AT233175B - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<1,4>- und 3-Oxo-Δ<1,4,6>-steroiden - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von   3-Oxo-#1,4- und 3-Oxo-#1,4,6-steroiden   
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 ga oft erheblich verstärkt sind, von besonderem Wert. 



   Solche   1-Dehydrosteroide   sind bisher durch eine der folgenden Methoden hergestellt worden :
Das entsprechende   3 -oxo -ss'-steroid kann   mit Selendioxyd oxydiert werden, oder es kann in ein halogeniertes Derivat umgewandelt werden, aus welchem dann Halogenwasserstoff abgespalten und das gewünschte   l-Dehydro-Analogon   gebildet wird. Diese Verfahren sind im allgemeinen auf Grund der Schwierigkeiten bei der Ausführung der Reaktion und der geringen erzielbaren Ausbeuten wenig zufriedenstellend. Ferner können die   l-Dehydrosteroide   auch durch mikrobiologische Dehydrierung mit einem geeigneten Precursor hergestellt werden ; dieses Verfahren ist jedoch teuer und erfordert besondere Einrichtun-   gen und eine spezielle Verfahrensführung. 



  Es wurde nun gefunden, dass 3-Oxo-A und 3-Oxo-A steroide durch ein einfaches chemisches   Verfahren in ausgezeichneten Ausbeuten in die entsprechenden l-Dehydro-Analoga umgewandelt werden können. 



   Die Erfindung zielt auch darauf ab, bestimmte neue   l-Dehydrosteroide   zu schaffen, die auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften und als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen mit nütz-   licher biologischer Wirksamkeit von Wert sind. 



  Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von 3-Oxo-A und 3-Oxo-A-steroiden    der allgemeinen Formel I 
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   (die gegebenenfalls eine Doppelbindung in4 der Stellung 6,7 aufweisen können) besteht darin, dass man das entsprechende 3-oxo-A oder 3-oxo-A-steroid der allgemeinen Formel II   

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   Als Lösungsmittel kann Benzol, Dioxan, Dimethylglykoldimethyläther, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Nitrobenzol, Essigsäure oder Propylacetat verwendet werden. Die Dehydrierungsreaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, üblicherweise zwischen 80 und 1100C. Theoretisch wird die Reaktion am besten in einer inerten Atmosphäre, wie   z. B.   in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt, aber diese Vorsichtsmassnahme hat in der Mehrzahl der Fälle wenig praktische Bedeutung. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Zusatz eines Protonendonators und insbesondere durch den Zusatz von p-Nitrophenol erhöht werden. Der vollständige Ablauf der Reaktion wird im allgemeinen durch Än- 
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 werden.

   Anderseits kann das Ausmass der Umsetzung durch Schätzung der Menge des in der Reaktionsflüssigkeit vorhandenen Chinons unter Anwendung von bekannten Standardmethoden bestimmt werden. 



   Die 1-Dehydrosteroidderivate werden aus der Reaktionsflüssigkeit durch übliche geeignete Verfahren isoliert. So können die Reaktionsflüssigkeiten zur Entfernung des wenig löslichen Hydrochinons abfiltriert, zur Entfernung der phenolischen Produkte mit   wässerigem Alkali   extrahiert und, gegebenenfalls unter Anwendung von vermindertem Druck, zur Trockne eingedampft werden, worauf der verbleibende Rückstand in üblicher Weise umkristallisiert werden kann. Es können auch andere, an sich bekannte Verfahren angewendet werden. 



    Das Verfahren gemäss der Erfindung ist allgemein anwendbar und kann bei 3-Oxo-M- und 3-Oxo- 6-derivaten von Androstan, Pregnan, Stigmastan, Cholestan und Spirostan angewendet werden, die   weitere Substituenten enthalten können, welche beim Verfahren gemäss der Erfindung nicht stören. 



   Solche Substituenten sind :
Oxogruppen und insbesondere Oxogruppen inStellung C-11, 17 und 20 (einschliesslich 20-0xo-17-en- - verbindungen),
Hydroxy-, Alkoxy- und Acyloxygruppen und insbesondere Hydroxy-, Alkoxy- und Acyloxygruppen in Stellung C-6,11, 16,17,   20   und 21,
Fluorgruppen und insbesondere Fluorgruppen in Stellung C-9,
Alkylgruppen und insbesondere Alkylgruppen in Stellung C-2, 4,16 und 17, die bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen,
Vinylgruppen und insbesondere Vinylgruppen in Stellung C-17, Äthinyl und Äthinylgruppen, die bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen und insbesondere solche Gruppen in Stellung C-17. 



   Durch die Erfindung werden ferner die folgenden neuen   l-Dehydrosteroidderivate   geschaffen, die in der Technologie der Steroide bei der Herstellung von aromatischen Steroiden mit biologisch wertvollen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1-Dehydroderivaten von Steroiden mit biologisch wertvollen Eigenschaften von Bedeutung sind. 



   So können die   1, 4, 6-Triene   durch Umsetzung in einer Essigsäureanhydridlösung   mit Toluol-p-sul-   fonsäure in aromatische Steroide umgewandelt werden. Das nachstehende   9a-Fluor-l1ss,   17ss-dihydroxy-   - 17 < x-methylandrosta-l, 4-dien-3-on   ist das 1-Dehydroanalogon einer bekannten anabol und androgen wirksamen Substanz und besitzt selbst solche Eigenschaften. 
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Nachstehend wird anHand von beispielsweisen Ausführungsformen das Verfahren gemäss der Erfindung näher erläutert :   Beispiel 1: 17&alpha;-Hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion.   



   Eine Lösung   von 0,25 g 17&alpha;-Hydroxyprogesteron, 0,25   g 2, 3-Dicyan-5, 6-dichlorbenzochinon und 0, 05 g   p-Nitrophenol   in 5 ml trockenem Benzol wird 6 h unter Rückfluss erhitzt, nach welcher Zeit die Farbe des Chinons vollständig verschwunden ist. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und das gefällte Hydrochinon wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird mit Aktivkohle verrührt. Nach Abdampfen des filtrierten Extraktes unter vermindertem Druck bleibt ein kristalliner Rückstand zurück, der nach Umkristallisation aus Chloroform/ 
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Eine Lösung von 0, 25 g 21-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion, 0,25 g 2,3-dicyan-5,6-dichlorbenzochinon und 0, 05 g p-Nitrophenol in 5 ml trockenem Benzol wird 5, 5 h unter Rückfluss erhitzt.

   Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert und aus wässerigem Methanol umkristalli- 
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 phenol in 5 ml trockenem Benzol wird 9 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei Pregna-1, 4-dien-3, 20-dion in 
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Eine Lösung aus 0, 15 g Cortisonacetat, 0,15 g 2,3-Dicyan-5,6-dichlorbenzochinon und 0,04 g pNitrophenol in 40 ml trockenem Benzol wird 37 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie 
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 trockenem Benzol wird 5, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 isoliert, und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei 17ss-Propionoxyandrosta-1,4-dien-3-on in Form von fla- 
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    - 146Beispiel 8: 17ss-Hydroxy-17&alpha;-methylandrosta-1,4-dien-3-on.   



   Eine Lösung von 0, 25 g   17ss-Hydroxy-17&alpha;-methylandrost-4-en-3-on, 0,25 g 2,3-Dicyan-5,6-di-   chlorbenzochinon und 0, 05 g p-Nitrophenol in 5 ml trockenem Benzol wird 4   hunter Rückfluss   erhitzt. 



  Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 isoliert und aus wässerigem Aceton umkristallisiert, wobei   17ssHydroxy-17&alpha;-methylandrosta-1,4-dien-3-on   in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 162 bis 
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Eine Lösung von 0, 25 g Androst-4-en-3,17-dion, 0,25 g 2,3-Dicyan-5,6-dichlorbenzochinon und 0, 05 g   p-Nitrophenol   in 5 ml trockenem Benzol wird 5   hunter Rückfluss   erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 isoliert und aus wässerigem Aceton umkristallisiert, wobei   Androsta-1,   4-dien- 
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Eine Lösung von 0, 5 g   Cholest-4-en-3-on, 0, 5 g 2, 3-Dicyan-5, 6-dichlorbenzochinon   und   0,     1 g     p-Nitrophenol   in 10 ml trockenem Benzol wird 28 h unter Rückfluss erhitzt.

   Das Reaktionsprodukt wird 
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4-dien-3-onloge =4,20, ethalten wird. 



    Beispiel 11 : Cholesta-l, 4, 6-trien-3-on.    



   Eine Lösung von 0, 5 g Cholesta-4,6-dien-3-on, 0,5 g 2,3-dicyan-5,6-dichlorbenzochinon und 0, 1 g p-Nitrophenol in 10 ml trockenem Benzol wird 7 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt 
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    4, 6-Beispiel 12: 11&alpha;-Hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion.   



   Eine Lösung von 1 g   11&alpha;-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion, 1 g 2,3-dicyan-5,6-dichlorbenzochinon   und 0, 1 g p-Nitrophenol in 20 ml trockenem Benzol wird 6   hunter Rückfluss   erhitzt. Das Reaktionspro- 
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 (c   = 0, 68,   in Chloroform),   #max   247 mu, loge = 4, 25, erhalten wird. 



   Beispiel13 :Pregna-1,4-dien-3,11,20-trion. 



   Eine Lösung von 1 g Pregn-4-en-3,11,20-trion, 1 g   2,   3-Dicyan-5,   6-dichlorbenzochinon   und 0, 1 g   p-Nitrophenol   in 20 ml trockenem Benzol wird 7 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, 
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 wird. 



   Beispiel14 :17ss-Hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-on. 



   Eine Lösung von 0, 53 g 17ss-Hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on, 0,5 g 2,3-Dicyan-5,6-dichlorbenzochinon und 0, 05 g p-Nitrophenol in 10 ml trockenem Benzol wird unter Rückfluss 7, 5 h erhitzt. Das Reak- 
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4, 6-trien-3-on298 mg (log e = 4,16) erhalten wird. 



   Beispiel15 :25D-Spirosta-1,4,6-trien-3-on. 



   Eine Lösung von 0, 56 g 25D-Spirosta-4,6-dien-3-on und 0,55 g 2,3-Dicyan-5,6-dichlorbenzochinon in 10 ml trockenem Benzol wird 10 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel l isoliert und aus Dichlormethan/Methanol umkristallisiert, wobei 25D-Spirosta-1,4,6-trien-3-on 
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Eine Lösung von   1, 5 g Pregna-4, 6-dien-3, 20-dion, 1, 5 g 2, 3-Dicyan-5, 6-dichlorbenzochinon und   0,15 g p-Nitrophenol in 30 ml trockenem Benzol wird 7,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei Pregna-1, 4,6-trien- 
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      [oJD = +125, 1  (cBeispiel 17: 17ss-Hydroxy-17&alpha;-methylandrosta-1,   4, 6-trien-3 -on. 



   Eine Lösung von 1 g   17ss-Hydroxy-17&alpha;-methylandrosta-4,   6-dien-3-on und 1 g 2,3-Dicyan-5, 6-dichlorbenzochinon in 20 ml trockenem Benzol wird 12h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei 17 ss-Hydroxy- 
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 und   299 mp (löge   = 4, 11), erhalten wird. 



     Beispiel 18 : Pregna-l,   4,6-trien-3, 11, 20-trion. 



   Eine Lösung von 1 g Pregna-4, 6-dien-3,11,20-trion und 1 g 2, 3-Dicyan-5, 6-dichlorbenzochinon in 20 ml trockenem Benzol wird   14, 5 hunter Rückfluss   erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert,   wobei Pregna-l,   4, 6-trien-3, 11, 20-trion in Form 
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Eine Lösung von   0,   5   g 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxyandrost-4-en-3-on, 0,5 g 2,3-Dicyan-5,6-dichlor-   benzochinon und 0,05 g   p-Nitrophenol   in 10 ml reinem Dioxan wird 12,5 h unter Rückfluss erhitzt.

   Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert und aus Chloroform/Äthanol umkristalli- 
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Eine Lösung von 0, 25 g Progesteron,   0, 25   g 2,3-Dicyanbenzochinon und 0,05 g   p-Nitrophenol   in 5 ml trockenem Benzol'wird 11   h unter Rückfluss   erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 
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   4-dien-3, 20-dion4, 21, erhalten wird.    



   Beispiel   22; 16&alpha;-Methylpregna-1,4-dien-3,20-dion.   



   Eine Lösung von 0,5 g 16a-Methylpregn-4-en-3,20-dion, 0,5 g 2,3-Dicyan-5, 6-dichlorbenzochi- 
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Eine Lösung von 1 g Pregna-4, 16-dien-3, 20-dion, 1 g   2, 3-Dicyan-5, 6-dichlorbenzochinon   und 0, 1 g   p-Nitrophenol   wird in 20 ml trockenem   Benzol unter Rückfluss   11,5 h erhitzt. Das Reaktionspro- 
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1, 4, 16-trien-3, 20-dion0, 46, in Chloroform),   #max 240 m ,log#=4,31,   erhalten wird. 



     Beispiel 24: 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxyandrosta-1,   4, 6-trien-3-on. 



   Eine Lösung von 1 g   17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on   und 1 g   2, 3-Dicyan-5, 6-di-   chlorbenzochinon in 15 ml gereinigtem Dioxan wird 7,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt 
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 spiel 1 angegeben, isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei Pregna-l, 4,   9 (11)-trien-     -3,20-don   in Form von kleinen Plättchen mit dem Schmelzpunkt 124-126 C, Ymax 1700,1660, 1620 und 1600   cm -1 in   Nujol erhalten wird. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
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Claims (1)

1. und 3-Oxo-A''. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 80 und 1100C durchführt.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von p-Nitrophenol durchführt.