung vorgefunden wurde.
Die Androgenwirkung ist wohl als ein Nachteil anderer progestativer Stoffe erwähnt. Die Abwesenheit dieser Aktivität ist für das Pyroprogesteron bei Ratten nachgewiesen. Weiter hat es sich aus Untersuchungen bei Kaninchen und Ratten ergeben, dass das Pyroprogesteron keinen Einfluss auf die Nestgrösse dieser Tiere hat, während es weiter festgestellt wurde, dass die Verbindung nach der Erfindung keinen störenden Einfluss hat auf die unberührte Gravidität von Kaninchen und Ratten.
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Im Beispiel wird eine Ausführungsform der Herstellung von Pyroprogesteron nach diesem Teil der Erfindung beschrieben.
Beispiel : a) Eine Lösung von 5 g Pyrocalciferol in 100 ml trockenem, destilliertem Toluol und 15 ml trockenem, destilliertem Zyklohexanon wurde bis zum Siedepunkt erhitzt und 20 ml des Lösungsmittels wurden zum Entfernen noch vorhandener Spuren Feuchtigkeit abdestilliert. Dem siedenden Gemisch wurde eine Lösung von 1, 4 g AI-Isopropylat in 10 ml Toluol zugesetzt, worauf noch während 20 min an einem Rückflusskühler gekocht wurde. Während der ganzen Reaktion wurde langsam Stickstoff durchgeleitet.
NachAbkühlung des Reaktionsgemisches auf 150C wurde es in 65ml 2n Salzsäure von 50C gegossen, die Schichten wurden getrennt und die Salzsäureschicht wurde einmal mit Diäthyläther extrahiert. Darauf wurden die gesammelten Extrakte mit Eiswasser, l% kalter NaHCO3-Lösung bzw. Eiswasser gewaschen.
Im Vakuum wurde der Diäthyläther abgedampft und die flüchtigen Bestandteile des Rückstandes wurden durch Dampfdestillation entfernt.
Nach Stehenlassen über Nacht bei niedriger Temperatur wurde der organische Stoff im Kolben ganz fest und die Wasserschicht konnte abgeschüttet werden. Die letzte Wassermenge wurde darauf im Vakuum (10 ml) entfernt bei maximal 500C und der Rückstand wurde darauf aus 30 ml siedendem Aceton bei - 5 C kristallisiert.
Es wurden dabei 2, 75 g praktisch reines #4,7,22-Pyrostatrien-3-on mit einem Schmelzpunkt von 140, 5 bis 141, 50C erhalten. Ein kleiner Teil wurde für die Analyse bis zueinemkonstantenSchmelz- punkt aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 141-141, 50C.
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> : <SEP> C <SEP> 85, <SEP> 22%, <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 73% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 85,22 <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 71 <SEP>
<tb> C <SEP> 84, <SEP> 94 <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
Das Infrarotspektrum hatte Banden bei 874,969, 1463,1631 und 1670 cm-l. b) Unter kräftigem Rühren wurden bei etwa 100C 2,5 g A4, 7, 22-Pyrostatrien-3-on in 50 ml Isopropanol gelöst, das vorher bei dieser Temperatur mit trockenem Salzsäuregas gesättigt worden war.
Während dieses Zusatzes stieg die Temperatur einen Augenblick auf 18 C, aber war innerhalb einiger Minuten bereits wieder auf etwa 100C gesunken. Nach 15 min Rühren wurde das Gemisch in eine Suspension ausgegossen, die durch Rühren von 125 g NaHCO mit 250 ml destilliertem Wasser'erhalten worden war, worauf das Ganze noch 15 min gerührt wurde. 3
Die organische Schicht wurde durch zwei Extraktionen in Petroläther aufgenommen und die Extrakte wurden mit Wasser (zweimal), Bikarbonat bzw. Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 und Filtrieren wurde im Vakuum trockengedampft und der Rückstand wurde aus 2,5 ml Äthanol (bei-50C) kri- stallisiert, wobei #4,6,22-Pyrostatrien-3-on erhalten wurde.
Es wurden 1, 9 g mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 890C erhalten. Ein kleiner Teil wurde aus Äthanol bis zu einem konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert. Schmelzpunkt 90-90, 50C.
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> : <SEP> C <SEP> 85, <SEP> 22%, <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 73% <SEP>
<tb> C <SEP> 84, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 95 <SEP>
<tb> C <SEP> 85, <SEP> 12 <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 95 <SEP>
<tb>
e (# 290m ) = 25500. max
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cm-l.c) Eine Losung von 4, 6 g A4, 6, 22-Pyrostatrien-3-on, Schmelzpunkt 89-90, 50C, in 460 ml trockenem Diäthyläther wurde zu 690 ml trockenem flüssigem Ammoniak zugesetzt.
Unter kräftigem Rühren wurde beim Siedepunkt des Gemisches eine Lösung von 630 mg Lithium in 100 ml flüssigem Ammoniak zugetropft, bis keine spontane Entfärbung mehr eintrat. Das Reaktionsgemisch wurde darauf durch langsames Zusetzen von 135 ml wasserfreiem Äthanol und nach weiterem Rühren während
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30 min zersetzt. Nach Verdünnung mit Wasser wurde die obere Schicht abgetrennt und die Wasserschicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die gesammelten Schichten wurden mit Wasser bis zu neutraler Re-
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Durch schnelles Aufarbeiten dieses Rückstandes in neutralem Medium kann man das reine Produkt der Formel
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erhalten, welche Verbindung in alkalischem oder saurem Medium durch Isomerisation in die Verbin-
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übergeführt werden kann.
Der erhaltene rohe Rückstand wurde in 150 ml siedendem Äthanol gelöst und 9 ml 2n NaOH-Lösung in Wasser zugesetzt, worauf noch während 5 min gekocht wurde. Darauf wurde schnell gekühlt und in kaltes Wasser ausgegossen, in Diäthyläther (zweimal) aufgenommen und die Ätherextrakte wurden gut mit Wasser gewaschen. Der nach Trocknen über NazS04'Filtrieren und Trockendampfen erhaltene Rückstand wurde in 40 ml trockenem thiophenfreiemBenzol gelöst, durch 45 g Aluminiumoxyd (nach Brockmann II) chromatographiert und mit 150 ml Benzol eluiert.
Das trockengedampfte Eluat wurde darauf mit 20 ml Äthanol bei-5 C kristallisiert, wobei 3, 0g kristallinisches A4, 22-Pymstadien-3-on mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 1380C erhalten wurden.
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<tb>
<tb> =-200 <SEP> (CHCIBerechner <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> O: <SEP> C <SEP> 84, <SEP> 79%, <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 17% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 84, <SEP> 90 <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 10 <SEP>
<tb> C <SEP> 85, <SEP> 11 <SEP> H <SEP> 11, <SEP> 28 <SEP>
<tb>
e (A 242 mil) = 15300. max
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Das Infrarotspektrum hatte Banden bei 864,870, 965,1614 und 1668 cm-l. d) Eine Lösung von 3, 5 g A4, 22-Pyrostadien-3-on in 250 ml trockenem, destilliertem Methylenchlorid und 1,5ml wasserfreiem Pyridin wurde auf-80 C (Kohlensäureeis-aceton) gekühlt und unter Rühren wurde 47, 5 min lang ein Gemisch aus Luft und Ozon durch die Lösung geführt (0,22 mMol Ozon/ min), Die Lösung wurde darauf mit 19 ml Essigsäure verdünnt und das Ozonid wurde dadurchzersetzt, dass während 1 h bei OOC und während 5 min bei 350C mit 5,
25 g Zinkstaub gerührt wurde. Nach Abfiltrieren wurde das Gemisch in Wasser gegossen, die Wasserschichtwurde nach Abtrennung mit Methylenehlorid extrahiert und die gesammelten Extrakte wurden darauf mit Wasser (zweimal), kalter
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zur neutralen Reaktion.
Die über Na2SO4 getrocknete filtrierte Lösung wurde trockengedampft und der Rückstand wurde aus 9 ml Diäthyläther bei -5 C kristallisiert, wobei 1, 3 g 3-Keto-pyrobisnorchol-4-en-22-al mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 1050C erhalten wurden. Wiederholtes Umkristallisieren aus Diäthyläther erhöhte den Schmelzpunkt auf 111-113 C. Die trübe Schmelze wurde klar bei etwa 125 C.
Das Ultraviolettspektrum hatte ein Absorptionsmaximum bei 242 mu (E = 16200).
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<tb>
<tb> =-70 <SEP> (CHClGefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 98%. <SEP> H <SEP> 9,74%
<tb> C80, <SEP> 28%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 86% <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H32O2: <SEP> C <SEP> 80, <SEP> 42%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 82%. <SEP>
<tb>
e) Eine Lösung von 800 mg des Aldehyds, der durch Ozonisation von #4,22-Pyrostadien-3-on er- halten worden war, wurde in 20 ml trockenem Benzol nach Zusatz von 0, 3 ml trockenem, frisch destilliertem Piperidin und 10 mg p-Toluolsulfonsäure während 3 h an einem Rückflusskühler in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das zurückfliessende Benzol wurde zum Entfernen des gebildeten Wassers in einem Extraktionskolben durch pulveriges BaO filtriert.
Nach Abkühlung wurde das Gemisch in Wasser ausgegossen und die organische Schicht wurde in Diäthyläther aufgenommen. Die erhaltenen Extrakte wurden darauf tüchtig (viermal) mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Na2S04 und Filtrieren trockengedampft.
Der hellgelbe Destillationsrückstand hatte im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein Maximum bei 242 mg (e = 18450), während der Stickstoffgehalt 3,45% betrug. Das so erhaltene, ungereinigte 22Piperidin-enamin
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eignet sich ohne weiteres zur Herstellung des Pyroprogesterons
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Ein Teil des Stoffes wurde zur Analyse bis zu einem konstanten Schmelzpunkt aus Aceton umkristallisiert, wobei Blöckchen mit einem Schmelzpunkt zwischen 126 und 1280C erzielt wurden.
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> ON: <SEP> C <SEP> 81,97%, <SEP> H <SEP> 10,45%, <SEP> N <SEP> 3,54%
<tb> 27 <SEP> 41
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 82, <SEP> 01 <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 73 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP>
<tb> N <SEP> 3, <SEP> 44 <SEP>
<tb>
# (# 241, 5 mu) = 21100 max Das Infrarot-Absorptionsspektrum hatte eine starke Bande bei 1670 cm-l und verhältnismässig starke
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55 cm-l.f) Das rohe 22-Piperidino-3-keto-pyro-bis-nor-cholen-4 (21, 56 g) gemäss Beispiel e) wurde aus 45 ml Aceton kristallisiert. Dabei lösten sich 1,9 g nicht. Diese Menge wurde abgetrennt und aus 70 ml Methyläthylketon umkristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren wurde reines Dienamin
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mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 1950C erhalten. Das U. V. -Absorptionsspektrum in Methanol hatte ein Maximum bei 265 mit mit E = 360 und 367, e = 16600 und 16800. lcm
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Berechnet für C H N (= 462, 73) :gefunden : C 83,19%, H 10, 77%, N 5, 87%.
Das Infrarotspektrum hatte Banden bei 1717 cm* (schwach), 1640 cm* (ziemlich stark) und 1609 cm-l (stark). g) Eine Lösung von 920 mg Enamin (Piperidin) der Formel
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in 13, 5 ml trockenem thiophenfteiembenzol wurde unter kräftigem Rühren bei 0 C während 45 min zu einer Lösung von 1, 36 g Natriumbichromat (2aq.) in 13, 5 ml Essigsäure und 9 ml Benzol zugetropft.
Nach 2 h Rühren bei der gleichen Temperatur wurden 2, 25 ml Methanol zur Zersetzung des überschüssigen Bichromats zugesetzt, worauf nach 30 min gerührt wurde.
Nach Ausgiessen in Wasser wurde der Benzolextrakt nacheinander mit Wasser, 10% NaOH-Lösung (9 ml), Wasser, 10% HCl-Lösung (9 ml) und zuletzt Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Der nach Trocknen über Na2 S04, Filtrieren und Trockendampfen im Vakuum erhaltene Rückstand hatte ein Gewicht von 650 mg. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum des rohen Stoffes hatte einen
<Desc/Clms Page number 10>
Wert e (#max 242 mp) von 13300.
Die Kristallisierung des rohen Stoffes aus n-Hexan ergab dünne, faserartige Nadeln von Pyroprogesteron mit einem Schmelzpunkt zwischen 118 und 1190C.
EMI10.1
<tb>
<tb> Berechner <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> O: <SEP> C <SEP> 80,20%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 62% <SEP>
<tb> 21 <SEP> 30 <SEP> 2 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 90 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 45 <SEP>
<tb> C <SEP> 80, <SEP> 12 <SEP> H <SEP> 9,47
<tb>
max 242, 5 m ) = 16000.
Das Infrarotspektrum hatte charakteristische Banden bei 1705,1663, 1612 und 857 cm-t.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.