DE1136331B

DE1136331B - Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- bzw. 4-Brom í¸-3-Ketonen der Androstan- oder Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1136331B
Application number: DES52798A
Authority: DE
Inventors: Dr Howard J Ringold; Dr George Rosenkranz
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1956-03-26
Filing date: 1957-03-20
Publication date: 1962-09-13
Also published as: GB855800A; CH359130A; NL110102C; NL215687A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES Mjt^k PATENTAMT

kl. 12 ο 25/02

INTERNAT. KL. C 07 C

AUSLEGESCHRIFT 1136 331

S 52798 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 20. MÄRZ 1957

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT; 13. SEPTEMBER 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- und 4-Brom-Zl⁴-3-Ketosteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe. Als Beispiele für solche Derivate seien die 4-Chlor- und 4-Bromderivate des Testosterons, 19-Nortestosterons, der 17-Alkyl- und 17-Alkinylderivate des Testosterons und 19-Nortestosterons, 17«-Oxyprogesterons, 21-Oxyprogesterons (Desoxycorticosteron), 17«,21 -Dioxyprogesterons (Reichsteinsverbindung S) und von ähnlichen Verbindungen, die in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion ίο tragen, wie Cortison und Hydrocortison, genannt.

Die neuen Verbindungen sind wertvolle Steroidhormone, die einige der Eigenschaften der gleichen Verbindungen ohne Halogensubstituenten besitzen, aber sich auch in sehr vorteilhafter Weise von diesen Verbindungen unterscheiden. So zeigen die Androstenverbindungen mit Ausnahme der Äthinyltestosteronderivate im allgemeinen androgene Wirkung. Die verfahrensgemäß herstellbaren 4-Chlor- und Bromderivate zeigen jedoch ein günstigeres Verhältnis der anabolischen zur androgenen Wirkung. Die verfahrungsgemäß herstellbaren neuen Hormone der Pregnenserie zeigen eine antifibrillatorische Wirkung und sind daher zur Behandlung entsprechender Herzzustände^ geeignet. Die 4-Brom- und 4-Chlorderivate des 17-Äthinyltestosterons zeigen diese Wirkung ebenfalls.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Zl⁴-3-Ketosteroid mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Medium in bekannter Weise epoxydiert und das erhaltene 4/?,5/?-Epoxyd mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff behandelt, wobei jedoch Verbindungen ausgenommen sind, die in 17-Stellung die Reste H, -OCOCH₃; = 0; H, -COCH₃; H, -COCH₂OCOCH₃ oder OH, -COCH₂OCOCH₃ und gleichzeitig in 10-Stellung eine Methylgruppe enthalten. Die 20-ständige Verfahren zur Herstellung

von 4-Chlor- bzw. 4-Brom Δ ⁴-3-Ketonen

der Androstan- oder Pregnanreihe

Anmelder:
Syntex S.A., Mexiko (Mexiko)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 26. März 1956 (Nr. 44 266)

Dr. Howard J. Ringold und Dr. George Rosenkranz,

Mexiko (Mexiko),
sind als Erfinder genannt worden

Ketogruppe muß, soweit diese in den als Ausgangsverbindungen eingesetzten 20,21-Ketonen vorhanden ist, zeitweilig durch übliche Bildung der 20-Äthylenketalgruppe geschützt werden.

Das neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wird durch folgende Gleichung beschrieben:

Wasserstoffperoxyd

A
O ^XO

HR

In der obigen Gleichung ist zur Vereinfachung Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verlediglich der Ring A des Ausgangssteroids dargestellt fahrens wird das entsprechende Zl⁴-3-Keton der Anworden, wobei der Rest des Moleküls die Struktur und 50 drostan- oder Pregnanreihe in einem organischen Lö-Eigenschaften der oben genannten Verbindungen der sungsmittel, vorzugsweise einem polaren Lösungs-Androsten- oder Pregnenreihe besitzt. mittel, insbesondere einem niedrigen aliphatischen

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Alkohol, wie Methanol, gelöst. Die Lösung wird vorteilhafterweise auf eine niedrige Temperatur, etwa
0⁰C, abgekühlt und eine etwa gleiche Temperatur abgekühlte Wasserstoffperoxydlösung sowie eine abgekühlte wäßrige Lösung eines basischen Stoffes, wie
Natriumhydroxyd, zugegeben. Die Reaktionsmischung
wird dann etwa 2 Tage bei einer niedrigen Temperatur,
etwa 0° C, stehengelassen und dann in Wasser gegossen.
Nach Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel,
Eindunsten zur Trockne und Umkristallisation wird io = 255 ΐημ; logs = 4,14) hergestellt, das entsprechende gesättigte 4₁5,5/3-Epoxyd erhalten.
Für die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 4/S,5/?-Epoxyd in einem organischen
Lösungsmittel, wie Aceton, gelöst und mit konzen-

[<x]d = +42°; %_max = 255ΐημ; löge = 4,12) und das na-Äthyl-liJ-nortestosteron das 4-Chlorderivat (F. = 126 bis 128°C; l_max = 256 πιμ; löge = 4,14; [d]_D = +47°).

Beispiel 3

Aus dem 19-Nortestosteron wurden entsprechend Beispiel 1 das 4-Chlorderivat (F. = 142 bis 143 ⁰C) und dessen 17-Acetat (F. = 168 bis 170⁰C; X_max

Beispiel 4

= 256 mfi.; log ε = 4,11) erhalten.

Beispiel 5

10 g des 20-Monoäthylenketals des Zl⁴-Pregnenll/3,17«,21-triol-3,20-dion (20-Monoäthylenketal des Hydrocortisons) wurden mit Wasserstoffperoxyd ent-

Entsprechend dem Verfahren im Beispiel 1 wurden inerter Chlor- oder Bromwasserstoffsäure behandelt. 15 aus 17a-Oxyprogesteron und Anhydro-hydroxypro-Nach Reinigung des erhaltenen Produktes wird die gesteron (Äthinyltestosteron) folgende Verbindungen entsprechende 4-Chlor- oder 4-Bromverbindung er- hergestellt: 4-Chlor-17«-oxyprogesteron (F. = 224 bis halten. Durch übliche Veresterung werden die 21-Ester 226°C; λ_ηαχ = 256 πιμ; löge = 4,14) und 4-Chlor- und 17-Ester der Verbindungen, die in dieser Stellung 17«-äthinyltestosteron (F. = 240 bis 242⁰C; eine nicht tertiäre Hydroxylgruppe besitzen, her- 20 Xmax = 255 ηιμ; löge = 4,12). gestellt. In entsprechender Weise wurden auch 4-Chlor-

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die 17-äthinyl-19-nortestosteron (F. = 186 bis 188°C; folgenden Beispiele erläutert. Die in den nachfolgen- Xmax = 255 ηιμ; löge = 4,11; [oc\'b = +7°) und den Beispielen angegebenen optischen Drehungswerte 4-Chlor-17-vinyl-19-nortestosteron (F. = 124 bis wurden bei 20⁰C in. Chloroform bestimmt und die 25 126⁰C; X_max = 255 ΐημ; löge = 4,13; [x]d = 4-51°) UV-Spektren in einer Lösung von 95°/oigeni Äthanol. hergestellt.

Aus dem 19-Nor-progesteron wurde das 4-Chlor-Beispiel 1 derivat (F. = 174 bis 177⁰C; [a]_D = +127°; X_max

Eine Lösung von 10 g Testosteron in 300 ecm Methanol wurde auf 0⁰C abgekühlt und mit 20 ecm einer vorher gekühlten 32%igen Lösung von Wasserstoffperoxyd und 50 ecm einer 4°/₀igen Lösung von Natriumhydroxyd gemischt. Die Mischung wurde 48 Stunden bei 0⁰C stehengelassen, in Wasser gegossen, mit

Methylendichlorid extrahiert, die erhaltene Lösung 35 sprechend Beispiel 1 oxydiert und so das 20-Monoim Dichlorid zur Trockne gedampft und der Rück- äthylenketal des 4(8,5/?-Epoxydo-pregnan-11/3,17«, stand aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Es wurden 21-triol-3,20-dions erhalten.

9,8 g 4ß,5₍S-Epoxydtestan-17/S-ol-3-on, F. = 145 bis Eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 20 ecm

149 ⁰C, erhalten. Aceton wurde mit 1 ecm konzentrierter wäßriger Lö-

1 g dieser Verbindung wurde in 20 ecm Aceton ge- 40 sung von Chlorwasserstoff behandelt und die Mischung löst und mit. 1 ecm einer konzentrierten wäßrigen Lö- 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, sung von Chlorwasserstoff gemischt. Die Mischung Dann wurden 2 ecm Wasser zugegeben; es wurde wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen weitere 16 Stunden stehengelassen und dann in Wasser und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde gegossen. Das Produkt wurde unter Vakuum getrockfiltriert, unter Vakuum getrocknet und aus Aceton— 45 net, aus Aceton—Hexan umkristallisiert und so das Hexan kristallisiert. Es wurden 800 mg 4-Chlortesto- 4-Chlorhydrocortison (F. = 225 bis 227⁰C) erhalten, steron mit einem F. = 188 bis 190⁰C (Zersetzung)
erhalten.

Wird an Stelle der Lösung von Chlorwasserstoff eine Lösung von Bromwasserstoff verwendet, so wird in ähnlicher Weise das 4-Bromtestosteron, F. = 149 bis 150°C (Zersetzung), erhalten.

Durch Reaktion des 4-Chlortestosterons mit entsprechenden Säureanhydriden in pyridinischer Lösung wurden die 17-Ester erhalten, z. B. das Propionat (F. = 164 bis 165°C), Coproat (F. = 102 bis 105⁰C),

Beispiel 6

Entsprechend dem Verfahren gemäß Beispiel 5 wurde aus dem 20-Monoäthylenketal des Cortisons 4-Chlorcortison (F. = 210 bis 212° C) hergestellt.

Önanthat (F. = 55 bis 59⁰C) und Cyclopentylpropionat (F. = 105 bis 108⁰C).

Beispiel 2

Entsprechend Beispiel 1 wurde aus 17«-Methyltestosteron dessen 4-Chlorderivat (F. = 142 bis 144° C; [φ= +90°; X_max = 256 ηαμ; löge = 4,12) und 4-Bromderivat erhalten (F. == 148 bis 151⁰C; [oc]_D = +87°; λ,_ηαχ = 262 ηιμ; log ε = 4,06).

Das 17«-Methyl-19-nortestosteron lieferte das entsprechende 4-Chlorderivat (F. = 148 bis 151⁰C;

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- bzw. 4-Brom-Zl⁴-3-ketosteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Zl⁴-3-Ketosteroid mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Medium in bekannter Weise epoxydiert und das erhaltene 4/3,5/S-Epoxyd mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff behandelt, wobei jedoch Verbindungen ausgenommen sind, die in 17-Stellung die Reste H, -OCOCH₃; = 0; H, -COCH₃; H, -COCH₂OCOCH₃ oder OH, -COCH₂OCOCH₃ und gleichzeitig in 10-Stellung eine Methylgruppe enthalten.

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