AT266342B

AT266342B - Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden

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Publication number: AT266342B
Application number: AT698465A
Authority: AT
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1959-03-07
Filing date: 1959-04-11
Publication date: 1968-11-11
Also published as: AT269379B; AT270087B; AT266343B

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen 98,   10 a -Steroiden     Es sind in grosser Zahl Steroide   bekannt, die sich voneinander in der Art und Stellung der Substituenten unterscheiden, die an die unterschiedlichen Kohlenstoffatome des Zyklopentanoperhydrophenanthrenskelettes gebunden sind. Manche dieser Verbindungen sind durch ihre wichtigen pharmakologischen Eigenschaften bekannt geworden. Es kann unter anderem auf Steroide mit hormonaler Wirkung,   z. B.   



  Steroide aus der Östron-,   Androstan- und   Pregnanreihe, hingewiesen werden. Die Hormone aus der zuerst erwähnten Reihe weisen ein Steroidskelett mit einem aromatischen   A-und/oder B-Ring,   eine Hy- 
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 oderReihe beeinflussen in der Regel spezifisch weibliche Funktionen von Säugetieren. Die Hormone aus der Androstanreihe besitzen keine aromatischen Ringe im Steroidskelett, haben aber eine   Keto- oder   eine Hydroxygruppe in der Stellung 3, häufig eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 und in der Regel eine Hydroxy-oder eine Ketogruppe in der Stellung 17. Weiterhin weisen dieser Verbindungen eine Methylgruppe in den Stellungen 10 und 13 auf. Die Hormone aus dieser Reihe beeinflussen in der Regel in hohem Mass spezifisch männliche Funktionen von Säugetieren.

   Die Hormone der Pregnanreihe können an der Stelle 17 des Steroidskelettes eine Gruppe   - CO-CH OH,-CHOH-CHOH,-CO-CH oder-CHOH-CH    und manchmal auch eine Hydroxygruppe, weiterhin häufig eine   Keto- oder   Hydroxygruppe in Stellung 3 und/oder 11 und manchmal eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 enthalten. Stets ist an die Kohlenstoffatome 10 und 13 eine Methylgruppe gebunden. Manche dieser Verbindungen haben die Eigenschaft, die Lebensdauer eines Versuchstieres zu verlängern, wenn diesem die Nebenniere entnommen wird. 



   Eine ganz besondere Stelle wird vom sogenannten Progesteron eingenommen, welche Verbindung im Ring A ein 3-Keto-A4-System aufweist und in Stellung 17 eine Acetylgruppe enthält. Auch diese Verbindung trägt an den Kohlenstoffatomen 10 und 13 eine Methylgruppe. Progesteron ist ein Hormon, das in hohem Mass den Verlauf der Schwangerschaft beeinflusst. 



   In späteren Jahren ist eine Vielzahl anderer steroidartiger Verbindungen mit verschiedenen Eigen schaften synthetisiert worden. Es können unter anderem erwähnt werden   : 16- (a-Aminoalkyl) -4-pregnen-     - 3, 20-done   und Acylderivate dieser Verbindungen, welche der Wirkung von Progesteron entgegenwir- 
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 wobei die Konfiguration des Steroidskelettes an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 der   Konfigu-   

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 ration des Dihydroisolumisterons entspricht und worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,   R   ein Wasserstoffatom, eine   Methyl-oder Äthylgruppe, R   ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Rs ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe,

   ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe,   R-ein   Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,   R7ein   Wasserstoffatom, eine   Hydroxygruppe oder einKetosauerstoffatom, R.   ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei welchem gegebenenfalls wenigstens eines der Wasserstoffatome durch wenigstens eine verätherte, veresterte oder freie Hydroxygruppe und/oder durch ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom ersetzt ist, Rg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, unter der Bedingung, dass beide Gruppen   Rg   und Rg eine Ketogruppe, aber nicht beide ein Wasserstoffatom sein können,

   R 10 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, wobei an einer oder mehreren der Stellen 
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    5, 6,tischenCarbonsäurenmit !   bis 20 Kohlenstoffatomen, als Äthergruppen Reste von aliphatischen oder gemischt aliphatisch-aromatischen Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Frage. 



   Es wurde gefunden, dass diese   Verbindungen hormonell   wirksam sind und im allgemeinen keine androgene und keine östrogene Wirkung haben und dass das Fehlen dieser beiden Eigenschaften die selektive Wirkung der Verbindungen steigert. 



   Als Beispiele derartiger Säuren seien angeführt : gesättigte oder ungesättigte aliphatische Säuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, aromatische Säuren, gemischte aliphatisch-aromatische Säuren, gesättigte 
 EMI3.2 
 
Säuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, a-Methylpropion-Crotonsäure,   Undecinilsäure,   Ölsäure, Citraconsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, o-, m- oder   p-Toluolsäure,   Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure. Diese Säuren können durch Umsetzung des Säurechlorids der oben erwähnten Säuren in Anwesenheit von Pyridin oder Collidin als 
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   Wenn die oben erwähnten Verbindungen verätherte Hydroxygruppen enthalten, so können diese Gruppen aus mit niedrigeren aliphatischen Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Propanol-2, Butanol, oder gemischten aliphatischen-aromatischen Alkoholen, z. B. Benzylalkohol, verätherten Hydroxygruppen bestehen. 



   Wenn die Verbindungen mindestens ein Halogenatom enthalten, so sind dies vorzugsweise Fluoroder Chloratome. 



   Für Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung sei auf die folgende Namensliste und auf den nachfolgenden biologischen Beschreibungsteil verwiesen. 



   Die Verbindungen aus der nachfolgenden Liste enthalten den   Ausdruck"Lumi-".   Dies gibt an, dass die Konfiguration der 10-Methylgruppe die gleiche ist wie bei Lumisterin. Im übrigen darf angenommen werden, dass die Struktur des Skelettes   dieser"Lumisteroide"die   gleiche ist wie diejenige von Lumstanol.

   Hierüber besteht jedoch keine Sicherheit. 
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 EMI4.1 
   4-Lumipregnandien-17ct-ol-3, 20-dion,4-Methyllumitestosteron, ; #4-Lumipregnen-3ss-ol-20-on,  
4-Chlorlumitestosteron,   4-Hydroxylumiprogesteron,  
4-Chlorlumiprogesteron,
6   ss-Hydroxy-17&alpha;-methyllumitestosteron,   
 EMI4.2 
 
178 -Dihydroxylumiandrostan-3-on,A6-Dehydrolumiprogesteron,   9-Dehydrolumitestosteron, 9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;21-trihydroxy-#4-lumipregnen-3,20-dion,     9a-Fluor-118,   16   cl-17     ex,   21-tetrahydroxy-A4-lumipregnen-3, 20-dion,   9&alpha;-Fluor-17ss-hydroxy-17&alpha;

  -methyl#4-lumiandrosten-3,   11-dion, 11ss-Hydroxylumiprogesteron,   Ilss-Hydroxylumitestosteron,     118,   17a,   21-Trihydroxy-#4-lumipregnen-3.   20-dion,   17&alpha;,21-Dihydroxy-#4-lumipregnen-3.   11,   20-trion,   A5-Lumiandrosten-3 ss, 16 a (und ss)-diol. 



    16a-Hydroxylumitestosteron, 17&alpha;-Methyl-#4-lumiandrosten-3ss,17ss-diol, 17a-Methyllumitestosteron, 17a-Äthinyllumitestosteron, 17a-Vinyllumitestosteron, 17 Cl - Äthyllumitestosteron, 17 a -Hydroxylumiprogesteron,    
 EMI4.3 
   -Methyl-21-hydroxylumiprogesteron,A4-Lumiandrosten-3, 17-dion, 21-Hydroxylumiprogesteron.   



   Über die absolute Konfiguration der Wasserstoffatome am Kohlenstoffatom 9 dieser Verbindungen besteht noch keine Sicherheit. Früher wurde angenommen, dass in den von Lumisterin abgeleiteten Verbindungen das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 9 die a-Stellung einnimmt (Fieser and Fieser, Natural Products related to Phenanthrene, 3. Auflage,   [1949],   S. 173 ff. ). Weitere Untersuchungen (Castells, Proc. of the Chem. Soc.   [1958],   7) führten jedoch zu einem entgegengesetzten Schluss, der in dieser Erfindung übernommen ist. 



   Über die Konfiguration des Wasserstoffatoms am Kohlenstoffatom 8 bei von Lumisterin abgeleiteten Verbindungen nach der Erfindung, bei denen die A7-Doppelbindung in eine gesättigte Bindung übergegangen ist, lässt sich nichts Gewisses sagen. Aller Wahrscheinlichkeit nach ist diese ss-orientiert. 



   In den Formeln der Verbindungen nach der Erfindung ist die 10a-Methylgruppe des Steroidmoleküls stets durch eine gestrichelte Linie angegeben, was bedeutet, dass diese Gruppe in bezug auf die Ebene des Steroidmoleküls die a-Stellung einnimmt. Die Konfiguration des Steroidskelettes an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 entspricht der Konfiguration des Dihydroisolumisterons. 



   Vollständigkeitshalber sei noch erwähnt, dass alle andern Substituenten an den Verbindungen nach der Erfindung, soweit dies nicht näher angegeben wird, die   a - und 8 -Stellung   einnehmen können. 

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   Wie bereits erwähnt, haben die Verbindungen nach der Erfindung im allgemeinen keine oder nur geringe androgene und keine oder nur geringe östrogene Wirkung. Diese beiden Eigenschaften in Kombination mit der spezifischen Wirkung jeder einzelnen Substanz beeinflussen die selektive Wirkung der Substanzen in stark positivem Mass. Aus diesem Grund ist die Erfindung besonders wichtig bei Anwendungen, bei denen androgene und/oder östrogene Wirkung als unerwünschte Nebenwirkungen betrachtet werden. 



   Die verschiedenen biologischen Wirkungen wurden in den nachfolgenden Versuchen festgestellt. 



   1. Androgene und antiandrogene Wirksamkeit. Diese Wirkungen sind am Gewicht der Samenblase, dem Gewicht der Ventralprostata sowohl bei infantilen als auch bei kastrierten männlichen Ratten gemessen, die gegebenenfalls mit einer androgenen Substanz vorbehandelt waren. 



   2. Östrogene und antiöstrogene Wirksamkeit. Diese Wirkungen sind am Uterusgewicht infantiler und kastrierter weiblicher Ratten gemessen, das durch einen Vaginalabstrich erwachsener weiblicher Ratten und die Vaginalöffnung infantiler weiblicher Ratten bestimmt ist, wobei die Ratten gegebenenfalls mit einer androgenen Substanz vorbehandelt waren. 



   3. Progestative Wirksamkeit. Diese Wirkung ist nach subkutane, intramuskulärer oder oraler Verabreichung an infantile weibliche Kaninchen mit einem Gewicht von 600 bis 800 g am Uterusaspekt und nach der Technik von Clauberg beurteilt. 



   4. Anabolische Wirksamkeit. Diese Wirkung ist am Einfluss im renotropen Versuch (Gewichtszunahme der Niere) bei kastrierten erwachsenen männlichen Mäusen beurteilt. Dies deshalb, da unter anderem der Versuch mit Hilfe des Musculus levator ani geschlechtsabhängig ist, was bedeutet, dass der Musculuslevator ani nicht an Gewicht zunimmt, wenn keine männliche Wirkung vorhanden ist, welche Eigenschaft bei den Verbindungen gemäss der Erfindung fehlt. 



   5. Antiovulatorische Wirksamkeit. Diese Wirkung ist an erwachsenen weiblichen Ratten gemessen, die nach vorhergehender Verabreichung und während dieser Verabreichung der betreffenden Substanz während zweier Sexualzyklen mit männlichen Partnern in Kontakt gebracht worden sind, wonach das Auftreten einer Befruchtung 14 Tage, nachdem die männlichen Partner entfernt waren, beurteilt ist. 



   6. Antiphlogistische Wirksamkeit. Diese Wirkung ist dadurch gemessen, dass bei erwachsenen männlichen Ratten Wattestücke subkutan angebracht worden sind, was zur Folge hat, dass der Körper hierauf mit einer Entzündungswirkung reagiert. Unter der Einwirkung verschiedener Stoffe (Hydrocortison) wird diese Entzündungswirkung zunichte gemacht. Die in der Erfindung erwähnte Entzündungswirkung bedeutet eine Verstärkung der normal auftretenden Entzündungswirkung. 



   Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach der Erfindung :
Die wirksamen Verbindungen nach der Erfindung, aus welchen Heilmittel hergestellt werden können, und die Zwischenprodukte können nach Verfahren hergestellt werden, die im allgemeinen für die Herstellung der entsprechenden 9a,   108-Methylsteroide   bekannt sind. Eine der sich bei dieser Synthese ergebenden Schwierigkeiten ist die Einführung der 10a-Methylgruppe, weil bisher kein geeignetes Ver-   fahrenzum Umsetzen   einer   10ss-Methylgruppe   in eine 10a-Methylgruppe für jede beliebige Verbindung aus der Steroidreihe besteht. Deshalb wird für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung vor- 
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 ist. 



   Bekannte Steroide mit einer   913. 10a-Methylgruppierung   sind unter anderem   Lumistero   und Lumisterol. (Diese Verbindungen ergeben sich bei der   U.   -Bestrahlung von Ergosterol bzw.   7-Dehydro-   cholesterol). 



     Die erwähnten Lumisteroide sind   sehr geeignete Ausgangsstoffe für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung. 



   Selbstverständlich gibt es weitere Möglichkeiten für die Herstellung von Lumisteroiden, die sich zum Herstellen von Verbindungen nach der Erfindung eignen. Es kann   z. B.   beim Vorhandensein anderer als die für das Kohlenstoffatom 17 erwähnten Seitenketten die Lumistruktur durch Bestrahlung von A5, 7-entsprechenden Verbindungen eingeführt werden. 



   Es ist z. B. denkbar, von Verbindungen auszugehen, bei denen die Seitenkette eine Hydroxygruppe ist, oder von Verbindungen, bei denen die Seitenkette   ein Sapogenin, z.B. Diosgenin,   darstellt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Steroide besteht darin, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 löst oder dispergiert werden, gegebenenfalls unter Zusatz eines Puffers, eines Lösungsfördermittels oder eines Dispergiermittels. 



   Beispiel: Einer Lösung von 1 g Lumitestosteron in 35 ml Benzol wurde 1 g Selendioxyd und 0,6 ml Wasser zugesetzt, worauf das Ganze in einer Stickstoffatmosphäre an einem Rückflusskühler während 48 h gekocht wurde. 



   Nach Abfiltrieren und Waschen der festen Bestandteile mit Benzol wurde das Filtrat nacheinander mit einer Bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die getrocknete, filtrierte Lösung wurde im Vakuum trockengedampft, wobei 625 mg eines Harzes erhalten wurden. 
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   Durch eine zusätzliche Behandlung der festen Bestandteile nach der Reaktion (Selendioxyd usw.) mit Tetrachlorkohlenstoff wurden nach Aufarbeitung noch 50 mg Harz erhalten. Die Gesamtmenge wurde darauf in Benzol gelöst und durch 40 g Aluminiumoxyd chromatographiert. 
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<tb> 
<tb> 



  Fraktion <SEP> Eluat <SEP> Volumen <SEP> Gewicht
<tb> 1. <SEP> Benzol <SEP> 150 <SEP> ml <SEP> < <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 2. <SEP> Benzol+ <SEP> 200ml <SEP> 20mg <SEP> 
<tb> Äther <SEP> (2 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 
<tb> 3. <SEP> Benzol <SEP> + <SEP> 300 <SEP> ml <SEP> 190 <SEP> mg <SEP> teilweise
<tb> Äther <SEP> (l <SEP> : <SEP> 2) <SEP> kristallinisch
<tb> 4. <SEP> Benzol <SEP> + <SEP> 250ml <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> teilweise
<tb> Äther <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> kristallinisch
<tb> 5. <SEP> Äther <SEP> 300 <SEP> ml
<tb> Aceton <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 240 <SEP> mg <SEP> teilweise
<tb> kristallinisch
<tb> 
 
Die Fraktionen 3 und 4 wurden aus n-Hexan kristallisiert (zweimal), wobei 150 mg des Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 164 (leichte Sinterung) bis 172 bis 1730C erhalten wurden.

   Umkristallisierung aus einem Gemisch aus n-Hexan und Methylenchlorid lieferte 98 mg   #1-Dehydrolumitestosteron:   
 EMI7.3 
 Schmelzpunkt : 171 bis 175 bis 177 C. 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Berechnet <SEP> für <SEP> C19H26O2 <SEP> (286,4): <SEP> C <SEP> 79,68% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 15% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C79,44% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 07% <SEP> 
<tb> C79, <SEP> 07% <SEP> H9, <SEP> 15%. <SEP> 
<tb> 
 



   Das Infrarotspektrum hatte unter anderem Banden bei   3364 cm-l   (stark),   1650 cm-l (stark).   



  1609 cm-l (ziemlich stark), 1592   cm-l (Schwach)   und 884   cm-l.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 98. 10a-Steroiden der allgemeinen Formel EMI8.1 worin, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Rgein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, R6 ein Wasserstoffatom odereinHalogenatom, R7ein Wasserstoffatom. eine Hydroxygruppe oder ein Ketosauerstoffatom, R. ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei welchem gegebenenfalls wenigstens eines der Wasserstoffatome durch wenigstens eine ver- ätherte,

veresterte oder freie Hydroxygruppe und/oder durch ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom er- setztist, Rg einWasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, unter der Bedingung, dass beide Gruppen Rg und Rg eine Ketogruppe, aber nicht beide ein Wasserstoffatom EMI8.2 EMI8.3 worin R,,R;undR bis R die obige Bedeutung haben, in Stellung 1 dehydriert werden, wie beispielsweise durch direkte Halogenierung und darauffolgende Abspaltung von Halogenwasserstoff, durch biochemische Dehydrierung, durch direkte Dehydrierung mit Jodpentoxyd oder Jodsäure oder mit einer Verbindung, die während der Reaktion Jodpentoxyd oder Jodsäure liefern kann, oder durch Selendioxyd oder selenige Säure.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung in einem Wasser enthaltenden, organischen Lösungsmittel erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung in einem wasserhaltigen, niedrigeren, aliphatischen Alkohol durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit eines tert.-Alkohols durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit von tert. -Butanol oder tert. -Aminoalkohol stattfindet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit einer anorganischen oder einer organischen Säure durchgeführt wird. EMI8.4 <Desc/Clms Page number 9> dass die Reaktion in Anwesen-Ru sine der Gruppen (CH3)-CHO, -CO-CH3, -CO-CH2O-Acyl, Methyl-, Äthinyl-, Äthyliden-, Äthyl-oder-CO-CHOH ist. EMI9.1 eine Doppelbindung an der Stelle 4 oder zwei Doppelbindungen an den Stellen 4 und 6 vorliegen.

10. Verfahrenach den ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Lumitestosteron als Ausgangsmaterial verwendet und dieses in Al-Dehydrolumitestosteron umgewandelt wird.