Verfahren zur Herstellung von in 6-Steflung substituierten 3-Oxo-'\4,6-steroiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung neuer in 6-Stellung substituierten 3-Oxo-4,6-steroiden.
In den Schweizer Patenten Nr. 464 905 und 478 108 werden 6-Halogenmethyl-3 -oxo-.4,6-steroide der werden 6-Halogenmethyl-3-oxo-A4,6-steroide der Teilformel
EMI1.1
worin Hal F, Cl, Br oder J ist bzw. Verfahren zu deren Herstellung beschrieben.
Es wurde nun die wichtige Entdeckung gemacht, dass das in solchen die obige Teilformel (II) aufweisenden Verbindungen vorliegende Halogenatom ohne Umlagerung ersetzt werden kann, wodurch Produkte, die die nachstehende Teilformel (I) aufweisen, erzielt werden.
Dies ist eine ebenso bedeutende wie überraschende Entdeckung, da Allylstrukturen oft eine strukturelle Umlagerung erfahren, wenn sie Substitutionsreaktionen unterzogen werden, wie dies dem Fachmann bekannt ist. Es wurde ferner entdeckt, dass einige der neuartigen in 6-Stellungsubstituierten 3-OxoA,4,6-steroiden, die die nachstehende Teilformel (I) aufweisen, biologische Eigenschaften zeigen, die sie wertvoll machen. Ferner sind solche Steroide der nachstehenden Teilformel (I), als Baustoffe für die Bildung neuartiger hormonal wirksamer Strukturen von Wert und somit an sich als Zwischenprodukte technisch wichtig.
Es wird von den neuen Produkten angenommen, dass sie ähnliche wirksame biologische Eigenschaften wie die Analogen von bereits bekannten Steroiden aufweisen. So zeigen Verbindungen, die die nachstehende Teilformel (I), worin X CN oder N5 ist, aufweisen, eine qualitative Ähnlichkeit in ihren biologischen Eigenschaften mit den entsprechenden 6-Methyl-Analogen. Derivate von 17oc-Acyloxyprogesteron (insbesondere die 6 Azidomethylverbindungen der Beispiele 3 und 11) weisen z. B. claudogene Eigenschaften auf und sind bei der Steuerung der Fruchtbarkeit beim Menschen und beim Tier von Wert.
Derivate vom corticoidalen Typus haben bekanntlich eine anti-endotoxische Wirksamkeit. Verbindungen, der Teilformel (I), worin X N5 oder die Gruppe
EMI1.2
ist, sind dank der Gegenwart dieser hochgradig reaktionsfähigen Gruppen, von denen man weiss, dass sie zu weiteren Reaktionen fähig sind, von besonderem Wert als Zwischenprodukt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung neuartiger in 6-Stellungsubstituierter-3-Oxo-A4 6-steroide der Teilformel
EMI1.3
worin X einer der Reste -CN, -SCN, -SeCN, -N3,- NO2 oder die Gruppe
EMI1.4
ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 3-Oxo-6 -halogenmethyl-#4,6-steroid der Teilformel
EMI2.1
<tb> <SEP> Ad33
<tb> CH2Halogen
<tb> <SEP> GH-H
<tb> <SEP> 2 <SEP> ogen
<tb> in der Hal F, Cl, Br oder J ist, mit einem Metallsalz der Formel
MX worin M entweder K, Na, Li oder Ag ist, umgesetzt wird.
Die Umsetzung wird zweckmässig in Lösung oder Suspension in einem trockenen organischen Lösungsmittel ausgeführt, worauf das Produkt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei einer grossen Vielfalt steroider Verbindungen der Androstan-,
19-Norandrostan, Pregnen- und 19-Norpregnan-Reihe angewandt werden, die abgesehen von den Stellungen 3 bis 7 in den Ringen A und B durch folgende Gruppen substituiert sein können:
Hydroxylgruppen sowie deren veresterte und ver ätherte Derivate in Stellungen wie C11, C12, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20 und C21, einschliesslich solcher Gruppen wie 16-Hydroxymethyl und die Kondensationsprodukte von 16α,17α- und 17α,21-Glycolen mit Carbonylkomponenten.
Carbonylgruppen in Stellungen wie C11, C12, C15, C16, C17, C1@ und C20.
Carbalkoxygruppen in Stellungen wie C13, C16, C17 und in der Seitenkette.
Cyangruppen in Stellungen wie C13, C16 und C17.
Alkylgruppen und insbesondere Methylgruppen in Stellungen wie C2, C11, C16, C17, C21 und Äthylgruppen in Stellungen wie C17.
Alkenyl- und Alkynylgruppen und insbesondere Vinyl-, Allyl-. Äthynyl-, Trifluorpropynyl-, Trifluorvinylund Chloräthynylgruppen bei C17.
Methylen- und Äthylidengruppen in Stellungen wie C11,C16:C17 und C17.
Lacton-, Äther- und Spiroketalgruppen und insbesondere Spirolactongruppen, einschliesslich -O-CO-CH2 -CH2- bei C17@ Äthergruppen bei C16 und zwischen C1@ und C@@, und Spiroketalgruppen, einschliesslich der Sapogenin-Seitenkette.
Fluoratome, insbesondere bei G, .
Ungesättigte Bindungen, einschliesslich Kohlenstoffzu-Kohlenstoff-Doppelbindungen in Stellungen wie C1, C@(11), C11, C14, C15, C16 und C17(20).
Das erfindungsgemässe Verfahren kann ausgehend von den 6-Halsgenmethyl-Derivaten von folgenden Steroiden und ihren Acylderivaten angewandt werden: Testosteron und dessen 19-Nor-Derivate 2-Methyl-testosteron und dessen 19-Nor-Derivate 17α-Methyl-testosteron und dessen 19-Nor-Derivate 9(11)-Dehydro-17α-methyl-testosteron u. dessen 19-Nor -Derivate 17α-Propynyl-, 17α-Chloräthynyl-, 17α-Trifluorpropynyl-, 17α-Trifluorvinyl-testosteron u. dessen 19-Nor-Derivate 17α-Acyloxy-progesterone und deren 19-Nor-Derivate 9(11)-Dehydro-l 7-acyloxy-progesterone 1 o-Methyl-l 7x-acyloxy-progesterone 9(11)-Dehydro-16-methyl-17α
;-acyloxy-progesterone 16-Methylen-17α-acyloxy-progesterone 9(11)-Dehydro-16-methylen-17α-acyloxy-progesterone 17α-Acyloxy-16-äthyliden-progesterone 16α,17α-Dimethylmethylendioxy-progesteron 9(11)-Dehydro-16α,17α-dimethylmethylendioxy-proge- steron Cortison 1 6-Methylcortison 21-Methylcortison 1 6-Methylencortison 16α-Hydroxycortison und dessen (16α,17α)-Acetonid Hydrocortison 16-Methylhydrocortison 21 -Methylhydrocortison 1 6-Methylenhydrocortison 16sc-Hydroxyhydrocortison und dessen (16x,17x)-Ace- tonid 17x,21-Dihydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion 1 6-Methyl- 1 7j,21 -dihydroxy-pregna-4,9(1 1)-dien-3,20- -dion 21-Methyl-17α
;,21-dihydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20- -dion 16-Methylen-17α,21-dihydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20- -dion 16α-Hydroxy-17α21-dihydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20- -dion und dessen (16,17)-Acetonid 21 -Hydroxy-pregna-4, 1 -dien-3 -on 11-Oxo-21-hydroxy-pregna-4,17(20)-dien-3-on 11,21-Dihydroxy-pregna-4,17(20)-dien-3-on 9(11)-Dehydro-21-hydroxy-pregna-4,17(20)dien-3-on 3-Oxopregna-4,17(20)-dien-21-säure oder Ester derselben 3,11-Dioxopregna-4,17(20)-dien-21-säure oder Ester derselben 11 -Hydroxy-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21 -säure oder Ester derselben 9(1 1)-Dehydro-3-oxopregna-4,
17(20)-dien-21 -säure oder Ester derselben Progesteron 16-Methylprogesteron 11-Oxoprogesteron 9(11)-Dehydroprogesteron Diosgenon 21 -Methylprogesteron 17α-Cyan-17ss-hydroxy-androst-4-en-3-on 16(α und ss)-Hydroxy-testosteron und dessen 19-Nor -Derivate 16-Methyl-16,17-dehydro-progesteron 16-Cyan-progesteron 1 6-Carbalkoxy-progesterone 16-Hydroxymethyl-progesteron 3-(3-Oxo-17ss-hydroxyandrost-4-en-17α-yl)-propionsäure Testolacton Die 9α-Fluor-Derivate der obigen 11ss-Hydroxy- und 11-Oxo-steroide.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 0,1 g 17α-Acetoxy-6-brommethyl- -16-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 0,05 g Kaliumcyanid in 4 ml Dimethylformamid wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Verdunstung der getrockneten Ätherlösung und Kristallisieren des Rückstands aus Aceton-Hexan erhält man 17α- -Acetoxy-6-cyanmethyl-16-methylen-pregna-4,6-dien -3,20-dion, F = 248 C (unter Zersetzung) [α]D24 - 118 (Konz.: 0,4 in Chloroform), #max 277 m (# = 23000).
Eine ähnliche Behandlung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge 17ss-Acetoxy-6-brommethyl-19-norandrosta-4,6-dien-3 -on bzw.
13P-Acetoxy-6-brommethylandrosta-4,6-die 17α-Acetoxy-6-brommethylpregna-4,6-dien-3,20-dion, 21 -Acetoxy-6-brommethyl-11 ,17cc-dihydroxypregna-4,6 -dien-3,20-dion und 6-Brommethyl-16α,17α-isopropylidendioxypregna-4,6- -dien-3,20-dion führt zur Bildung von 1 7-Acetoxy-6-cyanmethyl- 19-no rand rosta-4'6-dien-3-on bzw.
17ss-Acetoxy-6-cyanmethylandrosta-4,6-dien-3-on, 17α-Acetoxy-6-cyanmethylpregna-4,6-dien-3,20-dion, 21-Acetoxy-6-cyanmethyl-11ss,17α-dihydroxypregna-4,6- -dien-3,20-dion und 6-Cyanmethyl- 16sc,17,-isopropylidendioxypregna-4,6- -dien-3,20-dion.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,2 g 17cc-Acetoxy-6-brommethyl- -1 6-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 0,2 g Kaliumthiocyanat und 15 ml Aceton wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Bei Kristallisieren des gefällten Feststoffs aus Äthanol erhält man 17α-Acetoxy-16-methylen-6-thiocyanatomethyl-pre- gna-4,6-dien-3,20-dion, F = 207,50 C (unter Zersetzung), [α]D24 - 140 (Konz.: 0,7 in Chloroform), #max 281 m (# = 22100).
Eine ähnliche Behandlung einer stöchiometrisch äqui valenten Menge der am Ende von Beispiel 1 aufgeführten 6-Brommethyl-steroid-Ausgangsstoffe führt zur Bildung von 17P-Acetoxy-6-thiocyanatomethyl- 19-norandrosta-4,6-dien-3-on bzw. 21-Acetoxy-11ss,17α-dihydroxy-6- -thiocyanatomethyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,3 g 17α-Acetoxy-6-brommethyl- -16-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 0,3 g Natriumazid in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Verdunstung der getrockneten Dichlormethanlösung ergibt einen Rückstand, der aus Äthanol kristallisiert wir; man ethält dabei 17α-Acetoxy-6-azidomethyl-16-methy- len-pregna-4,6-dien-3,20-dion, F = 175 bis 1770C, [α]D23 - 122,5 (Konz.: 0,8 in Chloroform), #max 279 m (# = 23900).
Eine ähnliche Behandlung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge der am Ende von Beispiel 1 aufgeführten 6-Brommethylsteroid-Ausgangsstoffe führt zur
Bildung von
17ss-Acetoxy-6-azidomethyl-19-norandrosta-4,6-dien-3-on bzw.
17ss-Acetoxy-6-azidomethyl-androsta-4,6-dien-3-on 21-Acetoxy-6-azidomethyl-11ss,17α-dihydroxy-pregna- -4,6-dien-3,20-dion und 6-Azidomethyl- 16sc,170:-isopropylidendioxy-pregna-4,6- -dien-3,20-dion.
Beispiel 4
Eine Suspension von 0,96 g 17α-Acetoxy-6-brom- methyl-16-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 0,5 g
Kaliumphthalimid in 10 ml Dimethylformamid wird
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich das
Steroid auflöst. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, und man erhält einen Niederschlag von 17-Acetoxy-16- -methylen -6- phthalimidomethyl - pregna - 4,6 - dien-3,20dion, #max 219 (# = 43400), 239,5 (# = 14100) und 282 m (# = 22300).
Eine ähnliche Behandlung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge der am Ende von Beispiel 1 aufgeführten 6-Brommethylsteroid-Ausgangsstoffe führt zur Bildung von 17,ss-Acetoxy-6-phthalimidomethyl-19-norandrosta-4,6- -dien-3-on bzw.
17Z-Acetoxy-6-phthalimidomethyl-androsta-4,6-dien- -3-on bzw.
17x-Acetoxy-6-phthalimidomethyl-pregna-4,6-dien-3.20- -dion und 21-Acetoxy-11ss,17α-dihydroxy-6-phthalimidomethyl- -pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 0,2 g 17a-Acetoxy-6-brommethyl- -16-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion. (0,25 g Kaliumselencyanat und 10 ml Aceton wird 5 Minuten bei Rückfluss erhitzt und dann mit Wasser verdünnt. Durch Kristallisieren des gefällten Materials aus Äthanol erhält man 17α-Acetoxy-16-methylen-6-selencyanatomethyl-pre- gna-4,6-dien-3,20-dion in Form von Nadeln, F = 205 C (unter Zersetzung) [α]D25 - 1300 (Konz.: 0,7 in Chlorn- form #max 282 m (# = 20900).
Eine ähnliche Behandlung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge der am Ende von Beispiel 1 aufgeführten 6-Brommethylsteroid-Ausgangsstoffe führt zur Bildung von 17ss-Acetoxy-6-selencyanatomethyl-19-norandrosta-4,6 -dien-3-on, bzw.
17a-Acetoxy-6-selencyanatomethyl-pregna-4,6-dien-3,20- -dion, 21-Acetoxy-11ss,17α-dihydroxy-6-selencyanatomethyl- -pregna-4,6-dien-3,20-dion und 16a,17,x-Isopropylidendioxy-6-selencyanatomethyl- -pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 1 g 17r,-Acetoxy-6-brommethyl- 16- -methylen-pregna-4,6-dien-3.20-dion, 1 g Natriumnitrit und 15 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Verdunstung der Ätherlösung bleibt ein Rückstand zurück, der aus Äthanol kristallisiert wird. Man erhält 17a-Acet oxy- 16-methylen-6-nitromethyl-pregna-4,6-dien-3,20ydion in Form von Prismen, F = 251,50 C (unter Zersetzung) [α]D26 -1040 (Konz.: 0,3 in Aceton), #max 277 mlF 23900).
Eine ähnliche Behandlung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge der am Ende von Beispiel 1 aufgeführten 6-Brommethylsteroid-Ausgangsstoffe führt zur Bildung von 17ss-Acetoxy-6-nitromethyl-19-norandrosta-4,6-dien-3-on bzw.
17ss-Acetoxy-6-nitromethyl-androsta-4,6-dien-3-on, 17a-Acetoxy-6-nitromethyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 21-Acetoxy-11ss,17α-dihydroxy-6-nitromethyl-pregna-4,6 -dien-3,20-dion und 16α,17α-Isopropylidendioxy-6-nitromethyl-pregna-4,6- -dien-3,20-dion.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 1 g 17,3-Acetoxy-6-brommethyl- -androsta-4,6-dien-3-on, 1 g Kaliumthiocyanat und 50 ml Aceton wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Durch Kristallisieren des gefällten Stoffs aus Methanol erhält man 17e-Acet- oxy-6-thiocyanatethyl-androsta-4,6-dien-3-on in Form von Nadeln, F = 1750 C, [α]D - 12,50 (Konz.: 0,4 in Chloroform, #max 282 m,u (F = 21700).
Beispiel 8
Ein Gemisch von 0,3 g 17ss-Acetoxy-6-brommethyl- -androsta-4,6-dien-3-on und 0,15 g Kaliumcyanid in 3 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird mit Dichlormethan isoliert und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 17,-Acetoxy -6-cyanmethyl-androsta-4,6-dien-3-on in Form Nadeln, F = 1630 C, [α]D29 + 33,50 (Konz.: 0,2 in Chloroform), #max 278 m (# = 23300).
Beispiel 9
Ein Gemisch von 0,2 g 17x-Acetoxy-6-brommethyl- -pregna-4,6-dien-3,20-dion und 0,15 g Kaliumthiocyanat in 2 ml Aceton wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wird beigefügt und das Produkt aus Äthanol gereinigt. Man erhält 17a-Acetoxy-6-thiocyanatomethyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion in Form von Prismen, F = 91 C, ix]D-S 110 (Konz.: 0,8 in Chloroform), #max 281 ma (s = 19500).
Beispiel 10
Ein Gemisch von 0,15 g 6-Brommethyl-16α,17α-iso- propylidendioxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 0,1 g Kaliumthiocyanat in 1 ml Aceton wird 5 Minuten auf 450 C erwärmt. Wasser wird beigefügt und das Produkt aus Äthanol gereinigt. Man erhält 16α,17α-Isopropylidendi- oxy - 6 - thiocyanatmethyl - pregna - 4,6 - dien-3,20-dion in Form von Plättchen, F = 1840 C, [α]D24 +200 (Konz.: 0.8 in Chloroform), #max 281 m (s = 22300).
Beispiel 11
Ein Gemisch von 0,2 g 17α-Acetoxy-6-brommethyl- -pregna-4,6-dien-3,20-dion und 0,2 g Natriumazid in 2 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird mit Äther isoliert und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 17α-Acetoxy-6- -azidomethyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion in Form von Prismen, F = 1750 C, [α]D28 + 130 (Konz.: 0,4 in Chloroform), #max 279 m (# = 23200).
Beispiel 12
EMI4.1
Eine Suspension von I g 6-Brommethyl-16x. 17α-iso- propylidendioxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 0,5 g Kaliumphthalimid in 10 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und das Produkt gesammelt, getrocknet und durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd gereinigt.
Durch Eluieren der Säule mit Benzol Chloroform erhält man 16α,17α-Isopropylidendioxy-6- -phthalimidomethyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion, das sich aus Benzol-Hexan als solvatisierte Kristalle abscheidet, F = 140 - 1500 C (unter Zers.), [X]D46 + 1340 (Konz.: 1,1 in Chloroform), #max 220 mu (± = 41800), 240 m (± = 13300) und 283 m (# = 20200).
Beispiel 13
Ein Gemisch von 0,3 g 17S-Acetoxy-6-brommethyl- -androsta-4,6-dien-3-on und 0,3 g Kaliumselencyanat in 2 ml Aceton wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zusatz von Wasser wird ein Feststoff erzielt, der aus Äthanol kristallisiert wird; man erhält dabei 17ss-Acetoxy - 6 - selencyanatomethyl - androsta-4, 6- -dien-3-on in Form von Nadeln, F = 192,50 C, [α]D24 -33 (Konz.: 0,8 in Chloroform), #max 283 m (# = 20500).
Beispiel 14
Ein Gemisch von 0,2 g 21-Acetoxy-6-brommethyl -1 19,17r.-dihydroxy-pregna-4.6-dien-3,20-d und 0,2 g Natriumazid in 2 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird mit Äther isoliert und aus Äthanol kristallisiert.
Man erhält 21-Acetoxy-6-azidomethyl-11ss,17α-dihydr- oxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion in Form von Prismen, #max 279 m (# = 23200).
Beispiel 15
Ein Gemisch von 0,2 g 21 -Acetoxy-6-brommethyl- -118,1 7x-dihydroxy-pregna-4.6-dien-3 .20-dion und 0,15 g Kaliumthiocyanat in 2 ml Aceton wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wird beigefügt, und das Produkt aus Äthanol gereinigt. Man erhält 21-Acetoxy-6-thiocyanatomethyl - 11ss,17α - dihydroxy-pregna-4,6 -dien-3,20-dion in Form von Prismen, X ax 281 mu (# = 19500).
Beispiel 16
Ein Gemisch von 0,3 g 21-Acetoxy-6-brommethyl -11ss,17α-dihydroxy-pregna-4,6-dien-3-on und 0,3 g Kaliumselencyanat in 2 ml Aceton wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zusatz von Wasser wird ein Feststoff erhalten, der aus Äthanol kristallisiert wird: man erhält dabei 21-Acetoxy-6-selencyanatomethyl-11ss,- 17α-dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion in Form von Nadeln, #max 283 m (± = 20700).