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odermethyl-3-oxo-4, 6-diensteroiden. welche eine Struktur der nachstehend angegebenen Partialformel I enthalten.
Durch das Verfahren der Erfindung werden ferner die folgenden neuen Verbindungen zugänglich : 17ss-Acetoxy-6-hydroxymethyl-19-nor-androsta-4, 6-dien-3-on, das claudogene Eigenschaften hat.
6-Hydroxymethyl-16a. 17a : -isopropylidendioxypregna-4, 6-dien-3. 20-dion, das progestative, clau-
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endotoxische und Antiovulationseigenschaften zeigt, 21-Acetoxy-6-acetoxymethyl-17a-hydroxypregna-4, 6-dien-3, 11, 20-trion, das anti-endotoxische Eigenschaften hat.
17a-Acetoxy-6-hydroxymethylpregna-4, 6-dien-3, 20-dion, das progestative, Antiovulations- und gonadotropinhemmende Eigenschaften hat.
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: -Acetoxy-6-acetoxymethylpregna-4. 6-dien-3, 20-dion,gonadotropinhemmende Eigenschaften zeigt.
178 -Acetoxy-6-hydroxymethylandrosta-4, 6-dien-3-on, das anabolische und androgene Eigenschaften zeigt. Im LW-12-Chlorleukämie-Experiment-Tumorsystem vermindert die Verbindung das Tumorgewicht, erhöht jedoch nicht die Überlebenszeit.
11 8-Hydroxy-6-hydroxymethylandrosta-4, 6-dien-3, 17-dion, das anabolische und androgene Eigenschaften hat.
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6-dien-3,ovulations-und gonadotropinhemmende Eigenschaften zeigt.
6-Hydroxymethylandrosta-4, 6-dien-3, 17-dion, das androgene und anabolische Eigenschaften hat.
17ss-Hydroxy-6-hydroxymethyl-17α-methylandrosta-4,6-dien-3-on, das anabolische und androgene Eigenschaften hat.
11ss-Hydroxy-6-hydroxymethylpentara-4,6,17(20)-trien-3,21-dion, das claudogene und antiendotoxische Eigenschaften hat.
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Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von eine Struktur der Partialformel :
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enthaltenden 6-Hydroxy- oder -Acyloxymethyl-3-oxo-4, 6-dien-steroiden geschaffen ; in dieser Formel bedeutet R Wasserstoff oder eine Acylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine eine Struktur der Partialformel :
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enthaltende Verbindung, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R'eine Alkyl-, Chloralkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Alkarylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise dehydriert und gewünschtenfalls ein so erhaltenes 6-Hydroxymethyl-3-oxo-4, 6-dien-steroid mit einer Struktur der Partialformel I, in der R Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben in an sich bekannter Weise umsetzt.
Es ist überraschend, mit welcher Schnelligkeit und Leichtigkeit die 6-Hydroxy-oder-Acyloxyme- thyl-3-oxo-4, 6-dien-steroide (I) gemäss der Erfindung aus den entsprechenden 3-Enoläthern (lI) gebildet werden können.
Bei der Umwandlung der 3-Enolätherderivate in die entsprechenden 6-Hydroxy-oder -Acyloxymethyl-3-oxo-4,6-dien steroide kann es zweckmässig sein, Dehydrierungsmittel unter sorgfältig geregelten Bedingungen anzuwenden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die 3-Enolätherderivate mit 2, 3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in einem wässerigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B, wässerigem Aceton, behandelt. Dabei wird nicht weniger als ein molarer Anteil des Dehydrierungsmittels angewendet und die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von 10 min bei Zimmertemperatur beendet.
Andere mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie beispielsweise die niedrigen aliphati- schen Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, können ebenfalls verwendet werden, bieten jedoch im allgemeinen keinen Vorteil gegenüber der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung.
Nach Beendigung der Reaktion kann die Mischung nach an sich bekannten Methoden behandelt und das 6-Hydroxy- (bzw. acyloxy) -methyl-3-oxo-4, 6-dien-steroid (I) nach an sich bekannten Standardmethoden isoliert und gereinigt werden.
Für den Acylierungsschritt kann beispielsweise das entsprechende Säureanhydrid in einer Base, wie Pyridin, das entsprechende Acylhalogenid in einer Base, wie Pyridin, oder die entsprechende Säure und
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gnan, D-Homopregnan und 19-Norpregnan ableiten.
Die 3-Enoläther-6-hydroxymethyl-Ausgangsmaterialien (II), wie sie im Rahmen der Erfindung verwendet werden, sind in der brit, Patentschrift Nr. 929,984 beschrieben. Sie können aus 6-Formyl- - 3-enoläthern von 3-Oxo-4-en-steroiden erhalten werden, welche zusätzlich wie folgt substituiert sein können :
Durch Hydroxyl- und Acyloxygruppen und funktionelle Derivate derselben in Stellungen wie 11, 12,16 (einschliesslich 16-Hydroxymethyl), 14,15, 17,18, 19,20 und 21 (einschliesslich Kondensa-
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Wenn die entsprechenden 6-Formylderivate erhalten werden sollen, werden die 3-Enoläther der 3-0xo-4-en-steroide mit dem Vilsmeier-Reagens in einem Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, bei 0 C umgesetzt und anschliessend wird eine Hydrolyse der entstehenden Iminiumsalze durchgeführt. Die Reduktion dieser 6-Formylderivate, beispielsweise katalytisch gemäss der brit.
Patentschrift Nr. 929, 984 mit Raneynickel (das beispielsweise durch Behandlung mit Äthylacetat alkalifrei gemacht worden ist) oder mit Platin aufAktivkohle (in einem Natriumacetatpuffer) führt zu den gewünschten 6-Hydroxymethylderivaten (il).
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann auch auf die 6-Hydroxy- (acyloxy)-methylderivate angewendet werden, die sich von den folgenden Steroiden und Acylderivaten derselben ableiten :
Testosteron und 19-Norderivate davon,
2-Methyltestosteron und 19-Norderivate davon,
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Cortison, 16-Methylcortison, 16-Halogenmethylcortison und die 21-Fluorderivate davon, 21-Methylcortison und die 21-Fluorderivate davon, 16-Methylencortison, 16-Halogenmethylencortison und die 21-Fluorderivate davon, 16a :
-Hydroxycortison und das (16a 17a)-Acetonid desselben, Hydrocortison, 16-Methylhydrocortison, 16-Halogenmethylhydrocortison und die 21-Fluorderivate davon, 21-Methylhydrocortison und die 21-Fluorderivate desselben, 16-Methylenhydrocortison, 16-Halogenmethylenhydrocortison und die 21-Fluorderivate davon,
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21-Dihydroxypregna-4, 9 (11) -dien-3, 20-dion,16α-Hydroxy-17α,21-dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion und das (16, 17)-Acetonid desselben, 21-Fluor-16α,17α-dihydroxpregna-4,9(11)-dien-3, 20-dion und das (16, 17)-Acetonid davon, 21-Fluor-16a 17α
-dihydroxypregna-4-en-3, 11,20-trion und das (16, 17)-Acetonid desselben, 21-Fluor-11, 16a, 17a-trihydroxypregn-4-en-3, 20-dion und das (16, 17)-Acetonid desselben,
21-Hydroxypregna 4, 17-dien-3-on,
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17-dien-3-on,11-Hydroxy-3-oxopregna-4, 17-dien-21-säure (Ester), 9 (11) Dehydro-3-oxopregna-4, 17-dien-21-säure (Ester), 21-Fluor-17α-acyloxprogesterone, Progesteron, 16-Methylprogesteron,
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11-0xoprogesteron, 9 (11)-Dehydroprogesteron, 21-Methylprogesteron, Diosgenon, 17α
-Cyano-17ss-hydroxyandrost-4-en-3-on, 16 (a und ss)-Hydroxytestosteron und 19-Norderivate, 16-Methyl-16, 17-dehydroprogesteron, 16-Cyanoprogesteron, 16-Carbalkoxyprogesterone, 16-Hydroxymethylprogesteron, 3-(3-Oxo-17ss-hydroxyandrost-4-en-17α-yl)-propionsäure, 21-Fluorprogesteron, Testololacton, 16-Fluorcorticoide.
Die 9a : - Fluorderivate der oben angeführten 11-Hydroxy- und 11-Oxosteroide.
Beispiel 1: 17α-Acetoxy-6-hydroxymethylpregna-4, 6-dien-3, 20-dion.
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Eine Lösung von 0, 63 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in 7 ml 95% igem wässerigem Aceton (d. s. 94 Vol. -Teile Aceton und 5 Vol.-Teile Wasser) wird tropfenweise innerhalb von 2 min zu einer Lösung von 1 g α-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on in 100 ml 95%igem wässerigem Aceton unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird weitere 3 min gerührt, dann durch eine kurze Aluminiumoxydsäule filtriert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man einen Feststoff, der aus wässerigem
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ab.
Beispiel 2 : Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wird unter Verwendung von 95% igem wässerigem Äthanol an Stelle von rigem wässerigem Aceton wiederholt, Es wird 17α-Acetoxy-6-hydroxymethyl- pregna-4, 6-dien-3, 20-dion mit dem F. 118 bis 1200C erhalten.
Beispiel 3 : Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wird unter Verwendung von 950/obigem wässerigem Dioxan an Stelle von 95o ; oigem wässerigem Aceton wiederholt. Es wird 17a-Acetoxy-6-hydroxymethylpregna-4,6-dien-3,20-dion mit dem F, 118 bis 1200C erhalten,
Beispiel 4 : Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wird unter Verwendung von 95% igem wässerigem Dimethylformamid an Stelle von rigem wässerigem Aceton wiederholt. Man erhält 17α-Acetoxy- -6-hydroxmethlpregna-4,6-dien-3,20-dion vom F. 118 bis 120 C.
Beispiel 5: Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wird mit der Abänderung wiederholt, dass 2, 3-Di- cyan-1, 4-benzochinon an Stelle von 2, 3-Dichlor-5, 6-dieyanbenzochinon verwendet wird. Man erhält 17α-Acetoxy-6-hydroxmethylpregna-4,6-dien-3,20-dion mit dem F. 118 bis 120 C.
Beispiel 6 : Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wird mit der Abänderung wiederholt, dass an Stelle des 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinons Chloranil verwendet wird, wobei man 17a -Acetoxy- -6-hydroxymethylpregna-4,6-dien-3,20-dion mit dem F. 118 bis 1200C erhält.
Beispiel 7 : Man wiederholt die Verfahrensweise nach Beispiel 1, verwendet jedoch 2, 3-Dibrom-5,6-dicyanbenzochinon an Stelle von 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon, wobei man 17a-Acet- oxy-6-hydroxymethylpregna-4,6-dien-3,20-dion mit dem F. 118 bis 120 C erhält.
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Beispiel 8 : Das Verfahren des Beispiels 1 wird unter Verwendung von Tetrachlordiphenochinon an Stelle von 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon wiederholt. Man erhält dabei 17a -Acetoxy-6-hy- droxymethylpregna-4,6-dien-3, 20-dion mit dem F. 118 bis 120 C.
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Mischung aus 10 ml Pyridin und 4 ml Essigsäureanhydrid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man gibt dann tropfenweise Wasser zu und rührt die Lösung bei OOC, bis sich Kristalle abzuscheiden beginnen. Allmählich wird weiteres Wasser zugegeben, bis die Fällung der Kristalle beendet ist.
Das Produkt wird abgetrennt, gewaschen und aus wässerigem Aceton umkristallisiert, wobei man 17α-Acetoxy-6-aceoxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on vom F. 117, 5 bis 118, 5 C,
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gibt man tropfenweise innerhalb von 3min unter Rühren zu einer Lösung von 0, 7 g 17α-Acetoxy-6-acet- oxymethyl-3-methoxypregna-3, 5-dien-20-on in 70 ml 95U ; oigem Aceton, Die Mischung wird bei Zimmertemperatur weitere 2 min gerührt, in Wasser gegossen und das Produkt wird mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, anschliessend mit wässerigem Natriumhydroxyd, dann mit
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F. 189,5 bis 190, 50C, \ s H = 279 mu (e = 26 020). max
Behandelt man 0, 1 g des vorstehend angegebenen Produktes in 4 ml Aceton mit 1 ml 0,2n-Natronlauge während 15 min bei Zimmertemperatur und verdünnt anschliessend mit Wasser, so erhält man 17α-Acetoxy-6-hydroxymethylpregna-4, 6-dien-3,20-dion mit dem F. 118 bis 120 C, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen identisch ist.
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wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 2 min zu einer Lösung von 0,25 g 17 ss-Acetoxy-6-hydro- xymethyl-3-methoxy-19-norandrosta-3. 5-dien in 25 ml 95%igem Aceton gegeben.
Die Mischung wird weitere 2 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann über eine Säule aus neutralem Aluminiumoxyd gegossen. Durch Eluieren mit Aceton erhält man einen Gummi, der durch neuerliches Chromatographieren über neutrales Aluminiumoxyd in Benzollösung gereinigt wird, Durch Eluieren mit Benzol-
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CiÀ 2 5 = 284 mJl (E = 23 120). max Beispiel 11: 6-Hydroxymethyl-16α,17α-isopropyliden-dioxypregna-4, 6-dien-3, 20-dion.
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Eine Lösung von 0,227 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in 10 ml 95%igem wässerigem Aceton wird tropfenweise innerhalb von 2 min unter Rühren zu einer Lösung von 0, 4 g 3-Äthoxy-6-hydroxy- methyl-16α-17α-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on in 40 ml rigem Aceton gegeben, Die Mischung wird weitere 3 min gerührt und über eine Säule aus 10 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen.
Durch Eluieren mit Aceton erhält man einen Festkörper, der aus wässerigem Methanol umkristallisiert
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Eine Lösung von 0, 26 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in 10 ml rigem wässerigem Aceton lässt man innerhalb von 2 min unter Rühren zu einer Lösung von 0,5 g 17α-Acetoxy-6-hydroxymethyl- - 3-methoxy-16-methylenpregna-3, 5-dien-20-on in 50 ml 95% igem wässerigem Aceton zutropfen. Die Mischung wird weitere 2 min gerührt und über eine Säule aus 40 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen.
Durch Eluieren mit Aceton erhält man einen Gummi, der mit Äther verrieben und aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 17a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-16-methylenpregna-4, 6-dien-
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Eine Lösung von 0, 45 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in 45 ml 95%igem wässerigem Aceton gibt man tropfenweise innerhalb von 5 min unter Rühren zu einer Lösung von 0, 3 g 21-Acetoxy-6-acet-
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weitere 2 min bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert.
Nach Reinigung durch Chromatographieren über neutralem Aluminiumoxyd unter Anwendung eines Benzol-Äther-Gemisches (Volumsverhältnis 4 : 1) als Eluiemngsmittelerhältman n -Acet- oxy-6-hydroxymethylandrosta-4,6-dien-3-on in Form von Blättern mit dem F. 188 bis 190 C (aus Me-
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triumacetat in 105 ml Methanol wird zu einer Suspension von vorher reduzierten 0,65 g 5% igem Platin auf Aktivkohle in 25 ml Methanol gegeben ; die Mischung wird hydriert, bis ein molarer Anteil von Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen.
Durch Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten ätherischen Lösung erhält man einen Rückstand, der aus wässerigem, eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert wird ; man erhält 118-Hydroxy- methyl-3-methoxyandrosta-3, 5-dien-17-on mit dem F. 154 bis 157 C, [α]D = -72,6 (Chloroform),
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schung wird bei Zimmertemperatur weitere 2 min gerührt und über eine Säule aus 10 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen.
Durch Eluieren mit Aceton erhält man einen festen Rückstand, der mit Äther verrieben und aus Aceton-Hexan zur Kristallisation gebracht wird ; man erhält so 110-Hydroxy-6-hy- droxymethylandrosta-4, 6-dien-3, 17-dion vom F. 186 bis 186, 50C, [a]D = +2110 (Chloroform),
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Beispiel 16 : 6-Hydroxymethylandrosta-4, 6-dien-3, 17-dion.
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Eine Lösung von 0,09 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in 2,5 ml 95% igem wässerigem Aceton wird tropfenweise innerhalb von 2 min unter Rühren zu einer Lösung von 0, 12 g 6-Hydroxymethyl- - 3-methoxyandrosta-3, 5-dien-17-on in 95%igem wässerigem Aceton gegeben. Das Rühren wird weitere 2 min fortgesetzt und die Mischung über eine Säule aus 12 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen. Durch Eluieren mit Aceton und Umkristallisation des Rückstandes aus wässerigem Methanol erhält man 6-Hy-
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283 mou (6 = 21100).
Beispiel 17: 17α-Acetoxy-6-hydroxymethyl-16α-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion.
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Eine Lösung von 80 mg 2,3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in 2,5 ml 95%igem wässerigem Aceton gibt man tropfenweise innerhalb von 2 min unter Rühren zu einer Lösung von 135 mg 17a-Acetoxy- -6-hydroxymethyl-3-methoxy-16α-methylpregna-3, 5-dien-20-on in 10 ml 95% igem wasserigem Aceton. Nach weiterer 3 min dauernder Behandlung bei Zimmertemperatur wird die Mischung über eine Säule aus 10 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen. Durch Eluieren mit Aceton und Umkristallisieren des Rückstandes aus wässerigem Methanol erhält man 17a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-16a-methyl-
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6-dien-3, 20-dion,19400).
Beispiel 18: 11ss-Hydroxy-6-hydroxymethylpentara-4, 6, 17 (20)-trien-3, 21-dion.
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Zu einer Lösung von 0, 25 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 10 ml 95%igem wässerigem Aceton werden tropfenweise innerhalb von 2 min bei Zimmertemperatur unter Rühren 0, 5 g 11ss-Hydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypentara-3,5,17(20¯trien-21-on[d.i. das Gesamtprodukt, das bei 4 min dauernder Behandlung von 0, 5 g 6-Formyl-llss-hydroxy-3-methoxypentara-3, 5, 17 (20)-trien- - 21-on mit Lithiumborhydrid in trockenem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur erhalten wird] in 50 ml 95%igem wässerigem Aceton gegeben. Nach weiterer 2 min dauernder Behandlung bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung über eine Säule aus 40 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen.
Durch Eluieren mit Aceton erhält man einen Rückstand, der aus wässerigem Methanol umkristallisiert
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gibt man tropfenweise innerhalb von 2 min bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 21-Acetoxy-llss, 17α-dihydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on[welches das Gesamtprodukt darstellt, das durch Hydrieren von 0, 5 g 21-Acetoxy-11ss-17α-dihydroxy-6-formyl- - 3-methoxypregna-3, 5-dien-20-on (s. brit. Patentschrift Nr. 929,983) in methanolischer Lösung in Gegenwart von 0,5 g 5% igem Platin-Aktivkohle-Katalysator erhalten wird] in 50 ml 95% igem wasserigem Aceton.
Nach einer weiteren 1 min dauernden Behandlung bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung über eine Säule aus 30 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen. Durch Eluieren mit Aceton und Kristallisieren des Rückstandes aus wässerigem Methanol erhält man 21-Acetoxy-llss, 17a-dihydroxy-
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6-hydroxymethylpregna-4, 6-dien-3,0, 65 g 6-Hydroxymethyl-3-methoxy-17tx-methylandrosta-3, 5-dien-17ss-ol in 50 ml 95%igem wässerigem Aceton. Nach einer 1 min dauernden Behandlung bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung über eine Säule aus 40 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen.
Nach Eluierung mit Aceton und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der aus wässerigem Methanol unter Bildung
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Beispiel 21 : 17ss-Acetoxy-3-benzyloxy-6-hydroxymethylandrosta-3, 5-dien wird der Verfah- rensweise des Beispiels 1 unterworfen. Man erhält 17ss-Acetoxy-6-hydroxymethylandrosta-4, 6-dien- i -3-on vom F. 188 bis 1900, das mit dem in Beispiel 14 beschriebenen Produkt identisch ist.
Beispiel 22 : Man wendet die Verfahrensweise des Beispiels 1 auf 178-Acetoxy-3- (2'-hydroxy- äthoxy)-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien an. Dabei erhält man 17ss-Acetoxy-6-hydroxymethylan- drosta-4,6-dien-3-on vom F. 188 bis 190 C, das mit dem gemäss Beispiel 14 erhaltenen Produkt iden- tisch ist.
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wird tropfenweise innerhalb von 2 min unter Rühren zu einer Lösung von 3-Äthoxy-6-hydroxymethyl- - 25D-spirosta-3, 5-dien [dabei handelt es sich um das Gesamtprodukt, das durch Reduktion von 1 g 3-Äthoxy-6-formyl-25D-spirosta-3,5-dien (s. brit. Patentschrift Nr. 929,983) mit 1 g Natriumborhydrid in Äthanol erhalten wurde] in 100 ml 95%igem wässerigem Aceton bei Zimmertemperatur zugesetzt.
Nach weiterer 3 min dauernder Behandlung bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung über eine Säule aus 50 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen. Durch Eluierung mit Aceton und Eindampfen des Eluats erhält man einen Rückstand, der aus wässerigem Methanol zur Kristallisation gebracht wird.
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2 5 282 mg (EBeispiel 24: 21-Acetoxy-6-hydroxymethylptegna-4, 6, 17 (20)-trien-3, 11-dion.
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Eine Lösung von 0,3 g 2,3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in 10 ml 95o ; oigem wässerigem Aceton wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 2 min zu einer Lösung von 0, 5 g 21-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3, 5,17(20)-trien-11-on in 30 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben. Die Mischung wird weitere 2 min gerührt und über eine Säule aus 25 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen. Durch Eluieren mit Aceton und Reinigung des Reaktionsproduktes erhält man 21-Acetoxy-6-hydroxyme-
C H OH
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17 (20)-trien-3, ll-dion, X z 5 = 281mju (e = 22800).Beispiel 25: 21-Acetoxy-17α-hydroxy-6-hydroxmethylpregna-4, 6-dien-3, 11, 20-trion.
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Eine Lösung von 57 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in 2,4 ml 95% igem wässerigem Aceton gibt man tropfenweise innerhalb 4 min unter Rühren zu einer Lösung von 121 mg 21-Acetoxy-17α- -hydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-11, 20-dion in 12ml 95% wässerigem Ace- ton. Die Mischung wird dann durch eine Säule aus 8 g neutralem Aluminiumoxyd filtriert. Nach Eluieren
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17a-hBeispiel 26: 21-Acetoxy-11ss,17α-dihydroxy-9α-fluor-6-hydroxmethylpregna-4,6-dien- -3,20-dion.
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Eine Lösung von 0, 4 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in 15 ml 95% igem wässerigem Aceton wird tropfenweise innerhalb 2 min unter Rühren zu einer Lösung von 0, 7 g 21-Acetoxy-11ss,17α-dihy- droxy-9α-fluor-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on in 40 ml 95% igem wässerigem Aceton gegeben, Nach weiteren 2 min wird die Reaktionsmischung über eine Säule aus 40 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen.
Durch Eluieren mit Aceton und Umkristallisieren des Produktes erhält man
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gibt man tropfenweise innerhalb 2 min unter Rühren zu einer Lösung von 0, 5 g 21-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3, 5-dien-20-on in 50 ml 95%obigem Aceton. Die Mischung wird weitere 2 min gerührt und dann durch eine Säule aus 40 g neutralem Aluminiumoxyd filtriert.
Durch Eluieren mit Aceton erhält man ein Material, das, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, Kristalle von 21-Acetoxy-
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6-hydBeispiel 28: ss-(17ss-Hydroxy-6-hydroxymethyl-3-oxoandrosta-4,6-dien-17α-yl)-propionsän- relacton.
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man in 5 ml Pyridin und 2,5 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und giesst die Mischung dann in mit Eis versetztes Wasser. Der erhaltene Feststoff wird abgetrennt, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man 17a : -Acetoxy-6-acetoxymethylpregna-4, 6-dien-3,20- - dion als Prismen vom F. 190 bis 1930C erhält. die Verbindung ist in jeder Hinsicht mit dem Produkt des Beispiels 9 identisch.
Beispiel 30: 17α-Acetoxy-6-propionoxymethylpregna-4, 6-dien-3,20-dion.
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1,0 g 17α-Acetoxy-6-hydroxymethylpregna-4,6-dien-3, 20-dion (das Produkt des Beispiels 1) werden in 3 ml Pyridin und 1, 5 ml Propionsäureanhydrid am Wasserbad 2 h erhitzt, Es wird dann in 75 ml Eis enthaltendes Wasser gegossen. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 17a-
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werden in 2 ml trockenem Pyridin in einem Eis-Salz-Gemisch abgekühlt, Man gibt 0,3 ml 8 -Phenyl- propionylchlorid tropfenweise unter Rühren zu und lässt über Nacht bei OOC stehen. Man verdünnt dann mit 40 rnl Eiswasser und lässt das gummiartige Produkt absetzen.
Die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert und der zurückbleibende Gummi mit Äther verrieben, wobei man einen kristallinen Festkörper
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steht.
Beispiel 32: 17α-Acetoxy-6-phenoxyacetoxymethylpregns-4, 6-dien-3,20-dion.
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0, 5 g 17a : -Acetoxy-6-hydroxymethylpregna-4, 6-dien-3,20-dion (das Produkt des Beispiels 1) werden unter Rühren zu einer eiskalten Mischung von 0,5 g Phenoxyessigsäure in trockenem Pyridin gegeben, zu der 0,65 g p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt worden sind. Das Rühren und Kühlen wird 1 h lang fortgesetzt und die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen. Eine Lösung des Produktes in 10 ml Äthanol wird mit viel Wasser verdünnt, abgekühlt und angerieben, wobei ein Festprodukt entsteht.
Durch
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: -Acetoxy-6-phenoxyacetoxymethylpregna-4,1, 0 g 17α-Acetoxy-6-hydroxymethylpregna-4, 6-dien-3,20-dion (das Produkt des Beispiels 1) werden mit 2, 0 m1 trockenem Pyridin gerührt und in einer Eis-Salz-Mischung abgekühlt. Man gibt 0, 36 ml n-Hexoylch10rid tropfenweise hinzu und rührt die Mischung weitere 5 min, worauf man über Nacht bei 0 C stehen lässt. Die Mischung wird dann mit 70 ml Eiswasser verdünnt, das Produkt mit Benzol isoliert und über 30 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Fraktionen davon werden mit Benzol-
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1, 0 g 17α-Acetoxy-6-hydroxymethyl-16-methylenpregna-4, 6-dien-3,20-dion (das Produkt des Beispiels 12) in 4 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid werden 1 h lang auf 1000C erhitzt. Die Mischung wird dann in 300 ml Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17α-Acetoxy-6-acetoxymethyl-16-methylenpregna-4,6-dien- -3,20-dion vom F, 85 C, \ 2 5 = 279 m (e = 23800). max
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Beispiels 12) werden mit 3 ml Pyridin und 1, 5 ml Propionsäureanhydrid 2 h auf 1000C erhitzt und dann in 75 ml Eiswasser gegossen.
Das Produkt wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert und liefert 17α-Acetoxy-16-methylen-6-propionoxymethylpregna-4, 6-dien-3,20-dion als Prismen vom F. 117
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5 C, X 2 51, 0 g 17a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-16-methylenpregna-4, 6-dien-3, 20-dion (das Produkt des Beispiels 12) wird in 5,2 ml trockenem Pyridin gelöst und bei 0 C mit 0,3 ml ss-Phenylpropionylchlorid behandelt, das tropfenweise innerhalb von 3 min zugesetzt wird. Die Mischung wird weitere 5 min gerührt und dann bei OOC über Nacht stehengelassen. Anschliessend wird sie mit 40 ml Wasser verdünnt und das Produkt wird mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man
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0,5 g Phenoxyessigsäure werden in 14 ml trockenem Pyridin mit 0,65 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt und die Mischung wird gerührt und in Eis gekühlt. Man setzt 0,5 g 17ct-Acetoxy-6-hydroxy- methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3, 20-dion (das Produkt des Beispiels 12) zu und setzt das Rühren und Kühlen 11/2 h fort. Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen und das gummiartige Produkt
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Beispiels 12) werden unter Rühren zu einer Mischung von 0,46 g n-Capronsäure und 0,65 g p-Toluolsulfonylchlorid in trockenem Pyridin bei OOC zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei OOC gerührt, in kaltes Wasser gegossen und das Produkt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17a : -Acetoxy-6-n-caproyloxymethyl-16-methylenpregna-4, 6-dien-3,20-dion vom
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