-
Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-3-oxo-A4-steroiden Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-3-oxo-A4-steroiden aus einem
3-Enoläther eines entsprechenden 6-Hydroxymethyl-3-oxo-A4-steroids.
-
Erfindungsgemäß behandelt man einen 3-Enoläther eines 6-Hydroxymethyl-3-oxo-A4-steroids
der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R ein 0-Alkyl-, 0-Hydroxyalkyl-, O-Cycloalkyl- oder 0-Alkarylrest ist, mit
einem sauren Agens, z. B. Essigsäure.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren ist deshalb von Bedeutung, weil viele
Verfahrensprodukte bzw. deren Derivate wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen,
welche sie z. B. auf dem Gebiet der veterinären Medizin sehr brauchbar erscheinen
lassen. Die Derivate des 17P-Hydroxyandrostans, welche nach der vorliegenden Erfindung
hergestellt werden können, besitzen anabolische, androgene und claudogene Eigenschaften.
Die Derivate des 17a-Acyloxypregnan-20-ons, welche ebenfalls nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellt werden können, besitzen progestationale Eigenschaften, wenn
sie oral dem Körper einverleibt werden. Die ebenfalls nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren herstellbaren Derivate des 16a,17a-Isopropylidendioxypregnan-20-ons besitzen
sowohl progestationale wie auch claudogene Aktivität. Claudogene Aktivität weisen
auch die Derivate des 9a-Fluorpregnan-Ilß,17a,21-trihydroxy-20-ons, 17a,21-Dihydroxypregnan-11,20-dions,
Ilfl,17a,21-Trihydroxypregnan-20-ons und die 21-Acyl- und 17,21-Diacylderivate dieser
Stoffe auf. Die genannten Verbindungen besitzen auch glucocorticoide Aktivität.
-
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
sind. ferner Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch äußerst wertvollen
6a-Methylsteroidhormonen der Androstan- und Pregnanreihe, Verbindungen, die in der
medizinischen Praxis an sich bekannt sind.
-
Die Überführung der 6-Hydroxymethylsteroide in das entsprechende 6-Methylen-3-OXO-A4-steroid
wird erfindungsgemäß unter Verwendung von Agenzien durchgeführt, welche in der Technik
zur Regenerierung von 3-OXO-A4-steroiden von entsprechenden 3-Enoläthern verwendet
werden. In Betracht kommende Reagenzien sind solche sauren Charakters. Es wird z.
B. eine Lösung des Steroids in Essigsäure hergestellt, sodann mit Wasser verdünnt,
oder es erfolgt eine Behandlung mit katalytischen Mengen von Säuren einschließlich
p-Toluolsulfonsäure in Lösungsmitteln, wie wäßrigem Dioxan, oder Behandlung mit
Schwefelsäure in Äthanol oder mit einer Lewis-Säure in Aceton. Wenn die bevorzugten
Methyl-, Äthyl- und Benzylenoläther verwendet werden, so erfolgt die Spaltung zum
entsprechenden 3-Oxo-A4-6-methylensteroid durch Lösen in warmer Essigsäure und nachfolgendes
Verdünnen der Lösung mit Wasser. Daraufhin fallen die Produkte in kristalliner Form
aus.
-
Die verfahrensgemäß als Ausgangsverbindungen verwendeten 6-Hydroxymethylverbindungen
(Formel 11) können aus 3-Enolätherri von 3-Oxosteroid-4-enen durch Umsetzung
mit dem Vilsmeier-Reagens, Hydrolyse des sich ergebenden Iminiumsalzes und Reduktion
des 6-Formylderivates hergestellt werden.
-
Die Ausgangsstoffe können die bei Steroiden üblichen Substituenten
tragen, sofern diese die verfahrensgemäß durchgeführte Umsetzung nicht stören.
-
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der Erfindung
Schutz nicht begehrt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
-
Beispiel 1
6-Methylen-16a,17a-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion
1 g 3-Äthoxy-6-hydroxymethyl-16a,17a-isopropylidendio-xypregna-3,5-dien-20-on
wird in 4 ml Essigsäure unter leichter Erwärmung gelöst. Es wird tropfenweise Wasser
zugegeben, bis sich Kristalle abzuscheiden beginnen. Die Reinigung aus wäßrigem
Methanol ergibt Nadeln vom Schmelzpunkt 225'C (unter Zersetzung),
259 bis 260mti (e 11,200).
-
Beispiel 2 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-6-methylenpregn-4-en-3,1
1 -dion 1 g ]7a,20;20,21-Bismethylendioxy-3-äthoxy-6-hydroxymethylpregna-3,5-dien-II-on
wird in 15m1 Essigsäure 1/2 Stunde erwärmt. Die Lösung wird portionsweise mit Wasser
verdünnt. Die ausgefällten Feststoffe werden aus wäßligem Methanol umkristallisiert.
Man erhält Nadeln vom Schmelzpunkt 201 bis 203'C; (c, 1,1 1
in CHCl3); 258,5 mp.
(e 11,480).
Beispiel 3
6-Methylenpregna-4-en-3,20-dion
4 g 3-Methoxy-6-hydroxymethylpregna-3,5-dien-20-on werden in 20m1 Eisessig
durch 5minutiges Erwärmen auf dem Dampfbad gelöst. Die Zugabe von Wasser ergibt
einen klebenden Feststoff. Dieser wird mit Äther extrahiert, mit Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), mit Holzkohle und
daran anschließend im Vakuum behandelt, um einen gummiartigen Stoff zu erhalten.
Das 6-Methylenpregna-4-en-3,20-dion wird durch Chromatographie auf neutraler Tonerde
isoliert. Die Kristallisation erfolgt aus wäßrigem Aceton; Schmelzpunkt
133 bis 135oC,
(c, 0,62 in CHCL-3); 259
bis 260 m[L (,- 11,200).
-
Beispiel 4 6-Methylenandrost-4-en-3,17-dion 2 g 3-Äthoxy-6-fonnylandrosta-3,5-dien-17-on
in 50m1 Dioxan werden mit 1,2g Lithiumcyanborhydrid (Drehfall und Keil, J.prakt.Chem.,
1958, 6, S.80) behandelt. Die Mischung wird 24 Stunden auf 100'C erhitzt.
Das sich ergebende, mit Äther isolierte 6-Hydroxymethylderivat wird in
25 ml Essigsäure bei sachter Erwärmung gelöst. Nach Vollzug der Lösung wird
die Mischung in Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird durch Kristallisation
gereiniet. Das gewonnene Produkt entspricht dem der Überschrift;
1750,
1675, 1620 und 1600cm-l.
-
Beispiel 5
17fl-Acetoxy-2a-methyl-6-methylenandrost-4-en-3-on
3 g 17fl-Acetoxy-3-äthoxy-6-hydroxymethyl-2a-methylandrost-3,5-dien werden
in 10m1 Essigsäure erwärmt. Die Lösung wird portionsweise mit Wasser verdünnt. Die
abgeschiedenen Feststoffe werden gesammelt und gereinigt. Der in der Überschrift
genannte Stoff kristallisiert aus Methylendichlorid und Methanol in Blättchen. Er
besitzt einen Schmelzpunkt von 179 bis 18 1 'C;
(c, 0,76 in CHC13);
257 bis 260 m#t (,- 11, 120), Bei spiel 6
6-Methylen-25D-spirost-4-en-3-on
5 g einer Lösung von 3-Äthoxy-6-formyl-25D-spirost-3,5-dien in 200m1
Methanol werden mit 1 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 15 Minuten
wird ein Überschuß des reduzierenden Agens durch Zugabe von etwas Essigsäure zerstört.
Das Produkt wird durch Fällen mit Wasser isoliert. Die Extraktion erfolgt mit Äther.
Das so gewonnene rohe 6-Hydroxymethylderivat wird in 30 m] warmer Essigsäure
gelöst. Wasser wird bis zur beginnenden Kristallisation zugegeben. Das Produkt wird
aus Methylendichlorid-Methanol gereinigt, und man erhält das in der Überschrift
genannte Produkt in Form von dichten Blättchen eines Schmelzpunktes von 204 bis
205'C, (c, 1, 13 in Chloroform);
1675,
1620 und 16ecm-l.
-
Beispiel 7
17a-Acetoxy-6,16-bismethylenpregn-4-en-3,20-dion
1 g 17a - Acetoxy - 6 - hydroxymethyl - 3 - methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on
wird in 20m1 Essigsäure unter vorsichtigem Erwärmen gelöst. Nach Vollzug der Lösung
wird die Mischung in Wasser gegossen. Die ausgefällten Feststoffe werden gesammelt
und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt entspricht dem in der Überschrift genannten.
Es liegt vor in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 223 bis 225'C; [UID
73' (c, 0,97 in Chloroform); A." 248 bis 249 m#4
10,810).
-
Beispiel 8
6-Methylen-16-methyl-16-dehydroprogesteron
1,5 g 3 - Methoxy - 6 - hydroxymethyl - 16 - methylpregn-3,5,16-trien-20-on
werden unter Erwärmung
in 6 ml Eisessig gelöst. Die Lösung
wird mit Wasser verdünnt, mit 100 ml Äther extrahiert, und der Extrakt wird
wiederholt mit kalter, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, bis die Waschwässer
alkalisch sind. Die ätherische Lösung wird mit wasserfreiern Natriumsulfat getpocknet
und abgedampft. Das Produkt ist ein gelber Sirup, welcher sich beim Vermahlen mit
Hexan langsam verfestigt. Er wird aus Isopropyläther umkristallisiert, um das Produkt
der Überschrift des Beispiels zu erhalten. Schmelzpunkt 120 bis 123'C.
-
Beispiel 9
17ß-Acetoxy-6-methylenandrost-4-en-3-on
5g des 17fl-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxyandrost-3,5-dien werden in 20m1
Essigsäure durch leichtes Erwärmen gelöst. Die Lösung wird durch langsame Zugabe
von Wasser verdünnt, so daß sich das Produkt in kristalliner Form abscheidet. Es
wird aus wäßrigem Methanol gereinigt und besteht aus dem 6-Methylentestosteronacetat.
Es liegt vor in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 139 bis 141'C;
260 bis 262 m#L (,- 11,540);
(c, 0,89 in CHCl3); v."" (in CH2C12) 1727, 1664,
1623 und 1599 cm-'.
-
Beispiel 10
17a-Acetoxy-6-methylenprogesteron 3 g 17a
- Acetoxy - 6 - hydroxymethyl - 3 - methoxypregn-3,5-dien-20-on
werden in 15 ml Essigsäure durch vorsichtiges Erwärmen gelöst. Die Lösung
wird bis zur beginnenden Trübung mit Wasser verdünnt, worauf sich langsam das im
Titel erwähnte Produkt abscheidet. Es wird aus Äthylacetat-Chloroform gereinigt.
Die gereinigten Kristalle besitzen einen Schmelzpunkt von 238 bis 244'C,
(c, 1,04 in CHC13); 260 m#t
(e 13,960); V.a-- (in CCI4) 3083, 1742, 1718, 1677,
1624 und
1599 cm-'.
-
Beispiel 11
6-Methylencortisonaceta't
1,5 g 6-Hydroxymethylcortisonacetat-3-enoläthyläther werden in 12
ml 80%iger Essigsäure bei 40 bis 50'C gelöst. Die Lösung wird mit kleinen
Portionen Wassers verdünnt, um die Abscheidung des kristallinen Produktes zu ermöglichen.
Die Reinigung erfolgt aus Aceton-Hexan und ergibt das in der Überschrift genannte
Acetat in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 191 bis 193'C. Beispiel
12 6-Methylentestosteronacetat Die Hydrolyse von 0,5 g 17a-Acetoxy-3-benzyloxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien
in 5 ml 80%iger Essigsäure (10 Minuten bei 58'C) und die Verdünnung
mit Wasser bis zur Trübung ergeben das obengenannte Acetat eines Schmelzpunktes
von 139 bis 141'C.
-
Beispiel 13
17a-Acetoxy- 1 6-äthyliden-6-methylenprogesteron
17a-Acetoxy-16-äthyliden-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on werden mit
Essigsäure gemäß Beispiel 7 behandelt, um das obenerwähnte Progesteron eines
Schmelzpunktes von 194 bis 198'C zu gewinnen;
261 m#t (,- 11,990).
-
Beispiel 14 6-Methylen-17ß-propionoxy-17a-(prop-l'-ynyl)-androst-4-en-3-on
Die Lösung von 1 g 3-Äthoxy-6-hydroxymethyl-17fl-propionoxy-17a-(prop-l'-ynyl)-androsta-3,5-dien
in 10 ml Essigsäure wird auf dem Dampfbad 10 Minuten erhitzt und gekühlt.
Daraufhin wird Wasser zugesetzt. Der ausgefällte Feststoff wird aus wäßrigem Methanol
umkristallisiert, um das in der Überschrift genannte Produkt in Form von Nadeln
eines Schmelzpunktes von 141 bis 142'C zu gewinnen; (c, 0,99 in Chloroform).
1730, 1675, 1625 und 1600 cm-'; Beispiel 15
21 -Acetoxy-
1 7a-hydroxy-6-methylenpregna-4,9(1 1)-dien-3,20-dion 1 g 21
- Acetoxy - 17a - hydroxy - 6 - hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5,9(I
1)-trien-20-on wird in 20 ml 80%iger wäßriger Essigsäure bei 40'C gelöst. Die Lösung
wird mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird abgetrennt. Die Reinigung erfolgt aus
Aceton-Hexan. Das gewonnene Dion besitzt einen Schmelzpunkt von 165 bis 172'C;
(c, 0,78 in Chloroform).
-
Beispiel 16
6-Methylencortison 3 - Methoxy
- 6 - hydroxymethyl - 17a,21 - methoxymethylendioxypregna-3,5-dien-1
1,20-dion wird mit 70%iger Essigsäure 16 Stunden bei 30'C behandelt. Die Verdünnung
mit Wasser ergibt das obengenannte Cortison, A."# 260 m#L (,- 11,800).
-
Beispiel 17
6-Methylentestosteron 0,6 g 17ß-Hydroxy-3-methoxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien
in 10 ml Aceton werden mit zwei Tropfen 10%iger wäßriger Perchlorsäure 10
Minuten bei Zimmertemperatur behandelt.. Die Verdünnung mit Wasser ergibt einen
Feststoff, welcher aus wäßrigem Äthanol gereinigi wird. Das gewonnene 6-Methylentestosteron
liegt in Form von Nadeln eines (c, 1,01 Schmelzpunktes in Chloroform); von 175'C
vor; 259
m#, - - 1,0m).
Beispiel 18
17ß-Acetoxy-17a-methyl-6-methylenandrost-4-en-3-on
1 g 17ß-Acetoxy-6-formyl-3-methoxy-17a-methylandrosta-3,5-dien, gelöst in
einer Mischung von 15 ml trockenem Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol,
wird mit 300 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach 15minutigem Rühren wird
die Mischung in 200 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird durch Ätherextraktion isoliert.
Das so gewonnene rohe 6-Hydroxymethylderivat wird in 4 ml warmer Essigsäure gelöst.
Daraufhin wird Wasser zugegeben. Das Produkt wird mit Äther isoliert und aus einer
kleinen Menge Methanol gereinigt. Es entspricht dem in der Überschrift genannten
und liegt vor in Form von dünnen Stäbchen eines Schmelzpunktes von 129 bis
130'C;
(c, 0,83 in Dioxan);
_
260 mp. (er 11,800);
1730, 1680, 1625 und 1600 cm-'.
-
Beispiel 19
6-Methylen-17fl-propionoxy-17a-vinylandrost-4-en-3-on
Eine Lösung von 1,9g des 3-Äthoxy-6-formyl-# 17fl-propionoxy-17a-vinylandrosta-3,5-diens
in 50 ml Methanol wird mit 500 mg Natriumborhydrid behandelt. Man
läßt die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Nach der Zugabe
von 0,5m1 Essigsäure und Verdünnung mit Wasser: erhält man ein gummiartiges Produkt,
welches mit Äther isoliert und 10 Minuten bei 100'C mit 10 ml Essigsäure
behandelt wird. Das mit Äther isolierte Produkt kristallisiert aus wäßrigem Aceton
und entspricht dem obengenannten. Es liegt vor in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes
von 129 bis 130'C;
1730, 1675, 1630 und 1600 cm-';
(c, 0,37 in Chloroform). Beispiel 20 20ß-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3-on
2g einer Lösung von 20ß-Acetoxy-3-äthoxy-6-hydroxyrnethylpregna-3,5-dien
in 10m1 Essigsäure werden 10 Minuten auf 100'C erwärmt. Die Lösung wird mit
Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert.
Es entspricht dem in der Überschrift des Beispiels genannten. Es liegt vor in Form
von Nadeln eines Schmelzpunktes von 176 bis 178'C,
(c, 1,09 in Chloroform);
256 mp. (,- 11,000).
Beispiel 21 6-Methylen- 17,20;20,2 1 -bismethylendioxyhvdrocortison
Eine Suspension von 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-3-äthoxy-llß-hydroxypregna-3,5-dien
[5,8g,
Schmelzpunkt 190 bis 193'C,
(c, 1,08
in Dioxan);
240,5 m&t 20,310), hergestellt aus 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-3-äthoxypregna-3,5-dien-II-on
durch prolongierte Reduktion mit Natriumborhydrid in kochendem Methanol] in
75 ml
Äthylendichlorid wird bei O'C unter Rühren der Suspension eines
Komplexes zugesetzt, welcher aus 1,5 g Phosgen und 2,15 g Dimethylfon-namid
in 25 ml Äthylendichlorid hergestellt wurde. Das Produkt wird nach 3stündigem
Stehen bei Zimmertemperatur isoliert und wird bei Zimmerteinperatur 10 Minuten
mit Natriumborhydrid reduziert, und zwar in einer Mischung von Tetrahydrofuran und
Methanol. Das durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äther gewonnene Produkt
wird bei 100'C 10 Ainuten mit Essigsäure behandelt. Die Verdünnung mit Wasser
ergibt das 17a,20;20,21-Bismethylendioxy- 1 Iß-hydroxy-6-methylenpregn-4-en-3-on,
welches aus Dichlormethan-Methanol in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 224
bis 226'C kristallisiert, (c, 0,74 in Chloroform),
261 bis 262 m#t (,- 11,580).
-
Beispiel 22 17a-Acetoxy- 1 6a-methyl-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion
0,5 g 17a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxy-16a-methylpregna-3,5-dien-20-on
werden in 5 ml warmer Essigsäure gelöst. Nach 3 Minuten wird das Produkt
durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Das in der Überschrift genannte Produkt kristallisiert
aus wäßrigem Methanol in Form von Nadeln;
258 bis 259 mp. (u 0,920).
-
Beispiel 23
21 -Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion Eine
Lösung von 1 g des 21-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-ons
in 10 ml Essigsäure wird 15 Minuten auf etwa 100'C gehalten und sodann
mit Wasser verdünnt. Der beim Ab-
kühlen der Lösung auskristallisierende Feststoff
wird aus wäßrigem Methanol rekristallisiert. Er ist der in der Überschrift genannte
Stoff in Form von Flocken eines Schmelzpunktes von 114 bis 115'C;
-#-3060 (c, 0,75 in Chloroform),
260 m#t 11,700).
-
Beispiel 24 6-Methylencortison-17a,21-diacetat
0,4g 6-Hydroxymethylcortison-17a,21-diacetat-3-methylenoläther in 20m1 Essigsäure
werden mit einem Tropfen (katalytische Menge) von konzentrierter Salzsäure behandelt.
Nach wenigen Sekunden wird die Lösung mit Wasser verdünnt. Die Ausfällung wird gesammelt.
Das Rohprodukt entspricht in seiner Formel der oben angegebenen und besitzt einen
Schmelzpunkt von 229 bis 230'C,
(c, 0,921 in CHC13), 256,5 mp. (,- 10,910) nach Rekristallisation
aus Methylenchlorid-Methanol.
Beispiel 25
6-Methylen-17ß-acetoxy-19-nor-androst-4-en-3-on
2 g 6 - Hydroxymethyl - 3 - äthoxy - 17ß - acetoxyandrost-3,5-dien
werden in 8,Oml Eisessig bei sachtem Erwärmen gelösi. Es wird Wasser tropfenweise
zugegeben und gerührt. Die AusfA-ung wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan erhält man den in der Überschrift angegebenen
Stoff in Form von farblosen Nadeln; [a] j etwa 186' (c, 0,247
D
in CHCl3); A."# 265 m#L (e 11,310);
1741, 1677,
1624, 1595, 1449, 1373, 1361, 1321, 1286 cm-';
1320, 1285, 1244, 1209, 1046, 1022, 966, 909,
894,
785 cm-'.
-
Beispiel 26
6-Methylen-17ß-acetoxy-19-nor-androst-4-en-3-on
1 g 6 - Hydroxymethyl - 3 - methoxy - 17ß - acetoxyandrost-3,5-dien
wird in 4,0 ml Eisessig bei leichtem Erhitzen gelöst. Wasser wird tropfenweise unter
Rühren zugegeben. Der sich ergebende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan erhält man den oben angegebenen
Stoff, der identisch ist mit dem gemäß Beispiel 25 gewonnenen.
-
Beispiel 27
6-Methylenpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-säureäthylester
0,8 g des 3-Äthylenoläthers des 6-Hydroxymethylpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-säureäthylesters
werden in 3,2 ml Eisessig bei leichtem Erwärmen gelöst. Unter Rühren wird
tropfenweise Wasser zugegeben. Die Ausfällung wird gesammelt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das in der obenstehenden
Formel wiedergegebene Produkt in Form von Kristallen eines Schmelzpunktes von
161 bis 162'C;
(c, 0,936 in CI-1C13); A."# 224 bis 225 mri (a 20,520);
Ä
inflection 257 m#t (e 11,680);
1711, 1676, 1654, 1626, 1595, 1467, 1455, 1446, 1419,
1370, 1337,
1286 cm-l;
1338, 1287, 1263, 1223, 1178, 1152,
1042, 902, 738 cm-'-Beispiel
28
ß-(1 7fl-Hydroxy-6-methylen-3-oxo-androst-4-en-17a-yl)-propionsäurelacton
In warinern Eisessig gelöstes fl-(1 7ß-Hydroxy-3-äthoxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien-17a-yl)-propionsäurelacton
wird mit einigen. Tropfen Wasser behandelt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt.
Das sich ergebende gummiartige Produkt wird mit Äther extrahiert, welcher etwas
Methylenchlorid enthält. Der ätherische Extrakt wird mit Kaliumcarbonatlösung verdünnt,
mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und iin Vakuum eingedampft.
Die Reinigung aus wäßrigem Methanol ergibt das in der Überschrift angegebene Produkt
in Form von Mikrokristallen,
1770,
1670, 1630, 1600 und 910 cm-'.
-
Beispiel 29
6-Methylencortisonacetat 2g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-11,20-#dion
in 20n11 90%iger wäßriger Essigsäure werden 45 Minuten bei 85 bis
90'C erhitzt. Daraufhin wird Wasser zugegeben, bis die Kristallisation beginnt.
Das Produkt wird aus Äthanol gereinigt, und man erhält das 6-Methylencortisonacetat
vom Schmelzpunkt 190
bis 192'C. .
-
Beispiel 30
6-Methylentestololacton
0,4 g 6-Hydroxymethyltestololacton-3-enohnethyläther in 4 ml 900Nger wäßriger
Essigsäure werden bei 90'C 1/2 Stunde erhitzt. Sodann wird Wasser bis zur
beginnenden Kristallisation zugesetzt. Das Produkt wird aus Aceton-Hekan gereinigt,
um das in der Überschrift genannte Produkt zu erhalten; 260 mFL (e
11,900) in Äthanol.
-
Beispiel 31
1 la, 1 7ß-Diacetoxy-6-methylenandrost-4-en-3-on
0,5 g 1 la, 17ß-Diacetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien in 4m)
900/()iger wäßriger Essigsäure werden 1/2 Stunde auf 900C erhitzt. Es wird Wasser
bis zur beginnenden Kristallisation zugegeben. Das Produkt wird aus.Aceton-Hexan
gereinigt, um den in der Überschrift genannten Stoff zu erhalten; Ä.., 260
mp. (a 12,080) in Äthanol.
Beispiel 32
21 -Acetoxy-6-methylenpregna-4,17(20)-dien-3,1
1 -dion
200 mg 21-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-II-on in 4ml
90()/oiger wäßriger Essigsäure werden 1/2 Stunde bei 90'C erhitzt. Es wird
Wasser bis zur beginnenden Kiistallisation zugesetzt. Das Produkt wird aus Aceton-Hexan
gereinigt, um den obengenannten Stoff zu erhalten; inax 260 m#i (e
13,720) in Äthanol.
-
Beispiel 33
15a-Acetoxy-6-methylenprogesteron
400 mg 15a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on in 4m1 900,/oiger
wäßriger Essigsäure werden 1!2 Stunde auf 90'C erhitzt. Wasser wird bis zur
beginnenden Kristallisation zugesetzt. Diis Produkt wird aus Aceton-Hexan gereinigt
und critspricht der oben angegebenen Formel, 2..", 260 m#t (F 12,050)
in Äthanol.
-
Beispiel 34 6-Methylentestosteronacetat 400 mg 17fl-Acetoxy-3-äthoxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien
in 4 ml 900,luiger wäßriger Essigsäure werden bei 90'C 1/2 Stunde lang erhitzt.
Wasser wird zugegeben, bis die Kristallisation beginnt. Das Produkt wird aus wäßrigem
Methanol gereinigt, um 6-Methylentestosteronacetat von Schmelzpunkt 141 bis 144'
C zu liefern.
-
Beispiel 35
6-Methylentestosteronacetat 400 mg 17fl-Acetoxy-3fl-äthoxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien
in 4 ml 90%iger wäßriger Essigsäure werden 1,## Stunde auf 90'C erhitzt.
Daraufhin wird Wasser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt. Das entstandene
Acetat besitzt einen Schmelzpunkt von 141. bis 144'C. Beispiel 36
16a, 17a-Epoxy-6-methylenprogesteron
1 g 16a,17a-Epoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on wird mit
80%iger wäßriger Essigsäure 10 Minuten bei 80'C erhitzt, um sodann
in Wasser gegossen zu werden. Das ausgefällte Material wird aus Methanol gereinigt,
um den Stoff der Überschrift in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von
185 bis 187'C zu erhalten;
(c, 0,95 in Dioxan); ).."" 261 miz 11,610) in Äthanol-, v...,
(in CCI4) 3083, 1709,
1678, 1628 und 1600cm-l.
-
Beispiel 37
6-Methylentestosteronacetat 1 g 3-Benzyloxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien-17fl-ol
in 5 ml Eisessig wird mit einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure
16 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die schrittweise Verdünnung mit
Wasser verursacht die Ausscheidung des Acetates, weiches nach Reinigung aus wäßrigem
Methanol einen Schmelzpunkt von 141 bis 144'C besitzt.
-
Beispiel 38
6-Methylenpregn-4-en-3,11,20-trion 1 g 6-Hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-11,20-dion
in 20 ml 90%igem wäßrigem Aceton wird mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 21/2
Stunden bei 30 bis 35'C behandelt. Die Verdännung mit Wasser ergibt den Stoff
der überschrift; A.", 260 m#t 10,600) in Äthanol.
-
Beispiel 39
6-Methylenandrost-4-en-3,17-dion 250 mg
6 - Hydroxymethyl - 3 - methoxyandrosta-3,5-dien-17-on werden mit
901)"'()iger Ameisensäure bei 80'C 10 Minuten behandelt. Nach Zugabe von
Wasser wird das ausgefällte Material getrocknet und aus Aceton-Hexan gereinigt.
Der in der Überschrift genannte Stoff liegt in Form von Prismen eines Schmelzpunktes
von 163 bis 165'C vor;
(g, 0,98 in Chloroform), ;..", 260,5 m#x (e 11,140) in Athanoi;
v., (in CC#) 3080, 3035, 1743, 1676, 1627
und 1599 cm-'.
-
Beispiel 40 17a-Acetoxy-2
1 -fluor-6-methylpregn-4-en-3,20-dion
Eine Lösung von 2
g 17a-Acetoxy-21 -fluor-6-formyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
in
70 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird mit 0,4
g Natriumborhydrid
behandelt. Nach
15 Minuten wird der Überschuß des reduzierenden Agens durch
Zusatz von etwas Essigsäure zerstört. Das Produkt wird mit Wasser ausgefällt. Das
so gewonnene rohe 6-Hydroxymethylderivat wird in
15 nil warmer Essigsäure
gelöst. Wasser wird zugesetzt, bis die Kristallisation beginnt.
' Das Produkt
wird aus Methanol gereinigt, und man erhält den Stoff der Überschrift, der einen
| 25 |
| Schmelzpunkt von 205 bis 207'C besitzt;
H0 |
| +272' (c, 0,93 in CHCl3) 260 in#t |
| 10,770). |
Beispiel 41 9a-Fluor-6-methylenhydrocortisonacetat
0,5g 21-Acetoxy-9a-fluor-11fl,17a-dihydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
werden in 5m1 90%iger wäßriger Essigsäure bei
80 bis
90'C 10 Minuten
erhitzt. Es wird Wasser zugegeben,bis sich das Produkt abscheidet; Amax
260 m#t (e 11,120) in Äthanol.
-
Beispiel 42 17a-Methyl-6-methylentestosteron 2,5 g 17ß-Hydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxy-17a-methylandrosta-3,5-dien
in 30 ml Essigsäure werden 25 Minuten bei 100'C erhitzt. Die Zugabe
von Wasser ergibt einen Feststoff, welcher aus wäßr#eem Methanol gereinigt wird.
Es liegt das in der Uberschrift genannte Produkt in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes
von 140 bis 145'C vor;
(c, 0,6 in Chloroform).
-
Beispiel 43 6-Methylenhydrocortisonacetat
50Omg 21-Acetoxy-Ilfl,17a-dihydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxy-pregna-3,5-dien-20-on
werden in 3 ml 95%iger wäßriger Essigsäure 10 Minuten auf 80'C erhitzt.
Ausfällung in Wasser. Reinigung aus Aceton-Hexan. Das Produkt entspricht dem der
obengenannten Forrhel; 260 m#t (8 11,770) in Äthanol.
-
Beispiel 44 6-Methylen-9ß,10a-progesteron Eine Lösung von
0,5 g 6-Hydroxymethyl-3-methoxy-9ß, 10a-pregna-3,5-dien-20-on in
5 ml Essigsäure wird 1/4 Stunde auf 100'C gehalten. Ausfällung durch Zusatz
von Wasser. Das ausgefällte Produkt entspricht dem der Überschrift; 1710, 1675,
1635
und 1605 cm-'.